DE69214791T2 - Pyridylthiazolidinsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendungen - Google Patents

Pyridylthiazolidinsäureamid-Derivate, ihre Herstellung und therapeutische Verwendungen

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Reihe von neuen Pyridylthiazolincarbonsäureamid-Verbindungen, von denen sich gezeigt hat, daß sie eine wertvolle Kombination von antiallergischen und antiasthmatischen Aktivitäten mit Antagonist-Aktivität gegen den plättchenaktivierenden Faktor (PAF) besitzen.
  • Es ist eine Anzahl von Verbindungen mit antiallergischen Aktivitäten bekannt, wobei gleichfalls bekannt ist, daß Verbindungen mit einer Heterocyclylalkylamid-Struktur antiallergisch wirken [vgl. beispielsweise US-Patent 4 965 266, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 37, Seite 1256 (1989) usw.].
  • PAF (plättchenaktivierender Faktor) weist eine starke blutplättchenaktivierende und aggregierende Wirkung auf, woher sein Name rührt. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, daß er ein potentieller entscheidender Mediator bei einer großen Vielzahl von pathologischen Prozessen ist. So besitzt er auch eine blutdrucksenkende Wirkung und erhöht die Vasopermeabilität. Es wird angenommen, daß er eine aktive Substanz bei der Induzierung eines Schockzustands (beispielsweise bei Endotoxininduziertem Schock oder anaphylaktischem Schock) ist und als Mediator bei entzündlichen Erkrankungen wirkt. Man hat gleichfalls gefunden, daß er eine wichtige Rolle bei Nephritis, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Asthma, kardialer und systemischer Anaphylaxie, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, Psoriasis und Immun- und Nierenstörungen spielt. Außerdem unterdrücken PAF-Inhibitoren auch die Anhäufung von Eosinophilen und können deshalb bei der Behandlung von späten allergischen Reaktionen eingesetzt werden.
  • Obwohl es in neuerer Zeit wünschenswert erscheint, antiallergische Mittel zu entwickeln, die nichtnur antiallergisch wirken, sondern auch Aktivitäten haben, die mit der Anti-PAF-Aktivität zusammenwirken, sind jedoch derzeit keine Arzneimittel auf dem Markt, die diese Bedingungen erfüllen. Die meisten bekannten Arzneimittel dieses Typs besitzen nicht diese beide Arten von Aktivität.
  • Beispielsweise offenbart die japanische Patentanmeldung Kokai No. Hei 2-179 (entsprechend europäische Patentveröffentlichung 279 681) eine Reihe von Pyridylthiazolincarbonsäureamid-Verbindungen, die als PAF-Antagonisten angesehen werden, wie die Verbindung der Formel (A):
  • Die antiallergische Aktivität dieser Verbindungen ist jedoch schwach.
  • Als der Erfindung am nächsten kommender Stand der Technik wird jedoch die nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlichte europäische Patentveröffentlichung 463 873 angesehen, die Pyridylthiazolincarbonsäureamid-Verbindungen offenbart, die sowohl PAF-Antagonist-Aktivität als auch antiallergische Aktivität aufweisen. Diese bekannten Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen in der Natur der Gruppe(n), die an die Carbonylgruppe der Carbonsäureamid-Gruppe gebunden ist bzw. sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyridylthiazolincarbonsäureamid-Derivate der Formel (I):
  • worin
  • R¹ eine Pyridylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
  • R² ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
  • R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • R&sup4; eine Gruppe der Formel (IV), (V) oder (VI) bedeutet:
  • worin
  • R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mindestens ein Halogenatom aufweist, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten,
  • A² eine Gruppe der Formel (VIII) oder (IX) darstellt:
  • worin
  • n für 2 oder 3 steht, und
  • R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
  • B eine Alkylen oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
  • -A²-B- eine Einfachbindung darstellt,
  • und pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von mit Histamin oder PAF im Zusammenhang stehenden Störungen wie Allergien oder Asthma in einem Säuger, z.B. dem Menschen, die eine wirksame Menge eines als Antihistamin oder Anti-PAF wirksamen Mittels im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei das als Antihistamin oder Anti-PAF wirksame Mittel mindestens eine Verbindung ist, die unter Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch geeigneten Salzen davon ausgewählt ist.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wie sie oben definiert sind, zur therapeutischen Verwendung.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wie sie oben definiert sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von mit Histamin im Zusammenhang stehenden Störungen wie Allergien oder Asthma in einem Säuger, z.B. dem Menschen.
  • Schließlich betrifft die Erfindung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen neue Verfahren, die nachfolgend ausführlicher erläutert werden.
  • Wenn bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Substituent an der durch R¹ oder R² dargestellten Pyridylgruppe oder der durch R³, R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; dargestellte Substituent eine Alkylgruppe ist, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.-Butylgruppe, von denen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und sec.- Butylgruppe bevorzugt und die Methyl- und die Ethylgruppe stärker bevorzugt sind, wobei jedoch die Methylgruppe am meisten bevorzugt ist.
  • Wenn der Substituent an der durch R¹ oder R² dargestellten Pyridylgruppe oder der durch R&sup8; oder R&sup9; dargestellte Substituent eine Alkoxygruppe ist, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe, von denen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Isobutoxygruppe bevorzugt und die Methoxy- und die Ethoxygruppe stärker bevorzugt sind, wobei jedoch die Methoxygruppe am meisten bevorzugt ist.
  • Wenn R¹ oder R² eine substituierte Pyridylgruppe bedeuten, ist die Anzahl der Substituenten nur durch die Anzahl der substituierbaren Positionen (d.h. 4) und möglicherweise durch sterische Zwänge eingeschränkt. Im allgemeinen sind 1 bis 3 Substituenten bevorzugt, wobei 1 oder 2 Substituenten stärker bevorzugt sind.
  • Die Pyridylgruppen können 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppen sein.
  • R¹ ist vorzugsweise eine unsubstituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Pyridylgruppe mit mindestens einem Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt eine Pyridylgruppe mit 0 oder 1 solcher Substituenten, und stärker bevorzugt eine unsubstituierte Pyridylgruppe.
  • R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
  • R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
  • Wenn R&sup8; oder R&sup9; eine Halogenalkylgruppe sind, kann der Alkylteil eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Diese ist durch ein oder mehrere Halogenatome, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome, substituiert. Hinsichtlich der Anzahl der Halogensubstituenten besteht keine besondere Einschränkung, außer durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise durch sterische Zwänge. Somit beträgt die Höchstzahl der Halogenatome 3 für die Methylgruppe, 5 für die Ethylgruppe, 7 für die Propylgruppen und 9 für die Butylgruppen. Im allgemeinen sind jedoch 1 bis 5 Halogenatome bevorzugt (ausgenommen für Halogenmethylgruppen, für die 1 bis 3 bevorzugt sind), wobei 1 bis 3 Halogenatome stärker bevorzugt sind. Beispiele für solche Halogenalkylgruppen umfassen die Fluormethyl-, Chlormethyl-, Brommethyl-, Iodmethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Chlorethyl-, 3-Fluorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 4-Fluorbutyl-, 4-Chlorbutyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl- und 2,2,2-Trichlorethylgruppe, von denen die Fluormethyl-, Chlormethyl- und Trifluormethylgruppe bevorzugt sind und die Trifluormethylgruppe stärker bevorzugt ist.
  • R¹&sup0; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, stärker bevorzugt eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe.
  • Wenn R&sup8; oder R&sup9; ein Halogenatom ist, kann dieses beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, sein.
  • R&sup8; und R&sup9; sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethylgruppe, eine Ethoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Hydroxygruppe. Wenn R&sup8; oder R&sup9; nicht ein Wasserstoffatom ist, befindet es sich vorzugsweise in 7-, 8-, 12- oder 13-Position der Gruppe der Formel (IV), (V) oder (VI).
  • B bedeutet eine Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein kann. Die Bindungen der Alkylengruppe, durch die es auf der einen Seite an die durch A² dargestellte Gruppe und auf der anderen Seite an den Rest des Moleküls gebunden ist, können sich an demselben Kohlenstoffatom oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden. Wenn sich die Bindungen an demselben Kohlenstoffatom befinden, werden die Gruppen manchmal als "Alkylidengruppen" bezeichnet. Es ist jedoch gebräuchlich, daß der allgemeine Ausdruck "Alkylengruppe" sowohl die Gruppen, bei denen sich die Bindungen an demselben Kohlenstoffatom befinden, als auch die, bei denen sie sich an verschiedenen Kohlenstoffatomen befinden, umfaßt. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Ethylen-, Ethyliden-, Trimethylen-, Propylen-, Isopropyliden-, Tetramethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe, vorzugsweise die Ethylen-, Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen- und 2-Methyltrimethylengruppe, stärker bevorzugt die Ethylen- und die Trimethylengruppe, und am meisten bevorzugt die Ethylengruppe.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten mindestens ein basisches Stickstoffatom in ihrem Molekül, so daß sie Säureadditionssalze bilden können. Hinsichtlich der Natur der zur Bildung dieser Salze verwendeten Säure besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß in dem Fall, daß das Salz für therapeutische Zwecke eingesetzt wird, es pharmazeutisch geeignet ist, d.h. daß es nicht stärker toxisch (oder unannehmbar stärker toxisch) oder weniger aktiv (oder unannehmbar weniger aktiv) als die Elternverbindung ist. Wenn andererseits das Salz für andere Zwecke verwendet werden soll, z.B. für die Herstellung von anderen, möglicherweise aktiveren Verbindungen, besteht nicht einmal diese Einschränkung. Beispiele für solche Säureadditionssalze umfassen Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren (wie Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Iodwasserstoffsäure und Chlorwasserstoffsäure), Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Salze mit Niederalkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Salze mit Arylsulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder p- Toluolsulfonsäure, Salze mit organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bemsteinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure oder Citronensäure, und Salze mit Aminosäuren wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Von diesen Salzen sind die Hydrochloride, Fumarate, Oxalate und Maleate bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten zwangsläufig mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Molekülen, so daß sie optische Isomere bilden können. Obwohl diese alle durch eine einzige Molekülformel dargestellt werden, umfaßt die Erfindung sowohl die einzelnen isolierten Isomere als auch Gemische einschließlich der Racemate. Wenn stereospezifische. Synthesetechniken angewandt oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, können die einzelnen Isomere direkt hergestellt werden. Wenn dagegen ein Isomerengemisch verwendet wird, können die einzelnen Isomere durch gebräuchliche Trennungstechniken erhalten werden. Es sind besonders die Verbindungen bevorzugt, bei denen das Kohlenstoffatom in 4-Position des Thiazolidinrings die R- Konfiguration hat.
  • Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin
  • R¹, R² und R³ wie oben definiert sind,
  • R&sup4; eine Gruppe der Formel (IV), (V) oder (VI) ist, worin R&sup8; R&sup9;, A² und B wie oben definiert sind,
  • und pharmazeutisch geeignete Salze davon.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) und Salze davon, worin:
  • (A) R¹ eine Pyridylgruppe bedeutet,
  • (B) R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Pyridylgruppe (insbesondere ein Wasserstoffatom) bedeutet,
  • (C) R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe (insbesondere ein Wasserstoffatom) bedeutet,
  • (E) B eine Ethylengruppe oder eine Trimethylengruppe, insbesondere eine Ethylengruppe, bedeutet,
  • (G) R&sup4; eine Gruppe der Formel (IV) oder (VI), worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten, insbesondere eine Gruppe der Formel (IV), worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder ein Chloratom bedeutet, darstellt,
  • (H) A² eine Gruppe der Formel (IX) oder (XI):
  • worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere eine Gruppe der Formel (IX), worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, darstellt,
  • (I) B eine Ethylengruppe oder eine Trimethylengruppe bedeutet oder -A²-B- eine Einfachbindung darstellt, wobei insbesondere bevorzugt ist, daß B eine Ethylengruppe bedeutet.
  • Noch stärker bevorzugt sind die Verbindungen, bei denen R¹ wie oben unter (A) definiert ist, R² wie oben unter (B) definiert ist, R³ wie oben unter (C) definiert ist, B wie oben unter (E) definiert ist, und R&sup4; wie oben unter (G) definiert ist, oder die Verbindungen, worin R¹ wie oben unter (A) definiert ist, R² wie oben unter (B) definiert ist, R³ wie oben unter (C) definiert ist, A² wie oben unter (H) definiert ist und B wie oben unter (I) definiert ist.
  • Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden Formeln (I-7) bis (I-12), worin die Substituenten wie in den jeweiligen Tabellen 7 bis 12 angegeben sind, d.h. daß sich Tabelle 7 auf Formel (I-7), Tabelle 8 auf Formel (I-8), Tabelle 9 auf Formel (I-9) und so weiter bezieht. In den Tabellen werden für bestimmte Gruppen die folgenden Abkürzungen verwendet, wenn nicht international anerkannte Symbole für die Kennzeichnung von Atomen benutzt werden:
  • Dme 5,6-Dimethyl
  • Et Ethyl
  • cHx Cyclohexyl
  • Me Methyl
  • Ph Phenyl
  • Py Pyridyl
  • Tfm Tetrafluormethyl
  • Tm Trimethylen
  • Thi 2-Thienyl Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 9 Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 9 (Fortsetzung) Tabelle 10 Tabelle 10 (Fortsetzung) Tabelle 10 (Fortsetzung) Tabelle 11 Tabelle 11 (Fortsetzung) Tabelle 12 Tabelle 12 (Fortsetzung)
  • Von den oben aufgelisteten Verbindungen sind die folgenden bevorzugt: Nr. 7-1, 7-6, 7-9, 7-14, 7-20, 7-25, 7-28, 7-32, 7-37, 7-42, 7-45, 7-54, 7-56, 7-57, 7-58, 7-65, 7-67, 7-69, 7-71, 7-72, 7-75, 7-76, 7-77, 7-78, 7-84, 7-85, 7-91, 7-94, 7-95, 7-96, 7-100, 7-101, 7-104, 7-107, 7-110, 7-112, 7-113, 7-116, 7-118, 7-119, 7-122, 7-124, 7-125, 7-143, 7-146, 7-147, 7-149, 7-151, 7-152, 7-153, 7-154, 7-162, 7-169, 7-174, 7-180, 7-181, 7-184, 8-1, 8-6, 8-11, 8-12, 8-14, 8-16, 8-21, 8-22, 8-24, 8-25, 8-27, 8-28, 8-33, 8-42, 8-48, 9-1, 9-6, 9-9, 9-20, 9-25, 9-28, 9-37, 9-42, 9-45, 9-54, 9-56, 9-57, 9-58, 9-59, 9-60, 9-65, 9-67, 9-74, 9-80, 9-83, 9-84, 9-85, 9-89, 9-90, 9-92, 9-93, 9-95, 9-96, 9-99, 9-102, 9-113, 9-117, 9-119, 9-121, 9-122, 9-128, 9-138, 9-143, 9-148, 9-149, 10-1, 10-8; 10-13, 10-14, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20, 10-21, 10-23, 10-24, 10-26, 10-30, 10-32, 10-35, 10-36, 10-43, 10-44, 10-45, 10-46, 10-47, 10-49, 10-56, 10-57, 10-58, 10-62, 10-64, 10-67, 10-68, 10-70, 10-73, 10-74, 10-76, 11-1, 11-8, 11-9, 11-10, 11-11, 11-14, 11-15, 11-17, 11-18, 11-21, 11-27, 11-29, 11-33, 12-1, 12-8, 12-13, 12-14, 12-17, 12-18, 12-19, 12-20, 12-21, 12-25, 12-28, 12-29, 12-30, 12-38, 12-44, 12-47, 12-50, 12-51 und 12-52.
  • Stärker bevorzugte spezielle Verbindungen sind die folgenden: Nr. 7-1, 7-6, 7-9, 7-14, 7-20, 7-25, 7-28, 7-37, 7-42, 7-56, 7-57, 7-58, 7-69, 7-71, 7-76, 7-77, 7-78, 7-84, 7-85, 7-91, 7-95, 7-96, 7-101, 7-104, 7-107, 7-110, 7-113, 7-116, 7-118, 7-119, 7-122, 7-143, 7-146, 7-147, 7-153, 7-162, 7-169, 7-174, 8-1, 8-6, 8-16, 8-21, 8-33, 8-42, 9-1, 9-6, 9-67, 9-74, 9-102, 9-113, 9-128, 10-1, 10-8, 10-14, 10-17, 10-18, 10-20, 10-26, 10-30, 10-32, 10-43, 10-44, 10-45, 10-49, 10-56, 10-57, 10-67, 10-68, 10-73, 10-74, 11-1, 11-11, 11-17, 11-21, 11-27, 11-29, 11-33, 12-1, 12-21, 12-29, 12-30, 12-44, 12-50 und 12-51.
  • Noch stärker bevorzugte spezielle Verbindungen sind die Verbindungen Nr. 7-1, 7-6, 7-14, 7-20, 7-25, 7-37, 7-42, 7-56, 7-78, 7-85, 7-91, 7-95, 7-104, 7-110, 7-142, 7-143, 7-162, 7-169, 7-174, 8-1, 8-16, 8-42, 9-1, 9-6, 9-67, 9-113, 9-128, 10-1, 10-8, 10-18, 10-26, 10-30, 10-43, 10-49, 10-56, 10-73, 11-1, 11-11, 11-17, 12-1, 12-21, 12-29, 12-44 und 12-51.
  • Von diesen sind die folgenden Verbindungen am meisten bevorzugt:
  • 7-1. N-{2-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl)ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid;
  • 7-6. N-{2-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl)ethyl}-N-methyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carboxamid;
  • 7-20. N-{2-(8-Fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl)ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carboxamid;
  • 7-37. N-{2-(8-Chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl)ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carboxamid;
  • 7-78. N-{3-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl)propyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carboxyamid;
  • 7-143. N-{4-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl)butyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carboxyamid;
  • 7-162. 2-[2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-ylcarbonyl]- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin;
  • 8-1. N-{2-[1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido- [2,3-c][2]benzoazepin-2-yl]ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carboxamid;
  • 9-1. N-{2-[1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo- [2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-yl]ethyl}2-(3-pyridyl)thiazolidin- 4-carboxamid;
  • 10-1. 1-{2-[1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-4-[2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-yl- carbonyl]piperazin;
  • und Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren, die auf dem Fachgebiet für die Herstellung von Verbindungen dieses Typs gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können sie, allgemein ausgedrückt, durch Umsetzen einer Carbonsäureverbindung der Formel (XII):
  • (worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind) oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Aminverbindung der Formel (XIII):
  • H-R&sup4; (XIII)
  • (worin R&sup4; wie oben definiert ist) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung zwischen der Carbonsäure der Formel (XII) selbst und dem Aminderivat der Formel (XIII) kann in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Sie wird auch bevorzugt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Natur des verwendeten Kondensationsmittels besteht keine besondere Einschränkung, so daß jedes bei Reaktionen dieses Typs gewöhnlich verwendete Mittel hier in gleicher Weise eingesetzt werden kann, vorausgesetzt, daß es aus der Carbonsäure und dem Amin eine Amidbindung bilden kann. Bevorzugte Beispiele umfassen Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diethylcyanphosphonat (DEPC), Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Dicyclohexylcarbodiimid plus 1-Hydroxybenzotriazol und Diethylazodicarboxylat plus Triphenylphosphin, stärker bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid plus 1-Hydroxybenzotriazol oder Diethylcyanphosphonat.
  • Hinsichtlich der Natur der gegebenenfalls verwendeten Base besteht ebenfalls keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß sie keinen nachteiligen Einfluß auf andere Teile des Moleküls hat. Beispiele für geeignete Basen umfassen organische Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und 4-Dimethylaminopyridin, wobei Triethylamin oder N-Methylmorpholin am meisten bevorzugt sind.
  • Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, Ester wie Ethylacetat und Propylacetat, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Nitrile wie Acetonitril. Von diesen sind Ether (insbesondere Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (insbesondere Methylenchlorid), Amide (insbesondere Dimethylformamid) und Ester (insbesondere Ethylacetat) bevorzugt.
  • Die Umsetzung läuft über einen weiten Temperaturbereich ab, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 50ºC (stärker bevorzugt von 0 bis 30ºC) durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. In dem meisten Fällen ist jedoch ein Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden normalerweise ausreichend.
  • Anstelle der verwendeten Carbonsäure der Formel (XII) selbst kann bei dieser Reaktion auch ein reaktives Derivat eingesetzt werden, wie es für Reaktionen dieses Typs einschlägig bekannt ist. Beispiele für reaktive Derivate von Carbonsäuren umfassen Säurehalogenide wie Säurechloride und Säurebromide, Säureazide, aktive Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxysuccinimid usw., Säureanhydride der Carbonsäure der Formel (XII), oder gemischte Säureanhydride mit einem Monoalkylcarbonat, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Monomethylcarbonat, Monoethylcarbonat oder Monoisobutylcarbonat, oder mit einem Monoarylcarbonat wie Monophenylcarbonat oder Monotolylcarbonat (insbesondere Mono-p-tolylcarbonat). Von diesen sind die gemischten Säureanhydride mit Alkylcarbonaten bevorzugt.
  • Reaktive Derivate von Carbonsäuren wie Säurehalogenide und Säureanhydride können nach gebräuchlichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzen einer Carbonsäure der Förmel (XII) mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Thionylchlorid oder Thionylbromid), mit einem Säurechlorid oder Säurebromid einer gewünschten Carbonsäure oder mit Methylchlorkohlensäureester, Ethylchlorkohlensäureester, Isobutylchlorkohlensäureester, Phenylchlorkohlensäureester oder Tolylchlorkohlensäureester. Diese Umsetzung findet normalerweise und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Benzol oder Tetrahydrofuran) bei einer geeignete Temperatur, beispielsweise zwischen 20 und 100ºC, während der erforderlichen Zeit statt, die im allgemeinen 1 bis 20 Stunden beträgt. Falls erforderlich, kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base (beispielsweise Pyridin, Triethylamin oder Dimethylanilin) durchgeführt werden.
  • Reaktive Derivate wie Säureazide und aktive Ester können durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel (XII) mit einem Azidierungs- oder Veresterungsmittel (beispielsweise Stickstoffwasserstoffsäure, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxysuccinimid) hergestellt werden, wobei vorzugsweise dieselben Reaktionsbedingungen wie bei der Umsetzung zwischen der Carbonsäure der Formel (XII) und dem Amin der Formel (XIII) angewandt werden.
  • Die Umsetzung zwischen einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der Formel (XII) und dem Amin der Formel (XIII) wird normalerweise und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlorethan und Chloroform, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Ethylacetat, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol. Von diesen sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe und die Ether wie Tetrahydrofuran bevorzugt.
  • Alternativ kann ein großer Überschuß der Verbindung der Formel (XIII) eingesetzt werden, der auch als Lösungsmittel dient.
  • Die Umsetzung läuft über einen großen Temperaturbereich ab, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 50ºC (stärker bevorzugt von 0 bis 25ºC) durchzuführen. Die für Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. In den meisten Fällen ist jedoch ein Zeitraum von 5 Minuten bis 20 Stunden (stärker bevorzugt von 30 Minuten bis 10 Stunden) normalerweise ausreichend.
  • Das gewünschte Produkt dieser Reaktion kann durch gebräuchliche Verfahren aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise besteht ein geeignetes Trennungsverfahren aus den folgenden Schritten: geeignete Neutralisation des Reaktionsgemischs und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Fall erforderlich kann nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch der Rückstand in Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert werden. Das Lösungsmittel wird dann durch Eindampfen, wahlweise unter vermindertem Druck, aus dem Extrakt entfernt, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird. Falls erwünscht, kann die erhaltene Verbindung durch gebräuchliche Techniken wie Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ eine Alkylgruppe bedeutet, können durch Acylieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R³ ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden, wodurch eine Verbindung erhalten wird, in der R³ durch eine Acylgruppe ersetzt ist, wonach diese Acylgruppe zu der entsprechenden Alkylgruppe reduziert wird. Die erste Stufe der Acylierung kann durch Formylierung des Ausgangsstoffs durch ein bekanntes Verfahren [wie es beispielsweise in J. Org. Chem., 27, 4058 (1962) beschrieben ist, wobei auf diese Veröffentlichung hier Bezug genommen wird] oder durch Umsetzen des Ausgangsstoffs mit einem Fettsäurehalogenid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Butyrylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise bei etwa Raumtemperatur, während eines geeigneten Zeitraums, beispielsweise während 30 Minuten bis 2 Stunden, in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) durchgeführt werden, wodurch eine Acylverbindung erhalten wird. Diese Acylverbindung kann dann mit einem Reduktionsmittel (beispielsweise einem Aluminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise einem Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran) bei einer geeigneten Temperatur, beispielsweise zwischen -10ºC und 80ºC, während eines geeigneten Zeitraums, beispielsweise während 30 Minuten bis 5 Stunden, umgesetzt werden.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel (XII) ist bekannt oder kann durch bekannte Verfahren (wie sie beispielsweise in dem FR- Patent 2267089 oder der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung No. 2-179 beschrieben sind) oder durch analoge Verfahren leicht hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (XII), worin R³ eine Alkylgruppe bedeutet, kann aus der entsprechenden Verbindung, in der R³ ein Wasserstoffatom ist, leicht durch eine Reaktion hergestellt werden, die der oben für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), in der R³ ein Wasserstoffatom ist, zu der entsprechenden Verbindung, in der R³ eine Alkylgruppe bedeutet, beschriebenen analog ist.
  • Die Ausgangsverbindung der Formel (XIII) ist bekannt oder kann durch bekannte Verfahren [wie sie beispielsweise in Chem.
  • Pharm. Bull., 37, 100 (1989) oder in J. Med. Chem., 32, 583 (1989) beschrieben sind], beispielsweise wie es nachfolgend in den Reaktionsschemata A und B angegeben ist, oder durch analoge Verfahren leicht hergestellt werden. Stufe
  • In den obigen Formeln sind R¹&sup0;, B und n wie oben definiert, bedeutet X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom), und bedeutet R¹² eine Gruppe der Formel (XIX), (XX) oder (XXI):
  • In den obigen Formeln sind R&sup8; und R&sup9; wie oben definiert.
  • In Reaktionsschema A wird eine Verbindung der Formel (XIIIa), die einer Verbindung der Formel (XIII) entspricht, in der A² eine Gruppe der Formel N(R¹&sup0;)-B bedeutet (worin R¹&sup0; und B wie oben definiert sind), in zwei Stufen hergestellt.
  • In Stufe A1 wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIV) mit einer Verbindung der Formel (XV) eine Verbindung der Formel (XVI) hergestellt. Diese Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base durchgeführt.
  • Hinsichtlich der Natur der gegebenenfalls verwendeten Base besteht keine besondere Einschränkung, so daß jede bei Reaktionen dieses Typs üblicherweise verwendbare Base äuch hier in gleicher Weise eingesetzt werden kann. Bevorzugte Beispiele umfassen Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Von diesen sind Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat besonders bevorzugt.
  • Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Ketone wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, und Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid. Von diesen sind die Ketone, insbesondere Methylisobutylketon, bevorzugt.
  • Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von -10ºC bis 120ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des verwendeten Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum vom 30 Minuten bis 24 Stunden gewöhnlich ausreichend.
  • Diese Reaktion kann, falls notwendig, auch in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetalliodids wie Natriumiodid oder Kaliumiodid durchgeführt werden.
  • In Stufe A2 dieses Reaktionsschemas wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI), die wie in Stufe A1 beschrieben hergestellt worden sein kann, mit einem Amin und gewünschtenfalls anschließende Alkylierung der Aminogruppe eine Verbindung der Formel (XIIIa) erhalten. Beispiele für bei dieser Reaktion verwendbare Amine umfassen Hydrazin und Butylamin.
  • Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol.
  • Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von -10ºC bis 90ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des verwendeten Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden gewöhnlich ausreichend.
  • Die gegebenenfalls durchgeführte Alkylierungsreaktion kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIIIa), in der R¹&sup0; ein Wasserstoffatom ist, mit einem Acylierungsmittel und dann mit einem Reduktionsmittel auf dieselbe Weise wie im Fall der Alkylierung von R³ bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) vorgenommen werden.
  • In Reaktionsschema B wird eine Verbindung der Formel (XIIIb) die der Verbindung der Formel (XIII) entspricht, in der A eine Piperazin- oder Homopiperazingruppe bedeutet, hergestellt.
  • Bei dieser Reaktion läßt man eine Verbindung der Formel (XVII) normalerweise und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XVIII) reagieren, wodurch eine Verbindung der Formel (XIIIb) erhalten wird.
  • Hinsichtlich der Natur der gegebenenfalls verwendeten Base besteht keine besondere Einschränkung, so daß jede bei Reaktionen dieses Typs gewöhnlich verwendete Base auch hier in gleicher Weise eingesetzt werden kann. Bevorzugte Beispiele umfassen organische Amine wie Triethylamin oder Pyridin. Alternativ kann ein Überschuß an Verbindung der Formel (XVIII) verwendet werden, die auch als Base dient.
  • Die Umsetzung wird normalerweise und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Maße lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol.
  • Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich ablaufen, so daß die genaue Reaktionstemperatur bei der Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 130ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des verwendeten Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden gewöhnlich ausreichend.
  • Das gewünschte Produkt jeder Stufe kann durch gebräuchliche Maßnahmen von dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise umfaßt ein geeignetes Abtrennungsverfahren die folgenden Schritte: geeignete Neutralisation des Reaktionsgemischs und anschließendes Abdestillieren des Lcsungsmittels von dem Reaktionsgemisch. Falls erforderlich, kann nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels von dem Reaktionsgemisch der Rückstand in Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert werden, wonach das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft wird, so daß die gewünschte Verbindung erhalten wird. Falls erwünscht, kann die erhaltene Verbindung durch gebräuchliche Techniken wie Umkristallisation, Umfällung oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Pyridylthiazolincarbonsäureamid-Derivate nach der Erfindung haben ausgezeichnete antiallergische und antiasthmatische Aktivitäten. Da sie Antagonisten für das Auftreten von durch PAF hervorgerufene Entzündungen sind und somit die Anhäufung von Eosinophilen unterdrücken können, sind sie außerdem wirksam für die Behandlung nicht nur von frühen allergischen Reaktionen, sondern auch von späten allergischen Reaktionen. Sie sind somit als therapeutische Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von allergischen Erkrankungen und Asthma geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb bei der Behandlung und Prophylaxe von Störungen wie den oben genannten eingesetzt werden, wobei sie für diesen Zweck als herkömmliche Arzneimittelzubereitungen, wie sie einschlägig bekannt sind, formuliert werden. Somit können die Verbindungen peroral, d.h. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirup oder in anderer gut bekannter Form, parenteral, z.B. als Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien oder auf andere Weise, beispielsweise als Pflaster, Inhalationspräparat oder ophthalmische Lösung verabreicht werden.
  • Diese Arzneimittelzubereitungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden und in Abhängigkeit von dem beabsichtigten Verwendungszweck und der Zubereitungsform bekannte Hilfsstoffe der auf diesem Gebiet üblichen Art, beispielsweise Trägerstoffe, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Korrigentien usw., enthalten. Die Dosis hängt von dem Zustand, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten sowie von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Störung ab, jedoch empfiehlt sich im Fall der peroralen Verabreichung an einen erwachsenen Patienten normalerweise eine Gesamtdosis von 10 mg bis 1000 mg, stärker bevorzugt von 10 mg bis 500 mg, die auf einmal oder aufgeteilt auf mehrere Gaben, z.B. dreimal täglich, verabreicht werden kann.
    • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Versuchen gezeigt. In diesen Versuchen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Nummer des nachfolgenden Beispiels identifiziert, durch das sie hergestellt werden. Die Verbindungen der Bezugsbeispiele 1 und 4 sind nicht Bestandteil der Erfindung.
    • VERSUCH 1 Inhibitorische Wirkung auf die passive Hautanaphylaxie (PCA) bei Ratten
  • Nach der Mota-Methode [I. Mota, Immunology, 7, 681-699 (1964)] wurde Antiserum (256-faches des PCA-Titers) von Ratten gegen Elalbumin hergestellt und mit physiologischer Kochsalzlösung um das vierfache verdünnt. Als Versuchstiere wurden männliche SD- Ratten (Alter 5 Wochen) in Gruppen von jeweils vier Tieren eingesetzt. Die Ratten wurden durch intrakutane Injektion von 0,05 ml der verdünnten Antiserumlösung am Rücken sensibilisiert. 48 Stunden nach der Injektion wurde an die Ratten, welche man einen Tag lang fasten gelassen hatte, eine Suspension der Testverbindung in einer 0,5 %igen (Gew./Vol.) wäßrigen Tragantlösung peroral verabreicht. 60 Minuten danach wurden in die Schwanzvene 5 ml/kg Körpergewicht einer physiologischen Kochsalzlösung, die 0,4 % (Gew.IVOL.) Elalbumin und 1,0 % (Gew./Vol.) Evans Blau enthielt, injiziert. 30 Minuten nach dieser letzten Injektion wurden die Ratten mit Kohlendioxid getötet, wonach das aus dem Rücken-Intrakutanbereich abgesonderte Evans Blau nach der Harada-Methode [Harada et al., J. Pharm. Pharmac., 23, 218-219 (1971)] bestimmt wurde.
  • Die von den mit einer Testverbindting behandelten Testgruppen erhaltenen Ergebnisse wurden zur Ermittlung der Inhibitionsrate durch Vergleich mit der Durchschnittsmenge an Farbstoff, die von einer Kontrollgruppe abgesondert wurde, der keine Testverbindung gegeben worden war, ausgewertet.
  • Die Inhibitionsrate wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:
  • Inhibitionsrate (%) (1-B/A) x 100
  • A: Menge an abgesondertem Farbstoff der Kontrollgruppe
  • B: Menge an abgesondertem Farbstoff der Testgruppe
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 angegeben. Tabelle 13
    • VERSUCH 2 Inhibitorische Wirkung in vitro gegen PAF-induzierte Blutplättchenaggregation
  • Durch Herzpunktion wurden von einem Kaninchen Blutproben entnommen und ein Volumenteil jeder Probe sofort mit 0,1 Teil einer 3,8 %igen (Gew./Vol.) wäßrigen Natriumcitratlösung vermischt. Durch Zentrifugieren der Proben bei 150 x G während 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine blutplättchenreiche Plasmafraktion (PRP) hergestellt, wonach durch weiteres Zentrifugieren bei 1000 x G während 15 Minuten eine blutplättchenarme Plasmafraktion (PPP) hergestellt wurde. Durch Zufügen einer geeigneten Menge PPP-Fraktion wurde die Blutplättchenanzahl in der PRP-Fraktion auf 6 x 10&sup5; pro µl eingestellt. Nach der von Born et al. beschriebenen Methode [G.V.R. Born et al., J. Physiol. 62, 67-68 (1962)] wurde die Blutplättchenaggregation in einem 6-Kanal-Aggregometer (Hemetracer, NKB, Tokyo, Japan) turbidimetrisch gemessen. Teilmengen der PRP-Fraktion (272 µl) wurden mit 3 µl einer Lösung der Testverbindung in Dimethylsulfoxid 1 Minute vorinkubiert und dann mit 1-C16:0-PAF (bei einer Endkonzentration von 10-8 bis 3 x 10-8 m) bei 37ºC unter Rühren (100 Umdrehungen/min) stimuliert. Die Veränderungen der Lichtdurchlässigkeit wurden während 5 Minuten überwacht. Träger-Vergleichsproben (Dimethylsulfoxid) wurden gleichzeitig getestet und die Inhibitionswirkung der Testverbindungen aufgrund der maximalen Aggregation beurteilt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch die Methode der kleinsten Quadrate berechnet.
  • Die folgende Tabelle 14 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 14
    • VERSUCH 3 Inhibierende Wirkung auf die Bindung von PAF-Rezeptor
  • Aus einem Kaninchenherzen wurden Blutproben entnommen. 1 Volumenteil jeder Probe wurde sofort mit 1/9 Teil einer 0,077 m Lösung von Dinatriumethylendiamintetraacetat vermischt. Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Versuch 2 beschrieben wurde eine Probe mit abgeschiedenen Blutplättchen erhalten. Diese Blutplättchenprobe wurde gewaschen und nach wiederholtem Einfrieren und Auftauen zum Aufbrechen der Zellen auf die Oberseite von zwei Schichten, bestehend aus 0,25 m und 1,5 m Saccharoselösungen, aufgebracht. Durch Zentrifugieren bei 63 500 x G während 2 Stunden bei 4ºC wurde die an der Grenzfläche zwischen der 0,25 m und der 1,5 m Saccharoselösung erhaltene Fraktion abgetrennt und als PAF-Rezeptor-Membranfraktion bezeichnet. Dann wurde nach einer Methode sehr ähnlich der von Hwang et al. beschriebenen [San-Bao Hwang et al., J. Biol. Chem. 260, 15639-15645 (1985)] die Rezeptorbindung untersucht. Die spezifische Bindung von 3H-PAF wurde unter Verwendung eines Wattman-GF/C-Filters gemessen. Eine Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und mit einer 0,5 % Rinderserumalbumin enthaltenden Pufferlösung um das 100-fache verdünnt. Für die Untersuchung der Rezeptorbindung wurden 9 Volumenteile der Lösung mit 1 Teil der oben hergestellten Lösung der Testverbindung vermischt. Die prozentuale Inhibition der spezifischen Bindung wurde gegen den Logarithmus der Konzentration der Testverbindung aufgetragen, wonach die 50 %-inhibierende Konzentration (IC&sub5;&sub0;) aus der alle aufgetragenen Punkte verbindenden Geraden berechnet wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 angegeben. Tabelle 15
    • VERSUCH 4 Inhibierende Wirkung auf die intrakutane Reaktion in Ratten durch PAF
  • Als Versuchstiere wurden männliche SD-Ratten (Alter 5 Wochen) in Gruppen aus jeweils 4 Tieren eingesetzt. Jeder Ratte wurde peroral eine Suspension der Testverbindung in einer 0,5 %igen (Gew./Vol.) Tragantlösung verabreicht. 60 Minuten nach der Verabreichung wurde eine physiologische Kochsalzlösung, die 1,0 % (Gew./Vol.) Evans Blau enthielt, in einer Menge von 5 ml/kg Körpergewicht in die Schwanzvene injiziert. Unmittelbar nach der Injektion wurden zur Induzierung einer Hautreaktion 0,05 ml einer Lösung, die 2 µg/ml PAF enthielt, intrakutan in den Rücken der Ratte injiziert. Nach 30 Minuten wurden die Ratten mit Kohlendioxid getötet und die Menge Evans Blau, die in die Rückenhaut eingesickert war, nach der Methode von Harada et al. [J. Pharm. Pharmac., 23, 218-219 (1971)] bestimmt. Die Inhibitionsrate der Verbindung wurde durch Vergleich der Durchschnittsmenge an Farbmittel, das bei der mit der Testverbindung behandelten Gruppe eingesickert war, mit der der Vergleichsgruppe, der keine Testverbindung gegeben worden war, berechnet.
  • Die Inhibitionsrate wurde nach der folgenden Gleichung berechnet:
  • Inhibitionsrate (%) = (1 - B/A) x 100
  • A: Menge an bei der Vergleichsgruppe eingesickertem Farbmittel
  • B: Menge an bei der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht worden war, eingesickertem Farbmittel
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 gezeigt. Tabelle 16
  • Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, die jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches bedeuten, weiter erläutert. Die Herstellung von bestimmten bei diesen Beispielen verwendeten Ausgangsstoffen wird in den nachfolgenden Herstellungsbeispielen erläutert. Die Verbindungen der Bezugsbeispiele 1 und 4 sind nicht Gegenstand der Erfindung.
    • BEZUGSBEISPIEL 1 (4R)-N-Methyl-N-{2-[N-(2-diphenylmethoxyethyl)-N- methylaminol]ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 500 mg (2,4 mMol) (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure, 710 mg (2,4 mMol) N-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-N-methyl-N'-methylethylendiamin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 2 beschrieben), 490 mg (2,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, 320 mg (2,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 10 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 20:1 als Eluiermittel unterzogen, wodurch 540 mg (Ausbeute 60 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3280, 2980, 2830, 1640, 1400
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 490 (M&spplus;, 5), 254 (34), 167 (100)
  • Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 64-67ºC in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    • BEZUGSBEISPIEL 4 (4R)-1-{2-[α-(4-Chlorphenyl)benzyloxylethyl}-4-[2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-ylcarbonyl]piperazin und sein Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 500 mg (2,4 mMol) (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure, 800 mg (2,4 mMol) 1-{2-[a-(4-Chlorphenyl)benzyloxy]ethyl}piperazin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 4 beschrieben), 490 mg (2,4 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, 320 mg (2,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 10 ml Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, wonach die unlöslichen Bestandteile abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und Ethanol im Volumenverhältnis von 10:1 als Eluiermittel unterzogen, wodurch 1,1 g (Ausbeute 85 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3280, 2980, 1640, 1415
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 522 (M&spplus;, 4), 201 (69), 168 (100)
  • Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 125-127ºC (unter Zersetzung) in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    • BEISPIEL 1 (4R)-N-{2-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin-2-yl)ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 0,72 g (3,42 mMol) (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure, 1,0 g (3,40 mMol) 2-(2-Aminoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 14 beschrieben), 0,7 g (3,42 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid, 0,46 g (3,4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 15 ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, wonach die unlöslichen Bestandteile abfutriert wurden. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis von 20:1 als Eluiermittel unterzogen, wodurch 1,30 g (Ausbeute 79 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3380, 3000, 2940, 2810, 1670, 1515, 1490
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 485 (M&spplus;, 11), 263 (90), 73 (100)
  • Das so erhaltene Öl wurde in Ethylacetat gelöst und die erhaltene Lösung mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 164-167ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 2 (4R))-N-{2-[(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bR)-2- (2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino- [1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 15 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 78 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3380, 3010, 2950, 2820, 1675, 1525, 1495
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 485 (M&spplus;, 27), 263 (100), 208 (88)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp.175-178ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 3 (4R)-N-{2-r(14bS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bS)-2- (2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 16 beschrieben) wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 83 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3380, 3010, 2950, 2820, 1675, 1515, 1495
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 485 (M&spplus;, 18), 263 (100), 208 (73)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 188-190ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 4 (4R)-N-{2-r(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-N-methyl-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bR)-2- [2-(N-Methylamino)ethyl]1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 17 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 73 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3320, 3000, 2950, 2820, 1645, 1495
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 499 (M&spplus;, 9), 263 (100), 208 (85)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 192-194ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 5 (4R)-N-{2-[(14bS)-1,2,3,4,10,14b- Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl)ethyl]-N- methyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bS)-2- [2-(N-Methylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 18 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 84 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3320, 3020, 2950, 2820, 1675, 1650, 1500
  • Massenspektrum, m/z (%)
  • 499 (M+, 16), 263 (100), 208 (90)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom FP. 191-194ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 6 (4R)-N-{3-f(14bR)-1,2,3,4,10,14b- Hexphydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]propyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bR)-2- (3-Aminopropyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 19 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 59 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) ν max cm&supmin;¹:
  • 3350, 3010, 2950, 2820, 1680, 1520, 1495
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 499 (M&spplus;, 4), 208 (84), 193 (71), 92 (74)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 143-145ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 7 (4R)-N-{4-[(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]butyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäureund(14bR)-2- (4-Aminobutyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 20 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 66 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3400, 3010, 2950, 2820, 1680, 1525, 1495
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 513 (M&spplus;, 0,1), 208 (49), 193 (100)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 181-183ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 8 (4R)-N-{2-f(14bR)-8-Chlor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bR)-2- (2-Aminoethyl)-8-chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 21 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 63 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3350, 2950, 2850, 1670, 1550, 1480
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 519 (M&spplus;, 15), 485 (15), 325 (14), 297 (100)
  • Dieseverbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 80-85ºC erhalten wurde.
    • BEISPIEL 9 (4R)-N-{2-[(14bS)-8-Chlor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bS)-2- (2-Aminoethyl)-8-chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 22 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 57ºC erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3350, 2950, 2850, 1670, 1550, 1480
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 519 (M&spplus;, 18), 485 (18), 325 (16), 297 (100)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwassertoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 78-80ºC erhalten wurde.
    • BEISPIEL 10 (4R)-N-{2-[(14bR)-8-Fluor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl]thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bR)-2- (2-Aminoethyl)-8-fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 25 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 62 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3380, 2990, 2940, 2810, 1670, 1495, 1445
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 503 (M&spplus;, 15), 281 (100), 211 (50)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 60-70ºC erhalten wurde.
    • BEISPIEL 11 (4R)-N-{2-[(14bS)-8-Fluor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl]thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bS)-2- (2-Aminoethyl)-8-fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 67 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3380, 2990, 2940, 2810, 1670, 1495, 1445
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 503 (M&spplus;, 16), 281 (100), 211 (43)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 75-80ºC erhalten wurde.
    • BEISPIEL 12 2-[2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylcarbonyl]-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und 1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 50 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3300, 3000, 2940, 2820, 1645, 1490
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 442 (M&spplus;, 56), 248 (98), 208 (100)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 165-167ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 13 (4R)-N-{2-[(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino- [2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bR)-2- (2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 77 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3350, 2950, 2850, 1670, 1590, 1510, 1440
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 486 (M&spplus;, 9), 368 (15), 264 (38), 195 (100)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 164-178ºC erhalten wurde.
    • BEISPIEL 14 (4R)-N-{2-[(14bS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bS)-2- (2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 28 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 82 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3350, 2950, 2850, 1670, 1590, 1510, 1440
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 486 (M&spplus;, 1), 264 (38), 195 (100)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 117-121ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 15 (4R)-N-{2-[(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bR)-2- (2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 24 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 76 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3380, 2990, 2820, 1665, 1515, 1495
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 474 (M&spplus;, 10), 252 (100), 197 (65)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydro chlorid der Titelverbindung vom FP. 143-145ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 16 (4R)-N-{2-[(14bS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-2-yl]ethyl}-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-carboxamid und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und (14bS)-2- (2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 23 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 42 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3380, 2990, 2820, 1670, 1515, 1495
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 474 (M&spplus;, 28), 252 (100), 197 (95)
  • Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstqff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 145-147ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • BEISPIEL 17 1-{2-r(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl]-4-[(4R)-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- ylcarbonyl]piperazin und sein Hydrochlorid
  • Ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von (4R)-2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäure und 1-{2- [(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]- azepin-2-yl]ethyl}piperazin (hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 29 beschrieben), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 85 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3000, 2950, 2820, 1745, 1595, 1490
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 263 (100), 431 (3), 554 (1,6)
  • - Diese Verbindung wurde wie in der zweiten Stufe von Beispiel 1 beschrieben mit einer 4 n Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 208-210ºC (unter Zersetzung) erhalten wurde.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 N-[2-(Diphenylmethoxyl)ethyl-N-methyl-N'-methylpropandiamin
  • Ein Gemisch von 3 g (12,2 mMol) 2-(Diphenylmethoxy)ethylchlorid, 5 g (49 mMol) N,N'-Dimethyl-propandiamin und 40 ml Toluol wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Toluolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 25 ml einer 10 %igen (Gew./Vol.) wäßrigen Essigsäurelösung versetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit einer 10 %igen (Gew./Vol.) wäßrigen Natriumhydroxid-lösung alkalisch gemacht. Dann wurde das Gemisch mit Diethyl-ether extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 2,4 g (Ausbeute 63 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3; νmax cm&supmin;¹:
  • 2920, 2820, 2780, 1490, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 N-[2-(Diphenylmethoxy)ethyl]-N'-methyl-N'-methylethylendiamin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-(Diphenylmethoxy)ethylchlorid und N,N'-Dimethylethylendiamin, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 66 % erhalten.
  • -Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3300, 2930, 2840, 1490, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin 14(a) 2-(2-Phthalimidoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ein Gemisch von 1,5 g (5,99 mMol) 1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin, 1,68 g (6,61 mMol) N-(2- Bromethyl)phthalimid, 2,55 g (24 mMol) Natriumcarbonat und 30 mg Natriumiodid in 50 ml Methylisobutylketon wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch futriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:1 als Eluiermittel unterzogen, wodurch 2,18 g (Ausbeute 86 %) der Titelverbindung vom Fp. 130-132ºC erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2820, 1770, 1710, 1490, 1395
    • 14(b) 2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ein Gemisch aus 1,7 g (4,01 mMol) 2-(2-Phthalimidoethyl)1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], 0,6 g Hydrazinhydrat und 100 ml Ethanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 1,00 g (Ausbeute 89 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurde.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2810, 1595, 1490, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin 15(a) (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-1,2,3,4,10, 14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 97 % erhalten.
  • Infrarotabsdrptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2820, 1775, 1710, 1495, 1445, 1400
    • 15(b) (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2820, 1600, 1490, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin 16(a) (14bS)-2-(2-Phthalimidoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 52 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2800, 1770, 1710, 1440, 1395
    • 16(b) (14bS)-2-(2-Aminoethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-2-(2-Phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) ) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 1590, 1440, 1330
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 (14bR)-2-[2-(N-Methylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c.f]pyrazino[1,2-a]azepin 17(a) (14bR)-2-f2-(N-Formylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ein Gemisch von 1,0 g (3,4 mMol) (14bR)-2-(2-Aminoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in Herstellungsbeispiel 15(b) beschrieben] und 10 ml Ethylformiat wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wonach die abgeschiedenen Kristalle der Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Ethanol und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 1:4 als Eluiermittel unterzogen wurden, wodurch 1,10 g (in quantitativer Ausbeute) der Titelverbindung als Kristalle vom Fp. 137-138ºC erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3420, 3020, 2960, 2830, 1685, 1495
    • 17(b) (14bR)-2-[N-Methylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ein Gemisch von 0,6 g (1,87 mMol) (14bR)-2-[2-(N-Formylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie oben in Stufe (a) beschrieben], 0,12 g (3,17 mMol) Lithiumaluminiumhydrid und 11 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurden zu dem Reaktionsgemisch 0,6 g Natriumsulfat-Decahydrat und anschließend Wasser zugesetzt, wonach die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck konzentriert, wodurch 0,52 g (Ausbeute 87 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2820, 1600, 1495, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 (14bS)-2-[2-(N-Methylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c.f]pyrazino[1,2-a]azepin 18(a) (14bS)-2-[2-(N-Formylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 17(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Aminoethyl-(14bS)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,fpyrazino[1,2-a]azepin, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 87 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3400, 3000, 2940, 2820, 1680, 1490, 1450
    • 18(b) (14bS)-2-[2-(N-Methylamino)ethyl]-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 17(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-2-[2-(N-Formylamino)ethyl)1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 83 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2940, 2820, 1730, 1600, 1490, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 (14bR)-2-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin 19(a) (14bR)-2-(3-Phthalimidopropyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und N-(3-Brompropyl) phthalimid, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2820, 1770, 1710, 1490, 1395
    • 19(b) (14bR)-2-(3-Aminopropyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-2-(3-Phthalimidopropyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2810, 1595, 1495
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 (14bR)-2-(4-Aminobutyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin 20(a) (14bR)-2-(4-Phthalimidobutyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR) -1,2,3,4,10, 14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und N-(4-Brombutyl)phthalimid, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2820, 1770, 1710, 1490, 1395
    • 20 (b) (14bR)-2-(4-Aminobutyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c.f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-2-(4-Phthalimidobutyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 97 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2930, 2820, 1595, 1490
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 (14bR)-2-(2-Aminoethyl]-8-chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c.f]pyrazino[1,2-a]azepin 21(a) (14bR)-8-Chlor-2-(2-phthalimidoethyl)-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14br) -8-Chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und N-(2-Bromethyl)pthalimid, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 47 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2810, 1775, 1710, 1485, 1395
    • 21(b) (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-8-chlor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-8-Chlor-2-(2-phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2820, 1485, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-8-chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin 22(a) (14bS)-8-Chlor-2-(2-phthalimidoethyl)-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-8-Chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und N-(2-Bromethyl)phthalimid, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 58 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2810, 1775, 1710, 1485, 1395
    • 22(b) (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-8-chlor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-8-Chlor-2-(2-phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 41 % erhalten. Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2820, 1485, 1450
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin 23(b) (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrohexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzrodiazepin und N-(2-Bromethyl)- phthaliinid, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3000, 2820, 1770, 1710, 1600, 1490, 1395
    • 23 (b) (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-2-(2-Phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]- benzodiazepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2980, 2930, 2800, 1600, 1490
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodyrazino[1,2- a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin 24(a) (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl-1,2,3,4,10,14b- hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4lbenzodiazepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR) -1,2,3,4,10, 14b-Hexahydropyrazino[1,2-ajpyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin und N-(2-Bromethyl)phthalimid, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3000, 2820, 1770, 1690, 1490, 1395
  • 24 (b) (14bR) 2-(2-Aminoethyl]-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[1.2-a]pyrrolo[2.1-c][1,4]diazedin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2980, 2930, 2800, 1600, 1490
    • HRRSTELLUNGSBEISPIEL 25 (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-8-fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazjno[1,2-a]azepin 25(a) (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl)-8-fluor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-8-Pluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und N-(2-Bromethyl)phthalimid, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 93 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2800, 1770, 1705, 1496, 1395
    • 25(b) (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-8-fluor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl)-8-fluor- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2940, 2800, 1595, 1495, 1445
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 (14bS)-2-(2-Aminoethyl-8-fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin 26(a) (14bS)-2-(2-Phthalimidoethyl)-8-fluor-1,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-8-Fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und N-(2-Bromethyl)phthalimid, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 91 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2805, 1770, 1705, 1490, 1395
    • 26(b) (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-8-fluor-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-2-(2-Phthalimidoethyl)-8-fluor- 1,2,3,4, 10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 98 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2940, 2805, 1595, 1490, 1445
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1- a]pyrido[2,3-c][2]benzoazedin 27(a) (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl)-1,2,3,4,10,14b- hexahydropyrazino[2,1-a]pyrideo[2,3-c][2]benzoazepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin und N-(2-Bromethyl)phthalimid, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 47 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2800, 1770, 1710, 1590, 1440, 1395
    • 27(b) (14bR)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bR)-2-(2-Phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]- benzoazepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2810, 1590, 1495, 1460, 1440
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1- a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin 28(a) (14bS)-2-(2-Phthalimidoethyl)-1,2,3,4,10,14b- hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(a) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin und N-(2-Bromethyl)phthalimid, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 48 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2805, 1770, 1710, 1590, 1440, 1395
    • 28(b) (14bS)-2-(2-Aminoethyl)-1,2,3,4,10,14b- hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin
  • Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14(b) beschrieben, jedoch unter Verwendung von (14bS)-2-(2-Phthalimidoethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido[2,3-c][2]benzoazepin [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 82 % erhalten.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2950, 2805, 1590, 1490, 1460, 1440
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 1-[2-[(14bR)-1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2- a]azepin-2-yl]ethyl}piperazin 29(a) (14bR)-2-(2-Chlorethyl)-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azedin
  • Ein Gemisch von 3,1 g (10,5 mMol) (14bR)-2-(2-Hydroxyethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin, 1,5 ml Thionylchlorid und 50 ml Chloroform wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit einer ausreichenden Menge Natriumcarbonat versetzt, um das Gemisch alkalisch zu machen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, wonach das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck aus dem Extrakt entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit Silicagel unter Verwendung eines Gemischs von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 1:5 als Eluiermittel unterzogen, wodurch 2,30 g (Ausbeute 70 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 3010, 2960, 2820, 1600, 1495, 1450
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 312 (46), 220 (31), 193 (100)
    • 29(b) 1-{2-[(14bR)-1,2,3,4,10,14b- Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl]ethyl}piperazin
  • Ein Gemisch von 1,3 g (15,5 mMol) (14bR)-2-(2-Chlorethyl)- 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben], 3,6 g Piperazin und 30 ml Toluol wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Zum Ansäuern wurde dann eine ausreichende Menge einer 10 %igen (Gew./Vol.) wäßrigen Essigsäurelösung zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit einer 10 %igen (Gew./Vol) wäßrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Dann wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 1,38 g (Ausbeute 92 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl&sub3;) νmax cm&supmin;¹:
  • 2960, 2830, 1600, 1490, 1450
  • Massenspektrum, m/z (%):
  • 362 (20), 263 (72), 99 (100)

Claims (19)

1. Verbindungen der Formel (I):
worin
R¹ eine Pyridylgrruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Aikqxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Pyridylgruppe bedeutet, die unsubstituiert ist oder die mit mindestens einem unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R&sup4; eine Gruppe der Formel (IV), (V) oder (VI) bedeutet:
worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mindestens ein Halogenatom aufweist, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten,
A² eine Gruppe der Formel (VIII) oder (IX) darstellt:
worin
n für 2 oder 3 steht, und
R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
B eine Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
-A²-B eine Einfachbindung darstellt
und pharmazeutisch geeignete Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Pyridylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel (IV) oder (VI) darstellt, in der R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sup4; eine Gruppe der Formel (IV) bedeutet, in der R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom 4 oder ein Chloratom bedeuten.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin A² eine Gruppe der Formel (IX) oder (XI) darstellt:
worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonen bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin A² eine Gruppe der Formel (IX) bedeutet, in der R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin B eine Ethylengruppe oder eine Trinethylengruppe bedeutet oder -A²-B- eine Einfachbindung darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin B eine Ethylengruppe bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 11
worin R¹ eine Pyridylgruppe bedeutet
R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
B eine Ethylengruppe oder eine Trimethylengruppe bedeutet und
R&sup4; eine Gruppe der Formel (IV) oder (VI) bedeutet, worin R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ eine Pyridylqruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
A² eine Gruppe der Formel (IX) oder (XI) bedeutet:
worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
B eine Ethylengruppe oder eine Trimethylengruppe bedeutet oder -A²-B- eine Einfachbindung darstellt.
15. Die folgenden Verbindungen nach Anspruch 1:
N-{2-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2- a]azepin-2-yl)ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäureamid;
N-{2-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2- a]azepin-2-yl)ethyl}-N-methyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carbonsäureamid;
N-{2-(8-Fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl)ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäureamid;
N{2-(8-Chlor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]-pyrazino[1,2-a]azepin-2-yl)ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäureamid;
N-{3-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2- a]azepin-2-yl)propyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäureamid;
N-{4-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2- a]azepin-2-yl)butyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäureamid;
2-[2-(3-Pyridyl)thiazolidin-4-ylcarbonyl]-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin;
N-{2-(1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[2,1-a]pyrido-[2,3- c][2)benzoazepin-2-yl]ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-carbonsäureamid;
N-{2-[1,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino[1,2-a]pyrrolo-[2,1- c][1,4]benzodiazepin-2-yl]ethyl}-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4- carbonsäureamid;
1-{2-[1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2- a]azepin-2-yl]ethyl}-4-[2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylcarbonyl]piperazin;
und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
16. Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von mit Histamin oder PAF im Zusammenhang stehenden allergischen Störungen in einem Säuger, die eine wirksame Menge eines als Antihistamin oder Anti-PAF wirksamen Mittels im Gemisch mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdunnungsmittel enthält, wobei das als Antihistamin oder Anti-PAF wirksame Mittel mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz dieser gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 ist.
17. Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon.gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur therapeutischen Verwendung.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von mit Histamin im Zusammenhang stehenden Störungen.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, welches die Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (XII):
(worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind) oder eines reaktiven Derivats davon mit einem Amin der Formel (XIII) umfaßt:
H-R&sup4; (XIII)
(worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist).
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