CZ389892A3 - Amide derivatives of pyridylthiazolidinecarboxylic acids, their preparation and use - Google Patents

Description

OBLAST VYNÁLEZU

Vynález se vztahuje na serie nových sloučenin amidů pyri dyl thiazol i nkarboxylových kyselin, u kterých bylo prokázáno, že mají hodnotnou kombinaci antialergických a antiasthmatických účinků spolu s antagonistickou aktivitou proti destičky aktivujícímu faktoru (Platelet Activating Factor = PAF).

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY

Je známa řada sloučenin majících antialergické účinky a také je známo, že sloučeniny mající heterocyklyalkylamidovou strukturu mají antialergické účinky [viz například US patent č.4 965 266, Chemical Pharmaceutical Bulletin, 37, str. 1256 (1989), atd.]. Destičky aktivující faktor ( PAF ) vykazuje silný, destičky aktivující . a agreguj ící účinek, ze kterého odvozuje svůj název. Má však, jak bylo prokázáno v posledních letech, potenciálné zásadní účinky jako mediátor v Širokém rozmezí patologických procesů.Tak má také hypotensivní účinek a zvyšuje vasopermeabilitu; má se za to, že aktivním činidlem při navození Šokového stavu ( například endotoxinem vyvolaného šoku nebo anafylaktického Soku ) a že působí jako me— diátor v zánétlivých onemocnéních. Bovnéž bylo nalezeno, že hraje důležitou úlohu v nefritidé, myokardiálním infarktu, anginé pectoris, asthmatu, srdeční a systémové anafylaxi, gastrických poruchách. Nadto inhibitory PAF také inhibují akumulaci eosinoíilů a mohou proto být užity v léčení pozdních alergických reakcí. Přesto, že bylo nyní prokázáno, že by bylo vhodné vyvinout antialergická činidla, která nejen že mají antialergickou aktivitu, ale rovněž mají účinky, které by spolupůsobily s anti-PAF účinky, žádná íarmaka splňující tento požadavek nebyla dosud dána na trh. Například Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 2-179 ( Ekvivalent Australského patentu č. 9214013 ) popisuje řadu sloučenin amidů pyridylthiazolinkarboxylových kyselin, které jak uvedeno jsou PAF antago— nisté, takových jako je sloučenina vzorce ( A ) :

Avšak antialergická aktivita téchto sloučenin je velmi slabá. Za nejbližSÍ předtím vyvinuté sloučeniny jsou považovány sloučeniny popsané v Evropském patentovém spise č. 463 873, a publikované po prioritním datu, a z toho ty látky, které jsou amidové sloučeniny pyridy 1 thi azol inkarboxy kol ových kyselin, majících jak PAF antagonistické účinky, tak antialergické účinky. Tyto známé sloučeniny se však liší od sloučenin podle tohoto vynálezu v povaze skupiny nebo skupin připojených ke karbonylové skupiné karboxylové skupiny amidu.

PODSTATA VYNÁLEZU

Podstatu vynálezu tvoří skupina nových amidových

- 3 derivátů pyridylthiazolidinkarboxylavých kyselin. Dále je dalším a speciíičtájSlm předmětem vynálezu poskytnout taková sloučeniny, která mají nejen antialergrická a antiasthmatická účinky, ale taká mají anti-PAF účinek.

S postupem popisu budou zřejmá dalSi předměty a výhody vynálezu. Sloučeninami podle vynálezu jsou amidová deriváty pyridylthiazolidinkarboxylových kyselin vzorce (I) :

ve kterám:

B¹ znamená pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejmáná jedním substituentem vybraným z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku nebo alkoxyskupin, majících od 1 do 4 atomů uhllku,

B² znamená atom vodíku nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nejmáná jedním substituentem, vybranýn z alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku a alkoxy skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku.

- 4 R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, majíc! od 1 do 4 atomb uhlíku;

znamená skupinu vzorce (II), (III), (IV), (V) nebo (VI) :

(II)

v© kterých:

R® znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku;

R® a R’’ jsou nezávisle vybrány ze skupiny: nesubstituova ných fenylových skupin, substituovaných íenylových skupin, která jsou substituovaná nejmáná jedním substituen- 6 tem, vybraným z alkylových skupin, majících od 1 ďo 4 atomů uhlíku, halogenalkylových skupin, majících nejméně jeden atom halogenu, alkoxyskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku a halogenových atomů, cykloalkylových skupin, majících od 3 do 6 atomů uhlíku v kruhu, a aromatických heterocyklických skupin, majících 5 nebo 6 atomů kruhu, ze kterých od 1 do 3 jsou heteroatomy vybraná ze skupiny tvořené dusíkem, kyslíkem a sirou a zbytek jsou atomy uhlíku;

a B⁹ jsou nezávisle vybrány z atomů vodíku, alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenalkylo— vých skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku a mající nejmánS jeden atom halogenu, alkoxyskupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupin a atomů halogenů;

Λ4 znamená skupinu vzorce (VII) nebo (VIII) :

-N-D-NR¹⁰ R¹¹ (VII)

S¹⁰ a S¹¹ jsou nezávisle vybrány z atomů vodíku a alkylových skupin, majících od 1 do 4 atomů uhlíku;

D znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od 2 do 5 atomů uhlíku; a n je 2 nebo 3;

- 7 A² znamená skupinu vzorce (VIII) svrchu uvedenou, nebo skupinu vzorce (IX) :

(IX) kde B¹⁰ má svrchu definovaný význam; a znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku; nebo

-A² —B— znamená jednoduchou vazbu;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález také poskytuje přípravek pro léčení nebo profylaxi k histaminu nebo PAF vztažených onemocnění, takových jako je alergie nebo asthma, u savců např. lidí, který je tvořen účinným množstvím antihistaminové nebo anti-PAF látky ve smési s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém antihistaminová- nebo anti-PAF látka je alespoň jedna sloučenina vybraná ze sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález se také vztahuje na způsob léčeni nebo profylaxi histaminem podmíněných onemocnění, jako je alergde nebo asthma u savců, např. lidí. Takovým savcům se podá účinné množství antihistaminika, ve kterém antihistaminikum je přinejmenším jedna sloučenina vybraná ze sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných soli. Vynález rovněž poskytuje nové způsoby pro výrobu sloučenin podle vynálezu. Tyto způsoby jsou podrobněji popsány v dalším textu.

Ve slouCeninách podle vynálezu, kde substituenty na pyridylové skupině, representované B¹ nebo B² jsou alkylová skupina, nebo kde R³ , R° , B® , R⁹ , R^lQ nebo B¹¹ znamenají alkylovou skupinu, nebo kde substituent na substituované íenylové skupině, representované B« nebo B” je alkylová skupina, ta může být alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 4 atomů uhliku. Příklady takových skupin zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, isobutylové, sec- butyl ové a terc-butylové skupiny, z nichž jsou výhodné methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové a sec-butylové skupiny, výhodnější jsou methylové a ethylové skupiny a ne jvýhodnějBÍ je methylová skupina.

Kde substituent na pyridylové skupině, representované B¹ nebo R² je alkoxyskupina, nebo kde R® nebo B® znamená alkoxyskupinu, nebo kde substituent na substituované íenylové skupině, representované B® nebo B’ je alkoxyskupina, může jít o alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem od 1 do 4 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy-, sec-butoxy- a terc-butoxyskupiny, ze kterých jsou výhodné methoxy-, ethoxy-, propoxy- isopropoxy-, butoxy- a isobutoxyskupiny, výhodnější jsou methoxy- a ethoxyskupiny a nejvýhodnějSí je methoxyskupina.

Kde B¹ nebo R² znamená substituovanou pyridylovou skupinu, počet substituentů je omezen pouze počtem poloh schopných substituce ( to je 4 ) a možná sterickými omezeními. Obecně jsou výhodné 1 až 3 substituenty, nejvýhodně jSí jsou 1 nebo 2 substituenty.

Pyridylové skupiny mohou být 2-, 3-, nebo 4- pyridylové skupiny.

B¹ je výhodně nesubstituovaná pyridylová skupina nebo substituovaná, pyridylová skupina mající nejméně jeden substituent ze skupiny sestávající z alkylových skupin, které mají od 1 do 4 atomů uhlíku, a mnohem výhodněji mající O nebo 1 takový substituent, a nejvýhodněji jde o nesubstituovanou pyridylovou skupinu.

B^z je výhodně atom vodíku.

R³ je výhodně atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, výhodněji atom vodíku nebo methylová skupina.

R® je výhodně atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, mnohem výhodněji atom vodíku nebo methylová skupina a nejvýhodněji atom vodíku.

Kde R® nebo R® nebo substituent na fenylové skupině representované R® nebo B7 je halogenalkylová skupina, alkylová Část může být alkylová skupina s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 4 atomů uhlíku. Ta je substituovaná jedním nebo více atomy halogenů, například atomem fluoru, chloru, bromu, nebo jodu. Není žádné určité omezení v počtu halogenových substituentů, až na takové, jenž je tvořeno počtem substituovatelných poloh a možná sterickýmí omezeními. Tak maximální počet halogenových atomů je tři pro methylovou skupinu, 5 pro ethylovou skupinu, 7 pro propylovou skupinu a 9 pro butylovou skupinu. AvSak obecně počty od 1 do 5 atomů halogenů jsou výhodné, ( až na halogenmethylové skupiny, kde od i do 3 atomů halogenů je výhodnější ), dává se přednost počtu od 1 do 3 atomů halogenů. Příklady takových halogenalkýlových skupin zahrnují íluormethylové, chlormethylové, brommethy1 ové, j odmethy1ové, 2-ί1uorethy1ové,

2—chlorethylové, 3—iluorpropylové, 3—chlorpropylové,

4—íluorbutylové, 4—chlorbutylové, triíluormethylové, trichlormethylová, 2,2, 2-triíluorethylová, a 2,2,2-trichlorethylové skupiny, ze kterých je nutno dát přednost, fluormethýlovým, chlormethylovým a trifluormethylovým skupinám, nejvíce triíluormethylové skupiné.

B¹ ° a B¹¹ jsou stejné nebo různé, s výhodou jde o atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, mnohem výhodnéji methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.

Kde B® nebo B* nebo substituent na fenylové skupiné representované B® nebo B⁷ je atom halogenu, může jít o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodné atom fluoru nebo chloru.

B® nebo B® jsou stejné nebo různé a každý je výhodné atom vodíku, atom halogenu, methylová skupina, met— hoxyskupina, ethylová skupina, ethoxyskupina, trifluor— methylová skupina nebo hydroxyskupina. Kde B® nebo Β» má odliSný význam od atomu vodíku, je výhodné na 7-, 8-,

12- nebo 13- poloze skupiny vzorce (IV), (V) nebo (VI).

Kde B® nebo B? je cykloalkylová skupina, obsahuje 3 až 6 atomů v kruhu a příklady zahrnují cyklopropylové, cyklobutylové a cyklopenty lové a cyklohexylové skupiny, ze kterých je nutno dát přednost cyklopentylovým a cyklo— hexylovým skupinám.

Kde B® nebo B⁷ je heterocyklycká skupina, jde o aromatickou heterocyklyckou skupinu, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých od 1 do 3, výhodné 1 nebo 2 jsou heteroatomy vybrané ze skupiny sestávajíc! z atomů dusíku, kyslíku nebo síry. Kde jsou tři heteroatomy, mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, avSak výhodněji jeden nebo dva jsou atomy dusíku a dalél jsou atom dusíku, kyslíku nebo siry. Kde jsou dva heteroatomy, mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, avSak výhodné ji jeden je atom dusíku a druhý je atom du- 11 siku, kyslíku nebo síry. Mnohem výhodněji je zde jen jeden heteroatom. Příklady takových skupin zahrnují íurylové, thienylové, pyrrolové, pyridylové, thiazolylové, isothiazolylové, oxazolylové, isooxazolylové, imidazolylové, pyrazolylové, pyrazinylové, pyridazinylové, pyrimidinylové a furazanylové skupiny, výhodně pyrrolylové, py— ridylové, pyrimidinylové, pyrazinylové, furylové, thienylové, oxazolylové, isoxazolylové, thiazolylové, isothiazolylové nebo imidazolylové skupiny, a mnohem výhodněji furylové, thienylové a pyridylové skupiny.

B znamená alkylenové nebo alkylidenové skupiny, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, které mohou být skupinami s přímým nebo větveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnuji ethylenové, ethylidenové, trimethylenové, propy— lenové, isopropylidenové, tetramethylenové a 2—methyltri— methylenové skupiny, výhodně ethylenové, trimethylenové, propylenové, tetramethylenové a 2—methyltrimethylenové skupiny, mnohem výhodněji ethylenové a trimethylenové skupiny, nejvýhodněji ethylenová skupina.

D znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu, mající od 2 do 5 atomů uhlíku, která může být, skupinou s přímým nebo větveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují ethylenové, ethylidenové, trimethylenové, propylenové, isopropylidenové, tetramethylenové, 2-methyltrimethylenové a pentamethylenové skupiny, výhodně ethylenové, trimethylenové, propylenové, tetramethylenové, 2-me— thyltrimethylenové a pentamethylenové skupiny, mnohem výhodněji ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu.

Kde znamená skupinu vzorce (II ):

-A--B-O-C-R⁶ (II)

výhodné příklady skupin representované vzorcem ( X ):

— 0 —C- R⁶ (X) zahrnuji fenyImethoxy, alfa-(fl-, nt a sr íluorfenyl) benzyloxy, alfa—(sjr, D* * E“ chlorof enyl) benzyloxy, bis (fl, Bl- a E- fluorfenyl)methoxy, alfa-(fl-, m~ a e~ f luorfenyl) methoxy, alfa-(fl-, at~ a Ε f1uorfenyl)-s~, nt~ a E chlorbenzyloxy, alía-(fl-, m- a et fluorfenyl)fl-, m. a E methyl benzyl oxy, alfa-(fl-, m.- a E fluorfenyl)-fl-, m- a E methoxybenzyloxy, bis(fl-, m- a E chlorofenyl)methoxy, alfa-(fl-, nt a E-chloroíenyl)-fl-, m- a E methylbenzyloxy, alfa-(fl-, m. a E chlorofenyl)-fl-, m~ a E^-methoxybenzyloxy, alfa-(fl-, ma et methoxyfenyl)benzyloxy, bis(fl-,m— a Emethoxyfenyl)methoxy, alfa-(fl-, m^—aE methylfenyl)benzyloxy, di(fl-, mr a E methy lf eny 1) methoxy, alfa-(2—, 3-, nebo 4- pyridyDben— zyloxy, alfa-(2-, 3-, nebo 4- pyridyl)-Q, m~ a e~ methylbenzyloxy, alfa-(2-, 3-, nebo 4- pyridyl)-q-, m- a e methoxybenzyloxy, alfa-(2-, 3-, nebo 4- pyridyl)-fl—, m~ a E trifluoromethylbenzyloxy, alfa-(2-, 3-, nebo 4pyridyl)-fl-, m- a E chlorbenzyloxy, alfa-(2-, 3-, nebo

4-pyridyl)-Q-, m^_ a E^- f luorbenzyl oxy, alfa-(2- nebo 3thienyl)benzyloxy, alía-(2- nebo 3- thienyl)-fl-, m- a E mehylbenzyloxy, alfa—(2- nebo 3— thienyl)-fl-, a E methoxy benzy loxy, alía-(2- nebo 3- thienyl )—£r, fll“ a B— triíluoromethylbenzyloxy, alía(2- nebo3- thienyl)-2“, m a e~ chlorobenzyloxy, alía-(2- nebo 3- thienyl)-2-, a E^- íluorobenzyloxy, alía-(2- nebo 3- íuryl)benzyloxy, alía- (2- nebo 3- furyl)-2~, ZR“ a E” methy lbenzyloxy, alía—(2— nebo 3- íuryl)—2“, 01” a e~ methoxybenzyloxy, alía—(2- nebo 3- íuryl)-2”, £H^_ a e~ trií luoromethy lbenzyloxy, alfa- (2- nebo 3- íuryl)-2-, Π1 a e^- chlorbenzyloxy, alía-(2- nebo 3- furyl)-2”, m- a e^- íluorobenzyloxy, alía—(2—, 3- nebo 4— pyridyl)—alía—(2— nebo 3— thieny1)methoxy, alía, alfa-di(2-, 3- nebo 4— pyridyl)methoxy, alía-(2-, 3- nebo 4- pyridyl)-alía-(2— nebo 3- furyl)methoxy, alía-cyklo- hexylbenzyloxy, alía—cyklo- hexyl-2^-, m- a e^- methy lbenzyloxy, alía—cykl ohexy 1-2”, m- a E~ methoxybenzyloxy, alía-cyklohexy l2~> m~ a e~ trií luoromethy lbenzyloxy, alía—cyklohexyl—2—, m— a E” chiorbenzyloxy, alía-cyklo— hexy 1—2”, m- a E” íl uor benzyloxy, alía-cyklohexyl—alfa-(2- nebo 3- thienyl)methoxy, alfa— cyklohexyl-alía—(2- nebo 3- íuryl)methoxy,

4-(difenylmethylen)-piperidinyl, 4-[alía-(2”, m.” a E” íluorfenyl)-alfa-íenylmethylen ]piperidiny 1,

4-[alfa,alfa - bis(2”, m- a E” íluorfenyl)methylen]piperidinyl, 4- [alía-(2“, m-aE“ chlorofeny1)-alfa-íenylmethylen]piperidiny 1,

4-[alfa,alfa - bis(2”, m-aE” chloríenyl)methylen]piperidinyl, 4-[alía-<2“, m-aE” methylfenyl)-alfa-íenylmethylen]- piperidinyl, 4-[alía,alfa-di(2-, m-m a E” methylíenyl)

-methylen]piperidinyl, 4-[alía-(2“, m-aE“ methoxyfenyl)-alfa-(2—, m^- a E” methylíenyl)methylen]piperidinyl, 4-[alfa,alía- bis(2”, 01“ a E” methoxyíeny 1) —methy len] piper i diny 1, 4—[alfa-(2”, 01” a E” methoxyíenyl) -alía-íenylmethylen]piperidinyl, 4-(alía-(2-, 3- nebo 4pyridyl)-alía-fenylmethylen]piperidinyl, 4-[alía-(2-, 3nebo 4— pyridyl)-alfa-(2”, m- a E“ methylíenyl)- methylen ]piperidinyl, 4-[alía-(2-, 3- nebo 4- pyridy1)—alía—(2”, m- a e^— methoxyfenyl) methy len] piperidinyl, 4-[alía-(2-,

3- nebo 4- pyridyl)]alfa-(a-, a- a e~ trifluormethylfenyl)- methylen]piperidinyl, 4-[alfa-(2-, 3- nebo 4pyridyl)-alfa-(sr, mr a sr chlorofenyl)methylen]piperidinyl, 4-[alfa-(2-, 3- nebo 4- pyridyl)alía-(Q-, m.“ a E- fluorfenyl)methylen]piperidinyl, 4[alfa-(2- nebo 3- thienyl)-alía-fenyImethylen]piperidinyl, 4-[alfa-(2- nebo 3- thienyl)-alfa-(a~, m- a E“ ^m®~ thylíenyl)methylen]piperidinyl, 4-[alfa-(2- nebo 3thienyl)-alfa-(fi-, m.“ a E~ methoxyfenyl).ethylen]piperidinyl, 4-[alfa—(2- nebo 3- thienyl)-alía-(a-, a- a e trifluoromethylfenyl)methylen]piperidinyl, 4-[alfa- (2nebo 3- thienyl)-alfa-(a-, a~ a e~ chl orf enyl) methylen] piperidinyl, 4—[alía-(2— ,nebo 3- thienyl)-alfa—(ar, a~ a e~ íluorfenyl)methylen]piperidinyl, 4—[alía-(2- nebo

3- íuryl)-alía-íenylinethylen]piperidinyl, 4-[alfa-(2- nebo 3— fůry1)-alfa—(a^-. a ~ a e~ methylíenyl)methylen]piperidinyl, 4-(alía-(2— nebo 3- íuryl)-alfa—(a~, a~ a E~ methoxyfenyl)methylen]piperidinyl, 4-[alía-(2- nebo 3furyl)-alía-(a^-, mr a e~ triíluormethylfenyl)methylen]piperidinyl, 4—[alfa-(2— nebo 3furyl)-alfa-(a~, a^- a E chloroíenyl)methyken]piperidinyl, 4-[alía-(2— nebo 3íuryl)-alía-(a~, a^- a E~ fluor fenyi) methy len]- piperidinyl, 4-[alfa(2-, 3- nebo 4- pyridyl)-alfa-<2- nebo 3thienyl)methylen]piperidinyl, 4-[alfa,alfa-di (2-, 3- nebo 4— pyridyl)methylen]piperidinyl, 4-[alfa- (2-, 3- nebo

4- pyridyl)-alfa-(2- nebo 3- furyl)methylen3 piperidinyl,l,l-difenylethoxy, 1,1- bis(a-z m~ a Ε” fluorfenyi)ethoxy, alfa-(a~, a~ a E“ íluoríenyl)-alfarně thyi benzyl oxy , alfa-(ar, m- a e~ chloríenyl)-alía— methy lbenzyloxy, alfa-(a~z m~ a E“ chlorfenyl)—alfamethyl-s-, a~ a E~ chlorbenzyloxy, alía-(ar, m - a E~ methylíenyl)-alía-methylbenzyloxy, alfa-(a-, ffl- a e methylfenyl)-alfa-methyl-2-, a~ a e^- methylbenzyloxy, alfa-(a~, a~ a e~ methoxyíenyl)-alfa-methylbenzyloxy, alfa-(2-, 3- nebo 4- pyridyl)-alfa-methylbenzyloxy.

-15alfa-<2-, 3- nebo 4- pyridyl)-alfa-methyl-2, m- a E chlorbenzyloxy, alfa-(2-, 3- nebo 4- pyridyl)-alfamethyl-2, jq- a E fluorbenzyloxy, alfa-(2- nebo 3thienyl)-alfa-methylbenzyloxy, alfa-(2- nebo 3thienyl)-alía-methyl-2-z jfl- a E chlorbenzyloxy, alía(2— nebo 3- thienyl)-alía— methyl-a-, m— a E fluorben— zyloxy, alía-(2- nebo 3— furyl)-alfa-methylbenzyloxy, alfa-(2- nebo 3- íuryl)-alfa-methyl-2~, Sl a E chlor— benzyloxy a alfa-(2- nebo 3- furyl)-alía—methy1-2, Sl a e~ íluorbenzyloxy skupiny.

Mnohem vfce preferované skupiny, které mohou být representovány vzorcem (X) zahrnují difenylmethoxy, bis (S, m a E fluorfenyl)methoxy, alía-(a~, maE íluorfenyl)-Q-, m~ a E chlorobenzyloxy, bis(fl—, ni — a e~ chlorfenyDmethoxy, alía-(a~, m - a e~ chlorfenyl)- benzyloxy, alfa-(a~, m a E fluorfenyl)benzyloxy, alfa— (ar, Sl~ a E met hyifenyi) benzyloxy, alfa—<2—, 3— nebo 4- pyridy1)benzyloxy,(2-, 3- nebo 4- pyridyl)~2,

Sl~ a E chlorbenzyloxy, <2-, 3- nebo 4- pyridyl)-a~,

Sl^- a Ε í luorbenzyl oxy, 4-(diíenylmethylen)piperidinyl,

4-[alía—(a~, m~ a E í luorfenyl) -alf a- feny lmethy len]- piper idiny1, 4—(alfa,alfa— bis(fi-, m— a E fluoríenyl)methylenjpiperidinyl, 4— [alfa— (s^-, Sl~ a e- chloroíenyl)— alfa-íenylmethylen]piperidinyl, 4-(alía-(2- nebo 3thienyl)-alfa-fenylmethylen]piperidynyl, 4-(2- nebo 3thienyl)-alía-(a-, m- a E fluorfenyl)methylen]piperidinyl, 1,1-difenylethoxy, 1,1- bis(E~, a B f luorf enyl)ethoxy, 1<S, Sl a E fluorfenyl)-l-íenylethoxy a alía-(s-, a e~ chlorfenyl) -alf a-methyl benzyl oxy skupiny.

JeSté více preferované skupiny, které mohou být representovány vzorcem (X) zahrnují difenylmethoxy, bisfa—, m- a ε^- í luorf enyl) methoxy, alfa-(s~, m~ a E f luorfenyl)-£-, jq^- a E chlorbenzyloxy, bis(2/ a E chiorf enyl )methoxy, alfa—(2—.* Sl~ a e~ chiorf enyl) ben—

- 16 zyloxy, alfa-(a—, πχ— a e— fluorfenyl)benzyloxy, alía-(a-, m- nebo E~ methylfenyl)benzyloxy, alfa- <2-,

3- nebo 4- pyridyl)benzyloxy, alfa-(2-, 3- nebo 4pyridym- a E~ chlorbenzyloxy a alfa-(2-, 3- nebo

4- pyridyl)-£>—, a sr f 1 uorbenzy 1 oxy skupiny.

«

Sloučeniny podle vynálezu obsahuji nejméné jeden basický atom dusíku ve své molekule a mohou proto tvořit addični sole s kyselinami. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu užité kyseliny k vytvoření takových solí, za předpokladu, že kde sůl má být užita pro terapeutické účely, je farmaceuticky přijatelná, to znamená, že není více toxická ( nebo nepřijatelné více toxická ) nebo méné účinná ( nebo nepřijatelné méné účinná ) než původní sloučenina. Na druhé strané, kde taková sůl má být užita pro jiné účely, například pro výrobu dalších a možná více účinných sloučenin, dokonce není aplikováno i toto omezení. Příklady takových addičních solí s kyselinami zahrnuji: soli s minerálními kyselinami zejména halogenvodikové kyseliny ( takové jako íluorvodíková, bromvodiková kyselina, kyselina chloristá, jodovodiková nebo chlorovodíková kyselina ), kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, soli a nižšími alky lsulf onovými kyselinami, takovými jako kyselina methansulf onová, trifluormethansulfonová nebo ethansulíonová, soli s arylsulfonovými kyselinami, takovými jako kyselina benzensul fonová nebo p-toluensulfonová, soli s organickými karboxylovými kyselinami, takovými jako kyselina octová, fumarová, vinná, šťavelová, maleinová, jablečná, jantarová, benzoová, mandelová, ascorbová, mléčná, glúkonová nebo citrónová, a soli s aminokyselinami, takovými jako kyselina glutamová nebo asparagová.

Z téchto solí je nutno dát přednost hydrochloridům, fumarátům, oxalátům a maleátům.

SlouCeniny podle vynálezu nezbytné ve své molekule obsahují nékolik asymetrických atomů uhlíku a mohou tak tvořit optické isomery. Ačkoliv jsou isomery zde rep resentovány pouze jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé isolované isomery, tak smési, včetné jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické synthetizačni techniky nebo jako výchozí materiály jsou užity opticky aktivní sloučeniny, jednotlivé isomery je možno vyrobit přímo, na druhé strané jestliže je připravena smés isomerů, jednotlivé isomery se mohou získat béžnými rozdélovacími technikami. Zejména je nutno dát přednost tém sloučeninám, ve kterých atom uhlíku na 4poloze thiazolidinového kruhu má £ - konfiguraci.

Výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) ve kterých : Β¹ , Β², B³ mají význam definovaný svrchu;

B⁴ znamená skupinu vzorce (II) nebo (III), ve které Β®, Β^β, Β⁷ , Ai a B mají svrchu definovaný význam;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Alternativní výhodnou třídou sloučenin podle vyná lezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) ve kterých :

Β¹ , B² a B³ mají svrchu definovaný význam;

B⁴ znamená skupinu vzorce (IV), (V) nebo (VI), kde Β³,

B®, T? a B mají svrchu definovaný význam;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Mnohem výhodnéjSí skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce (I) a jejich soli, ve kte rých :

(A) B^l znamená pyridylovou skupinu.

(B) B² znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo pyri — dylovou skupinu ( zejména atom vodíku ).

(C) B³ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu ( zejména atom vodíku ).

(D) A¹ znamená skupinu vzorce (VII) nebo (VIII), ve které B*° a Bi* jsou stejné nebo různé, a každý znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu; D znamená ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu;

a n je 2 nebo 3. Mnohem výhodné ji : R¹⁰ a B¹¹ jsou stejné a každý znamená methylenovou skupinu; D znamená ethylenovou skupinu nebo trimethy lenovou skupinu; and®

2.

(Ε) B znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, zejména ethylenovou skupinu.

(F) Skupina vzorce (X) znamená bis(a~, m~ nebo e~ fluorfenyl)methoxy, alfa-(a-, m- nebo E“ chlorfenyl)benzyloxy, bis(β—, m- nebo e~ fluorfenyl)methoxy, alfa,alfa-difenylmethoxy, alía-(a-, m- nebo-E“ fluorofenyl) benzyl oxy, alfa-(a^-, m^- nebo E methylfenyl)- benzyloxy, alfa-(2-, 3- nebo 4- pyridyl)benzyloxy,

4-Calfa—(2- nebo 3- thienyl)-alfa—fenylmethylen]- piperidinyl nebo 4-[alía,alfa— bis(a—, m— nebo e~ fluorfenyl)methylenJpiperidinyl skupina, zejména bis(4— fluorfenyl)methoxy, alfa-(4- chlorfenyl)benzyloxy, bis(4- fluorfenyDrnethoxy, difenylmethoxy nebo alfa-(2- pyridyl)benzyloxy skupina.

(G) B·* znamená skupinu vzorce (IV) nebo (VI), ve kterém B® a B⁹ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo atom halogenu, zejména skupina vzorce (IV), ve které B® a B® jsou stejné nebo různé a každá znamená atom

- 19 vodíku, atom fluoru nebo atom chloru.

(H) A² znamená skupinu vzorce (IX) nebo (XI) :

(IX) «I) kde Ε^1θ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména skupinu vzorce (IX), ve které B¹⁰ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

t (I) B znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, nebo -A^z-B— znamená jednoduchou vazbu, zejména dáváme přednost, Se B znamená ethylenovou skupinu.

JeSté více preferované jsou ty sloudeniny, ve kterých R¹ je jak je definováno v (A) svrchu, B² je jak je svrchu definováno v (Β), Ή³ je jak je svrchu definováno v (C), A¹ je jak je svrchu definováno v (D), . B je jak je definováno v (E), skupina vzorce (X) jak je svrchu definováno v (F) a B⁴ je jak je svrchu definováno v (S), nebo ty sloudeniny, ve kterých B¹ má význam jak je definováno svrchu v (A), B² má význam jak je definováno svrchu v (Β), Ή³ má význam jak je definován svrchu v (C), A² má význam jak je svrchu definován v (H) a B má význam jak je svrchu definován v (I).

Specifickými příklady sloudenin podle vynálezu jsou takové sloudeniny, mající následující vzorce (1-1) až (1-12), ve kterých substituenty jsou jak je definováno s ohledem na jednu z tabulek 1 až 12, tabulka 1 se vztahuje ke vzorci (1-1), tabulka 2 se vztahuje ke vzorci

- 20 tabulka 3 se vztahuje ke vzorci (1-3) atd. V tabulkách jsou užity následující zkratky pro určité skupiny a standartní mezinárodni uznávané symboli jsou užity k označení atomů:

Dme	5,6- dimethy1
Et	ethyl
S.Hx	cyklohexyl
Me	methyl
Ph	íenyl
Py	pyridyl
Tím	tri í1uormethy1
Tm	trimethylen
Thi	2- thienyl

Η ' Ν (CH₂)_m-OC-R⁶ (I-1)

R¹¹

CH₃

N—(CH₂)_m-OC-R⁶ (1-2)

R¹¹ R⁷

CO—N.

\ X (CH₂)n

H

I

N— B-OC-R⁶ í, (1-3)

(CH₂)_n ch₃ ,N—(CH₂)_m-OC-R⁶ (1-4)

R⁷ (1-5)

CO—N N—B(chX

Γ\

(1-10)

CO—N—B (CHJn

X

R³ 'CO—N N—B (ch₂5;

(1-11) (1-12)

Tabulka 1 slouč.

č.	D1	-10	„11			6	7
	R	R	R	D	Sl	R	r'

1-1	3-Py	Me	Me	{ch2)3	2	4-FPh	4-FPh
1-2	3-Py	Me	Me	{CH2}4	2	4-FPh	4-FPh
1-3	3-Py	Me	Me	<ch2)5	2	4-FPh	4-FPh
1-4	3-Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-FPh	3-FPh
1-5	2-Py	Me	Me	(CH2>3	2	Ph	4-FPh
1-6	3-Py	Me	Me	(σί2)2	2	4-FPh	4-ClPh
1-7	3-Py	Me	Me	{ch2)3	2	4-FPh	4-MePh
1-8	3-Py	Me	Me	(ΟΪ2>4	2	4-FPh	3-MeOPh
1-9	4-Py	Me	Me	(αφ.	2	4-ClPh	3-ClPh
1-10	3-Py	Me	Me	«^S	2	3-CJrPh	3-ClPh
1-11	3-Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-ClPh	4-MeOPh
1-12	3-Py	Me	Me	(^2^ 2	2	Ph	4-MeOPh
1-13	2-Py	Me	Me	^2’3	2	4-MeOPh	4-MeOPh
1-14	4-Py	Me	Me	(¾½	2	Ph	4-MePh
1-15	3-Py	Me	Me	{CR2}4	2	4-MePh	4-MePh
1-16	Dme-3-Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-FPh	4-FPh
1-17	3-Py	Et	Et	{CH2}3	.2	Ph	2-FPh
1-18	2-Me-3-Py	Me	Me	(αϊ2)2	2	Ph	Ph
1-19	2-Py	Me	Me	(ch2)3	2	4-FPh	4-FPh
1-20	2-Py	Me	Me	{CH2)3	2	Ph	Ph
1-21	3-Py	Me	Me	(CH253	2	Ph	3-ClPh
1-22	2-Me-3-Py	Et	Et	(ch2)3	2	4-FPh	4-FPh
1-23	3-Py	Et	Et	(CH2}3	2	4-FPh	4-FPh
1-24	3-Py	Me	Me	(CH2}3	2	Ph	Ph
1-25	3-Py	Me	Me	ÍCH2)2	2	Ph	Ph
1-26	3-Py	Me	Me	(CH2>3	3	Ph	Ph
1-27	4-Py	Me	Me	(CH2}3	3	Ph	2-FPh
1-28	3-Py	Me	Me	(ch2)3	3	4-FPh	4-FPh

Tabulka 1- pokrač.

slouč.

C> D1	-10	„11	£	7
R	R	R	D	SI	R	R

1-29 2-Py	Me	Me	(ch2)4	3	4-FPh	4-FPh
1-30 3-Py	Me	Me	Ws	3	Ph	4-ClPh
1-31 4-Py	Me	Me	(CH2)2	3	Ph	3-ClPh
1-32 3-Py	Et	Et	(CH2>2	3	4-FPh	4-FPh
1-33 3-Py	Et	Et	(CH2>3	3	4-FPh	4-FPh
1-34 3-Py	Me	Me	(cs!2)2	3	Ph	Ph
1.-35 3-Py	Me	Me	(CH2>4	3	Ph	Ph
1-36 3-Py	Me	Me	(CH2>3	2	Ph	Ph
1-37 3-Py	Me	Me	(CH2>3	2	Ph	2-FPh
1-38 3-Py	Me	Me	«32)3	2	Ph	3-ClPh
1-39 3-Py	Me	Me	(ch2)3	2	4-FPh	3-MePh
1-40 3-Py	Me	Me	(CH2>3	2	4-FPh	2-MeOPh
1-41 3-Py	Me	Me	2-MeTm	2	Ph	Ph
1-42 3-Py	Me	Me	2-Melto	2	Ph	4-ClPh
1-43 3-Py	Et	Et	2-Melta	2	Ph	4-FPh
1-44 3-Py	Me	Me	2-MeTm	2	4-FPh	4-FPh
1-45 3-Py	Me	Me	2-Melto	3	Ph	Ph
1-46 3-Py	Me	Me	(CH2>3	3	Ph	Ph
1-47 3-Py	Me	Me	(CH2>3	3	4-FPh	4-FPh
1-48 3-Py	Et	Et	ích2)3	3	Ph	Ph
1-49 3-Py	Me	Me	(CH2>2	3	Ph	2-Py
1-50 3-Py	Me	Me	(CH2>3	3	Ph	2-Py
1-51 3-Py	Me	Me	(ch2)4	3	Ph	2-Py
1-52 3-Py	Me	Me	(CH2>5	3	Ph	2-Py
1-53 3-Py	Me	Me	(CS2>2	3	Ph	2-Py
1-54 3-Py	Me	Me	(CH2>3	3	Ph	2-Py
1-55 3-Py	Me	Me	(CH2>2	3	4-FPh	2-Py
1-56 3-Py	Et	Et	(CH2>3	2	4-FPh	2-Py

Tabulka 1 - pokrač.

slouč.
č. Ri	R10	R11	D	Sl	R6	R7

1-57	3-Py	Me	Me	{ch2)2	2	4-ClPh	2-Py
1-58	3-Py	Me	Me	(CS2>4	2	4-ClPh	2-Py
1-59	3-Py	Me	Me	(CH2)3	2	4-MePh	2-Py
1-60	3-Py	Me	Me	(CH2>2	2	4-TfmPh	2-Py
1-61	3-Py	Me	Me	(CH2)2	3	Ph	2-Py
1-62	3-Py	Me	Me	(CH2>4	3	Ph	2-Py
1-63	3-Py	Me	Me	(CH2}2	2	Ph	2-Py
1-64	3-Py	Me	Me	(ch2)2	2	Ph	3-Py
1-65	3-Py;	Me	Me	(ch2)3	2	4-ClPh	3-Py ‘
1-66	3-Py	Me	Me	{ch2)4	2	4-FPh	3-Py
1-67	4-Py	Me	Me	W2	2	Ph	3-Py
1-68	3-Py	Me	Me	^2}2	3	Ph	3-Py
1-69	3-Py	Me	Me	W2	2	Ph	4-Py
1-70	3-Py	Me	Me	(ch2)4	2	Ph	4-Py
1-71	4-Py	Me	Me	(ch2)2	2	Ph	Ph
1-72	2-Me-3	-Py Me	Me	(ch2)2	2	Ph	Ph
1-73	3-Py	Me	Me	(Οί2)3	2	Ph	4-ClPh
1-74	3-Py	Me	Me	(ch2)2	2	Ph	4-ClPh
1-75	3-Py	Me	Me	(ch2)4	2	Ph	Ph
1-76	3-Py	Me	Me	(¾	2	4-FPh	4-FPh

	T a b	u 1 k a	2
slouč.
Č* R1	R10	R11	D	Sl	R6	R7
2-1 3 -Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-FPh	4-FPh
2-2 3-Py	Me	Me	(ch2)4	2	4-FPh	4-FPh
2-3 3-Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-FPh	3-FPh
2-4 2 -Py	Me	Me	(CH2>3	2	Ph	4-FPh
2-5 3-Py	Me	Me	(ch2)2	2	4-FPh	4-ClPh
2-6 3-Py	Me	Me	(ch2)3	2	4-FPh	4-MePh
2-7 3-Py	Me	Me	(α2)4	2	4-FPh	3-MeOPh
2-8 4-Py	Me	Me	(ch2)3	2	4-ClPh	3-ClPh
2-9 3-Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-ClPh	4-MeOP'h
2-10 3-Py	Me	Me	(CH2>2	2	Ph	4-MeOPh
2-11 2-Py	Me	Me	(ch2)3	2	4-MeOPh	4-MeOPh
2-12 4-Py	Me	Me	{C^2	2	Ph	4-MePh
2-13 3-Py	Me	Me	(CH2)4	2	4-MePh	4-MePh
2-14 Dme-3-Py	Me	Me	(αί2)3	2	4-FPh	4-FPh
2-15 2-Me-3-Py	Me	Me	(cn2)2	2	Ph	Ph
2-16 2-Py	Me	Me	{ch2)3	2	4-FPh	4-FPh
2-17 2-Py	Me	Me	(ch2)3	2	Ph	Ph
2-18 3-Py	Me	Me	^>3	2	Ph	3-ClPh
2-19 3-Py	Me	Me	(ch2)3	2	Ph	Ph
2-20 3-Py	Me	Me	(CH2>2	2	• Ph	Ph
2-21 3-Py	Me	Me	{ch2)3	3	Ph	Ph
2-22 4-Py	Me	Me	(CH2)3	3	Ph	2-FPh
2-23 3-Py	Me	Me	(ch2)3	3	4-FPh	4-FPh
2-24 2-Py	Me	Me	(ch2)4	3	4-FPh	4-FPh
2-25 4-Py	Me	Me	(a!2>2	3	Ph	3-ClPh
2-26 3-Py	Me	Me	<CH2}2	3	Ph	Ph
2-27 3-Py	Me	Me	(ch2)4	3	Ph	Ph
2-28 3-Py	Me	Me	(cH2>3	2	Ph	Ph

Tabulka 2 - pokrač.

slouč..

č.

R¹⁰ R¹¹

B R^S R⁷

2-29 3-Py	Me
2-30 3-Py	Me
2-31 3-Py	Me
2-32 3-Py	Me
2-33 3-Py	Me
2-34 3-Py	Me
2-35 3-Py	Et
2-36 3 -Py	Me
2-37 3-Py	Me
2-38 3-Py	Me
2-39 3-Py	Me
2-40 3-Py	Me
2-41 3-Py	Me
2-42 3-Py	Me
2-43 3-Py	Me
2-44 3-Py	Me
2-45 3-Py	Me
2-46 3-Py	Me
2-47 3-Py	Me
2-48 3-Py	Me
2-49 3-Py	Me
2-50 3-Py	Me
2-51 3-Py	Me
2-52 4-Py	Me
2-53 3-Py	Me
2-54 3-Py	Me
2-55 3-Py	Me
2-56 3-Py	Me

Me	<CH2>3	2
Me	(ch2)3	2
Me		2
Me	(CH2)3	2
Me	<CH2>3	3
Me	(α2)2	3
Et	(CH2>3	3
Me	(CH2)2	2
Me	<CH2>3	3
Me	(CH2>4	3
Me	ÍCH2>2	3
Me	(ffl2)3	3
Me	(Ch2)2	3
Me	(ch2)2	2
Me	ÍCS2}4	2
Me	(CH2>3	2
Me	(C!í2>2	2
Me	(CH2J2	3
Me	<C!í2>4	3
Me	<ch2)2	2
Me	(CH2>2	2
Me	(CH2>3	2
Me	(CH2>4	2
Me	<CH2>2	2
Me	ich2)2	3
Me	(CH2>2	2
Me	(CH2>4	2
Me	(CH2>2	2

Ph	2-FPh
Ph	3-ClPh
4-FPh	3-MePh
4-FPh	2-MeOPh
Ph	Ph
4-FPh	4-FPh
Ph	Ph
Ph	2-Py
Ph	2-Py '
Ph	2-Py
Ph	2-Py
Ph	2-Py
4-FPh	2-Py
4-ClPh	2-Py
4-ClPh	2-Py
4-MePh	2-Py
4-TfxnPh	2-Py
Ph	2-Py
Ph	2-Py
Ph	2-Py
Ph	3-Py
4-ClPh	3-Py
4-FPh	3-Py
Ph	3-Py
Ph	3-Py
Ph	4-Py
Ph	4-Py
Ph	Ph

Tabulka 2 - pokrač.

slouč-
č. R1	R10	R11	D	m RS	R7

2-57	3-Py	Me	Et	(CH2>2	2	Ph	Ph
2-58	3-Py	Me	Me	(CH2)j	2	Ph	4-ClPh
2-59	3-Py	Me	Me	(CH2>2	2	Ph	4-ClPh
2-60	3-Py	Me	Me	(CH2>4	2	Ph	Ph
2-61	3-Py	Me	Me	<CH2>2	2	4-FPh	4-FPh

	Tabulka	3
slouč.
=. R1	R2 R3 η B		R6	R7

3-1 3-Py	H	H	2	(ch2)2	4-FPh	4-FPh
3-2 3-Py	H	H	2	(CH2}3	4-FPh	4-FPh
3-3 3-Py	H	H	2	(ch2)4	4-FPh	4-FPh
3-4 3-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	4-FPh
3-5 2-Py	H	H	2	(CH2}2	4-FPh	4-ClPh
3-6 3-Py	H	H	2	{CH2}3	4-FPh	4-MePh
3-7 3-Py	H	H	2	(°η2)4	4-FPh	4-MeOPh
3-8 4-Py	H	H	2	(CH2)3	4-ClPh	3-ClPh
3-9 3-Py ,	H	H	2	(CH2}3	4-ClPh '	4-MeOPh
3-10 3-Py	H	H	2	{CR2}2	Ph	4-MeOPh
3-11 3-Py	H	H	2	(ch2)3	4-MeOPh	4-MeOPh
3-12 4-Py	H	H	2	(CH2}2	Ph	4-MePh
3-13 3-Py	H	H	2	(CH2}4	4-MePh	4-MePh
3-14 Dme-3-Py	H	H	2	<ch2)3	4-FPh	4-FPh
3-15 3-Py	H	H	2	(¾	4-FPh	2-FPh
3-16 2-Me-3-Py	H	H	2	(CH2}2	Ph	Ph
3-17 2-Py	H	H	2	(ch2)3	4 - FPh	4-FPh
3-18 2-Py	H	H	2	(¾½	Ph	Ph
3-19 3-Py	H	H	2	(cn2)3	Ph	3-ClPh
3-20 2-Me-6-Py	H	H	2	(CH2}3	4-FPh	4-FPh
3-21 3-Py	H	Me	2	(^3)3	4-FPh	4-FPh
3-22 3-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	Ph
3-23 3-Py	H	H	3	(CH2}2	Ph	Ph
3-24 4-Py	H	H	3	(ch2)3	Ph	Ph
3-25 3-Py	H	H	3	(CH2}2	4-FPh	4-FPh
3-26 2-Py	H	H	3	(CH2}4	4-FPh	4-FPh
3-27 4-Py	H	H	3	(ch2)2	4-ClPh	4-ClPh
3-28 3-Py	H	H	3	(CH2}3	4-FPh	4-ClPh

Tabulka 3 - pokrač.

slouč.

* 1 C. R1	R2	R3	n	a	R6	R7
3-29 3-Py	H	H	2	(CH2>2	Ph	4-MePh
3-30 3-Py	H	H	3	(ch2)3	Ph	4-MePh
3-31 3-Py	H	H	3	(CH2}2	4-MePh	4-MePh
3-32 3-Py	H	H	3	(ch2)4	4-MeOPh	4-MeOPh
3-33 3-Py	H	H	2	(CH2}3	4-FPh	3-FPh
3-34 3-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	2-FPh
3-35 3-Py	H	H	2	(¾	Ph	3-ClPh
3-36 3-Py	H	H	2	(CH2}3	4-FPh	3-MePh.
3-37 3-Py ,	H	H	2 .	l®2>3	4-FPh	2-MeOPh
3-38 3-Py	H	H	2	2-Melta	Ph	Ph
3-39 3-Py	H	H	2	2-Melta	Ph	4-ClPh
3-40 3-Py	H	H	2	2-Melta	Ph	4-FPh
3-41 3-Py	H	H	2	2-Melta	4-FPh	4-FPh
3-42 3-Py	H	H	2	(CH2}2	Ph
3-43 3-Py	H	H	3	(CH2}2	Ph	£Hx
3-44 3-Py	H	H	2	(°η2)4	Ph	cHx
3-45 3-Py	H	H	3	2-Melta	Ph	Ph
3-46 3-Py	H	Me	2	(ch2)3	Ph	Ph
3-47 3-Py	H	Me	2	(CH2}3	4-FPh	4-FPh
3-48 3-Py	3-Py	H	2	<ch2)3	4-FPh	4-FPh
3-49 3-Py	H	H	2	(CH2}2	Ph	2-Py
3-50 3-Py	H	H	2	(ch2)3	Ph	2-Py
3-51 3-Py	H	H	2	(ch2)4	Ph	2-Py
3-52 3-Py	H	Me	2	(CH2}2	Ph	2-Py
3-53 3-Py	H	Me	2	(CH2}3	Ph	2-Py
3-54 3-Py	H	H	2	(ch2)2	4-FPh	2-Py
3-55 3-Py	H	H	2	(CH2}3	4-FPh	2-Py
3-56 3-Py	H	H	2	(CH2}2	4-ClPh	2-Py

Tabulka 3 - pokrač.

slouč.
č.. R1	R2	R3	n	B	R6	R7

3-57 3-Py	H	H	2	(ch2)4	4-ClPh	2-Py
3-58 3-Py	H	H	2	«*2 >3	4-MePh	2-Py
3-59 3-Py	H	H	2	{CH2}2	4-TfmPh	2-Py
3-60 3-Py	H	H	3	(ch2)2	Ph	2-Py
3-61 3-Py	H	H	3	(ch2)4	Ph	2-Py
3-62 4-Py	H	H	2	(αί2)2	Ph	2-Py
3-63 3-Py	H	H	2	(¾½	Ph	3-Py
3-64 3-Py	• H	H	2	^2½	4-ClPh	3-Py
3-65 3-Py ,	H	H	2	(CH2)4	4-FPh	3-Py
3-66 4-Py	H	H	2	(ch2)2	Ph	3-Py
3-67 3-Py	H	H	3	(ch2)2	Ph	3-Py
3-68 3-Py	H	H	2	(¾½	Ph	4-Py
3-69 3-Py	H	H	2	(ch2)4	Ph	4-Py
3-70 3-Py	H	H	2	(°¾½	4-MePh	Ph
3-71 3-Py	H	H	2	(ΟΗ2)2	Ph	Ph
3-72 3-Py	H	H	2	(ch2)3	Ph	4-ClPh
3-73 3-Py	H	H	2	(ch2)2	Ph	4-ClPh
3-74 3-Py	H	H	2	(CH2)4	Ph	Ph

	Tabulka	4
s louč·. = . R1	r3 n gj	RS	R7

4-1 3-Py	H	H	2	3	4-FPh	4-FPh
4-2 3-Py	H	H	2	4	4-FPh	4-FPh
4-3 3-Py	H	H	3	3	4-FPh	4-FPh
4-4 3-Py	H	H	2	3	Ph	4-FPh
4-5 2-Py	H	H	2	2	4-FPh	4-ClPh
4-6 3-Py	H	H	2	3	4-FPh	4 -MePh
4-7 4-Py	H	H	2	3	4-ClPh	3-ClPh
4-3 3-Py	H	H	2	3	4-ClPh	4-MeOPh
4-9 3-Py .	H	H	2	2	Ph	4-MeOPh
4-10 3-Py	H	H	2	3	4-MeOPh	4-MeOPh
4-11 4-Py	H	H	2	2	Ph	4-MePh
4-12 Dme-3-Py	H	H	2	3	4-FPh	4-FPh
4-13 3-Py	H	H	2	3	4-FPh	2-FPh
4-14 2-Me-3-Py	H	H	2	2	Ph	Ph
4-15 2-Py	H	H	2	3	4-FPh	4-FPh
4-16 2-Py	H	H	2	3	Ph	Ph
4-17 4-Py	H	H	2	3	. Ph	3-ClPh
4-18 2-Me-6-Py	H	H	2	3	4-FPh	4-FPh
4-19 3-Py	H	Me	2	3	4-FPh	4-FPh
4-20 3-Py	H	H	2	3	Ph	Ph
4-21 3-Py	H	H	3	2	Ph	Ph
4-22 4-Py	H	H	3	3	Ph	Ph
4-23 3-Py	H	H	3	2	4-FPh	4-FPh
4-24 4-Py	H	H	3	2	4-ClPh	4-ClPh
4-25 3-Py	H	H	3	3	4-FPh	4-ClPh
4-26 3-Py	H	H	2	2	Ph	4-MePh
4-27 3-Py	H	H	3	3	Ph	4-MePh
4-28 3-Py	H	H	3	2	4-MePh	4-MePh

Tabulka 4 - pokrač.

slouč.

Č. R1	R2	R3	n	m	RS	R7
4-29 3-Py	H	H	3	4	4-MeOPh	4-MeOPh
4-30 3-Py	H	H	2	3	4-FPh	3-FPh
4-31 3-Py	H	H	2	3	Ph	2-FPh
4-32 3-Py	H	H	2	3	Ph	3-ClPh
4-33 3-Py	H	H	2	3	4-FPh	3-MePh
4-34 3-Py	H	H	2	3	4-FPh	2-MeOPh
4-35 3-Py	H	H	2	2	Ph	£HX
4-36 3-Py	H	H	3	2	Ph	£Hx
4-37 3-Py ,	H	Me	2	3	Ph	Ph
4-38 3-Py	H	Me	2	3	4-FPh	4-FPh
4-39 3-Py	3-Py	H	2	3	4-FPh	4-FPh
4-40 3-Py	H	H	2	2	Ph	2-Py
4-41 3-Py	H	H	2	3	Ph	2-Py
4-42 3-Py	H	Me	2	2	Ph	2-Py
4-43 3-Py	H	Me	2	3	Ph	2-Py
4-44 3-Py	H	H	2	2	4-FPh	2-Py
4-45 3-Py	H	H	2	3	,4-FPh	2-Py
4-46 3-Py	H	H	2	2	4-ClPh	2-Py
4-47 3-Py	H	H	2	3	4-MePh	2-Py
4-48 3-Py	H	H	2	2	4-TfmPh	2-Py
4-49 3-Py	H	H	3	2	Ph	2-Py
4-50 4-Py	H	H	2	2	Ph	2-Py
4-51 3-Py	H	H	2	2	Ph	3-Py
4-52 3-Py	H	H	2	3	4-ClPh	3-Py
4-53 4-Py	H	H	2	2	Ph	3-Py
4-54 3-Py	H	H	3	2	Ph	3-Py
4-55 3-Py	H	H	2	2	Ph	4-Py
4-56 3-Py	H	H	2	2	Ph	Ph

Tabulka 4 - pokrač.

slouč.	R2	R3	n	SI	R6	R7
č. w	R1
4-57	3-Py	H	H	2	3	Ph	Ph
4-58	3-Py	H	H	2	3	Ph	4-ClPh
4-59	3-Py	H	H	2	2	Ph	4-ClPh
4-60	3-Py	H	H	2	2	4-FPh	4-FPh

Tabulka 5
slouč. v c·..	R1	R10	R11	D	21	R6	R7
5-1	3-Py	Me	Me	(CH2J3	2	4-FPh	4-FPh
5-2	3-Py	Me	Me	«2Η2)4	2	4-FPh	4-FPh
5-3	3-Py	Me	Me	Wb	2	4-FPh	3-FPh
5-4	2-Py	Me	Me	(ch2)3	2	Ph	4-FPh
5-5	3-Py	Me	Me	(ch2)2	2	4-FPh	4-ClPh
5-6	3-Py	Me	Me	(CH2)3	2	4-FPh	4-MePh
5-7	3-Py	Me	Me	(CH2>4	2	4-FPh	3-MeOPh
5-8	4-Py	Me	Me	(ch2)3	2	4-ClPh	3-ClPh
5-9	3-Py	Me	Me	{ch2)3	2	4-ClPh	4-MeOPh
.5-10	3-Py	Me	Me	«*2>2	2	Ph	4-MeOPh
5-11	2-Py	Me	Me	(CH2>3	2	4-MeOPh	4-MeOPh
5-12	4-Py	Me	Me	^>2	2	Ph	4-MePh
5-13	3-Py	Me	Me		2	4-MePh	4-MePh
5-14	Dme-3	-Py Me	Me	3	2	4-FPh	4-FPh
5-15	2-Me-	3-Py Me	Me	(CH2}2	2	Ph	Ph
5-16	2-Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-FPh	4-FPh
5-17	2-Py	Me	Me	(CH2>3	2	Ph	Ph
5-18	3-Py	Me	Me	(ch2)3	2	Ph	3-ClPh
5-19	3-Py	Me	Me	(CH2>3	2	Ph	Ph
5-20	3-Py	Me	Me	{ch2)2	2	Ph	Ph
5-21	3-Py	Me	Me	(CH2}3	3	Ph	Ph
5-22	4-Py	Me	Me	(ch2)3	3	Ph	2-FPh
5-23	3-Py	Me	Me	(¾	3	4-FPh	4-FPh
5-24	2-Py	Me	Me	(CH2}4	3	4-FPh	4-FPh
5-25	4-Py	Me	Me	(CH2>2	3	Ph	3-ClPh
5-26	3-Py	Me	Me	(ch2)2	3	Ph	Ph
5-27	3-Py	Me	Me	(ch2)4	3	Ph	Ph
5-28	3-Py	Me	Me	(Οί2)3	2	Ph	Ph

Tabulka 5 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R10	R11	D	m	RS	R7
5-29	3-Py	Me	Me	(ch2)3	2	Ph	2-FPh
5-30	3-Py	Me	Me	(CH2)3	2	Ph	3-ClPh
5-31	3-Py	Me	Me	(CH2}3	2	4-FPh	3-MePh
5-32	3-Py	Me	Me	(CH2>3	2	4-FPh	2-MeQPh
5-33	3-Py	Me	Me	(CH2>3	3	Ph	Ph
5-34	3-Py	Me	Me	<CH2>2	3	4-FPh	4-FPh
5-35	3-Py	Et	Et	(CH2>3	3	Ph	Ph
5-36	3-Py	Me	Me	(ch2)2	2	Ph	2-Py
5-37	3-Py,	Me	Me	(CH2>3	3	Ph	2-Py '
5-38	3-Py	Me	Me	(ch2)4	3	Ph	2-Py
5-39	3-Py	Me	Me	^^2½	3	Ph	2-Py
5-40	3-Py	Me	Me	(CH2}3	3	Ph	- 2-Py
5-41	3-Py	Me	Me	(ch2)2	3	4-FPh	2-Py
5-42	3-Py	Me	Me	(CH2}2	2	4-ClPh	2-Py
5-43	3-Py	Me	Me	(CH2>4	2	4-ClPh	2-Py
5-44	3-Py	Me	Me	{CH2}3	2	4-MePh	2-Py
5-45	3-Py	Me	Me	^2	2	4-TfmPh	2-Py'
5-46	3-Py	Me	Me	(CH2}2	3	Ph	2-Py
5-47	3-Py	Me	Me	(CH2)4	3	Ph	2-Py
5-48	3-Py	Me	Me	(¾	2	Ph	2-Py
5-49	3-Py	Me	Me	(CH2}2	2	Ph	3-Py
5-50	3-Py	Me	Me	(ch2)3	2	4-ClPh	3-Py
5-51	3-Py	Me	Me	(CH2}4	2	4-FPh	3-Py
5-52	4-Py	Me	Me	(ch2)2	2	Ph	3-Py
5-53	3-Py	Me	Me	(CH2)2	3	Ph	3-Py
5-54	3-Py	Me	Me	(ch2)2	2	Ph	4-Py
5-55	3-Py	Me	Me	(CH2}4	2	Ph	4-Py
5-56	3-Py	Me	Me	W2	2	Ph	Ph

Tabulka 5 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R10	R11
5-57	3-Py	Me	Et
5-58	3-Py	Me	Me
5-59	3-Py	Me	Me
5-60	3-Py	Me	Me
5-61	3-Py	Me	Me

D	m	R6	R7
<CH2>2	2	Ph	Ph
(ch2)3	2	Ph	4-ClPh
{ch2)2	2	Ph	4-ClPh
(CH2}4	2	Ph	Ph
(CH2>2	2	4-FPh	4-FPh

Tabulka 6 slouč.

£.. R1	R2	R3	n	B	R6	R7
6-1 3 -Py	H	H	2		Ph	Ph
6-2 3-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	Ph
6-3 3-Py	H	H	2	(CH2}4	Ph	Ph
6-4 3-Py	H	H	2	<CH2>3	Ph	4-FPh
6-5 3-Py	H	H	3	(CH2}4	4-FPh	4-FPh
6-6 3-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	4-ClPh
6-7 3-Py	H	H	2	(ch2)3	4-ClPh	4-ClPh
6-8 4-Py	H	H	3	(CH2>2	Ph	4-MePh .
6-9 3-Py ,	H	H	2	{ch2)3	4-MeOPh	4-MeOPh
6-10 4-Py	H	H	3		4-MeOPh	4-MeOPh
6-11 2-Py	H	H	2	lCS2}2	Ph	4-MeOPh
6-12 4-Py	H	Me	3	{CS2}2	Ph	Ph
6-13 3-Py	H	Me	3	(CH2>3	Ph	Ph
6-14 2-Me-6-	Py H	H	2	(ch2)3	Ph	Ph
6-15 2-Py	H	H	2	(Ch2)3	Ph	Ph
6-16 3-Py	H	H	2	(cn2)3	4-FPh	3-FPh
6-17 3-Py	H	H	3	(CH2>3	. Ph	3-FPh
6-18 3-Py	H	H	2	(CH2)3	Ph	3-ClPh
6-19 3-Py	H	H	2	(CH2>3	4-ClPh	2-ClPh
6-20 3-Py	H	H	2	(ch2)3	Ph	3-MePh
6-21 3-Py	H	H	2	(CH2}3	4-MePh	3-MeOPh
6-22 3-Py	H	H	2	2-MeTm	Ph	Ph
6-23 3-Py	H	H	2	2-MeTm	Ph	4-FPh
6-24 3-Py	H	H	2	2-MeTm	4-FPh	4-FPh
6-25 3-Py	3-Py	H	2	(ch2)3	Ph	Ph
6-26 3-Py	H	Me	2	(CH2>3	Ph	Ph
6-27 3-Py	H	Me	2	(CH2)3	4-FPh	4-FPh
6-28 3-Py	H	H	2	(ch2)2	4-FPh	4-FPh

Tabulka 6 - pokrač.

slouč.
_Č. R1	R2	R3	a	B	R6	R7

6-29	3-Py	H	H	2	(CH2}3	4-FPh	4-FPh
6-30	3-Py	H	Me	2	(CH2}2	4-FPh	4-FPh
6-31	3-Py	H	Me	2	(CH2>3	4-FPh	4-FPh
6-32	3-Py	H	H	2	<CIÍ2>2	Ph	3-Thi
6-33	3-Py	H	H	2	(CH2>3	Ph	3-Thi
6-34	2-Me-5-Py	H	H	2	(CH2}2	4-FPh	4-FPh
6-35	2-Me-5-Py	H	H	2	{CH2}3	4-FPh	4-FPh
6-36	2-Me-5-Py	H	H	2	(CH2}2	Ph	Ph
6-37	2-Me-5-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	Ph
6-38	4-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	Ph
6-39	2-Py	H	H	2	{CH2)2	Ph	Ph
6-40	2-Py	H	H	2	(0^4	4-FPh	4-FPh
6-41	2-Py	H	H	3		Ph	Ph
6-42	3-Py	H	H	3	<CIÍ2>2	Ph	Ph
6-43	2-Py	H	H	2	(CH2}3	Ph	Ph
6-44	3-Py	H	H	2	(cn2)3	Ph	4-MePt

T a b u l“k a 7 slouč.

č.	R1	R2	R3	a2-b	RS	R9
7-1	3-Py	H	H	NH- (CH2)2	H	H
7-2	2-Py	H	H	NH-(CH2)2	H	H
7-3	4-Py	H	H	NH- (CH2)2	H	H
7-4	2-Me-3-Py	H	H	nh-(ch2)2	H	H
7-5	Dme-3-Py	H	H	nh-(ch2)2	H	H
7-6	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H	H
7-7	2-Py	H	H	N(Me) - (CH2)2	H	H
7-8	4-Py	H	H	N(Me) - (CH2)2	H	H
7-9	3-Py,	H	H	N(Et)-(CH2)2	H	H
7-10	3-Py'	Me	H	nh-(ch2)2	H	H
7-11	3-Py	Et	H	nh-(ch2)2	H	H
7-12	3-Py	3-Py	H	nh-(ch2)2	H	H
7-13	3-Py	Me	H	N(Me)-(CH2)2	H	H
7-14	3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	H	H
7-15	2-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	H	H
7-16	4-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	H	H
7-17	2-Me-3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	H	H
7-18	Dme-3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	H	H
7-19	3-Py	H	Et	N(Me) - <CH2)2	H	H
7-20	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-F	H
7-21	2-Py	H	H		8-F	H
7-22	4-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-F	H
7-23	2-Me-3-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-F	H
7-24	Dme-3-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-F	H
7-25	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-F	H
7-26	2-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-F	H
7-27	4-Py	H	H	N(Me) - (CH2)2	8-F	H

Tabulka 7 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R2	R3
7-28	3-Py	H	H
7-29	3-Py	Me	H
7-30	3.-Py	3-Py	H
7-31	3-Py	Me	H
7-32	3-Py	H	Me
7-33	2-Py	H	Me
7-34	4-Py	H	Me
7-35	2-Me-3-Py	H	Me
7-36	Dme-3-Py	H	Me
7-37	3-Py	H	H
7-38	2-Py	H	H
7-39	4-Py	H	H
7-40	2-Me-3-Py	H	H
7-41	Dme-3-Py	H	H
7-42	3-Py	H	H
7-43	2-Py	H	H
7-44	4-Py	H	H
7-45	3-Py	H	H
7-46	3-Py	Me	H
7-47	3-Py	3-Py	H
7-48	3-Py	Me	H
7-49	3-Py	H	Me
7-50	2-Py	H	Me
7-51	4-Py	H	Me
7-52	2-Me-3-Py	H	Me
7-53	Dme-3-Py	H	Me
7-54	3-Py	H	H
7-55	3-Py	H	H

a2-b	R8	R9
N(Et)-(CH2)2	8-F	H
nh-(ch2)2	8-F	H
nh-(ch2)2	8-F	H
N(Me)-(CH2)2	8-F	H
N(Me)-(CH2)2	8-F	H
N(Me)-(CH2)2	8-F	H
N(Me)- (CH2)2	.8-F.	H
N(Me)-(CH2)2	8-F	H
N(Me)-(CH2)2	8-F	H
nh-ích2)2	8-C1	H
nh-(ch2)2	8-C1	H
nh-(ch2)2	8-C1	H
nh-(ch2)2	8-C1	H
nh-(ch2)2	8-C1	H
N(Me)-(CH2)2	8-C1	H
N(Me)-(CH2)2	8-C1	H
N(Me) - (CH2 )'2	8-C1	H
N(Et)-(CH2)2	8-Cl	H
nh-(ch2)2	8-C1	H
nh-<ch2)2	8-C1	H
N(Me) - (CH2)2	8-C1	H
N(Me)-(CH2)2	8-C1	H
N(Me)-(CH2)2	8-C1	H
N(Me)-(CH2)2	8-C1	H
N(Me)-(CH2)2	8-C1	H
N(Me) - (CH2)2	8-C1	H
NH-(CH2)2	8-Br	H
N(Me)-(CH2)2	8-Br	H

Tabulka 7 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R2	R3	a2-b	R3	R9
7-56	3-Py	H	H	nh-(Ch2)2	8-Me	H
7-57	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Me	H
7-58	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-OMe	H
7-59	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-OMe	H
7-60	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-Tfm	H
7-61	2-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-Tfm	H
7-62	4-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-Tfm	H
7-63	3-Py	H	Me	nh-(ch2)2	8-Tfm	H
7-64	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Tfm	H '
7-65	3-Py	H	H	nh-ích2)2	8-OH	H
7-66	3-Py	H	H	N(Mé) - (CH2)2	8-OH	H
7-67	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	H	13-F
7-68	2-Py	H	H	nh-(ch2)2	H	13-F
7-69	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H	13-F
7-70	3-Py	H	Me	nh-(ch2)2	H	13-F
7-71	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-F	13-F
7-72	3-Py	H	H	nh-(ch2)2..	H	13-Cl
7-73	3-Py	H	Me	nh-(ch2)2	H	13-Cl
7-74	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H	13-Cl
7-75	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-C1	13-Cl
7-76	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	H	13-Me
7-77	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	H	13-OMe
7-78	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	H
7-79	2-Me-3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	H
7-80	Dme-3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	H
7-81	2-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	H
7-82	4-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	H
7-83	3-Py	Me	H	NH-(CH2)3	H	H

Tabulka 7 - pokraě.

slouč.

č.	R1	R2	R3	a2-b	R8	R9
7-84	3-Py	H	Me	NH- (CH2)3	H	H
7-85	3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)3	H	H
7-86	2-Me-3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H	H
7-87	Dme-3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H	H
7-88	2-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H	H
7-89	4-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H	H
7-90	3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)3	H	H
7-91	3-Py	H	H	nh-(ch2)3	8-F	H
7-92	2-Py ,	H	H	nh-(ch2)3	8-F	H
7-93	4-Py	H	H	nh-(ch2)3	8-F	H
7-94	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-F	H
7-95	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-F	H
7-96	3-Py	H	H	nh-(ch2)3	8-Cl	H
7-97	2-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-C1	H
7-98	4-Py	H	H	nh-(ch2)3	8-Cl	H
7-99	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-Cl	H
7-100	3-Py	H	H	N(Me) -(CH2)3	8-C1	H
7-101	3-Py	H	H	nh-(ch2)3	8-Me	H
7-102	3-Py	H	Me	nh-(ch2)3	8-Me	H
7-103	3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)3	8-Me	H
7-104	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-OMe	H
7-105	3-Py	H	Me	NH- (CH2)3	8-OMe	H
7-106	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-OMe	H
7-107	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-Tfm	H
7-108	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-Tfm	H
7-109	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-Tfm	H
7-110	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-OH	H
7-111	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-OH	H

Tabulka 7 -pokrač.

slouč.

č, R1	R2	R3	a2-b	R8	R9
7-112 3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-OH	H
7-113 3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	13-F
7-114 3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	H	13-F
7-115 3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H	13-F
7-116 3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	13-Cl
7-117 3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	H	13-C1
7-118 3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H	13-Cl
7-119 3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H	13-Me
7-120 3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	H	13-Me
7-121 3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)3	H	13-Me
7-122 3-Py	H	H	NH- (CH2)3	H	13-OMe
7-123 3-Py	H	Me	NH- (CH2)3	H	13-OMe
7-124 3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)3	H	13-OMe
7-125 3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	H	H
7-126 3-Py	H	Me	NH-CH (Me)CH	H	H
7-127 3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me)CH2	H	H
7-128 3-Py	H	H	NH-CH (Me)CH2	8-F	H
7-129 3-Py	H	Me	NH-CH (Me)CH2	8-F	H
7-130 3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me)CH2	8-F	H
7-131 3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2 '	8-C1	H
7-132 3-Py	H	Me	NH-CH (Me)CH2	8-Cl	H
7-133 3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me)CH2	8-Cl	H
7-134 3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	8-Tfm	H
7-135 3-Py	H	Me	NH-CH(Me)CH2	8-Tfm	H
7-136 3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me)CH2	8-Tfm	H
7-137 3-Py	H	H	NH-CH (Me)CH2	H	13-F
7-138 3-Py	H	Me	NH-CH (Me) CH2	H	13-F
7-139 3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me) CH2	H	13-F

Tabulka 7 - pokrač.

slouč.

č. R1	R2	R3	a2-b	R8	R9
7-140 3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	H	13-CÍ
7-141 3-Py	H	Me	NH-CH(Me)CH2	H	13-C1
7-142 3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me)CH2	H	13-Cl
7-143 3-Py	H	H	NH-(CH2)4	H	H
7-144 3-Py	Me	H	NH- (CH2) 4	H	H
7-145 3-Py	H	Me	NH- (CH2)4	H	H
7-146 3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)4	H	H
7-147 3-Py	H	H	nh-(ch2)4	8-F	H
7-148 3-Py	H	H	N(Me) -(CH2)4	8-F	Ή
7-149 3-Py	H	H	nh-(ch2)4	8-C1	H
7-150 3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)4	8-Cl	H
7-151 3-Py	H	H	nh-(ch2)4	8-Me	H
7-152 3-Py	H	H	NH- (CH2)4	8-OMe	H
7-153 3-Py	H	H	NH- (CH2)4	H	13-F
7-154 3-Py	H	H	NH-(CH2)4	H	13-Cl
7-155 3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	H	H
7-156 3-Py	H	Me	NH-CH2CH(Me)CH2	H	H
7-157 3-Py	H	H	N(Me) -CH2CH(Me)CH2	H	H
7-158 3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	8-F	H
7-159 3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	8-Cl	H
7-160 3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	H	13-F
7-161 3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	H	13-C1
7-162 3-Py	H	H	-	H	H
7-163 2-Py	H	H	-	H	H
7-164 4-Py	H	H	-	H	H
7-165 2-Me-3-Py	H	H	-	H	H
7-166 Dme-3-Py	H	H	-	H	H
7-167 3-Py	Me	H	-	H	H

- 47 Tabulka 7 - pokrač.

slouč. č.	R1	R2	R3	a2-b	R9	R9
7-169	3-Py	H	Me		H	H
7-169	3-Py	H	H	-	8-F	H
7-170	2-Py	H	H	-	8-F	H
7-171	4-Py	H	H	-	8-F	H
7-172	3-Py	Me	H	-	8-F	H
7-173	3-Py	H	Me	-	8-F	H
7-174	3-Py	H	H	-	8-C1 .	H
7-175	2-Py	H	H	-	8-C1	’ H
7-176	4-Py,	H	H	-	8-C1	H
7-177	3-Py	Me	H	-	8-C1	H
7-178	3-Py	H	Me	-	8-C1	H
7-179	3-Py	H	H	-	8-Br	H
7-180	3-Py	H	H	-	8-Me	H
7-181	3-Py	H	H	-	8-OMe	H
7-182	3-Py	H	H	-	8-Tfm	H
7-183	3-Py	H	H	-	8-OH	H
7-184	3-Py	H	H	-	H	13-F
7-185	3-Py	H	H	-	H	13-C1

Tabulka 8 slouč.

č.	R1	R2	R3	a2-b	R9
8-1	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
8-2	2-Py	H	H	nh-(ch2)2	H
8-3	4-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
8-4	2-Me-3-Py	H	H	nh-(ch2)2	H
8-5	Dme-3-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
8-6	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H
8-7	2-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H
8-8	4-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H
8-9	3-Py	Me	H	nh-(ch2)2	H
8-10	3-Py	Me	H	N(Me) - (CH2) 2	H
8-11	3-Py	H	H	NH- (CH2)2	13-F
8-12	3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)2	13-F
8-13	3-Py	H	Me	nh-(ch2)2	13-F
8-14	3-Py	H	H	NH- (CH2)2	13-Cl
8-15	3-Py	H '	Me	NH-(CH2)2	13-Cl
8-16	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H
8-17	2-Py	H	H	NH- (CH2)3.	H
8-18	4-Py	H	H	NH-(CH2)3	H
8-19	3-Py	Me	H	NH-(CH2)3	H
8-20	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	H
8-21	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H
8-22	3-Py	H	H	nh-(ch2)3	13-F
8-23	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	13-F
8-24	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	13-F
8-25	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	13-Cl
8-26	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	13-C1
8-27	3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)3	13-C1
8-28	3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	H

Tabulka 8 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R2	R3	a2-b	R9
8-29	3-Py	H	Me	NH-CH(Me)CH2	H
8-30	3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me)CH2	H
8-31	3-Py	H	H	NH-CH(Me) CH2	13-F
8-32	3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	13-C1
8-33	3-Py	H	H	NH-(CH2)4	H
8-34	3-Py	Me	H	NH-(CH2)4	H
8-35	3-Py	H	Me	NH-(CH2)4	H
8-36	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)4	H
8-37	3-Py	H	H	NH-(CH2)4	13-F
8-38	3-Py	H	H	NH-(CH2)4	13-Cl
8-39	3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	H
8-40	3-Py	H	H	NH-CH2CH (Me) CH2	13-F
8-41	3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	13-Cl
8-42	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
8-43	2-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
8-44	4-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
8-45	2-Me-	3-Py H	H	NH-(CH2)2	H
8-46	Dme-3	-Py H	H	nh-(ch2)2	H
8-47	3-Py	Me	H	nh-(ch2)2	H
8-48	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	13-F
8-49	3-Py	H	Me	NH-(CH2)2	13-F
8-50	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	13-C1
8-51	3-Py	H	Me	NH- (CH2)2	13-Cl

Tabu. 1 k a 9 slouč.

č.	R1	R2	R3	a2-b	R8
9-1	3-Py	H	H	NH- (CH2)2	H
9-2	2-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
9-3	4-Py	H	H	nh-(ch2)2	H
9-4	2-Me-3-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
9-5	Dme-3-Py	H	H	NH-(CH2)2	H
9-6	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H
9-7	2-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	H
9-8	4-Py	H	H	N(Me) - (CH2)2	H
9-9	3-Py	H	H	N(Et) -(CH2)2	H
9-10	3-Py	Me	H	nh-(ch2)2	H
9-11	3-Py	Et	H	nh-(ch2)2	H
9-12	3-Py	3-Py	H	NH-(CH2)2	H
9-13	3-Py	Me	H	N(Me)-(CH2)2	H
9-14	3-Py	H	Me	N(Me) - (CH2)2	H
9-15	2-Py	H	Me	N(Me) - (CH2)2	H
9-16	4-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	H
9-17	2-Me-3-Py	H	Me	N(Me) - (CH2)2	H
9-18	Dme-3-Py	H	Me	N(Me) - (CH2)2	H
9-19	3-Py	H	Et	N(Me) - (CH2)2	H
9-20	3-Py	H	H	NH-(Ch2)2	8-F
9-21	2-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-F
9-22	4-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-F
9-23	2-Me-3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-F
9-24	Dme-3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-F
9-25	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-F
9-26	2-Py	H	H	N(Me) - (CH2)2	8-F
9-27	4-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-F
9-28	3-Py	H	H	N(Et)-(CH2)2	8-F

		Tabulka	9 - pokrač.
slouč. Č. .	R1	R2	R3 A2-B	R8

9-29	3-Py	Me	H	NH- (CH2)2	8-F
9-30	3-Py	3-Py	H	nh-(ch2)2	8-F
9-31	3-Py	Me	H	N(Me)-(CH2)2 '	8-F
9-32	3-Py	H	Me	N{Me)-(CH2)2	8-F
9-33	2-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-F
9-34	4-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-F
9-35	2-Me-3-Py H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-F
9-36	Dme-3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-F
9-37	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	. 8-Cl
9-38	2-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-Cl
9-39	4-Py	H	H	NH- (CH2)2	a-ci
9-40	2-Me-3-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-Cl
9-41	Dme-3-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-Cl
9-42	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-43	2-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-44	4-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-45	3-Py	H	H	N(Et)-(CH2)2	a-ci
9-46	3-Py	Me	H	NH-(CH2)2	8-Cl
9-47	3-Py	3-Py	H	nh-(ch2)2	8-Cl
9-48	3-Py	Me	H	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-49	3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-50	2-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-51	4-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-52	2-Me-3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)2	8-Cl
9-53	Dme-3-Py	H	Me	N(Me) - (CH2)2	8-Cl
9-54	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-Br
9-55	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Br
9-56	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-Me

Tabulka 9 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R2	R3	a2-b	R8
9-57	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Me
9-58	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-OMe
9-59	. 3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-OMe
9-60	3-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-Tfm
9-61	2-Py	H	H	NH-(CH2)2	8-Tfm
9-62	4-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-Tfm
9-63	3-Py	H	Me	NH-(CH2)2	8-Tfm
9-64	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)2	8-Tfm
9-65	3-Py	H	H	nh-(ch2)2	8-OH
9-66	3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)2	8-OH
9-67	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H
9-68	2-Me-3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H
9-69	Dme-3-Py	H	H	NH-(CH2)3	H
9-70	2-Py	H	H	NH-(CH2)3	H
9-71	4-Py	H	H	nh-(ch2)3	H
9-72	3-Py	Me	H	NH-(CH2)3	H
9-73	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	H
9-74	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H
9-75	2-Me-3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H
9-76	Dme -3 -Py	H	H	N(Me) - (CH2) 3	H
9-77	2-Py	H	H	N(Me) - (CH2 )3	H
9-78	4-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	H
9-79	3-Py	H	Me	N(Me)-(CH2)3	H
9-80	3-Py	H	H	nh-(ch2)3	8-F
9-81	2-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-F
9-82	4-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-F
9-83	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-F
9-84	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-F

Tabulka 9 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R2	•R3	a2-b	R9
9-85	3-Py	H	H	NH- (CH2)3	8-C1
9-86	2-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-C1
9-87	4-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-C1
9-88	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-C1
9-89	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-C1
9-90	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-Me
9-91	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-Me
9-92	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-Me
9-93	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-OMe
9-94	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-OMe
9-95	3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)3	8-OMe
9-96	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-Tfm
9-97	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-Tfm
9-98	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-Tfm
9-99	3-Py	H	H	NH-(CH2)3	8-OH
9-100	3-Py	H	Me	NH-(CH2)3	8-OH
9-101	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)3	8-OH
9,-102	3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	H
9-103	3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me)CH2	H
9-104	3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	8-F
9-105	3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me) CH2	8-F
9-106	3-Py	H	Me	N(Me) -CH(Me) CH2	8-F
9-107	3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	8-C1
9-108	3-Py	H	H	N(Me) -CH(Me) CH2	8-C1
9-109	3-Py	H	Me	N(Me) -CH(Me) CH2	8-C1
9-110	3-Py	H	H	NH-CH(Me)CH2	8-Tfm
9-111	3-Py	H	Me	NH-CH(Me)CH2	8-Tfm
9-112	3-Py	H	Me	N(Me)-CH(Me)CH2	8-Tfm

Tabulka 9 - pokrač.

slouč.

č..	R1	R2	R3	a2-b	R8
9-113	3-Py	H	H	NH- (CH2)4	H
9-114	3-Py	Me	H	NH-(CH2)4	H
9-115	3-Py	H	Me	NH-(CH2)4	H
9-116	3-Py	H	H	N(Me) - (CH2)4	H
9-117	3-Py	H	H	NH-(CH2)4	8-F
9-118	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)4	8-F
9-119	3-Py	H	H	NH-(CH2)4	8-C1
9-120	3-Py	H	H	N(Me)-(CH2)4	8-Cl
9-121	3-Py	H	H	NH-(CH2)4	8-Me '
9-122	3-Py	H	H	nh-(ch2)4	8-OMe
9-123	3-Py	H	H	NH-CH2CH (Me) CH2	H
9-124	3-Py	H	Me	NH-CH2CH(Me)CH2	H
9-125	3-Py	H	H	N(Me) -CH2CH(Me)CH2	H
9-126	3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me)CH2	8-F
9-127	3-Py	H	H	NH-CH2CH(Me) CH2	8-C1
9-128	3-Py	H	H	-	H
9-129	2-Py	H	H	-	H
9-130	4-Py	H	H	-	H
9-131	2-Me-	3-Py H	H	-	H
9-132	Dme-3	-Py H	H	-	H
9-133	3-Py	Me	H	-	H
9-134	3-Py	Et	H	-	H
9-135	3-Py	3-Py	H	-	H
9-136	3-Py	H	Me	-	H
9-137	3-Py	H	Et	-	H
9-138	3-Py	H	H	-	8-F
9-139	2-Py	H	H	-	8-F
9-140	4-Py	H	H	-	8-F

Tabulka 9 - pokrač.

slouč. č.	R1	R2	R3	a2-b	R8
9-141	3-Py	Me	H		8-F
9-142	3-Py	H	Me	-	8-F
9-143	3-Py	H	H	-	8-C1
9-144	2-Py	H	H	-	8-C1
9-145	4-Py	H	H	-	8-C1
9-146	3-Py	Me	H	-	8-C1
9-147	3-Py	H	Me	-	. 8-C1
9-148	3-Py	H	H	-	8-Me
9-149	3-Py	H	H	-	8-OMe
9-150	3-Py	H	H	-	8-Tfm
9-151	3-Py	H	Me	-	8-Tfm
9-152	3-Py	H	H	-	8-OH

Tabulka 10 slouč.

č.	R1	R2	R3	n	B	R8	R9
10-1	3-Py	H	H	2	(CH2}2	H	H
10-2	2-Py	H	H	2	(¾½	H	H
10-3	4-Py	H	H	2	(CH2}2	H	H
10-4	2-Me-3-Py	H	H	2	(ch2)2	H	H
10-5	Dme-3-Py	H	H	2	(ch2)2	H	H
10-6	3-Py	Me	H	2	(ch2)2	H	H
10-7	3-Py	H	Me	2	(ch2)2	H	H
10-8	3-Py	H	H	2	(ch2)2	8-F	H
10-9	2-Py '	H	H	2	W2	8-F	H
10-10	4-Py	H	H	2	(ch2)2	8-F	H
10-11	3-Py	Me	H	2	(¾½	8-F	H
10-12	3-Py	H	Me	2	(CH2}2	8-F	H
10-13	3-Py	H	H	2	(CH2}2	7-F	H
10-14	3-Py	H	H	2	(ch2)2	8-C1	H
10-15	3-Py	Me	H	2	(ch2)2	8-C1	H
10-16	3-Py	H	Me	2	(ch2)2	8-C1	H
10-17	3-Py	H	H	2	(CH2>2 '	8-Me	H
10-18	3-Py	H	H	2		8-OMe	H
10-19	3-Py	H	H	2	(ch2)2	8-Tfm	H
10-20	3-Py	H	H	2	(CH2}2	8-OH	H
10-21	3-Py	H	H	2	{ch2)2	H	13-F
10-22	3-Py	H	Me	2	(CH2}2	H	13-F
10-23	3-Py	H	H	2	(ch2)2	H	12-F
10-24	3-Py	H	H	2	(CH2}2	H	13-Cl
10-25	3-Py	H	Me	2	(ch2)2	H	13-Cl
10-26	3-Py	H	H	2	(CH2}3	H	H
10-27	2-Py	H	H	2	{CH2}3	H	H
10-28	4-Py	H	H	2	(ch2)3	H	H

Tabulka 10 - ookrač.

slouč.

Č. R1	R2	R3	n	B	R8	R9
10-29 3-Py	H	Me	2	(CH2}3	H	H
10-30 3-Py	H	H	2	(CH2}3	8-F	H
10-31 3-Py	H	Me	2	(ch2)3	8-F	H
10-32 3-Py	H	H	2	(CH2}3	8-Cl	H
10-33 3-Py	H	Me	2	(ch2)3	8-Cl	H
10-34 3-Py	H	H	2	(ch2)3	8-Tfm	H
10-35 3-Py	H	H	2	(CH2>3	H .	13-F
10-36 3-Py	H	H	2	(CH2}3	H	13-Cl
10-37 3-Py'	H	H	2	CH(Me)CH2	H	H
10-38 3-Py	H	H	2	CH(Me)CH2	8-F	H
10-39 3-Py	H	H	2	CH(Me)CH2	8-C1	H
10-40 3-Py	H	H	2	CH(Me)CH2	8-Tfm	H
10-41 3-Py	H	H	2	CH(Me)CH2	H	13-F
10-42 3-Py	H	H	2	CH(Me)CH2	H	13-Cl
10-43 3-Py	H	H	2	(CH2>4	H	H
10-44 3-Py	H	H	2	(CH2}4	8-F	H
10-45 3-Py	H	H	2	(ch2)4 ·	8-Cl	H
10-46 3-Py	H	H	2	<ch2>4	H	13-F
10-47 3-Py	H	H	2	{ch2)4	H	13-Cl
10-48 3-Py	H	H	2	CH2CH(Me)CH2	H	H
10-49 3-Py	H	H	3	<CH2>2	H	H
10-50 2-Py	H	H	3	W2	H	H
10-51 4-Py	H	H	3	(ch2)2	H	H
10-52 2-Me-3-Py	H	H	3	(ch2)2	H	H
10-53 Dme-3-Py	H	H	3	(CH2}2	H	H
10-54 3-Py	Me	H	3	<CH2>2	H	H
10-55 3-Py	H	Me	3	(CH2}2	H	H
10-56 3-Py	H	H	3	(CH2>2	8-F	H

Tabulka 10 - pokrač.

slouč.

č.	R1	R2	R3	n	B	R9	R9
10-57	3-Py	H	H	3	(CH2}2	8-C1	H
10-58	3-Py	H	H	3	(CH2}2	8-Me	H
10-59	3-Py	H	H	3	<CH2>2	8-OMe	H
10-60	3-Py	H	H	3	(¾	8-Tfm	H
10-61	3-Py	H	H	3	(CH2}2	8-OH	H
10-62	3-Py	H	H	3	(οϊ2)2	H	13-F
10-63	3-Py	H	H	3	ICH2>2	H	13-C1
10-64	3-Py	H	H	3	(CH2>3	H	H
10-65	2-Py	H	H	3	<αί2)3	H	H
10-66	4-Py	H	H	3	(CH2>3	H	H
10-67	3-Py	H	H	3	(CH2>3	8-F	H
10-68	3-Py	H	H	3	<CH2)3	8-C1	H
10-69	3-Py	H	H	3	{CH2)3	8-Tfm	H
10-70	3-Py	H	H	3		H	13-F
10-71	3-Py	H	H	3	(ch2)3	H	13-Cl
10-72	3-Py	H	H	3	CH(Me)CH2	H	H
10-73	3-Py	H	H	3	(ch2)4 ·	H	H
10-74	3-Py	H	H	3	(CH2)4	8-F	H
10-75	3-Py	H	H	3	(CH2} 4	8-C1	H
10-76	3-Py	H	H	3	(®2Ι4	H	13-F
10-77	3-Py	H	H	3	(ch2)4	H	13-Cl
10-78	3-Py	H	H	3	CH2CH(Me)CH2	H	H

Tabulka 11 slouč.

č.	R1	R2	R3	n	B	R9
11-1	3-Py	H	H	2	(CH2!2	H
11-2	2-Py	H	H	2	,CH2>2	H
11-3	4-Py	H	H	2	(CH2}2	H
11-4	2-Me-3-Py	H	H	2	(ch2)2	H
11-5	Dme-3-Py	H	H	2	<CH2>2	H
11-6	3-Py	Me	H	2	(CH2}2	H
11-7	3-Py	H	Me	2	(CH2>2	H
11-8	3-Py	H	H	2	(CH2>2	13-F
11-9	3-Py	H	H	2	ÍCH2>2	12-F
11-10	3-Py	H	H	2	(ch2)2	13-Cl
11-11	3-Py	H	H	2	(CH2>3	H
11-12	2-Py	H	H	2	(CH2}3	H
11-13	4-Py	H	H	2	(ch2i3	H
11-14	3-Py	H	H	2	(CH2}3	13-F
11-15	3-Py	H	H	2	(ch2)3	13-C1
11-16	3-Py	H	H	2	CH(Me)CH2	H
11-17	3-Py	H	H	2	(CH2}4 ’	H
11-18	3-Py	H	H	2	(CH2}4	13-F
11-19	3-Py	H	H	2	(CH2>4	13-Cl
11-20	3-Py	H	H	2	CH2CH(Me)CH2	H
11-21	3-Py	H	H	3	(ch2)2	H
11-22	2-Py	H	H	3	(αΐ2}2	H
11-23	4-Py	H	H	3	^2^ 2	H
11-24	2-Me-3-Py	H	H	3	(CH2}2	H
11-25	Dme-3-Py	H	H	3	(CH2}2	H
11-26	3-Py	H	H	3	(ch2)2	13-C1
11-27	3-Py	H	H	3	<σ!2>3	H
11-28	2-Py	H	H	3	(CH2>3	H

Tabulka 11 - pokrač.

slouč.
č. R1	R2	R3	n	B	R9

11-29	4-Py	H	H	3	<ch2)3	H
11-30	3-Py	H	H	3	(CH2}3	13-F
11-31	3-Py	H	H	3	(CH2}3	13-Cl
11-32	3-Py	H	H	3	CH(Me)CH2	H
11-33	3-Py	H	H	3	{CH2}4	H
11-34	3-Py	H	H	3	(CH2>4	13-F
11-35	3-Py	H	H	3	(ch2)4	13 -Cl
11-36	3-Py	H	H	3	CH2CH(Me)CH2	H

	Tabulka	12
slouč. Č. R1	2 3 R R η B	R8

12-1	3-Py	H	H	2	(ch2)2	H
12-2	2-Py	H	H	2	(CH2)2 .	H
12-3	4-Py	H	H	2	(CH2)2	H
12-4	2-Me-3-Py	H	H	2	(CH2}2	H
12-5	Dme-3-Py	H	H	2	(CH2>2	H
12-6	3-Py	Me	H	2	(ch2)2	H
12-7	3-Py	H	Me	2	(CH2)2	H
12-8	3-Py	H	H	2	(CH2}2	8-F
12-9	2-Py,	H	H	2	(¾	8-F
12-10	4-Py	H	H	2	(¾	8-F
12-11	3-Py	Me	H	2	(ch2)2	8-F
12-12	3-Py	H	Me	2	(ch2)2	8-F
12-13	3-Py	H	H	2	(CH2}2	7-F
12-14	3-Py	H	H	2	<ch2)2	8-C1
12-15	3-Py	Me	H	2	(ch2)2	8-C1
12-16	3-Py	H	Me	2	(CH2)2	8-C1
12-17	3-Py	H	H	2	(CH2}2 -	8-Me
12-18	3-Py	H	H	2	(CH2)2	8-OMe
12-19	3-Py	H	H	2	(CH2}2	8-Tfm
12-20	3-Py	H	H	2	(ch2)2	8-OH
12-21	3-Py	H	H	2	(CH2}3	H
12-22	2-Py	H	H	2	(CH2>3	H
12-23	4-Py	H	H	2	(Ch2)3	H
12-24	3-Py	H	Me	2	(CH2}3	H
12-25	3-Py	H	H	2	(ch2)3	8-F
12-26	3-Py	H	H	2	(ch2)3	8-C1
12-27	3-Py	H	H	2	(CH2!3	8-Tfm
12-28	3-Py	H	H	2	CH{Me)CH2	H

Tabulka 12 - pokrač.

slouč.
Č. R1	R2	R3	n	B	R8

12-29	3-Py	H	H	2	(CH )	H
12-30	3-Py	H	H	2	<ch2,4	8-F
12-31	3-Py	H	H	2	(ch2)4	8-Cl
12-32	3-Py	H	H	2	CH,CH(Me)CH,	H
12-33	3-Py	H	H	3	(ch2)2	H
12-34	2-Py	H	H	3	(ct2)2	H
12-35	4-Py	H	H	3	(ch2)2	H
12-36	2-Me-3-Py	H	H	3	1¾	H
12-37	Dme-3-Py	H	H	3	<CH2’2	H
12-38	3-Py	H	H '	3	(CH2>2	8-F
12-39	3-Py	H	H	3	(CH2’2	8-Cl
12-40	3-Py	H	H	3	(CH2>2	8-Me
12-41	3-Py	H	H	3	(CH2>2	8-OMe
12-42	3-Py	H	H	3	(CH2’2	8-Tfm
12-43	3-Py	H	H	3	<CH2>2	8-OH
12-44	3-Py	H	H	3	(CH2>3	H
12-45	2-Py	H	H	3	(ch2)3 .	H
12-46	4-Py	H	H	3	(ch2)3	H
12-47	3-Py	H	H	3	(CH2>3	8-F
12-48	3-Py	H	H	3	(ch2)3	8-C1
12-49	3-Py	H	H	3	(CH2)3	8-Tfm
12-50	3-Py	H	H	3	CH(Me)CH2	H
12-51	3-Py	H	H	3	(CH2!4	H
12-52	3-Py	H	H	3	(ch2)4	8-F
12-53	3-Py	H	H	3	(CH2>4	8-C1
12-54	3-Py	H	H	3	CH2CH(Me)CH2	H

- 63 Ze svrchu uvedených sloučenin výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny č : 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-12,

1-17, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-32, 1-33,

1- 34, 1-36, 1-37, 1-46, 1-47, 1-48, 1-73, 1-74, 1-76,

2- 1, 2-2, 2-4, 2-15, 2-17, 2-19, 2-20, 2-21, 2-23, 2-26,

2-27,	2-28, 2-33, 2-34,	2-35,	2-56,	2-57, 2-61, 3-1,
3-10,	3-23, 3-25, 3-27,	3-29,	3-31,	3-42, 3-43, 3-49,
3-52,	3-54, 3-56, 3-60,	3-70,	3-73,	4-9, 4—14, 4-21,
4-23,	4-26, 4-28, 4-35,	4-36,	4-51,	4-56, 4-59, 4-60,

5-1, 5-2, 5-3, 5-15, 5-17, 5-19, 5-20, 5-21, 5-23, 5-24,

5- 26, 5-27, 5-28, 5-33, 5-34,. 5-56, 5-57, 5-60, 5-61,

6- 1, 6-2, 6-3, 6-5, 6-13, 6-24, 6-26, 6-28, 6-29, 6-42,

7- 1, 7-6, 7-9, 7-14, 7-20, 7-25, 7-28, 7-32, 7-37, 7-42,

7-45, 7-54, 7-56, 7-57, 7-548, 7-65, 7-67, 7-69, 7-71, 7-72, 7-75, 7-76, 7-77, 7-78, 7-84, 7-85, 7-91, 7-94, 7-95, 7-96, 7-100, 7-101, 7-104, 7-107, 7-110, 7-112, 7-113, 7-116, 7-118, 7-119, 7-122, 7-124, 7-125, 7-143, 7-146, 7-147, 7-149, 7-151, 7-152, 7-153, 7-154, 7-162, 7-169, 7-174, 7-180, 7-184, 8-1, 8-6, 8-11, 8-12, 8-14,

8-16,	8-21, 8-22,	8-24, 8-25, 8-27,	8-28,	8-33,	8-42,
8-48,	9-1, 9-6, 9-	-9, 9-20, 9-25,
9-28,	9-37, 9-42,	9-45, 9-54, 9-56,	9-57,	9-58,	9-59,
9-60,	9-65, 9-67,	9-74, 9-80, 9-83,	9-84,	9-85,	9-89,
9-90,	9-92, 9-93,	9-95, 9-96, 9-99,	9-102,	9—113	9-117,

9- 119, 9-121, 9-122, 9-128, 9-138, 9-143, 9-148, 9-149,

10- 1, 10-8, 10-13, 10-14, 10-17, 10-18, 10-19, 10-20,

10-21,	10-23,	10-24,	10-26, 10-30, 10-32,	10-35,	10-36,
10-43,	10-44,	10-45,	10-46, 10-47, 10-49,	10-56,	10-57,
10-58,	10-62,	10-64,	10-67, 10-68, 10-70,	10-73,	10-74,
10-76,	11-1,	11-8, 11	—9, 11-10, 11-11, 11	-14, 11	-15,
11-17,	11-18,	11-21,	11-27, 11-29, 11-33,	12-1,	12-8,
12-13,	12-14,	12-17,	12-18, 12-19, 12-20,	12-21,	12-25,
12-281	12-29,	12-30,	12-38, 12-44, 12-47,	12-50,	12-51

a 12-52.

Mnohem výhodnéjSími sloučeninami z tohoto seznamu jsou sloučeniny č : 1-1, 1-2, 1-17, 1-23, 1-24, 1-25,

1-26, 1-28, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-46, 1-47, 1-48,

1- 76, 2-1, 2-2, 2-19, 2-20, 2-21, 2-23, 2-28, 2-56,

2- 57, 2-61, 3-1, 3-23, 3-25, 3-29, 3-42, 3-43, 3-70,

3- 71, 3-73, 4-21, 4-23, 4-26, 4-28, 4-35, 4-36, 4-56,

4- 59, 4-60, 5-1, 5-17, 5-19, 5-20, 5-23, 5-26, 5-28,

5- 33, 5-34, 5-56, 5-61, 6-1, 6-2, 6-3, 6-13, 6-26, 6-28,

6- 29, 6-42, 7-1, 7-6, 7-9, 7-14, 7-20, 7-25, 7-28, 7-37,

7- 42, 756, 7-57, 7-58, 7-69, 7-71, 7-76, 7-77, 7-78, 7-84, 7-85, 7-91, 7-95, 7-96, 7-101, 7-104, 7-107,

7-110, 7113, 7-116, 7-118, 7-119, 7-122, 7-143, 7-146,

7— 147, 7-153, 7-162, 7-169, 7-174, 8-1, 8-6, 8-16, 8-21,

8- 33, 8-42, 9-1, 9-6, 9-67, 9-74, 9-102, 9-113, 9-128, 10-1, 10-8, 10-14, 10-17, 10-18, 10-20, 10-26, 10-30, 10-32, 10-43, 10-44, 10-45, 10-49, 10-56, 10-57, 10-67,

10- 68, 10-73, 10-74, 11-1, 11-11, 11-17, 11-21, 11-27,

11- 29, 11-33, 12-21, 12-29, 12-30, 12-44, 12-50 a 12-51.

JeSté výhodnéjSí jsou sloučeniny č : 1—1, 1-2,

1-17,	1-24, 1-25,	1-34,	1-36,	1-46, 1-47, 1-76, 2-1,
2-19,	2-20, 2-28,	2-56,	2-61,	3-1, 3-23, 3-29, 3-42,
3-71,	3-73, 4-21,	4-23,	4-35,	4-56, 4-59, 4-60, 5-1,
5-17,	5-20, 5-28,	5-33,	5-56,	5-61, 6-1, 6-2, 6-29,
6-42,	7-1, 7-6, 7-	-14, 7-	-20, 7-	25, 7-37, 7-42, 7-56,
7-78,	7-85, 7-91,	7-95,	7-104,	7-110, 7-142, 7-143,

7-162, 7-169, 7-174, 8-1, 8-16, 8-42, 9-1, 9-6, 9-67,

9- 113, 9-128, 10-1, 10-8, 10-18, 10-26, 10-30, 10-43,

10- 49, 10-56, 10-73, 11-1, 11-11, 11-17, 12-1, 12-21,

12-29, 12-44 a 12-51.

Z téch jsou nejvýhodnéjSÍ sloučeniny č :

1-1. N^-Methy 1-N~í 3-< N [ 2-bis (4-f luorfenyl) -methoxyethyl ] N-methylamino}propy1}-2-(3- pyri dy1)thi azoli di n-4-karbo- 65 xamid;

1-24. Μ-Methyl-H-{3-(M^-(2- dif enylmethoxyethyl)-Μ^-πιβ” t hy 1 am i no]propy)-2-(3- pyri dy1)thi azoli di n-4-karboxamid;

1-25. M~Methyl-M~í2-[M~ difenylmethoxyethyl)-M-methylamino]ethyl)-2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid;

3-1. l-[2- Bis(4- fluorfenyl)methoxyethyl]-4-(2-(3— pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl]piperazin;

3-23. l-(2- Difenylmethoxyethyl)-4-(2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl]homopiperazin;

3-25. l-{2-(Bis(4— fluorfenyl)methoxy]ethy1)-4-(2- (3pyri dy 1) thi azol i di n-4-y 1 karbony 1 ] homopi perazi n;

3- 29. l-{2-[alfa-(4— Methylfenyl)benzyloxy]ethyl)—

4- (2-(3- pyridy1)thiazolidin-4-ylkarbonyl]piperazin;

3-42. l-(2-(alía-Cyklohexylbenzyloxy)ethyl ]-4-(2- (3pyridyl) thiazolidin-4-ylkarbonyl ] piperazin;

3- 71. l-(2- Diienylmethoxyethy1)-4-(2-(3- pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl ] piperazin;

3~73. 1—(2—(alfa—(4— Chlorfenyl)benzyloxy]ethyl)4- [ 2—( 3—pyridyl) thiazolidin-4-ylkarbonyl ] piperazin;

4—21. 1-(2-(1,1- Diíenylethoxy)ethyl]—4—(2—(3—pyridyl)— thiazolidin—4—yl karbony 1 ]homopiperazin;

4—23. l-<2—(1,1- bis(4— Fluorfenyl)ethoxy]ethyl)4~ C 2— (3— pyridyl) thiazolidin—4-ylkarbony-l ] homopi perazi n;

4-56. 1-(2-(1,1- Diienylethoxy)ethyl]-4-[2-(3- pyridyl)- 66 thiazolidin-4-ylkarbonyl] piperazin;

4-59. 1-(2-(1-(4- Chlorfenyl)-1-fenylethoxy]-ethyl}4-[2-(3- pyridy1)thiazolidin-4-y1karbony1]-piperazin;

4-60. 1-(2-(1,1- Bis(4- íluorfenyl)©thoxy]ethyl}4-(2-( 3- pyridy 1) thiazol idin-4-ylkarbony 1 ] piperazin;

6- 1. l-(2-[4-(Difenylmethylen)-1-piperidinyl]ethyl}4-(2-( 3- pyridy 1) thi azol i din-4-yl karbony 1) -piperazin;

7- 1. N~(2-(1,2,3,4,10,14b- Hexyhydrodibenzo[c,í]pyrazinot 1,2-a] azepin-2-yl) ethy1}-2- (3-pyridyl )t h i azol i di n-4-karboxami d;

7-6. U-í2-(1,2,3,4,10,14b- HexahydrodibenzoCc,!]pyrazinoC 1,2-a] azepin-2-yl) ethyl}- M-methy 1-2- ( 3pyridyl) thiazolidin—4—karboxamid;

7-20. M~ (2-(8- Fluor-l,2,3,4,10,14b- Hexahydrodibenzo [ c , f ] py raz i no [ 1,2-a) azepin-2-y 1) ethyl} -2-(3- pyridyl ) -thiazolidin-4-karboxamid;

7-37. N-(2-(8- Chlor—1,2,3,4,10,14b— Hexahydrodibenzo(c,í]pyrazino(l,2-a] azepin-2-yl)ethyl}-2-(3- pyridyl) thiazolidin-4—karboxamid;

7-78. 3—(1,2,3,4,10,14b- HexahydrodibenzoCc,!]— py raz i no (1,2-a] azepi n-2-y 1) propy 1)-2-(3- pyr i dy 1) thi azolidin-4—katboxamid;

7—143. M”(4-(1,2,3,4,10,14b- HexahydrodibenzoCc,!]— py raz i no [ 1,2-a 3 azepi n- 2-y 1) buty 1)-2-(3- pyr i dy 1) thiazolidin—4-karboxamid;

7-162. 2-[2-(3- Pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl]1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo[c,f]pyrazinoC1,2-a]67 azepin;

8- 1. N-(2-[l,2,3,4,10,14b- Hexahydropyrazino[2,l-a]pyrido[2,3-c] [ 2 ]benzoazepin-2-y1]ethy1)-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid;

9- 1. N~<2-[i,2,3,4,10,14b- Hexahydropyrazino[l,2-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4.benzodiazepin-2-yl]ethyl}-2- (3pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid;

10- 1. l-{2-[1,2,3,4,10,14b- Hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino[ 1.2-a] azepim-2-y 1 ]ethy 1 >-4-[ 2- (3-pyridy 1) thiazolidin-4-ylkarbony1]piperazin;

a jejích sole.

f

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit řadou způsobů známých při výrobé tohoto typu sloučenin. Napřik lad obecné se mohou vyrobit tak, že se uvede do reakce karboxylová kyselina vzorce (XII) :

( ve kterém Β¹ , B² a B³ mají svrchu definovaný význam ) nebo jejich reaktivní derivát s aminovými sloučeninami vzorce (XIII) :

H—B* (XIII) ( ve kterých B⁴ má svrchu definovaný význam ).

Beakce samotných karboxylových kyselin vzorce (XII) a aminového derivátu vzorce (XIII) se může uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady, také se výhodné uskutečňuje v přítomnosti inertního rozpouStédla a výhodné v přítomnosti kondensačního činidla.

Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu užitého kondensačního činidla, a také takové béžné užívané činidllo v reakcích tohoto typu se může stejným způsobem užit zde, za předpokladu, že může tvořit amidovou vazbu . z karboxylové kyseliny a aminu. Výhodné příklady zahrnují : dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diethylkyanoíosíonát (DEPC), karbonyIdiimidiazol, diíenylfosforylazid (DPPA), dicyklohexy lkarbodiimid plus 1-hydroxybenzotriazol, a diethylazodikarboxylát plus triíenylfosf in, mnohem výhodné— ji dicyklohexy lkarbodiimid plus 1-hydroxybenzotriazol nebo diethylkyanoíosíonát.

Stejné není žádné určité omezeni, pokud jde o povahu zásady, v'případé že je užita, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na ostatní části molekuly. Příklady vhodných zásad zahrnuji : organické aminy, jako trimethylamin, triethylamin. pyridin, dimethylanilin,

N-methylmorfolin a dimethylaminopyridin, nejvýhodnéji triethylamin nebo N-methylmorfolin.

Reakce se normálné a výhodné uskuteční v přítomnosti inertního rozpouStédla, jehož povaha není pro reakci kritická za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo že může přinejmenším v určitém rozsahu rozpouStét reakční složky. Příklady vhodných rozpouStédel zahrnují : aromatické uhlovodíky, zejména halogenové alifatické uhlovodíky takové jako methylenchlorid, dichlor— ethan a chloroform, estery jako takové ethylacetát a propylacetát, ethery takové jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy takové jako dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid hexamethy1fosforečný, a nitrily takové jako acetonitril. Z těchto je nutno dát přednost etherům, zejména tetrahydrofuranu, halogenový, uhlovodíkům, zejména methylenchloridu, amidům, zejména dimethylíormamidu a esterům, zejména ethylacetátu.

Beakce se bude realisovat v Širokém rozmezí teplot a přesná teplota reakce není pro vynález kritická. Obecně lze uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od —10° do 50° C ( mnohem výhodněji od 0° do 30° ). Požadovaný čas pro reakci se může stejně Široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reagencií. Avšak ve větSině případů, období od 30 minut do 24 hodin je za normálních okolností dostatečné.

Místo použití samotné karboxylové kyseliny vzorce (XII) se může použít v této reakci její reaktivní derivát, jak je v oboru dobře známé pro reakci tohoto typu. Příklady reaktivních derivátů karboxylových.kyselin zahrnují : halidy kyselin, jako chloridy kyselin a bromidy kyselin, azidy kyselin, aktivní estery s 1-hydroxybenzotriazolem, N-hydroxysuccinimidem atd., kyselé anhydridy karboxylových kyselin vzorce (XII), nebo směsné anhydridy s monoalkylkarbonátem, ve kterém alkylo— vá skupina má od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je monomethy1karbonát, monoethylkarbonát nebo monoisobutylkarbonát nebo s monoarylkarbonátem jako je monoíenylkai— bonát nebo monotolyl ( zejména mono- p- tolyl ) karbonát, z těchto je nutno dát přednost smíšeným kyselým anhydri— dům s alkylkarbonáty.

Reaktivní deriváty karboxylových kyselin, takové jako halidy kyselin a anhydridy kyselin, se mohou získat běžnými metodymi, napřiklad uvedením karboxylové kyseliny vzorce (Xli) do reakce s halogenačním činidlem ( například thionylchloridem nebo thionylbromidem ) s chloridem kyseliny nebo bromidem žádané karboxylové kyseliny nebo s methylehlorkarbonátem, ethylchlorkarbonátem, isobutylchlorkarbonátem, fenylehlorkarbonátem nebo tolylchlorka:— bonátem. Tato reakce se normálně a výhodně uskutečňuje v inertním rozpouštědle ( například v methylenchloridu, benzenu nebo tetrahydrofuranu ) za vhodné teploty, například od 20° do 100° C, po potřebnou dobu, která je obecně od 1 do 20 hodin. Je-li třeba, reakce se může uskutečnit v přítomnosti zásady ( například pyridinu, triethylaminu a dimethylanilinu ).

Beaktivní deriváty, takové jako azidy kyselin a aktivní estery, se mohou vyrobit uvedením do reakce karboxylové kyseliny vzorce (XII) s azidačním nebo esteriíikačním činidlem, například hydrogenazidem, I— hydroxy benzotr i azo lem nebo N— hydrosuccinimidem, užité reakční podmínky jsou s výhodou stejné jako podmínky užité pro reakci mezi karrboxylovou kyselinou vzorce (XII) a aminem vzorce (XIII).

Beakce mezi reaktivním derivátem karboxylových kyselin vzorce (XII) a aminem vzorce (XIII) je normálně a výhodně uskutečněna v inertním rozpouštědle, povaha rozpouštědla není kritická, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci a při nejmenSím v určitém rozsahu může rozpouštět reagencia. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky jako methylenchlorid, dichlorethyl a chloroform, ethery jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, estery takové jako ethylacetát, a aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen.

Z těchto je nutno dát přednost aromatickým uhlovodíkům a etherům jako tetrahydrofuran.

Alternativně se může použít velký přebytek sloučeniny vzorce (XIII) a bude také sloužit jako rozpouštědlo.

Reakce se bude realisovat v Širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně lze uskutečnit reakci v teplotním rozsahu od -10° do 50° C ( mnohem výhodněji od 0° do 25° C).Čas potřebný pro reakci se může rovněž Široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakčni teplotě a povaze reagencií. AvSak ve větSině případů, období od 5 minut do 20 hodin ( mnohem výhodněji od 30 minut do 10 hodin ) bude dostatečné .

Žádaný produkt z této reakce se může získat z re— akční směsi běžnými metodami. Například jeden vhodný postup k získání produktu tvoří : vhodné neutralizování reakční směsi, a pak oddestilování rozpouštědla z reakční směsi. Je-li třeba, potom co rozpouštědlo se oddestiluje z reakční směsi, zbytek je možno vlít do vody a vzniklou směs extrahovat s vodou neutišitelným organickým rozpouštědlem. Rozpouštědlo se pak z extraktu odstraní evaporací, popřípadě za sníženého tlaku, k získání požadované sloučeniny. Je-li to žádáno, výsledná sloučenina se může dále čistit běžnými technikami, takovými jako rekrystali— zace, reprecipitace nebo různými chromatograíickými technikami, hlavně chromatografií ve sloupci.

Takové sloučeniny vzorce (I) ve kterých R³ znamená alkylovou skupinu, se mohou vyrobit acylací odpovídající sloučeniny vzorce (I), ve které R³ znamená atom vodíku za vzniku sloučeniny, ve které R³ je nahraženo acylovou skupinou a pak redukováním této acylové skupiny na odpovídající alkylovou skupinu. První krok acylace se může uskutečnit formylací výchozího materiálu známými způsoby ( např. jak je popsáno v J.Org.Chem,, 22, 4058 (1962), tento objev je zde uveden jako odkaz ) nebo uvedením do

- 72 reakce výchozí materiál s halidem mastných kyselin, majícím od 2 do 4 atomů uhlíku ( např. acetylchlorid, propionylchlorid nebo butyrylchlorid ) v inertním rozpouštědle ( např. methylenchloridu ) při vhodné teplotě, například teplotě místnosti, po vhodné období např. od 30 minut do 2 hodin, v přítomnosti zásady ( například triethylaminu nebo pyridinu ) za vzniku acylové sloučeniny. Tato acylo— vá sloučenina se může uvést do reakce s redukčním činidlem ( například aluminiumhydridem, jako lithiumaluminiumhydrid ) v inertním rozpouštědle ( nepřiklad etheru jako je diethylether nebo tetrahydrofuran ) při vhodné teplotě, například od -10° do 80° C, po vhodné období, například od 30 minut do 5 hodin.

Výchozí sloučenina vzorce (XII) je známá nebo se může snadno vyrobit známými způsoby ( například jak je popsáno ve Francouzském patentu č. 2267089 nebo Japonském patentovém spise č. 2—179 ) nebo analogickými způsoby. Sloučenina vzorce (XII), ve které B³ znamená alkylovou skupinu se může snadno vyrobit z odpovídající sloučeniny, ve které B³ znamená atom vodíku, reakci analogické svrchu popsané reakci pro přeměnu sloučeniny vzorce (I), ve které B³ znamená atom vodíku, na odpovídající sloučeninu, ve které B³ znamená alkylovou skupinu.

Výchozí sloučenina vzorce (XIII) je známá nebo se mů2e snadno připravit známými metodami . například jak je popsáno v Chem.Pharm.Bul1., 37. 100 ( 1989 )nebo

J. Med. Chem. ,22.» 583 ( 1989 )., například jak je ukázáno níže v reakčnich schématech A a B, nebo analogickými způsoby.

(XV) O

Krok A2 EN ·—B

R¹⁰ (XHIa)

(XVIII) _(XIIIb)

Ve svrchu uvedených vzorcích, B^1C>, B a n mají svrchu definovaný význam, X znamená atom halogenu ( výhodná atom chloru, bromu nebo jodu ) a B¹² znamená skupinu vzorce (XIX), (XX) nebo (XXI):

Ve svrchu uvedených vzorcích, R® a R® mají svrchu definovaný význam.

V reakčním schématu A, sloučenina vzorce (XIII a), která odpovídá sloučenině vzorce (XIII), ve které A² znamená skupinu vzorce N ( R¹⁰ )-B ( ve které R*° a B mají svrchu definovaný význam ) je vyrobena ve dnou stupních.

Ve stupni A¹, sloučenina vzorce (XVI) se vyrobí tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XIV) se sloučeninou vzorce (XV). Tato reakce se normálně a výhodné uskuteční v inertním rozpouštědle a v přítomnosti zásady.

Není zde žádné určité omezení v povaze zásady, která se může použít, a jakákoli zásada běžně používaná v reakcích tohoto typu se může stejným způsobem použít i zde. Výhodné příklady zahrnují : uhličitany alkalických kovů, takové jako uhličitan sodný a draselný, a hydrogen uhličitany alkalických kovů takové jako hydrogenuhličitan sodný a draselný. Z těchto je nutno dát přednost uhličitanu sodnému nebo draselnému.

Reakce se normálně a výhodně uskuteční v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnutá reagencia a že je může alespoň v jisté míře rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují : ketony, takové jako aceton, methylethylketon a methylisobutylketon, a amidy takové jako dimethylformamid, dimethylacetamid a triamid— hexamethylfosforečný. Z těchto je nutno dát přednost ketonům, zejména methylisobutylketonu.

Beakce se může uskutečnit v Širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecné jsme nalezli, že je výhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10® do 120«» C. Potřebný čas pro reakci se může rovněž Široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. AvSak za předpokladu, že se reakce uskutečni za svrchu vyložených výhodných podmínek, období od 30 minut do 24 hodin je obvykle dostatečné.

Tato reakce se může také uskutečnit, je-li třeba, v přítomnosti katalytického množství jodidu alkalického kovu, jako jodidu sodného nebo draselného.

Ve stupni A2 tohoto reakčního schématu, sloučenina vzorce (XlIIa) se vyrobí tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XVI), která může být připravena jak popsáno ve stupni Al, s aminem, s následnou alkylaci aminoskupiny v případě potřeby. Příklady aminů, které mohou být užity v této reakci zahrnuji hydrazin a butylamin.

Beakce se normálně a výhodně uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné učité omezeni pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnutá reagencia a Že je může alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, takové jako methanol, ethanol a propylalkohol.

Beakce se může uskutečnit v Širokém rozsahu teplot, a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10° do 90® C. Čas potřebný pro reakcí se může Široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě

- 77 a povaze užitých reagencií a rozpouStédla. Avšak za předpokladu, že se reakce uskutečňuje za výhodných svrchu uvedených podmínek, období od 30 minut do 24 hodin bude obvykle dostatečné.

Případná alkylační reakce se může uskutečnit uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XlIIa), ve kterém Rto znamená atom vodíku s acy lu jícím činidlem a potom redukčním činidlem, stejným způsobem jako při alkylaci B³ ve výrobé sloučenin vzorce (I).

V reakčním schématu B se vyrobí sloučenina vzorce (XlIIb), která odpovídá sloučeniné vzorce (XIII), kde A znamení piperazinovou nebo homopiperazinovou skupinu.

V této reakci se sloučenina vzorce (XVII) ponechá reagovat se sloučeninou vzorce (XVIII) , normálné a výhodné v inertním rozpouštédle a v přítomnosti zásady, čímž vznikne sloučenina vzorce (XlIIb).

Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu zásady, která může být užita, a jakákoli zásada béžné používaná v reakcích tohoto typu se může užít i zde. Výhodné příklady zahrnuji organické aminy, takové jako tri— ethylamin nebo pyridin, alternativné se může užit přebytek sloučeniny vzorce (XVIII) a bude sloužit rovnéž jako zásada.

Beakce se normálné a výhodné uskutečňuje v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že zde není žádný nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnutá reagencia a že alespoň do jisté míry může rospouš— tét. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují aromatické uhlovodíky, takové jako benzen, toluen a xylen.

Beakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická.

Obecně jsme nalezli, že je vhodné uskutečnit reakci při teploté od 20° do 130° C. Čas požadovaný pro reakci se může rovněž Široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reagencií a rozpouštědla. AvSak za předpokladu, že se reakce uskutečňuje za svrchu uvedených výhodných podmínek, období od 30 minut do 24 hodin bude obvykle dostatečné.

Žádaný produkt z každého stupně může být získán z reakční směsi obvyklými metodami. Například se reakční směs z reakční směsi neutralizuje a pak se oddestiluje rozpouštědlo. Je-li to potřebné, potom co se rozpouštědlo oddestiluje z reakční směsi, zbytek se může vlít do vody a výsledná směs se extrahuje vodou nemísitelným rozpouštědlem a pak se odpaří rozpouštědla z extraktu, aby se získala výsledná sloučenina. Je-li to žádáno, výsledná sloučenina se může dále přečistit běžnými technikami, takovými jako rekrystalizace, reprecipitace nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.

Amidové deriváty pyridylthiazolkarboxylových kyselin podle tohoto vynálezu mají výtečné antialergické a antiasthmatické účinky. Mimoto, jelikož jsou antagonis— té projevů zánětu způsobeného PAF a mohou tak inhibovat akumulaci eosinofilů, jsou účinné v léčeni nejen časných alergických reakci, ale také pozdních alergických reakcí. Jsou tak užitečné jako terapeutické látky pro léčení nebo profylaxi alergických onemocnění a asthmatu.

Sloučeniny podle vynálezu se proto mohou užít v léčení a profylaxi onemocnění, takových jako byly svrchu popsány a pro tyto účely mohou být upraveny jako běžné farmaceutické preparáty, jak je v oboru dobře známo.

Tak se sloučeniny mohou aplikovat orálně, např. formou

- 79 tablet, kapslí, granulí, prážků, sirupů nebo jako ostatní taková dobře známá formy nebo parenterálná, např. injekcemi, čípky nebo jinými způsoby, například jako náplasti, inhalační nebo oftalmické roztoky.

Tyto farmaceutická preparáty se mohou vyrobit bážnými způsoby a mohou obsahovat známá pomocné látky bážných typů učívaných v tomto oboru, například nosná prostředí, pojivá, desintegrátory, lubrikancia, stabiUsáto— ry, korigencia atd. v závislosti na zamýšleném použití a formá preparátu. Dávka bude záviset na podmínkách váku a tálesná hmotnosti pacienta, stejná jako na povaze a závažnosti onemocnání, které se má léčit, ale v připadá orální aplikace dospálému člováku je navrhována celková denní dávka od 10 mg do 1OOO mg, mnohem výhodná ji od 10 mg do 500 mg, která může být aplikována v jediné dávce nebo v rozdálených dávkách, například jednou až třikrát denná.

Biologická aktivita

Biologická aktivita sloučenin přítomného vynálezu je ukázána v následujících Experimentech. V těchto exoerimentech jsou sloučeniny vynálezu identifikovány odkazy na čísla jednotlivých po sobě jdoucích Příkladu, které ilustrují jejich přípravu.

Experiment 1

Inhibičns efekt na pasivní kožní anafylaktickou reakci /PCA/ u krys

S ohledem na Motovu metodu /I.Mota, Imunologie, 7, 681 - 699 /1964/ Z, bylo připraveno krysí antisérum /256 krát PCA titr/ proti vaječnému albuminu a bylo 4x zředěno fyziologickým roztokem. Jako testovací zvířata byli použiti krysí samečkové SD /5 týdnů staří/ ve skupinách, každá skupina obsahovala 4 zvířata.

Krysí samečkové byli senzifikováni intradermální injekcí 0.05 ml zředěného roztoku antiséra v dorsální pozici.

hodin po této injekci byla krysám orálně podána suspenze testované sloučeniny ve vodném 0.5% váha/objem tragakanthovém roztoku, který byl po dobu jednoho dne ztvrzován, a 0 60 minut později jim byl do kaudální vény injikován fyziologický roztok v množství 5ml/kg tělesné váhy obsahující 0.4% váha/objem vaječného albuminu a 1.0% váha/objem Evansovy modře. 30 minut po této poslední injekci byly krysy usmrceny oxidem uhličitým, a Evansova modř vylučovaná v dorsální intradermální části byla měřena Haradovou metodou /Harada et al., J. Pharm. Pharmac., 23, 218 - 219 /1971/ /.

Výsledky získané v testovaných skupinách, které byly podrobeny testované sloučenině, byly použity k určení inhibičního množství porovnáním s průměrným množstvím vylučovaného barviva u kontrolní skupiny, které nebyla testovaná sloučenina podána.

Inhibiční množství bylo vypočítáno z následujícího vzorce.

Inhibiční množství /%/ - /1 - 3/A/ x 100

A: množství vylučovaného barviva v kontrolní skupině

B: množství vylučovaného barviva v testované skupině

Výsledky jsou ukázány v Tabulce 13.

	, Tabulka	13
Sloučenina	Sůl	Dávka	Inhit
Příkladu č.		/p.o., mgAg/	mn.
1	hydrochlorid	6.4	33
5	hydrochlorid	6 .4	42
6	hydrochlorid	6.4	45
16	hydrochlorid	6 .4	62
17	hydrochlorid	6.4	73
25	hydrochlorid	6.4	55

Experiment 2

Inhibiční efekt in vitro proti PAF navozené krevní destičkové agregaci

Krevní vzorky byly získány kardiální punkcí králíků a jedna část objemu každého vzorku byla okamžitě smíchána s 0.1 částí 3.8% váha/objem vodného roztoku citrátu sodného Frakce plasmy obohacené krevními destičkami byla připravena centrifugací vzorků při 150 x G po dobu 15 minut při teplotě místnosti /PRP frakce/ a frakce plasmy s malým obsahem destiček /PPP/ byla pak připravena další centrifugací při 1,000 x G po dobu 15 minut. Počet destiček v PRP byl potom upraven na 6 x 10^ na ul přidáním příslušného množství PPP frakce. S ohledem na metodu udávanou Bornem et al. /G.V.R. Sorn et al. :

J. Physiol. 62, 67-68 /1962/ /, byla agregace krevních destiček určována turbidimetricky v 6-ti kanálovém agregometru /Hemetracer, NKB, Tokyo, Japan/. Stejné části PRP /272 ul/ byly přeinkubovány s 3 ul roztoku testované sloučeniny v dimethyl sulfoxidu po dobu 1 minuty a potom byly stimulovány /z -G^ . θ PAF / při koncové koncentraci 10“θ 3 x 10“® M/ při teplotě 37° C při promíchávání /100 rpm/. Změny ve světelné transmisi byly monitorovány po dobu 5 minut. Pomocné /dimethyl sulfoxidové/ kontroly byly testovány simultánně a inhibiční účinky testovaných sloučenin byly určovány při maximální agregaci. IC^q hodnoty byly vypočítány metodou nejmenších čtverců.

Tabulka 14 níže ukazuje výsledky

Tabulka 14

Sloučenina příkladu č

Sůl hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid hvdrochlorid v

hydrochlorid hydrochlorid hydrochlorid oxalát

Inhibice destičkové agregace, IC^_Q /g/ml/

-A

6.3 x 10'

8.5 x 10

5.5 x 10

9.5 x 10' 2.8 x 10

7.2 x 10 1-.9 x 10

2.2 x 10

1.4 x 10

Experiment 3

Inhibični' účinek na vazebný PAF- receptor

Krevní vzorky byly odebrány ze srdce králíků. Jedna část objemu každého vzorku byla okamžitě smíchána s 1/9 části 0.077 M roztoku disodnéhoethylenediaminetetraacetátu. Po podobném postupu, jaký byl popsán v Experimentu 2, byl získán vzorek precipitátu krevních destiček..

Tento vzorek krevních destiček byl promyt a, po opakovaném zmražení a rozmražení, které způsobilo rupturu buněk, byl umístěn na vrchol dvou vrstev, které obsahovaly 0.25 M a 1.5 M roztoku sacharosy. Centrifugací při 63,500 x G po dobu 2 hodin a při teplotě 4° C byla získána z oblasti mezi 0.25 M a 1.5 M roztoku sacharosy frakce, která byla oddělena , a která byla označena jako frakce PAF- membránový receptor. Pokus s vazebným receptorem byl potom vedený podle metody, která je velmi podobná té, která byla uvedena Hwangem et al. /San-Bao Hwang et al. : J.Siol. Chem. 260, 15639 - 15645 /1985/ /.

Specifická vazba H-PAF byla měřena použitím Wattmanova GF/C filtru. Testovaná sloučenina byla rozpuštěna v dimethyl sulfoxidu a rozředěna 100 násobně nárazníkovým roztokem, který obsahoval 0.5% sérového bovinního albuminu. Devět částí objemu roztoku pro pokus s vazebným receptorem bylo smícháno s jednou částí roztoku testované sloučeniny připravené podle výše uvedeného postupu. Procento inhibice specifické vazby bylo zakresleno do grafu proti záznamu o koncentraci testované sloučeniny a 50% inhibični koncentrace /IC^q/ byla pak vypočítána z přímky spojující všechny zakreslené body.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 15

Tabulka 15

Sloučenina	Sůl	Inhibice vazebného
příkladu č.		receptrou, ICKq /g/ml/
4	hydrochlorid	2.7 x 108
6	hydrochlorid	2.1 x 108
7	volná base	2.5 x 10“8
9	hydrochlorid	2.1 x 10“7
11	hydrochlorid	2.2 x 10 7
12	hydrochlorid	2.1 x 107
13	hydrochlorid	1.4 x 107
14	oxalót	0.1 x 10’7
	Experiment 4
Inhibiční	účinek na intrakutánní	reakci u krys
	způsobený PAF

Jako testovaná zvířata byli použiti krysí samečkové / 5 týdnů staří/ ve skupinách, každá obsahovala 4 zvířata. Každé kryse byla orálně podána suspenze testované sloučeniny v 0.5% váhy/objem vodném tragakanthovém roztoku. Šedesát minut po podání byl injikován do ocasní žíly vodný fyziologický roztok, který obsahoval 1.0% váhy/objem Evansovy modře v množství 5 ml/kg tělesné váhy. Okamžitě po této injekci byl krysám do zad intradermálně injikován roztok v množství 0.05 ml, který obsahoval 2 ug/ml PAF k vyvolání kožní reakce. Po 30 minutách byly krysy usmrceny karbon dioxidem a množství Evansovy modře, které proniklo do pokožky zad bylo určováno metodou podle Harady et al. /J.Pharm. Pharmac., 23, 218 - 219 /1971/ /. Stupeň inhibice sloučeniny byl vypočítaný porovnáním průměrného množství barvy, která pronikla u skupiny podrobené testované sloučenině s kontrolní skupinou, které nebyla žádná testovaná látka podána.

Inhibiční množství bylo vypočítáno podle následujícího vzorce :

Inhibiční množství /%/ = /1 - B/A/ x 10C kde

A : množství proniklého' barviva u kontrolní skupiny

B : množství proniklého barviva u skupiny, které byla testovaná sloučenina podána

Výsledky jsou ukázány v Tabulce 16.

Tabulka 16

Sloučenina příkladu č.	Sůl	Dávka /p.o., mgAg/	Inhibiční mn. /%/
1	hydrochlorid	6.4	57
4	hydrochlorid	6.4	64
7	hydrochlorid	6.4	70
14	hydrochlorid	6.4	47
16	hydrochlorid	6.4	62

Výnález je dále ilustrován následujícími nelimitujícími Příklady. Příprava určitých výchozích látek, které se podílejí na těchto Příkladech je popsána v následujících

Přípravách.

Příklad 1 /4R/-N-Methyl-N- £2- //N- /2-difenylmethoxyethyl/N- methylaminoethyl} -2- /3-pyridyl/thiazolidin4- karboxamid a jeho hydrochlorid

Směs 500 mg /2.4 mmolu/ /4R/ - 2 - /3-pyridyl/ thiazolidin- 4 -karboxylové kyseliny, 710 mg /2.4 mmolu/

N- //2- /difenylmethoxy/ethyl// - N - methyl- N^#- methylethylendieminu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 2/, 490 mg /2.4 mmolu/ dicyclohexyl arbodiimidu, 320 mg /2.4 mmolu/ 1-hydroxybenzotriazolu a 10 ml dimethylformamidu bylo promícháváno přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reagující směs zředěna ethyl acetátem a nerozpustné látky byly odfiltrovány. Filtrát byl promyt vodou a potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Zbytek byl potom podroben chromatografií na koloně silikagelu použitím poměru 20 : 1 objemu směsi chloroformu a methanolu jako eluens. Bylo získáno 540 mg /zisk 60 %/ výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - spektrum /CHCI./ cm”^ :

3280, 2980, 2830, 1640, 1400.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

490 /M⁺ , 5/, 254 /34/, 167 /100/.

Takto získaný olej byl rozpuštěn v ethyl acetátu a k tomuto byl přidán 4N rožtok hydrogen chloridu v ethyl acetátu. Krystaly, které precipitovely byly odděleny filtrací. Byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při 64 - 67° C , v kvantitativním výtěžku.

Příklad 2 /4R/ -N- Methyl- N - {3- //N- /2-difenylmethoxyethyl/N- methylamino//propyl-2- /3-pyridy1/thiazolidin, 4- Áfarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladě 1, ale použije se /4R/-2- /3- pvridyl/thiazolidin- 4 -karboxylová kyselina a N-//2- /difenylmethoxy/ ethyl//- N - methyl- Ν'- me thy lpropandi amin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 1/, výsledná sloučenina byla získána v zisku 42$.

IR- spektrum /CHCl^/ cm“¹ _:

3280, 2930, 1640, 1400.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

503 /M+, 4/, 307 /63/, 167 /100/.

Hydrochlorid výsledné sloučeniny tající při teplotě 80-83 C, byl získán v kvantitativním zisku v následujícím postupu, který byl podobný jako ten, který byl.popsaný ve druhém kroku Příkladu 1.

Příklad 3 /4R/- N -Methyl- N - £3- £N- //2-bis/4- fluorofenyl/methoxyethyl// - N - methylamino} propyl} -2/3-pyridyl/thiazolidin -4- /íarboxamid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/-2- /3- pyridyl/thiazolidin- 4- karboxylová kyselina a N-£ 2- //bis/4- fluorofenyl/ methoxy//ethylj -N- methyl-N- methylpropandiamin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 3/, výsledná sloučenina byla získána při zisku 52%.

IR - spektrum /CHCl^/ _mgx cm“^ :

3180, 2930, 1640, 1505, 1400.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

540 /M⁺, 6/, 307 /50/, 203 /100/.

Příklad 4 /4R/- 1 - £2-//alfa-/4- Chlorfenyl/benzoxy//ethyl} 4- //2- /3- pyridyl/thiazolidin - 4 -ylÁarbonyl// piperazin a, jeho hydrochlorid

Směs 500 mg /2.4 mmoiu/ /4R/-2- /3-pyridyl/thiazolidin - 4 - karboxylové kyseliny, ' 800 mg /2.4 mmoiu/

1- £2- //alfa- /4- chlorofenyl/benzyloxy//ethyl} piperazinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 4/,

490 mg /2.4 mmoiu/ dicyclohexylfearbodiimidu, 320 mg /2.4 mmoiu/ 1- hydroxybenzotriazolu a 10 ml dimethylformamidu byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reagující směs rozředěna ethyl acetátem a nerozpustné látky byly odfiltrovány. Filtrát byl promyt vodou a pak bylo rozpouštědlo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně silikageltt použitím poměru 10 : 1 objemu směsi ethyl acetátu a ethanolu jako eluens. Bylo získáno 1.1 g /zisk 85%/ výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - spektrum /CHCl^/ _mgx cm”^ :

3280, 2980, 1640, 1415

Hmotové spektrum m/z /%/ :

522 /M⁺, 4/, 201 /59/, 168 /100/.

Takto získarý olej byl rozpuštěn v ethyl acetátu a pak byl k výslednému roztoku přidán roztok 4M chlorovodíku' v ethyl acetátu. Krystaly, které precioitovaly, byly odděleny filtrací. Byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při 125 - 127° C / s rozkladem/, v kvantitativním zisku.

Příklad 5 /4R/- 1 - £2- //4- /Difenylmethylen/ - 1 -piperidinyl//ethyl)-4- //2- /3-pyridyl/thiazolidin-4- ylkarbonyl//piperazin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/- 2 -/3- pyridyl/thiazolidin- 4 -karboxylová kyselina a 1- //2- /4- difenylmethylen1- piperidinyl/ethyl//piperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 5/. 3yla získána výsledná sloučenina v zisku 46%.

IR - spektrum /CHCl^/ _max cm”¹ :

3300, 2940, 2820, 1645, 1435, 1415.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

553 /M⁺, 2/, 364 /22/, 262 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku’ v ethyl acetátu stejným způsobem, jak to bylo popsáno ve druhém kroku Příkladu 1. Byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 183 - 186° C / s rozkladem/, v kvantitativním zisku.

Příklad 6 /' 4R/ - 1 -£2- //alfa-/4- Me thylf eny 1/benzyloxy// ethylj - 4 - //2- /3- pyridyl/thiazolidin- 4 yl]karbonyl//piperazin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/- 2 -/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a 1- (2- //alfa-/4-methylfenyl/benzyloxy/Zethyl^ioerazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 6/, byla získána výsledná sloučenina v zisku 92%.

IR - spektrum /CHCL-,/ __cm“¹ :

j max

3280, 2980, 2640, 1415.

Hmotové spektrum , m/z /%/ :

502 /M⁺, 6/, 168 /55/, 181 /100/.

lato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku .. v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1. Jako výsledná sloučenina byl získán hydrochlorid, tající při teplotě 135 - 137° C / s rozkladem/.

Příklad 7 /4R/-1-/2- Difenylmethoxyethyl/-4-//2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-ylkarbonyl//piperazin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsaný v Příkladu 1, ale použije ae /4B/-2-/3 - pyridyl/ thiazolidin-4-karboxylová kyselina a 1-//2-/dif enylmethoxy/ethyl//-piperazin /připravený ta£, jak to bylo popsáno v Přípravě 7/, výsledná sloučenina byla získána v zisku 98%.

IP - SDektrum /CHCI-,/ >1 cn~^ :

max

3300, 2900, 1640, 1420.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

488 /M*, 23/, 291 /46/, 167 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku i: ? v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 108 - 120° C.

Příklad 8 /4R/-1-//2- /1,1- Bifenylethoxy/ethyl//-4-//2-/3pyridyl/-thiazolidin-4-yl arbonyl//piperszin a jeho hydrochlorid

Směs 500 mg /2.4 mmolu/ /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylóvé kyseliny, 740 mg /2.4 mmálu/

1-//2-/1,1- difenylethoxy/ethyl//piperazinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/, 490 mg /2.4 mmol/ dicyclohexylcarbodiimidu, 320 mg /2.4 mmolu/ 1-hydroxybenzotriazolu a 10 ml dimethylformamidu byla promíchávána přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reagující směs rozředěna ethyl acetátem a nerozspustné částice byly odfiltrovány. Filtrát byl promyt vodou a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku.

Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně přes silikagel, použitím poměru 20 : 1 objemu směsi chloroformu a methanolu jako eluens, bylo získáno 1.1 g /zisk 92%/ výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - Spektrum /CHCI-./ V cm¹ :

Π18Χ

3280, 2975, 2920, 1640, 1440, 1415.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

502 /M⁺, 40/, 29 /80/, 181 /100/.

Takto získaný olej byl zpracován se 4N roztokem ; chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 121 - 123° C.

Příklad 9 /4R/-1- L 2-//l-/4-Chlorofenyl/-l-fenylethoxy//ethyl} -4-//2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-yl«arbonyl//piperazin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a 1- { 2-//l-/4-chlorofenyl/-l-fenylethoxy// ethyl} piperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 9/, byla získána výsledná sloučenina v zisku 98% IR - spektrum /CHCl^/ _max cm¹ :

3280, 2930, 1640, 1440.

Hrotové spektrum m/ z /%/ :

503 Al*, 4/, 307 /63/, 167 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobe, jaký byl popsaný v druhém krbku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající pri teplotě 113 - 115° C.

Příklad 10 , /4R/-1- í 2 -//l,l-Bis/4-f luorof eny 1/e thoxy //ethyl} 4-//2-/3 -pyridyl/thia zolidin-4-ylKarbonyl//piperazin a jeho hydrochlorid /

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a 1- {2-//l,l-bis/4fluorofenyl/ethoxy//ethyi j piperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 10/, výsledná sloučenina byla získána v zisku 91%.

IR - spektrum /CHCI./ cm^-1 :

j Π19Χ

3280, 2970, 2920, 1640, 1505, 1415.

Hmotové spektrun m/z /%/ :

538 AJ*, 36/, 257 /54/, 217 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chloro vodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 116 - 118° C / s rozkladem/.

Příklad 11 /4R/-l-//2-/alfa-Cyclohexylbenzyloxy/ethyl//-4-//2/3-?yridyl/thiazolidin-4-ylk8rbonyl//pÍDer8zin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-kyrboxylová kyselina a l-//2-/alfa-cyclohexylbenzyloxy/ethyl//piperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 11/, byla získána výsledná sloučenina v zisku 82%.

IR - Spektrum /CHCl^/ _msx cm”^Y :

3380, 2820, 2840, 1640, 1415.

Hmotové spektrum ^m/^z /%/ :

494 /M⁺, 59/, 300 /64/, 291 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 140 - 142° C /s rozkladem/.

Příklad 12 /4R/-1-//2-ais/4-fluorofenyl/methoxye thy1//-4-//2/3-pyridyl/thi a zolidin-4-ylfc arb onyl//homopipera zin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a 1- (2-//bis/4-fluorofenyl/ methoxy//-ethyl}homopiperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 12/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 70%.

IR - spektrum /CHCl^/ _Egx cm”¹ ;

3310, 2960, 1645, 1510, 1415.

Hmotové spektrum m/z /%/ ·

538 /M⁺, 5/, 305 /61/, 203 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jeko výsledná sloučenina, tající při teplotě

124 - 126° C /s rozkladem/.

/

Příklad 13 /4R/-1- /2-Difenylme thoxye thyl/-4-//2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-ylfcarbonyl//homopiperazin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 1, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a l-//2-/difenylmethoxy/ ethyl//homopiperazin /připravenj' tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 13/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 63%.

IR - spektrum /CHCI-,/ Ψ _m cm“¹ :

max

3300, 3000, 2930, 1640, 1410.

Hmotové spektrun m/z /%/ j

503 /Μ , 4/, 305 /50/, 167 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl ace tátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 56 - 58° C / s rozkladem /.

Příklad 14 /4R/-1-//2-8i s/4-fluorof enyl/me thoxye thyl//-4//2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-y2.Eerbonyl// piperazin a jeho oxalát

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Příkladu 1, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a l-//2-bis/4-fluorofenyl/ methoxyethyl//piperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 8/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 96%.

IR - spektrum /CHCl^/ V _fflax cm’¹ :

3200, 3000, 2930, 1670, 1645, 1605, 1510.

. Hmotové spektran m/z /%/ :

524 /Μ*, 21/, 291 /34/, 203 /100/.

Tato sloučenina byla rozpuštěna v ethanolu a k výsledné sloučenině byl přidán roztok kyseliny šlavelové v ethanolu. Krystaly, které precipitovaly byly odděleny filtrací, byl získán oxalát výsledné sloučeniny, tající při teplotě 60 - 62° C.

Příklad 15 /4R/-N- £2-/1,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin-2-yl/e thyl J -2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-čsrboxamid a jeho hydrochlorid

Směs 0.72 g /3.42 mmolu/ /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylové kyseliny, 1.0 g /3.40 mmolu/

-/2 -aminoe thyl/-l ,2,3,4,10,14b -hexahydrodibenzo//c , f//pyrazino//l,2-a//azepinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 14/, 0.7 g /3.42 mmolu/ dicyclohexylfcarbodiimidu, 0.46 g /3.4 mmolu/ 1-hydroxybenzotriazolu a 15 ml dimethylformamidu bylo promícháváno pres noc při teplotě místnosti. Na konci této doby byla směs rozředěna ethyl acetátem a nerozpustné části byly odfiltrovány· Filtrát byl promyt vodou a odpařením při sníženém tlaku byl zkoncentrován. Výsledný zbytek byl podroben sloupcové chromatografií na silikagelu použitím poměru 20 : 1 objemu směsi chloroformu a methanolu jako eluens, bylo získáno 1.30 g /zisk 79%/ výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - sDektrum /CHCI-,/ _{m v} cm“^ :

max

3380, 3000, 2940, 2810, 1670, 1515, 1490.

Hmotové spektrvm _m/z₂ .

485 /M*, 11/, 263 /90/, 73 /100/.

Takto získaný olej byl rozpuštěn v ethyl acetátu a k výslednému roztoku byl přidán roztok 4N chlorovodíku v ethyl acetátu. Krystaly, které precipitovaly, byly odděleny filtrací, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 164 - 167° C / s rozložením/.

Příklad 16 /4R/-N- £2-// /14bR/-l,2,3,4,10,l4b-Hexanydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin-2-yl//ethyl} 2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-j<arboxsniid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylové kyselina a /l4bR/-2-/2-aminoethyl/-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino //l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 15/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 78%.

IR - spektrum /CHCl^/ cm“¹ :

3380, 3010, 2950, 2820, 1675, 1525, 1495.

Hmotové spektr, im ^m/z /%/ :

485 /M⁺, 27/, 263 /100/, 208 /88/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 175 - 178° C / s rozkladem/.

Příklad 17 /4R/-N- £ 2-// /l4bS/-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin-2-yl//ethyl}

2-/3-pyridyl/-thiazolidin-4-karboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/tniazolidin-4-karboxylové kyselina a /l4bS/-2-/2-aminoethyl/

1,2,3,4,10,l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//!,2-a //azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 16/, výsledná sloučenina byla získána při zisku 83%.

IR - spektrum /CHCI,/,	cm”l : max
3380, 3010, 2950,	2820, 1675,	1515, 1495.
Hmotové spektrum m/z /$/	• •
485 /ϋ+, 18/, 263	/100/, 208	/73/.

'^ato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v.ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 188 - 190°C / s rozkladem/.

Příklad 18 /4R/-N- [2-// /l4bR/-l,2,3,4,10,l4b-Hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin-2-yl//ethylj-^ímethyl-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-Xarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylova kyselina a /ld.bR/-2-//2-/N-methyl amino/e thy 1//-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f// pyrazino//!,2-a//-azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 17/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 73%.

100

IR - spektrum /CHCI-,/ _w cm^-1 ;

j max

3320, 3000, 2950, 2S2O, 1645, 1495.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

499 /M⁺, 9/, 263 /100/, 208 /85/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydro chlorid jako výsledná sloučenina, tající při teplotě 192 - 194° C / s rozkladem /.

Příklad 19 /4R/-N- [2-// /14bS/-l,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a/azepin-2-yl/ethyl} '-Nme tbyl-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-fcarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /l4bS/-2-//2-/N-methyl amino/e thyl//-l ,2,3,4,10, l4b-hexahydrodibenzo//c, f // pyrazino//l,2-a//-azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 18/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 84%.

IR - spektrum /CHCI-,/ cm“^ ·.

max

3320, 3020, 2950, 2820, 1675, 1650, 1500.

•Hmotové spektrum m/z /%/ r

499 /M*, 16/, 263 /100/, 208 /90/.

101 Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 191 - 194°C / s rozkladem /.

Příklad 20 /4R/-N- (.3-// /14bR/-l,2,3,4,lO,l4b-Hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//1,2-a/azepin-2-yl//propyl^ 2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylové kyselina a /l4bR/-2-/3-aminopropyl/1,2,3,4 ,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin / připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 19/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 59%.

IR - spektrum /CHCI-,/ 4 cm“^ max

3350, 3010, 2950, 2820, 1680, 1520, 1495.

Hmotové spektrum m/z ^;

499 /M⁺, 4/, 208 /84/, 193 /71/, 92 /74/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem,jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 143 - 145°C / s rozkladem /.

102

Příklad 21 /4R/-N- {4-// /l4bR/-l,2,3,4,lC,14b-Hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin-2-yl//butyl} 2-/3pyridyl/thiazolidin-4-karbox8ffiid a jeho hydrochlorid

Násleuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylové kyselina a /l4bR/-2-/4-aminobutyl/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 20/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 66%.

IR - spektrum /CHCI.,/ Q „„„ cm¹ :

max

3400, 3010, 2950, 2820, 1680, 1525, 1495.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

513 /M⁺, 0.1/, 208 /49/, 193 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku . v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 181 - 183° C / s rozkladem /.

Příklad 22 /4R/-N- (2-// /l4bR/-8-Chloro-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//ezepin-2-yl// ethyl | -2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-fcarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný

103 v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/ thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /14bR/-2- /2 aminoe thyl/-8-chloro-l ,2,3,4,10,14b-hexanydrodibenzo //c,f//pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 21/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 63%.

IR - spektrum /CHCl^/ _max cm¹ :

3350, 2950, 2850, 1670, 1550, 1480.

Hmotové qpektnm ^m/^z /$/ ^:

519 /M⁺, 15/, 485 /15/, 325 /14/, 297 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem íchlorcwraSffloi _ V ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 80 - 85° C.

Příklad 23 /4R/-N- [2-// /14bS/-8-Chloro-l,2,3,4,lO,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//1,2-a//azepin-2-yl// ethyl } -2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán: v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-kerboxylová kyselina a /l4bS/-2-/2-aminoe thyl/-8-chloro-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c, f// pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 22/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 57%.

104

IR - spektrum /CHCI-,/ cm^-1 max

3350, 2950, 2850, 1670, 1550, 1480

Hmotové špektiun m/z /%/ ;

519 /M⁺, 18/, 485 /18/, 325 /16/, 297 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 78 - 80° C

Příklad 24 /4R/-N- £2-// '/l4bR/-8-Fluor 0-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l, 2-a//azepin-2-yl/ ethyl) -2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-fcarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v -^říkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /l4bR/-2-/2-aminoethyl/ -8-fluoro-1,2,3,4,10,I4b-hexahyarodibenzo//c,f//pyrazino //'l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 25/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 62%.

IR - spektrum /CHCl^/ cm“¹ :

3380, 2990, 2940, 2810, 1670, 1495, 1445.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

503 /M⁺, 15/, 281 /100/, 211 /50/.

105

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 60 - 70° C.

Příklad 25 /4R/-N- £ 2-// /14bS/-8-Pluoro-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//1,2-a//azepin-2-yl// e thyl} -2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-A arboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /l4bS/-2-/2-aminóethyl/8-f luoro-1,2,3,4,10 ,l4b-hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino //l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 26/, výsledná sloučenina byla získána při zisku 67%.

IR - spektrum /CHCl^/ _msx cm“^ :

33SO, 2990, 2940, 2810, 1670, 1495, 1445.

Hmotové spektrum m/z /%/ r

503 /M⁺, 16/, 281 /100/, 211 /43/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4$ roztokem chlorovodíku . v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 76 -80° C.

-106

Příklad 26

2-//2-/3-Pyridyl/thiazolidin-4-ylkarbony1//-1,2,3,

4,10,14b-hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l, 2-a// azepin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl oopsaný v Příkladu 15, ale použije se /4P./-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a l,2,3,4,10,l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 50%.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_max cm“¹ ►

3300, 3000, 2940, 2820, 1645, 1490.

Hmotové spektmn m/z /%/ j

442 /M⁺, 56/, 248 /98/, 208 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 165 - 167° C / s rozkladem/. '

Příklad 27 /4R/-N- £2-// /l4bR/-l,2,3,4,10,l4b-Hexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2//benzoazepin-2-yl//ethylj 2-/3-pyridyl/thiazolidin-4*fcarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který bylpopsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /14bR/-2-/2-aminoethyl/107

1,2,3,4,10,14b-hex8hydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2//benzoazepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 27/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 77%.

IR - spektrum /CKC1-,/ 4 cm“¹ :

J max

3350, 2950, 2850, 1670, 1590, 1510, 1440.

Hmotové spektrum ^m/^{z :}

4S6 ΛΓ, 9/, 368 /15/, 264 /38/, 195 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 164 - 178° C.

Příklad 28 /4R/-N- £2—// /14bS/-l,2,3,4,10,14b-Hexahydropyrazino //2,l-a//pyrido//2,3-c// //2// benzoazepin-2-yl// ethyl-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-Aarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridy1/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /l4bS/-2-/2-aminoe thyl/-l ,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino//2, l-a//pyrido //2,3-c// //2//benzoazepin /připravěný tak, jak 'to bylo popsáno v Přípravě 28/, výsledná sloučenina byla získána při zisku 82%.

IR - sDektrum /CHCI,/ cm”¹ max

3350, 2950, 2850, 1670, 1590, 1510, 1440.

108

Hmotové spektrum m/z /%/ :

486 /ϊΓ , 1/, 264 /38/, 195 /100/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 117 - 121° C / s rozkladem /.

Příklad 29 /4R/-N- (2-// /14bR/-l,2,3,4,10,l4b-Hexahydropyrazino //l,2-a//pyrrolo//2,1-c// //l,4//benzodiazepin-2-yl// ethyl-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-£arboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-//3-pyriůyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /14bR/-2-/2-aminoethyl/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino//l, 2-a//pyrrolo//2,1-c////l,4//benzodiazepin /připravený tak,jak to bylo popsáno v Přípravě 24/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 76%.

IR - spektrum /CHCl^/ cm“¹ :

3380, 2990, 2820, 1665, 1515, 1495.

Hmotové spektrum, m/z /%/ :

474 /M, 10/, 252 /100/, 197 /65/.

D'ato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku v ’ ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán

109 hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 143 - 145°C / s rozkladem/.

Příklad 30 /4R/-N- {2-// /14bS/-l,2,3,4,10,l4b-Hexahydropyrazino //1,2-a//pyrrolo//2,1-c// //1,4//benzodiazepin-2-vl// ethyl } -2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-jbarboxamid a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a /l4bS/-2-/2-aminoethyl/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyra zino//l, 2-a//pyrrolo//2,1-«////1,4/benzodiazepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 23/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 42%.

IR - spektrum /CHCl^/ cm”¹ :

3380, 2990, 2820, 1670, 1515, 1495.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

474 /1?, 28/, 252 /100/, 197 /95/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chlorovodíku . v ethyl acetátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém kroku Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 145 - 147°C / s rozkladem /.

110

Příklad 31 .

1- (2-// /l4bR/-l,2,3,4,10,l4b-Hexahydrodibenzo //c,f//-pyrazino//l,2-a//azepin-2-yl//ethyl -a2- /3-pyridyl/thiazolidin-4-ylkarbonyl//piperazin a jeho hydrochlorid

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Příkladu 15, ale použije se /4R/-2-/3-pyridyl/thiazolidin-4-karboxylová kyselina a 1- [2-// /14bR/-l,2,3,4,10,I4b-hexahydrodibenzo//c, f//pyrazino//l ,2-a//azepin2-yl//ethyl $ -piperazin /připravený tak,, jak to bylo popsáno v Přípravě 29/, výsledná sloučenina byla získána při zisku 85%.

IR - spektrum /CHCiy ^_msx cm“¹ :

3000, 2950, 2820, 1745, 1595, 1490.

Hmotové spektrum m/z /%/ :

263 /100/, 431 /3/, 554 /1.6/.

Tato sloučenina byla zpracována se 4N roztokem chloro- vodíku' v ethyl ace tátu stejným způsobem, jaký byl popsaný ve druhém krkou Příkladu 1, byl získán hydrochlorid výsledné sloučeniny, tající při teplotě 208 - 210°C /s rozkladen/.

Příprava 1

N-//2-Dif enyImethoxy/e thyl//-N-me thyl-Nmethylpropanediamin

Směs 3 g /12.2 mmolu/ 2-/difenylmethoxy/ethyl chloridu, 5 g /49 mmolu/ N,N*- dimethylpropandiami&u

111

Směs 3.0 g /12.2 mmolu/ 2-/difenylmethoxy/ethyl chloridu, 5 g /49 mmolu/ N,N'-dimethylpropandiaminu a 40 ml toluenu bylo zahříváno pod refluxem pres noc.

Na konci této doby byla vrstva toluenu oddělena a promyta vodou, 25 ml 10% váhy/objem vodného roztoku kyseliny octové bylo pak k tomuto přidáno. Vodní vrstva byla oddělena a byla zalkalizována přidáním 10% váhy/objem vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs byla potom extrahována diethyl etherem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku, bylo získáno 2.4 g výsledné sloučeniny /zisk 63%/ jako oleje.

IR - spektrum /CHCl^/, ^_max cm”¹ :

2920, 2820, 2780, 1490, 1450.

Příprava 2

N-//2 -/Dif eny lme thoxy/e thyl//-N-me thyl-N '-me thylethylendiamin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1, ale použije se 2-/difenylmethoxy/ethyl chlorid a K,N*- dime thyle thyléndiamin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 66%.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_max cm”¹ :

3300, 2930, 2840, 1490, 1450.

Příprava 3

N- l 2-//bis/4-Fluorofenyl/methoxy//ethyl } -N-methylN'-methylpropandiamin

112

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1, ale použije se 2-//bis/4-fluorofenyl/methoxy//ethyl chlorid a N,N*-dimethylpropandiamin, výsledná sloučenina byla získána při zisku 97%.

IR - spektrum /CHCI./ cm“¹ :

,j dfiX

3270, 3130, 1600, 1505.

Příprava 4

1- ( 2-//alfa-/4-Chlorofenyl/benzyloxy//ethyl^ piperazin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1, ale použije se 2-//alfa-/4-chlorofenyl/ benzyloxy//ethyl chlorid a bezvodý piperazin., byla získána výsledná sloučenina při zisku 73%.

IR - spektrum /CHCI-,/ cm“¹ :

HIQX

3340, 3150, 2930, 2810, 1490, 1450.

Příprava 5 l-//2-/4-Difenylmethylen-l-piperidinyl/e thyl//piperazin

5/a/ 4-/Difenylme thyien/-l-/2-hydroxye thy1/piperidin

Směs 2.0 g /8 mmolu/ 4-/difenylmethylene/piperidinu,

0.8 g /9.9 mmolu/ 2-chloroethanolu, 4.8 g /45.7 mmolu/ uhličitanu sodného 0.05 g jodidu sodného a 40 ml methyl isobutyl ketonu bylo zahříváno pod refluxem přes noc. Na konci této doby byla reagující směs filtrována. Filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku a výsledný

113 zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu použitím poměru 20 : 1 objemu směsi ethyl acetátu a triethylaminu jako eluens, byla získána výsledná sloučenina jako krystaly tající při teplotě 56 - 59°C, při zisku 61%.

IR - soektrum /CHCI-,/ 4 cm“'^L :

max

3430, 2940, 1600, 1490, 1440.

5/b/ 4-/Difenylme thylen/-l-/2-chloroethyl/piperidin

Roztok 2.2 g /7.5 mmolů/ 4-/difenylmethylene/-l/2-hydroxyethy1/piperidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/ a 1.6 ml /22 mmolů/ thionyl chloridu ve 20 ml chloroformu byl zahříván pod refluxem po dobu 1 hodiny. Na konci této doby byla reagující směs nalita do ledové vody a směs byla zalkalizována přidáním 10% váhy/objem vodného roztoku hydroxidu sodného .Vrstva chloroformu byla oddestilována, zbytek byl chromatograf ován na koloně ; “ silikagel^ použitím poměru 5 : 1 objemu směsi hexanu a ethyl acetátu jako eluens, byla získána výsledná sloučenina jako krystaly, tající při teplotě 85 86 °C, při zisku 86%.

IR - spektrum /CHCI-,/ cm”¹ :

j EQX

2940, 2800, 1595, 1490, 1440.

5/c/ 1-//2-/4- /Dif enylme thylene/-l-piperidinyl/ethyl//piperazin

Směs 2.2 g /7 mmolů/ 4-/difenylmethylene/-l-/2chloroethy 1/piperidinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v kroku /b/ výše/, 4.8 g /55.7 mmolů/ bezvodého piperazinu a 60 ml toluenu byla zahřívána ood refluxem přes noc. Na konci této doby byla k reagující směsi přidána voda, vrstva toluenu byla oddělena a byl k ní přidán 10%

114 váha/objem vodný roztok kyseliny octové aby se extrahovala požadovaná sloučenina.Vrstva vody byla oddělena a zalkalizovár.a přidáním 10% váha/objem vodného roztoku hydroxidu sodného, potom byla extrahována diethyl^etherem.Biethyl ether bylodstraněn destilací při sníženém tlaku, byla získána výsledná sloučenina jako krystaly, tající při teplotě 73 - 75°C, při zisku 86%.

IR - spektrum /CKCl^/ ^_max cm’¹ :

3200, 2930, 2810, 1595, 1490, 1440.

Příprava 6

1- (2-//alfa*/4-Methylfenyl/benzyloxy//ethylJ piperazin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 5 /c/, ale použije se 2-//alfa-/4-methylfenyl/benzyloxy//ethyl chlorid a bezvodý . piperazin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 65%.

Příprava 7

1-//2-/D ifenyIme thoxy/e thyl//piperazin

Následuje postup podobný tomu,- který byl popsaný v Přípravě 5/c/, ale použije se 2-/difenylme thoxy/e thyl chlorid a bezyodý piperazin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 75%.

IR - spektrum /CHCI.,/ cm’¹ :

H1QX

2875, 1630, 1490, 1450, 1320.

Příprava 8

1-//2-/1,1-Difenylethoxy/ethyl//piperazin

115

8/a/ 1-Ethoxyfcarbonyl-4-//2-/1,1-difenyle thoxy/ethy 1//piperazin

Směs 1.8 g /9.1 mmolu/ alfa-methylbenzhydrolu, 2.0 g /9.1 mmolu/ l-/2-chloroethyl/-4-/ethoxycerbonyl/piperazinu, 0.36 g /9.2 mmolu/ sodium amidu a 20 ml benzenu bylo zahříváno pod refluxem přes noc. Na konci této doby byla do reagující směsi nalita voda, směs byla extrahována ethyl acetatem. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno ze směsi destilací při sníženém tlaku a zbytek byl chromatografován na koloně silikagelu použitím poměru 1 : 1 objemu směsi ethyl acetátu a hexanu jako eluens, bylo získáno

2.5 g /zisk 75%/ výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - spektrum /CHCI-,/ cm“¹ :

3450, 2970, 1680, 1435.

8/b/ 1-//2 —/1,1-Difenyle thoxy/e thyl//pipera zin

Směs 2.6 g /6.8 mmolu/ 4-ethoxycarbonyl-l-//2/1,1-difenylethoxy/ethyl//piperazinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, 3.0 g /5.3 mmolu/ hydroxidu draselného, 9 ml vody a 30 ml ethylen glykolu byla promíchávána při teplotě 160°C po dobu 2 hodin až se vytvořená voda odpařila. Reagující směs byla potom nalita do ledové vody, směs byla extrahována chloroformem a pak byla promyta vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením při sníženém tlaku, byla získána výsledná sloučenina jako olej v množství 1.5 g / zisk 71%/.

IR - spektrum /CHCI·,/ cm”¹ max

3430, 2930, 1600, 1445

116

Příprava 9

1- £ 2-//1-/4-^chlorofenyl/-l-fenyle thoxy//ethyl piperazin

9/a/ 4- £ 2 -//l-/4-Chlorof eny 1/1-f enyle thoxy //ethyl] l-/ethoxyfcarbonyl/piperazin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 8/a/, ale použije se l-/4-chlorofenyl/-l-fenylethanol a l-/2-chloroethyl/-4-/ethoxycarbonyl/piperazin, výsledná sloučenina byla získána při zisku 89%.

IR - spektrum /CHCI-,/ 4 _v cm¹ :

2970, 2920, 1680, 1480, 1450, U30.

9/b/ 1- £2-//l-/4-Chlorofenyl/-l-fenylethoxy//ethylj piperazin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 8/b/, ale použije se 4- £2-//l-/4-chlorofenyl/1-fenylethoxy//ethyl-l-/ethoxycarbonyl/piperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, hydroxid draselný a ethylen glykol, byla získána výsledná sloučenina při zisku 77%.

IR - spektrum /CHCI-,/ ý „ cm¹ z 3 max

3330, 3150, 2920, 2820, 1490, 1445Příprava 10

1- { 2-//1,l-Bis/4-fluorofenyl/ethoxy//ethyl} piperazin

Následuje postup podobný.tomu, který byl popsaný v Přípravě 8/b/, ale použije se 4- í2-//1,l-bis/4-fluoro117 fenyl/ethoxy//ethyl-1-ethoxycarbonylpiperazin /připravený tak, jak to bylo popsáno v Přípravě R/a/ /, hydroxid sodný a e thylen. „glykol, byla získána výsledná sloučenina při zisku 83%.

IR - spektrum /CHCI-,/ Ό cm”¹ :

/i Π23Χ

3280, 2970, 2920, 1640, 1510.

Příprava 11 l-//2-/alfa-Cyclohexylbenzyloxy/ethyl//piperazin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 5/c/, ale použije se 2-/alfa-cyclohexylbenzyl/ethyl chlorid a bezvodý - piperazin, výsledná sloučenina byla získána při zisku 72%.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_msx cm“¹ :

3330, 3150, 2920, 2840, 1410.

Příprava 12

1- £ 2-//bis/4-fluorofenyl/methoxy//ethyl homopiperazin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsán v Přípravě 1, ale použije se 2-//bis/4-fluorofenyl/ methoxy//ethyl chlorid a homopiperazin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 88%.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_msx cm“¹ :

3280, 3200, 2970, 1610, 1515

118

Příprava 13

1- //2-/Dif eny Ime thoxy/e thyl//homopiperazin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 1, ale použije se 2 -/dif eny Ime thoxy/e thyl chlorid a homopiperazin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 68%.

IP - spektrum /CHCl^/ ^_max cm^-1 :

3360, 3170, 3080, 2930, 1495, 1450.

Příprava 14

2- /2-Aminoe thyl/-1,2,3,4,10, l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//!,2-a//azepin

14/a/ 2-/2-Ftalimidoe thyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//!,2-a//azepin

Směs 1.5 g /5.99 mmoiu/ l,2,3,4,10,l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepinu, 1.68 g /6.61 mmoiu/ N-/2-bromoethyl/ftalimidu, 2.55 g /24 mmoiu/ juhličitanu sodného a 30 mg jodidu sodného v 50 ml methyl isobutylketonu byla zahřívána pod refluxem pres noc.Na konci této doby byla reagující směs profiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl chromatografován na koloně přes silikagel, použitím poměru 1 : 1 objemu směsi ethyl acetátu a hexanu jako eluens, bylo získáno 2.18 g /zisk 86%/ výsledné sloučeniny, tající při teplotě 130 - 132° C.

IR - spektrum /CHCI,/ cm“¹ :

.j mex

2950, 2820, 1770, 1710, 1490, 1395

119

14/b/ 2-/2-Aminoe thyl/-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//szepin

Směs 1.7 g /4.01 mmolu/ 2-/2-ftalimidoethyl/1,2,3,4,10, l4b-hexahydrodibenzo//C,f//pyrazino//l, 2-s// azepinu / připraveného tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše, 0.6 g hydrazinJiydrátu a 100 ml ethanolu byla zahřívána pod ref luxem po dobu 2 hodin. Na konci této doby byly krystaly, které precioitovaly, odfiltrovány, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací při sníženém tlaku, bylo získáno 1.00 g /zisk 89%/ výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_max cm“¹ ;

2950, 2810, 1595, 1490, 1450.

Příprava 15 /l4bR/-2 -/2 -Aminoe thyl/-l ,2,3,4,10,I4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//!,2-a//azepin

15/a/ /14bR/-2-/2-Ftalimodoethyl/-l ,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//1,2-a//azepin .

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /14bR/-l,2,3,4,10,l4bhexahydrodibenzo// c ,f//pyrazino//l, 2 -a//azepin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 97%.

IR - spektrum /CHCI,/ cm”¹ :

max

2820, 1775, 1710, 1495, 1445, 1400.

15/b/ /l4bR/-2-/2-Aminoethyl/-l ,2,3,4,10,14b-Hexahydrodiber.zo//c, f//pyrazino//!, 2 -a//azepin

120

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /l4bR/-2-//2-ftalimido e thvl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino //l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCI,/ V cm”¹ :

max

2950, 2820, 1600, 1490, 1450.

Příprava 16 /14bS/-2-/2-Aminoe thyl/-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin i

/a/ /l4bS/-2-/2-Ftalimidoe thyl/-l ,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c, f//pyrazino//!, 2 -a//a zepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /l4bS/-l,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin byla získána výsledná sloučenina při zisku 52%.

IR - spektrum /CHCl^/ cm”¹ :

2950, 2800, 1770, 1710, 1440, 1395.

/b/ /l4bS/-2-/2-Aminoe thyl/-l, 2^:3,4,10, l4b-hexahydrodibenzo//c, f//pyrazino//l, 2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /l4bS/-2-/2-ftalimidoe thyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyra zino //l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 94%.

121

IR - spektrum /CHCI.,/ cm“^· :

j max

2950, 1590, 1440, 1330.

Příprava 17 /l4bR/-2-//2-/N-Me thylamino/e thyl//-l ,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l,2-a//'azepin

17/a/ /14bR/-2-//2-/N-Formylamino/ethyl//-1,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin

Směs 1.0 g /3.4 mmolu/ /l4bR/-2-/2-aminoethyl/1,2,3,4,10,14b-hexahýdrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a// azepinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v Přípravě 15/b/ /, a 10 ml ethyl formátu byla zahřívána pod refluxem po dobu 8 hodin· Na konci této doby byla reagující směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a krystaly, které precipitovaly byly podrobeny sloupcové chromatografii silikagelo- použitím poměru 1 : 4 objemu směsi ethanolu a ethyl acetátu jako eluens, bylo získáno 1.10 g /kvantitativní zisk/ výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 137 - 138^ C.

IR - spektrum /CHCI·,/ ^_,_Q„ cm“^1, :

j IQaJC

3420, 3020, 2960, 2830, 1685, 1495.

17/b/ /14bR/-2-//2-/N-Methylamino/ethyl//-l,2,3,4,10,14bhexahydrodib enz o//c, f//pyra zino//l, 2-a//a ze pin

Směs 0.6 g /1.87 mmolu/ /l4bR/-2-//2-/N-formylamino/ethyl//-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c ,f// pyrazino//l,2-a//azepinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, 0.12 g /3.17 mmolu/ lithiumaluminium hydridu a 11 ml tetrahydrofuranu byla promíchává na při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom byla

122 pod refluxem zahřívána po dobu 3 hodin. Na konci této doby bylo k reagující směsi přidáno 0.6 g sodium sulfát defcahydrátu a krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány· Filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku, bylo získáno 0.52 g /zisk 87%/ výsledné sloučeniny jako oleje.

IR - spektrum /CHCl^/ cm”¹ :

2950, 2820, 1600, 1495, 1450.

Příprava 18 /14bS/-2-//2-/N-Me thylamino/e thyl//-l, 2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l, 2-a//azepin

18/a/ /14bS/-2-//2-/N-Formylamino/ethyl//-l, 2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//!, 2-a//ezepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 17/a/, ale použije se 2-aminoethyl-/l4bS/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l ,2-a// azepin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 87%.

IR - spektrum /CHCl^/ fr^gy cm”¹ :

3400, 3000, 2940, 2820, 1680, 1490, 1450.

18/b/ /l4bS/-2-//2-/N-Methylamino/ethyl//-l,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//!,2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v přípravě 17/b/, ale použije se /14bS/-2-//2-/N-formylamino/ethyl//-l ,2,3,4,10,l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 83%.

123

IR - spektrum /CHCI,/ V cm^-1 · max

2940, 2820, 1730, 1600, 1490, 1450.

Příprava 19 /14bR/-2-/3-Aminopropyl/-1,2,3,4,10, l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin

19/a/ /14bR/-2-/3-Ftalimidopropyl/-l,2,3,4,10,l4bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /l4bR/-l,2,3,4,10,l4b hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin a N-/3bromopropyl/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR- spektrum /CHCI,/ V _e cm¹ :

max

2950, 2820, 1770, 1710, 1490, 1395.

19/b/ /l4bR/-2-/3-Aminopropyl/-1,2,3,4,10,14b-hexahydr odib enz o//c, f//pyr a zino//l, 2-a//a zepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se A4bR/-2-/3-ftalimido· propyl/-l,2,3,4,10,l4b-hexahydrodibenzo//c,ř//pyrazino//l»2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v krbku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCI,/ V cm¹ :

max

2950, 2810, 1595, 1495.

- 124

Příprava 20 /l4bR/-2-/4-Aminobutyl/-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo//c, f //pyrazino//!, 2, -a//a zepin

20/a/ /14bR/-2-/4-Ftalimidobutyl/-l ,2,3,4,10,14b hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /l4bR/-l,2,3,4,10,14b hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin a N-/4bromobutyl/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCl^/ cm¹ :

2950, 2820, .1770, 1710, 1490, 1395.

20/b/ /l4bR/-2-/4-Aminobutyl/-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c, f //pyrazino//!, 2-a//a zepin

Následuje postup podobný tomu,který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /l4bR/-2-/4-ftalimidobutyl/-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,í‘//pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 97%.

IR - spektrum /CHCI-,/ A) „ cm^-1 :

max

2930, 2820, 1595, 1490

125

Příprava 21 /l4bR/-2-/2-Aminoethyl/-8-chloro-l,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin

21/a/ /14bR/-S-cnloro-2-/2-ftalimidoethyl/-l,2,3,410 ,l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//1,2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /l4bR/-8-chloro1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a// azepin a N-/2-bromoethy1/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina při zisku 47%.

IR - spektrum /CHCI./ V cm“¹ :

* j msx

2810, 1775, 1710, 1485, 1395.

21/b/ /l4bR/-2-/2-Aminoethyl/-8-chloro-l,2,3,4,10,14b hexahydrodibenzo/Zc,f//pyrazino//!,2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /14bR/-8-chloro-2-/2ftalimidoethyl/-l,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCI./ V cm“¹ :

max

2950, 2820, 1485, 1450

126

Příprava 22 /l4bS/-2 -/2-Aminoe thyl/-8-chloro-l ,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin

22/a/ /l4bS/-8-Chloro-2-/2-ftalimidoe thyl/1 >2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-e// azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /!4bS/-8-chloro1»2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a// azepin a N-/2-bromoethyl/ftalidin, byla získána výsledná sloučenina při zisku 58%.

IR - spektrum /CHCl^/ cm“¹ :

2810, 1775, 1710, 1485, 1395.

2 /b / /14bS /-2 -/2 -Aminoe thyl/-8-chloro -1,2,3,4,10,14b hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l, 2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /14bS/-8-chloro-2-/2f talimidoe thyl/-l ,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c, f// pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše. Byla získána výsledná sloučeni na při zisku 41%.

IR - spektrum /CHCI-,/ V „„„ cm“¹ :

max

2950, 2820, 1485, 1450.

127

Příprava 23 /l4bS/-2-/2-Amino e thyl/-l,2,3,4,10, l4b-hexahydropyrazino//l,2-a//pyrrolo//2,1-c// //l,4//ber.zodiazepin

3/a/ /l4bS/-2-/2-F talimidoe thyl/-l,2,3,4,10,14bhexahydropyrazino//l, 2-a//pyrrolo//2,1-c// //1,4// benaodiazepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /14bS/-l,2,3,4,10,14bhexahydropyrazino//l, 2-a//pyrrolo//2,1-c// //1,4// benzodiazepin a N-/2-bromoethy1/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCI·,/ Ψ cm”¹ :

j UlqX

3000, 2820, 1770* 1710* 1600, 1490* 1395.

23/b/ /l4bS/-2-/2-Aminoe thyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino//l,2-a//pyrrolo//2,l-c// //1,4// benzodiazepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /l4bS/-2-/2-ftalimidoe thyl/-l ,2,3,4,10 ,l4b-hexahydropyrazino//l ,2-a//pyrrolo//2,1-c// //l,4//benzodiazepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCI-,/ V cm“¹ :

j max

2980, 2930, 2800, 1600, 1490.

128

Příprava 24 /l4bR/-2 -/2 -Aminoe thyl/-l ,2,3,4,10,14b -hexahydro pyrazino//l,2-a//pyrrolo//2,1-c// //1,4// benzodiazepin

24/a/ /l4bR/-2-/2-Ftalimidoethyl/-l,2,3,4,lo,l4bhexahydropyrazino//l, 2-a/pyrrolo//2,1-c// //1,4// benzodiazepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /l4bR/-l,2,3,4,10,l4b hexahydropyra zino//l, 2 -a//pyrrolo//2,1-c// //1,4// benzodiazepin a N-/2-bromoethyl/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_max cm”¹ :

3000, 2820, 1770, 1690, 1490, 1395.

24/b/ /14bR/-2 -/2 -Aminoe thyl/-l ,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino//l,2-a/pyrrolo//2,l-c// //l,4//benzodiazepin

Následuje psstup podobný tomu, který byl popsaný v přípravě 14/b/, ale použije se /l4bR/-2-/2-ftalimidoe thyl/-l,2,3,4,10,14b- hexahydropyrazino//l,2-a//pyrrolo//2,1-c// //1,4// benzodiazepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 94%.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_max ^cm’¹ :

2Q80, 2930, 2800, 1600, 1490. ·

129

Příprava 25 /l4bR/-2-/2-Aminoethyl/-8-f luoro-1,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyra zino//l,2-á/a zepin

25/a/ /l4bR/-2-/2-Ftalimidoethyl/-8-fluoro!»2,3,4,1O,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a/ azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /l4bR/-8-Fluoroi,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-e//azepin a N-/2-bromoethyl/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina při zisku 93%· /

IR - spektrum /CHCI,/ V cm¹ :

j nifix

2800 > 1770, 1705, 1490, 1395.

25/b/ /14bR/-2-/2-Aminoethyl/-8-fluoro-l,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-e//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /14bR/-2-/2-ftalimidoe thyl/-8-fluoro-1,2,3,4,10,14b- hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCI,/ V cm¹ :

2940, 2800, 1595, 1495, 1445.

130

Příprava 26 /l4bS/-2 -/2 -Aminoe thyl/-8 -f luo ro -1,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//!, 2-a//azepin

26/a/ /14bS/-2-/Ftalimidoethyl/-€-fluoro1,2,3,4,10,l4b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a// azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/e/, ale použije se /l4bS/-8-fluoro1 »2,3,4 ,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2va// azepin a N-/2-bromoethyl/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina při zisku 91%. * ♦

IR - spektrum /CHCl^/ Ψ cm”¹ :

2805, 1770, 1706, 1490, 1395.

/b/ /l4bS/-2-/2-Aminoe thyl/-8-fluoro-1,2,3,4,10,14bhexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//!,2-a//azepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /l4bS/-2-/2-ftalimidoethyl/-8-fluoro-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l,2-a//azepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 98%.

IR - spektrum /CHCl^/ ^_max cm”¹ : 2940, 2805, 1595, 1490, 1445.

131

Příprava 27 /l4bR/-2-/2-Aminoe thyl/-1,2,3,4,10,I4b-hexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2// benzoazepin

27/a/ /l4bR/-2-/2-Ftalimidoethy1/-1,2,3,4,10,14bhexahydropyrazino//2 ,l-a^yrido//2,3-c// //2// benzoazepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/a/, ale použije se /l4bR/-l,2,3,4,10,l4bhexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2// benzoazepin a N-/2-bromoethyl/ftalimid, byla získána výsledná sloučenina při zisku 47%·

IR - spektrum /CHCI-,/ 9 __ev cm“¹ :

j mšic

2800, 1770, 1710, 1590, 1440, 1395.

27/b/ /l4bR/-2-/2-Aminoe thyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2// benzoazepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /14bR/-2-/2-ftalimido e thyl/-l ,2,3,4,10, l4b-hexahydropyrazino//2, l-a//pyrido//2,3-c// //2// benzoazepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina v kvantitativním zisku.

IR - spektrum /CHCI../ V cm“¹ :

max

2950, 2810, 1590, 1495, 1460, 1440.

132

Příprava 28 /l4bS/-2-/2-Aminoe thyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2// benzo azepin

28/a/ /l4bS/-2-/2-Ftalimidoethyl/-l,2,3,4,10,14bhexahydropyrazino//2 ,l-a//pyrido//2,3-c// //2//benzoazepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popraný v Přípravě 14/a/, ale použije se /14bS/-l,2,3,4,10,l4bhexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2// benzoazepin a N-/2-bromoethyl/ftalimid, byla získána výslednásloučenina při zisku 48%.

IR - spektrum /CHCl^/ cm“¹ :

2805, 1770, 1710, 1590, 1440, 1395.

28/b/ /l4bS/-2-/2-Aminoethyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2//benzoazepin

Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v Přípravě 14/b/, ale použije se /l4bS/-2-/2-ftalimidoe thyl/-l,2,3,4,10,l4b-hexahydropyrazino//2,l-a//pyrido//2,3-c// //2//benzoazepin /připravený tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, byla získána výsledná sloučenina při zisku 82%.

IR - spektrum /CHCiy cm“¹ :

2950, 2805, 1590, 1490, 1460, 1440.

133

Příprava 29

1- (2-// /l4bR/-l,2,3,4,10,l4b-Hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin-2-yl//ethyl} piperazin

29/a/ /l4bR/-2-/2-Chloroe thyl/-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a//azepin

Směs 3.1 g /10.5 mmolu/ /14bR/-2-/2-hvdroxyethyl/¹»²,3,4,10, l4b-hexahydrodibenzo//c ,f//pyrazino//l, 2 -a//azepinu, 1.5 ml thior.yl chloridu a 50 ml chloroformu byla pod refluxem zahřívána po dobu 2 hodin. Na konci této doby byla reagující směs nalita do ledové vody, přidáním dostatečného množství sodium karbonátu byla směs zalkalizována. Výsledná směs byla extrahována chloroformem a rozpouštědlo bylo z extraktu odstraněno odpařením při sníženém tlaku. Výsledný zbytek byl podroben chromatografií na koloně přes silikagel, použitím poměru 1x5 objemu směsi ethyl acetátu a hexanu jako eluens, bylo získáno 2.30 g /zisk 70%/ výsledné sloučeniny.

IR - spektrum /CHCI,/ V cm“¹ :

H13X

3010, 2960, 2820, 1600, 1495, 1450.

Spektrum hmoty, m/z /%/ :

312 /46/, 220 /31/, 193 /100/.

29/b/ 1- (2-// /14bR/-l,2,3,4,10,14b-Hexahydrodibenzo/ f z,f//pyrazino//1,2-a//azepin-2-yl//ethy 1} piperazin

Směs 1.3 g /15.5 mmolu/ /l4bR/-2-/2-chloroethy 1 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo//c,f//pyrazino//l,2-a// azepinu /připraveného tak, jak to bylo popsáno v kroku /a/ výše/, 3.6 g piperazinu a 30 ml toluenu byla zahřívána

134 pod refluxem po dobu 16 hodin.Na konci této doby byla směs zchlazena a byla k ní přidána voda. Dostatečné množství 10% váhy/objem vodného roztoku kyseliny octové bylo potom ke směsi přidáno k okyselení. Vodní· vrstva byla oddělena, neutralizována 10% váha/objem vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována diethyl etherem.

Rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením při sníženém tlaku, bylo získáno 1.38 g /zisk 92%/ výsledné sloučeniny.

IR - spektrum /CHCI-,/ V cm^-1 :

j max

2960, 2830, 1600, 1490, 1450.

Hmotové qpektrun m/z /%/ :

362 /20/, 263 /73/, 99 /100/.

Zastupuje:

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Amidové deriváty obecného vzorce I kde

   R¹ znamená pyridylovou skupinu, která je nesubstituována nebo je substituována alespoň jedním substituentem vybraným z alkylových skupin majících od^l do 4 atomů uhlíku a alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku,

   R znamena atom vodíku nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituována nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným z alkylových skupinymajících od 1 do 4 atomů uhlíku a alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku,

   R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku,

   3 znamena skupinu vzorce II, III, IV, V nebo VI

   136

   Ri

   A¹ B—O—C—-R6 (H)

   R\

   A²-B

   137 kde

   R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku,

   6 7

   R a R jsou stejné nebo různé a každý znamená:

   - nesubstituovanou fenylovou skupinu, — substituovanou fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným z alkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku,

   138 halogenalkylových skupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a majících nejméně jeden atom halogenu, alkoxyskupin majících od 1 do 4 atomů uhlíku a atomy halogenu,

   - cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 6 atomů v kruhu, nebo aromatickou heterocyklickou skupinu mající 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých 1 až 3 jsou heteroatomy vybrané z atomů dusíku, kyslíku a síry a zbývající jsou atomy uhlíku,

   8 9. . >

   R a R jsou stejne nebo různé a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, halogenalkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku a mající nejméně jeden atom halogenu, alkoxyskupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,

   A¹ znamená skupinu vzorce VII nebo VIII

   - N - D - N /VII)

   R¹⁰ R¹¹ (VIII) kde

   R^O a R¹¹ jsou stejné nebo různé a každý znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku,

   -139

   D znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající od 2 do 5 atomů uhlíku, a n je 2 nebo 3, ,2 , ,

   A znamena skupinu vzorce VIII uvedenou svrchu nebo IX

   - Ν - (IX) kde má^svrchu definovaný význam a

   B znamená alkylenovou nebo alkylidenovou skupinu mající od 2 do 4 atomů uhlíku, nebo

   -A -B- znamena jednoduchou vazbu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Amidový derivát podle nároku 1, ve kterém zna5 6 7 1 mená skupinu vzorce II nebo III, ve kterých R , R , R , A a B mají význam jak je definován v nároku 1.
3. 3. Amidový derivát podle nároku 1, ve kterém R^ znae 8 9 2 měna skupinu vzorce IV, V nebo VI, ve kterých R , R , A a B mají význam definovaný v nároku 1.
4. 4. Amidový derivát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém R¹ znamená pyridylovou skupinu.
5. 5. Amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, „ 2 ve kterem R znamena atom vodíku, methylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.
6. 6. Amidový derivát podle nároku 5, ve kterém R znamená atom vodíku.

   140
7. 7. Amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až

   6, ve ktarem R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
8. 8. Amidový derivát podle nároku 7, ve kterém R³ znamená atom vodíku.
9. 9. Amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, ve kterém A¹ znamená skupinu vzorce VII nebo VIII, ve kterých R¹⁰ a R¹¹ jsou stejné nebo různé, a každý znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, D znamená ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou skupinu, a n je 2 nebo 3.
10. 10. Amidový derivát podle nároku 9, ve kterém R¹⁽^ a R¹¹ jsou stejné a každý znamená methylovou skupinu, D znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, a n je 2.
11. 11. Amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, ve kterém B znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu.
12. 12. Amidový derivát podle nároku 11, ve kterém B znamená ethylenovou skupinu.
13. 13. Amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém skupina vzorce X znamená bis(o-, m- nebo p-fluorfenyl)methoxyskupinu, alfa-(o-, m- nebo p-chlorfenylbenzyloxyskupinu, a bis(o-, m- nebo p-fluorfenyl)methoxy, alfa,alfa,difenylmethoxyskupinu, alfa-(o-, m- nebo p-fluorfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(o-, m- nebo p-methylfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)benzyloxyskupinu ϊ 4-/alfa-(2- nebo 3-thienyl)-alfa-fenylmethylen/piperidinylová nebo 4-/alfa,alfa,bis(o-, m- nebo p-fluorfenyllmethylen/piperidinylová skupina.

    - 141
14. 14. Amidový derivát podle nároku 13, ve kterém skupina vzorce X znamená bis-{4-fluorfenyl)methoxyskupinu, alfa-(4-chlorfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(4-fluorfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(4-methylfenylJbenzyloxyskupinu, bis-(4-fluorfenyl)methoxyskupinu) difanylmethoxyskupinu nebo alfa-(2-pyridyl)benzyloxyskupinu.
15. 15. Amidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 a 3 „ -4 az 14, ve kterem R znamená skupinu vzorce IV nebo VI, ve 8 9 kterých R a R jsou stejné nebo různé, a každá znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
16. 16. Amidový derivát podle nároku 15, ve kterém R^ , 8 9 znamena skupinu vzorce IV, ve které R a R jsou stejne nebo různé a každá znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru.
17. 17. Amidový derivát podle nároku 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce IX nebo XI (IX) (XI) ve kterých

    R^O znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku.
18. 18. Amidový derivát podle nároku 17, ve kterém A znamená skupinu vzorce IX, ve kterém R¹⁰ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

    142
19. 19. Amidový derivát podle nároku 1, ve kterém B znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu nebo

    -A -B- znamená jednoduchou vazbu.
20. 20. Amidový derivát podle nároku 19, ve kterém B znamená ethylenovou skupinu.
21. 21. Amidový derivát podle nároku 1, ve kterém:

    R¹ znamená pyridylovou skupinu,

    2 ,

    R znamena atom vodíku, methylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,

    R znamena atom vodíku nebo methylovou skupinu,

    A¹ znamená skupinu vzorce VII nebo VIII, ve kterých

    R¹® a R¹¹ jsou stejné nebo různé a každý znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, D znamená ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylénovou skupinu, n je 2 nebo 3,

    B znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, skupina vzorce X znamená bisfO-, m- nebo p-fluorfenyl)methoxyskupinu, alfa-(o-, m- nebo p-chlorfenyl)benzyloxyskupinu, bis-(o-, m- nebo p-fluorfenyl)methoxyskupinu, alfa,alfa-difenylmethoxyskupinu, alfa-(o-, m- nebo p-fluorfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(o-, m- nebo p-methylfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(2-, 3- nebo 4-pyridyl)benzyloxyskupinu, 4-/alfa-(2- nebo 3-thienyl)-alfa-fenylmethylen/piperidinylová nebo 4-/alfa,alfa-bis(o-, m- nebo p-fIuorfenyl)methylen/piperidinylová skupina a

    4 8 9

    R znamená skupinu vzorce IV nebo VI, ve kterých R a R jsou stejné nebo různé a každá znamená atom vodíku nebo atom halogenu.

    143
22. 22. Amidový derivát podle nároku 21, ve kterém skupina vzorce X znamená bis-(4-fluorfenyl)methoxyskupinu, alfa-(4-chlorfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(4-fluorfenyl)benzyloxyskupinu, alfa-(4-methylfenyl)benzyloxyskupinu, bis-(4-fluorfenyl)methoxyskupinu, difenylmethoxyskupinu, bis-(4-fluorfenyl)methoxyskupinu, difenylmethoxyskupinu nebo alfa-(2-pyridyl)benzyloxyskupinu.
23. 23. Amidový derivát podle nároku 1, ve kterém

    R¹ znamená pyridylovou skupinu,

    R znamena atom vodíku, methylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,

    R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

    A znamena akupinu vzorce IX nebo XI (IX) (XI) ve kterých znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu mající od 1 do 4 atomů uhlíku, a

    B znamená ethylenovou skupinu nebo trimethylenová dku2 » pma nebo -A -B- znamena jednoduchou vazbu.
24. 24. iíásttídirjj Sloučeniny podle nároku Ιχβ fbtpfaý 2£rhrhtytc.i

    N-methyl-H-/3-/N-/2-bis-(4-fluorfenyl)methoxyethyl/-N-methylamino/propyl/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    N-methyl-N-/3-/N-(2-difenylmethoxyethyl)-N-methylamino/propyl/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    144

    N-mathyl-N-/2-/N-(2-difenylmethoxyethyl)-N-methylamino/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid, l-/2-bis-(4-fluorfenyl)methoxyethy1/-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin,

    1—(2-difenylmethoxyethyl)-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/homopiperazin, ^v l-/2-/bis-(4-fluorfenyl)methoxy/ethyl/-4-/2-(3-pyridyl)- « thiazolidin-4-ylkarbonyl/homopiperazin, l-/2-/alfa.(4-methylfenyl)benzyloxy/ethyl/-4-/2-(3-pyridyl) thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin,

    1-/2-(alfa-cyklohexylbenzyloxy)ethyl/-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin,

    1-{2-difenylmethoxyethyl)-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin, l-/2-/alfa-(4-chlorfanyl)benzyloxy/ethyl/-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin,

    1-/2-(1,1-difenylethoxy)ethyl/-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/homopiperazin,

    1-/2-(1,1-difenylethoxy)athyl/-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkabbonyl/piperazin, *

    1-/2-/1-(4-chlorfenyl)-1-fenylethoxy/ethyl/-4-/2-(3-pyridyl) - * thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin,

    1-/2-/1,1-bis-(4-fluorfenyl)ethoxy/ethyl/-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin,

    1-/2-/4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl/ethy1/-4-/2-(3-pyridyl) thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperaz*»*^

    145

    N-/2-(1,2/3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl)ethy1/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    N-/2-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrcdibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl)ethyl/-N-msthyl-2-(3-pyridy1)thiazolidin-4-karboxaraid,

    N-/2-(8-fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahydrcdibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl)ethyl/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    N-/2-(8-chlor-l,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl)ethyl/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    N-/3-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-y1)propyl/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    N-/4-(1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl)butyl/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    2-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/-l,2,3,4,10,14b -hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin,

    N-/N-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyrazino/2,1-a/pyrido/2,3-c//2/benzoazapin-2-yl/ethyl/-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-karboxamid,

    N-/2-/1,2,3,4,10,14b-hexahydropyřazino/l,2-a/pyrrolo/2,1-C//1,4/benzodiazepin-2-yl/ethyl/-2- ( 3-pyridyl thiazolidin-4-karboxamid,

    1-/2-/1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo/c,f/pyrazino/1,2-a/azepin-2-yl/ethyl/-4-/2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-ylkarbonyl/piperazin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

    146
25. 25. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi k histaminu- nebo PAF- vztaženým onemocněním u savců, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství anti-histaminového nebo anti-PAFderivátu ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve které anti-histaminový nebo anéi-PAF-derivát je při nejmenším jeden amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároků 1 až 24.

    J26-. Použití olouěofiiny v2.10.1:¾¹-I neLiu její f armaaoutlc-J |)ty při-jaLslnú suli,—pudle 'tláfbků 1'-3·ζ 24 k—léčebnýxii~úču 1 ůnty

    2$. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároků 1 až 24 k výrobě farmaceutického prostředku k léčení nebo profylaxi k histaminu vztažených onemocnění u savců.

    Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24,vyznačující se tím, že se uvede do reakce karboxylové kyselina vzorce XII

    COOH (XII) t

    11 2 3 kde R , R a R mají význam definovaný v nároku 1, nebo její reaktivní derivát s aminovou sloučeninou vzorce

    XIII

    H - R⁴ (XIII) ve které x má význam jak je definován v nároku 1.