DE69129498T2

DE69129498T2 - Milbemycinetherderivate, ihre Herstellung und ihr therapeutischer und agrochemischer Gebrauch

Info

Publication number: DE69129498T2
Application number: DE69129498T
Authority: DE
Inventors: Susumu C/O Sankyo Company Ltd. Shinagawa-Ku Tokyo 140 Kaneko; Yasuhiro Shinagawa-Ku Tokyo 140 Morisawa; Akio C/O Sankyo Company Ltd. Shinagawa-Ku Tokyo 140 Saito; Toshimitsu C/O Sankyo Company Ltd. Shinagawa-Ku Tokyo 140 Toyama
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1990-03-01
Filing date: 1991-03-01
Publication date: 1999-03-04
Anticipated expiration: 2011-03-02
Also published as: US5346918A; ATE154357T1; JP2622197B2; ES2084767T3; EP0552817A2; CA2037414A1; EP0552818A2; GR3024542T3; EP0552817A3; EP0552817B1; HK1005731A1; DE69126534T2; DE69116403T2; DK0552817T3; ZA911533B; EP0448243B1; JPH04211087A; ES2104987T3; DE69116403D1; DE69126534D1

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer Makrolidverbindungen, die chemisch mit bestimmten bekannten Klassen von Makroliden, einschließlich denen, die als Milbemycine und Avermectine bekannt sind, verwandt sind. Diese Verbindungen haben wertvolle akarizide, insektizide und anthelmintische Wirksamkeiten. Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben.
Es gibt mehrere Klassen von bekannten Verbindungen mit einer Struktur, die auf einem 16-gliedrigen Makrolidring beruht, wobei diese Verbindungen durch Fermentation von verschiedenen Mikroorganismen oder halbsynthetisch durch chemische Derivatisierung solcher natürlichen Fermentationssprodukte erhalten werden und akarizide, insektizide, anthelmintische und antiparasitäre Wirksamkeiten aufweisen. Die Milbemycine und Avermectine sind Beispiele für zwei solcher Klassen von bekannten Verbindungen, jedoch existieren auch verschiedene andere, die auf dem Sachgebiet durch unterschiedliche Namen oder Codenummern identifiziert werden. Die Namen für diese verschiedenen Makrolidverbindungen wurden im allgemeinen von den Namen oder Codenummern der Mikroorganismen entnommen, die die natürlich auftretenden Glieder jeder Klasse produzieren, wobei diese Namen dann erweitert wurden und die chemischen Derivate derselben Klasse abdecken, mit dem Ergebnis, daß es für solche Verbindungen im allgemeinen keine standardisierte systematische Nomenklatur gibt.
Um Verwechslungen zu vermeiden, wird hier ein standardisiertes Nomenklatursystem verwendet, welches den normalen Regeln zur Benennung von Derivaten von organischen Verbindungen folgt, wie sie durch die International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commision on Nomenclature of Organic Chemistry, empfohlen werden, und welches in erster Linie auf der hypothetischen Elternverbindung basiert, die hierdurch als "Milbemycin" definiert und durch die folgende Formel (A) dargestellt ist:
Zur Vermeidung von Mißverständnissen zeigt Formel (A) auch die Numerierung der Positionen des Makrolidringsystems an den Stellen, die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen und den bekannten Verbindungen am relevantesten sind.
Die natürlich produzierten Milbemycine sind eine Reihe von Makrolidverbindungen, von denen bekannt ist, daß sie anthelmintische, akarizide und insektizide Wirksamkeiten aufweisen. Milbemycin D wurde in dem US-Patent 4,346,171 offenbart, in dem es als "Verbindung B-41D" bezeichnet ist, während die Milbemycine A&sub3; und A&sub4; in dem US-Patent 3,950,360 offenbart sind. Diese Verbindungen können durch die obige Formel (A) dargestellt werden, in der ein Wasserstoffatom in 13-Position und in 25-Position durch eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe substituiert ist, wobei diese Verbindungen als Milbemycin A&sub3;, Milbemycin A&sub4; bzw. Milbemycin D bezeichnet werden. Das Milbemycin-Analoge mit einem Wasserstoffatom in 13-Position und einem sec.-Butyl- Substituenten in 25-Position ist in dem US-Patent 4,173,571 offenbart, in dem es als "13-Desoxy-22,23-dihydroavermectin- B1a-aglycon" bekannt wurde. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen werden als Derivate davon und von verwandten Verbindungen bezeichnet, wobei das Numerierungssystem wie oben in Formel (A) angegeben ist.
Danach sind verschiedene Derivate der ursprünglichen Milbemycine und Avermectine hergestellt und ihre Wirksamkeiten erforscht worden. Beispielsweise wurden in 5-Position veresterte Milbemycine in den US-Patenten 4,201,861, 4,206,205, 4,173,571, 4,171,314, 4,203,976, 4,289,760, 4,457,920, 4,579,864 und 4,547,491, in den europäischen Patentveröffentlichungen 8184, 102721, 115930, 180539 und 184989 und in den japanischen Patentanmeldungen Kokai (d. h. offengelegt) No. 57-120589 und 59-16894 offenbart.
13-Hydroxy-5-ketomilbemycin-Derivate wurden in dem US-Patent 4,423,209 offenbart. Milbemycin-5-oxim-Derivate wurden in dem US-Patent 4,547,520 und in der europäischen Patentveröffentlichung 203832 beschrieben.
Milbemycine mit einer Etherbindung in 13-Position sind gegenüber der Erfindung besonders relevant, wobei die Niederalkyl-, Phenyl- und Benzylether allgemein in dem US-Patent 4,696,945 beschrieben sind, wobei nur die Methyl- und Ethylether in den Beispielen spezifisch erläutert sind. Bestimmte andere Milbemycinderivate mit einer Ethergruppe in 13-Position sind in der europäischen Patentveröffentlichung 357460 offenbart.
Wie die Milbemycine basieren die Avermectine auf derselben 16-gliedrigen Makrolidringverbindung. Die Avermectine sind beispielsweise in J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3), 361-367 (1979) offenbart. Diese Verbindungen können durch die obige Formel (A) dargestellt werden, wobei sie jedoch in den Positionen 22 und 23 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen und in 13-Position mit einer 4'-(α-L- Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxygruppe substituiert sind. Position 25 kann mit einer Isopropylgruppe oder einer sec.- Butylgruppe substituiert sein, wobei diese Verbindungen als Avermectin B1b bzw. Avermectin B1a bezeichnet werden. Die 22,23-Dihydroavermectine B1a und B1b können durch Reduktion der Doppelbindung zwischen den Positionen 22 und 23 erhalten werden und sind in dem US-Patent 4,199,569 beschrieben. Die Aglyconderivate der Avermectine, die Milbemycin-Analoge sind, werden manchmal in der Literatur als C-076-Verbindungen bezeichnet, wobei verschiedene Derivate davon bekannt sind. Beispielsweise sind in dem US-Patent 4,201,861 solche mit einer Niederalkanoylgruppe in 13-Position substituierte Derivate beschrieben.
Die europäische Patentveröffentlichung 170006 offenbart eine Familie von durch Fermentation produzierten bioaktiven Verbindungen, die sämtlich durch die Codenummer LL-F28249 identifiziert werden. Einige dieser Verbindungen haben eine 16-gliedrige Makrolidstruktur entsprechend der obigen Formel (A), die mit einer Hydroxygruppe in 23-Position und mit einer 1-Methyl- 1-prope-nyl-, 1-Methyl-1-butenyl- oder 1,3-Dimethyl-1-butenylgruppe in 25-Position substituiert ist. In diesen Verbindungen kann die Hydroxygruppe in 5-Position auch durch eine Methoxygruppe ersetzt sein.
Die britische Patentveröffentlichung 2,176,182 offenbart eine weitere Gruppe von Makrolid-Antibiotika der obigen Formel (A) mit einer Hydroxygruppe oder einer substituierten Hydroxygruppe in 5-Position, einer Hydroxygruppe, einer substituierten Hydroxygruppe oder einer Ketogruppe in 23-Position und einer α-verzweigten Alkenylgruppe in 25-Position.
Die schweizerische Patentveröffentlichung Nr. 669382 offenbart Milbemycine, die in 13-Position durch eine Oxocycloalkoxygruppe substituiert sind.
Die vorstehend beschriebenen verschiedenen Klassen von Milbemycin-verwandten Makrolidverbindungen werden sämtlich als Verbindungen beschrieben, die eine oder mehr Typen von Aktivitäten als antibiotische, anthelmintische, ektoparasitäre, akarizide oder andere pestizide Mittel aufweisen. Es besteht jedoch immer noch die Notwendigkeit zur Schaffung solcher Mittel mit verbesserter Aktivität gegen eine oder mehrere Klassen von Schadorganismen.
Es wurde nun gefunden, daß die Aktivität solcher Milbemycinverwandter Derivate durch geeignete Auswahl der Kombination von Substituenten an dem Makrolidringsystem, insbesondere der Substituenten in 13-Position, verbessert werden kann. Insbesondere wurde festgestellt, daß die Aktivität der Verbindungen durch geeignete Auswahl bestimmter hochspezifischer Ethergruppen in 13-Position, wie nachstehend angegeben, verbessert werden kann.
Deshalb betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I):
worin:
R¹ eine Gruppe der Formel (i) bedeutet:
worin R² die folgenden Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Cyanogruppe; eine Nitrogruppe; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die durch mindestens einen der Substituenten (a) substituiert ist; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxyalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Gruppe der folgenden Formeln:
- (CH&sub2;)nNHR&sup9;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;COR&sup6;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;COCOR&sup6;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;COCOOR&sup7;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCOR&sup6;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCONHR&sup6;
- (CH&sub2;)nN&sup9;CHR&sup6;NHCOOR&sup7;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)YR&sup6;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;R&sup6;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NR&sup6;R&sup6;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NHZ
- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹&sup0;)NHR¹&sup0;
- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹&sup0;)R&sup6;
oder
- (CH&sub2;)nNR&sup9;SOmR&sup6;
worin:
m den Wert 1 oder 2 hat;
n den Wert 0, 1 oder 2 hat;
R&sup6; folgende Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanomethylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe substituiert ist; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist; eine Pyridylgruppe; eine Pyrimidylgruppe; eine Pyrazinylgruppe; eine Furylgruppe; eine Thienylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Methoxybenzylgruppe; eine Nitrobenzylgruppe; oder, wenn zwei durch R&sup6; wiedergegebene Gruppen an ein einzelnes Stickstoffatom gebunden sind, können die Gruppen R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einer Piperidylgruppe, einer Piperazylgruppe, einer Morpholylgruppe, einer Pyrrolidylgruppe, einer Triazopyridylgruppe, einer Aziridylgruppe, einer Pyrazolidylgruppe oder einer Tetrahydropyridazylgruppe anneliert sein;
R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet, in der eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder durch mindestens einen der Substituenten (c) substituiert sind;
R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R¹&sup0; eine der vorstehend im Rahmen von R&sup6; definierten Gruppen oder Atome bedeutet oder eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (worin R&sup7; die vorstehend definierte Bedeutung hat) oder eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (worin R&sup6; die vorstehend definierte Bedeutung hat) bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und wenn zwei oder mehr der durch Y wiedergegebenen Gruppen vorhanden sind, diese gleich oder voneinander verschieden sind;
Z eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (in der R&sup7; die vorstehend definierte Bedeutung hat), eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (worin R&sup6; die vorstehend definierte Bedeutung hat) oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R&sup6; (worin R&sup6; die vorstehend definierte Bedeutung hat) bedeutet;
Q eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet;
R&sup5; eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine sec.-Butylgruppe bedeutet, und
X folgende Bedeutungen hat: eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert oder durch mindestens einen der Substituenten (d) substituiert ist; oder eine Hydroxyiminogruppe;

Substituenten (a):

Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Substituenten (c):

Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Dialkylaminogruppen, worin jeder Alkylteil unabhängig unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Dialkylcarbamoylgruppen, worin jeder Alkylteil unabhängig unter Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, und Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Substituenten (d):

Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Carboxygruppen;
und Salze und Ester davon.
Die Erfindung betrifft weiter eine anthelmintische, akarizide und insektizide Zusammensetzung, die eine anthelmintische, akarizide und insektizide Verbindung im Gemisch mit einem für die Pharmazie, Landwirtschaft, Veterinärmedizin oder den Gartenbau geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält, wobei diese Verbindung mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Ester davon ist.
Die Erfindung stellt außerdem eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder einen Ester dieser zur therapeutischen Verwendung zur Verfügung.
Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lebewesen, die Menschen und Tiere sein können, welche durch Helminthen, Milben oder Insekten befallen sind.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zum Schutz von Pflanzen vor Schäden durch Parasiten wie Milben, Helminthen und Insekten, welches darin besteht, daß mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Ester davon als aktive Verbindung auf die Pflanzen oder das Saatgut dieser Pflanzen oder auf einen Ort, der diese Pflanzen oder dieses Saatgut enthält, aufgebracht wird.
Wenn R² ein Halogenatom bedeutet, kann dieses ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, sein.
Wenn R² eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- und tert.- Butylgruppe umfassen, von denen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und sec.-Butylgruppe bevorzugt und die Methylgruppe oder die Ethylgruppe am meisten bevorzugt sind. Solche Gruppen können unsubstituiert oder durch mindestens einen der vorstehend definierten und nachfolgend noch erläuterten Substituenten (a) substituiert sein. Wenn die Gruppe substituiert ist, besteht hinsichtlich der Anzahl der Substituenten keine besondere Einschränkung, mit Ausnahme derer, wie sie durch die Anzahl der substituierbaren Positionen und möglicherweise sterische Zwänge gegeben sind. Beispiele für Gruppen und Atome, die durch Substituenten (a) wiedergegeben sind, umfassen:
Halogenatome wie das Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom;
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können, wobei Beispiele die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe umfassen, von denen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy, Isopropoxy- und Butoxygruppe bevorzugt sind und die Methoxygruppe am meisten bevorzugt ist;
Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können, wobei Beispiele die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sec.-Butylthio- und tert.-Butylthiogruppe umfassen, von denen die Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio- und Isobutylthiogruppe bevorzugt sind und die Methylthiogruppe am meisten bevorzugt ist; und
Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Gruppen sein können, wie die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe, von denen die Formyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe bevorzugt sind.
Wenn R² eine Alkoxygruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei Beispiele die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppe umfassen, von denen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und sec.-Butoxygruppe bevorzugt sind und die Methoxygruppe am meisten bevorzugt ist.
Wenn R² eine Alkoxyalkoxygruppe bedeutet, weist diese insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatome auf, wobei jeder Alkoxyteil eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, wenn auch jeweils eine geradekettige Gruppe bevorzugt ist; jeder Alkoxyteil weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf, vorausgesetzt, daß insgesamt nicht mehr als 6 vorhanden sind. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Methoxymethoxy-, Ethoxymethoxy-, Propoxymethoxy-, Butoxymethoxy-, Methoxyethoxy, Ethoxyethoxy- und Butoxyethoxygruppe.
Wenn R&sup6; eine Alkylgruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei die Gruppe unsubstituiert oder durch mindestens einen der oben wiedergegebenen und nachstehend erläuterten Substituenten substituiert sein kann. Beispiele für solche Alkylgruppen umfassen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, sec.-Hexyl-, tert.-Hexyl-, Heptyl-, Isoheptyl- und Octylgruppe, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.- Butyl-, Pentyl-, Isopentyl, Hexyl-, sec.-Hexyl- und Heptylgruppe. Beispiele für Gruppen und Atome, die Substituenten der Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein können, umfassen:
Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkylthiogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, wie sie im Zusammenhang mit den Substituenten (a) erläutert sind;
Cyanomethylthiogruppen;
Cyanogruppen; und
Phenoxygruppen.
Beispiele für Gruppen und Atome, die durch die Substituenten (c) wiedergegeben sind, umfassen:
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Halogenatome, wie sie oben im Zusammenhang mit Substituenten (a) erläutert sind;
Cyanogruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen;
Alkylaminogruppen und Dialkylaminogruppen, worin der oder jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Butyl-N-methylamino-, N-tert.-Butyl-N-methylamino-, N-Methyl-N-propylamino-, N-Ethyl-N-propylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, Dibutylamino- und Diisobutylaminogruppe, insbesondere die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Butylamino-, Dimethylamino- und Diethylaminogruppe;
Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen und Dialkylcarbamoylgruppen, worin der oder jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wie die Carbamoyl-, Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, N-Butyl-N-methylcarbamoyl-, N-tert.-Butyl-N-methylcarbamoyl-, N-Methyl-N-propylcarbamoyl-, N-Ethyl-N-propylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Diisopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, Dibutylcarbamoyl- und Diisobutylcarbamoylgruppe, insbesondere die Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- und Diethylcarbamoylgruppe; und
Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradekettige oder verzweigtkettige Gruppen sein können, wie die Formamido-, Acetamido-, Propionamido-, Butyramido-, Isobutyramido-, Valeramido-, Isovaleramido- und Pivaloylamidogruppe, von denen die Formamido-, Acetamido-, Propionamido- und Butyramidogruppe bevorzugt sind.
Wenn R&sup6; eine Alkenylgruppe bedeutet, kann diese eine geradekettige oder eine verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 4, vorzugsweise 3 oder 4, Kohlenstoffatomen sein. Beispiele für Alkenylgruppen umfassen die Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppe, von denen die Allyl-, Methallyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl- und Butenylgruppe bevorzugt und die Allylgruppe und die 2-Butenylgruppe am meisten bevorzugt sind.
Wenn R&sup6; eine Cycloalkylgruppe bedeutet, weist diese 3 bis 6 Kohlenstoffatome auf, wobei Beispiele die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclpentyl- und Cyclohexylgruppe umfassen.
Wenn R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, kann diese wie oben im Zusammenhang mit den durch R¹ wiedergegebenen Gruppen definiert und erläutert sein.
Wenn R&sup7; eine Aralkylgruppe ist, hat der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome und kann irgend eine der oben angegebenen Alkylgruppen sein, jedoch ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, wobei die Methylgruppe oder die Ethylgruppe stärker bevorzugt sind. Der Arylteil oder die Arylteile hat bzw. haben 6 bis 10 Kohlenstoffatome, die unsubstituiert oder durch mindestens einen der nachstehend definierten und erläuterten Substituenten (c) substituiert sein können, wie eine Phenyl-, Naphthyl- (1- oder 2-)- oder Anthrylgruppe, wobei die Phenylgruppe und die Naphthylgruppen bevorzugt sind und die Phenylgruppe am meisten bevorzugt ist. Die unsubstituierten Gruppen sind bevorzugt. Es können 1 bis 3 solcher Arylgruppen vorhanden sein. Beispiele für solche Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, Phenethyl-, α-Methylbenzyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, Benzhydryl- und Tritylgruppe, von denen die Benzylgruppe und die Phenethylgruppe bevorzugt sind.
Wenn X eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, enthält diese 1 bis 5 Kohlenstoffatome und kann eine geradekettige oder verzweigtkettige Gruppe sein. Beispiele für solche Gruppen umfassen die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppe. Solche Gruppen können unsubstituiert oder durch mindestens einen der oben definierten und nachstehend erläuterten Substituenten (d) substituiert sein.
Beispiele für Gruppen und Atome, die durch Substituenten (d) wiedergegeben sind, umfassen:
Halogenatome und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, wie im Zusammenhang mit Substituenten (a) erläutert;
Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, sec.-Butoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe, vorzugsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Butoxycarbonylgruppe; und
Carboxygruppen.
Wenn in der obigen Diskussion auf eine substituierte Gruppe Bezug genommen wird, besteht im allgemeinen hinsichtlich der Anzahl der Substituenten keine besondere Einschränkung, ausgenommen durch die Anzahl der substituierbaren Positionen oder möglicherweise durch sterische Zwänge, wie es jeweils dem Fachmann gut bekannt ist. Als allgemeine Regel hat es sich jedoch als zweckmäßig erwiesen, daß nicht mehr als 3 solcher Substituenten und mitunter weniger, d. h. 1, 2 oder 3, vorhanden sind. Stärker bevorzugt ist, daß die Anzahl der Substituenten 1, 2 oder 3 beträgt, wenn der Substituent ein Halogenatom ist, und 1 in anderen Fällen beträgt.
Wenn R&sup7; ein Wasserstoffatom bedeutet oder der Substituent (d) eine Carboxygruppe ist, kann die Verbindung mit verschiedenen Arten von Basen Salze bilden. Solche Salze umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen wie Lithium, Natrium oder Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium oder Barium, Salze mit einem anderen Metall wie Magnesium oder Aluminium, und Salze mit einem organischen Amin wie Triethylamin oder Triethanolamin.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind folgende repräsentative Klassen bevorzugt:
(1) Verbindungen, worin R¹ eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NR9aCOR6a bedeutet, worin
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R6a folgende Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylgruppe; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanomethylgruppe oder eine Phenoxygruppe substituiert ist, wie die Fluormethyl-, Brommethyl-, Difluormethyl-, Cyanomethyl-, Cyanopropyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Cyanomethylthiomethyl- und Phenoxymethylgruppe; eine Alkenylgruppe wie die Vinyl- und Allylgruppe; eine Phenylgruppe; eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkxoygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe; eine Pyridylgruppe; eine Pyrimidylgruppe; eine Pyrazinylgruppe; eine Furylgruppe; oder eine Thienylgruppe; und
Q eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet;
(2) Verbindungen, in denen R¹ eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R² eine Gruppe der Formel
R6b-CO-CO-N(R9a)-
bedeutet, worin
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; und
R6b eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclopentylgruppe; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Vinyl- und Allylgruppe; eine Phenylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe, bedeutet;
(3) Verbindungen, in denen R¹ eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R² eine Gruppe der Formel
R6c-Y-CY-N(R9a)-
bedeutet, worin
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom bedeutet; und
; R6c folgende Bedeutungen hat: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie die Fluorethyl-, Trichlorethyl-, Methoxyethyl- und Ethoxyethylgruppe; eine Vinylgruppe; eine Allylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Methoxybenzylgruppe; oder eine Nitrobenzylgruppe;
(4) Verbindungen, in denen R¹ eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R² eine Gruppe der Formel
R6dN(R6e)-CY-N(R9a)-
bedeutet, worin
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und
R6d und R6e gleich oder verschieden sind und jeweils die folgenden Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe; eine Phenylgruppe; eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe; oder R6d und R6e zusam men mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Triazopyridin- oder Azidirinring bilden;
(5) Verbindungen, in denen R¹ eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R² eine Gruppe der Formel
R6hN(R6g)N(R6f)-CY-N(R9a)-
bedeutet, worin
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
Y ein Sauerstoffatom bedeutet; und
R6f, R6g und R6h gleich oder verschieden sind und jeweils die folgenden Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe; eine Phenylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe; oder R6g und R6h zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin- oder Aziridinring bilden; oder R6f und R6g zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrazolidin- oder Tetrahydropyridazinring bilden;
(6) Verbindungen, in denen R¹ eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R² eine Gruppe der Formel
R6r-S(O)m-N(R9a)-
bedeutet, worin
R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
m den Wert 1 oder 2 hat; und
R6r eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppe; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Cyanogruppe substituiert ist, wie die Cyanomethyl- und Cyanoethylgruppe; eine Phenylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, wie die Tolyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl- und Nitrophenylgruppe; bedeutet;
(7) Verbindungen, wie sie oben unter einem von (1) bis (6) definiert sind, worin R&sup5; eine Ethylgruppe bedeutet; und
(8) Verbindungen, wie sie oben unter (7) definiert sind, worin X eine Hydroxygruppe bedeutet.
Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
13-(2-Indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Nitro-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Amino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Acetamido-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Cyanoacetamido-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Cyanoacetamido-2-indanyloxy)milbemycin A&sub3;,
13-(5-Cyanoacetamido-2-indanyloxy)milbemycin D,
13-Desoxy-13-(5-cyanoacetamido-2-indanyloxy)-22,23- dihydroavermectin-B1a-aglycon,
13-[5-(N-Cyanoacetyl)methylamino-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-(5-Methoxyacetamido-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Fluoracetamido-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Difluoracetamido-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Methoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Methoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub3;,
13-(5-Methoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin D,
13-Desoxy-13-(5-methoxycarbonylamino-2-indanyloxy)- 22,23-dihydroavermectin-B1a-aglycon,
13-[5-(N-Methoxycarbonyl)methylamino-2-indanyloxy]- milbemycin A&sub4;,
13-(5-Ethoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Ethoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub3;,
13-(5-Ethoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin D,
13-Desoxy-13-(5-ethoxycarbonylamino-2-indanyloxy)- 22,23-dihydroavermectin-B1a-aclycon,
13-[5-(N-Ethoxycarbonyl)methylamino-2-indanyloxy]- milbemycin A&sub4;,
13-(5-Propoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Isopropoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Methansulfonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;,
13-(5-Methansulfonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub3;,
13-(5-Methansulfonylamino-2-indanyloxy)milbemycin D,
13-Desoxy-13-(5-methansulfonylamino-2-indanyloxy)- 22,23-dihydroavermectin-B1a-aglycon,
13-[5-(N-Methansulfonyl)methylamino-2-indanyloxy)- milbemycin A&sub3;,
13-(5-Ethansulfonylamino-2-indanyloxy]milbemycin A4,
13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub3;,
13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]milbemycin D,
13-Desoxy-13-[5-(3-methylureido)-2-indanyloxy]- 22,23-dihydroavermectin-B1a-aglycon,
13-[5-(1,3-Dimethylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Ethylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Ethylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub3;,
13-[5-(3-Ethylureido)-2-indanyloxy]milbemycin D,
13-Desoxy-13-[5-(3-ethylureido)-2-indanyloxy]- 22,23-dihydroavermectin-B1a-aclycon,
13-[5-(3-Ethyl-1-methylureido)-2-indanyloxy]- milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Cyclopropylureido)-2-indanyloxy]- milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Methylthioureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Methylthioureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub3;,
13-[5-(3-Methylthioureido)-2-indanyloxy]milbemycin D,
13-Desoxy-13-[5-(3-methylthioureido)-2-indanyloxy]- 22,23-dihydroavermectin-B1a-aclycon,
13-[5-(1,3-Dimethylthioureido)-2-indanyloxy]- milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Phenylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3-Phenylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub3;,
13-[5-(3-Phenylureido)-2-indanyloxy]milbemycin D,
13-Desoxy-13-[5-(3-phenylureido)-2-indanyloxy]- 22,23-dihydroavermectin-B1a-aglycon,
13-[5-(1-Methyl-3-phenylureido)-2-indanyloxy]- milbemycin A&sub4;,
13-[5-(3,3-Dimethylcarbazoylamino)-2-indanyloxy]- milbemycin A&sub4; und
13-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)milbemycin A&sub4;.
Von den vorstehend aufgelisteten Verbindungen sind folgende bevorzugt:
13-(5-Ethoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4; und 13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;, wobei 13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4; die am meisten bevorzugte Verbindung ist.
Ebenfalls bevorzugt sind die Salze der obigen Verbindungen, falls solche erhältlich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Vielzahl von auf dem Gebiet der Herstellung von Verbindungen dieses Typs bekannten Verfahren hergestellt werden. Allgemein ausgedrückt, besteht ein geeignetes Herstellungsverfahren darin, daß man eine Verbindung der Formel (II) in beliebiger Reihenfolge den Stufen (a) und (b) unterzieht:
worin R&sup5; wie oben definiert ist,
(a) Umsetzung mit einem Alkohol der Formel (IIa):
R¹-OH (IIa),
worin R¹ wie oben definiert ist,
(b) Umsetzung entweder
(bi) mit einem Reduktionsmittel zur Reduktion des Sauerstoffatoms in 5-Position zu einer Hydroxygruppe, wonach, falls erwünscht, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, so daß eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der X eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert oder durch mindestens einen der Substituenten (d) substituiert ist, oder
(bii) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der X eine Hydroxyiminogruppe bedeutet,
wonach, falls erforderlich, das Produkt einer oder beiden der folgenden Stufen (c) und (d) unterzogen wird:
(c) Umwandeln einer durch R¹ dargestellten Gruppe in irgendeine andere Gruppe dieser Definition und
(d) Umwandeln des Produkts in ein Salz oder einen Ester.
Bei dem obigen Verfahren kann Stufe (a) vor Stufe (b) oder Stufe (b) vor Stufe (a) durchgeführt werden. Bevorzugt ist die Durchführung der Stufe (a) vor Stufe (b).
Im einzelnen können bei dieser bevorzugten Ausführungsform die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aus einem 13- Iodmilbemycin der Formel (II) hergestellt werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema A angegeben ist: Reaktionsschema A:
In den obigen Formeln sind R¹ und R&sup5; wie oben definiert und stellt R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkanoylgruppe oder eine substituierte C&sub1;-C&sub5;-, vorzugsweise C&sub2;-C&sub5;-, -Alkanoylgruppe dar, die mit mindestens einem der oben definierten Substituenten (d) (d. h. den oben für die Alkanoyloxygruppen von X definierten Alkanoylgruppen) substituiert ist.
In Stufe A1 wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Alkohol der Formel (IIa) in Gegenwart eines Katalysators eine Verbindung der Formel (III) hergestellt. Bei dieser Reaktion kann ohne jede Einschränkung jeder Katalysator, der zur Katalyse solcher Veretherungsreaktionen befähigt ist und wie auf dem Sachgebiet gut bekannt ist, gleichwertig eingesetzt werden. Beispiele für geeignete Katalysatoren umfassen Oxide und Salze von Quecksilber oder Silber, vorzugsweise Silberverbindungen wie Silberoxid, Silberperchlorat oder Silbertrifluormethansulfonat, oder Quecksilberverbindungen wie Quecksilberoxid, Quecksilberiodid, Quecksilberbromid oder Quecksilbertrifluormethansulfonat.
In bestimmten Fällen kann die Reaktion durch Zusatz eines säurebindenden Mittels beschleunigt werden. Hinsichtlich der Natur dieses säurebindenden Mittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, jedoch sind 2,6-Lutidin und Calciumcarbonat bevorzugte Beispiele.
Die Umsetzung wird normalerweise und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat und daß es zum Lösen der Ausgangsverbindung zumindest in gewissem Maße befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester wie Ethylacetat oder Propylacetat, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, und Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Temperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von -10ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0 bis 50ºC, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere von der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien und des Lösungsmittels, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 1 Stunde bis zu 2 Tagen gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt werden, wonach, falls notwendig, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert werden. Das Filtrat kann dann gewaschen werden, beispielsweise nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumiodidlösung, mit einer Säure und mit Wasser, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden kann, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Falls erforderlich, kann das Produkt durch herkömmliche Techniken wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In Stufe A2 wird durch Reduktion der Carbonylgruppe in 5-Position der Verbindung der Formel (III) zu einer Hydroxygruppe eine Verbindung der Formel (IV) hergestellt, welche, falls erforderlich, dann der Acylierung zu einer Verbindung der Formel (IV), in der R&sup8; eine Alkanoylgruppe ist, unterzogen werden kann. Hinsichtlich der Natur des bei dieser Reduktion verwendeten Reduktionsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Carbonylgruppe reduzieren kann und keine nachteilige Wirkung auf andere funktionelle Gruppen der Verbindung der Formel (III) hat. Solche Reduktionsmittel umfassen beispielsweise Hydrid-produzierende Mittel wie Natriumborhydrid oder Diboran, vorzugsweise Natriumborhydrid.
Die Umsetzung wird normalerweise und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei ebenfalls hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels keine besondere Einschränkung besteht, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion hat, jedoch werden niedere Alkohole (wie Methanol, Ethanol oder Propanol) bevorzugt verwendet, insbesondere dann, wenn Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 5 Minuten bis zu 2 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und mit Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden kann, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Das so hergestellte Reduktionsprodukt kann, falls erforderlich, zu einer Verbindung acyliert werden, in der R&sup8; eine Alkanoylgruppe ist. Dies kann in einem inerten Lösungsmittel stattfinden, wobei als Acylierungsmittel eine Säure entsprechend der Alkanoylgruppe, deren Einführung gewünscht wird, oder ein reaktives Derivat einer solchen Säure verwendet wird. Die Umsetzung kann unter Anwendung gebräuchlicher Veresterungstechniken durchgeführt werden. Beispiele für geeignete aktive Derivate der Säure umfassen alle die, die gewöhnlich für Veresterungen verwendet werden, wie Säurehalogenide (z. B. Säurechloride oder Säurebromide), Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, reaktive Ester (z. B. den N-Hydroxybenztriazolester) und reaktive Amide (z. B. das Imidazolid).
Wenn die Säure selbst eingesetzt wird, ist vorzugsweise auch ein dehydratisierendes Mittel (wie Dicyclohexylcarbodiimid, p- Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure) anwesend. Wenn ein reaktives Derivat einer Säure verwendet wird, ist vorzugsweise auch ein säurebindendes Mittel anwesend. Hinsichtlich der Natur des verwendeten säurebindenden Mittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Fähigkeit hat, Säure zu eliminieren, so daß beispielsweise ein organisches Amin wie Triethylamin, N,N-Diethylamilin, Pyridin, 4- Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 verwendet werden kann.
Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es zum Lösen der Reagentien zumindest in gewissem Ausmaß befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, aromatisch oder cycloaliphatisch sein können, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester wie Ethylacetat oder Propylacetat, und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und nacheinander mit einer Säure, mit einem Alkali und mit Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden kann, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In Stufe A3 wird durch Oximbildung in 5-Position der Verbindung der Formel (III) mit Hydroxylamin oder einem Salz davon (d. h. einem Salz mit einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure) eine Verbindung der Formel (V) hergestellt.
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat und daß es zum Lösen der Reagentien zumindest in gewissem Ausmaß befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Säuren wie Essigsäure, oder Gemische von Wasser mit irgendeinem oder mehreren dieser Lösungsmittel.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 bis 80ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 1 bis 24 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und mit Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden kann, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Techniken wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Als Alternative zu dem obigen kann die Reaktion der Stufe A2 oder A3 zuerst durchgeführt werden, so daß eine Verbindung hergestellt wird, in der X eine Hydroxy-, Alkanoyloxy- oder Hydroxyiminogruppe darstellt, wonach das Iodatom in 13-Position durch eine geeignete Ethergruppe ersetzt wird.
Die Verbindung der Formel (IV), in der R¹ eine Gruppe ist, die wahlweise eine substituierte Aminogruppe umfaßt, kann nach dem nachfolgend gezeigten Reaktionsschema B hergestellt werden: Reaktionsschema B:
In den obigen Formeln
sind R&sup5; und R&sup8; wie oben definiert,
bedeutet A eine Gruppe der Formel
worin Q wie oben definiert ist,
R¹&sup4; eine Gruppe der Formel
worin
R&sup6; wie oben definiert ist,
Y ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe bedeutet, und
n den Wert 1 oder 2 hat;
oder eine Gruppe der Formel R&sup6;S(O)n-, worin R&sup6; wie oben definiert ist und n den Wert 1 oder 2 hat,
und B eine Gruppe der Formel
In Stufe B1 wird durch Reduktion der Nitrogruppe einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Aminogruppe eine Verbindung der Formel (VII) hergestellt. Dies kann nach einem gebräuchlichen Reduktionsverfahren zum Reduzieren einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe bewirkt werden. Ein solches Verfahren ist die katalytische Reduktion unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators. Beispiele für Katalysatoren, die vorzugsweise verwendet werden, umfassen Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladium- auf-Bariumsulfat und Platinoxid.
Die Umsetzung wird normalerweise und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, wobei hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels keine besondere Einschränkung besteht, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder auf die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Ester wie Ethylacetat.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 bis 80ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 10 Minuten bis zu 5 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Ein bevorzugtes alternatives Reduktionsverfahren besteht in der Reduktion mit Zinkpulver in Essigsäure. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt, wobei die Reaktionszeit gewöhnlich im Bereich von 10 Minuten bis zu 2 Stunden liegt.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und die unlöslichen Bestandteile, falls erforderlich, abfiltriert werden. Das Filtrat kann dann mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch gebräuchliche Techniken wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In Stufe B2 wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einem Reagens, das mit der Aminogruppe reagiert, so daß die durch R¹&sup4; dargestellte Gruppe eingeführt wird, eine Verbindung der Formel (VIII) hergestellt.
Die Natur des verwendeten Reagens wird natürlich von der Natur der Gruppe R¹&sup4;, deren Einführung gewünscht wird, bestimmt. Im allgemeinen kann jedoch ein reaktives Carbonsäurederivat des Typs, wie es gewöhnlich als Acylierungsmittel verwendet wird, eingesetzt werden, wie ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein reaktiver Ester oder ein reaktives Amid. Alternativ kann ein Chlorformiat wie Methylchlorformiat oder Benzylchlorformiat, ein Thiochlorformiat wie Ethylchlorthioformiat, ein Sulfonylchlorid wie Methansulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, ein Isocyanat, ein Thioisocyanat oder ein Iminoether verwendet werden. Alternativ kann eine Carbonsäure als solche verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie aktiviert wird, beispielsweise durch Dicyclohexylcarbodiimid.
Wenn ein Halogenid wie ein Säurehalogenid als Reagens verwendet wird, ist es gewöhnlich bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, N,N-Diethylanilin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]-undecen als säurebindendem Mittel durchzuführen.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur, durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 10 Minuten bis zu 10 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt werden, wonach die unlöslichen Bestandteile, falls erforderlich, abfiltriert werden und mit Wasser gewaschen wird, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden kann, so daß das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann, falls notwendig, durch herkömmliche Techniken wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
In Stufe B3 wird die Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart eines Reduktionsmittels mit einem Dialdehyd umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (VIIIa) hergestellt wird.
Der verwendete Dialdehyd hängt von der Natur der Gruppe B ab, deren Einführung in die Verbindung gewünscht wird, jedoch umfassen Beispiele aliphatische Dialdehyde wie Bernsteinsäuredialdehyd und Glutarsäuredialdehyd, und aromatische Dialdehyde wie o-Phthalsäuredicarboxaldehyd.
Das in dieser Stufe verwendete Reduktionsmittel ist nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß es die Imidgruppe reduzieren kann und keinen nachteiligen Einfluß auf andere funktionelle Gruppen der Verbindung der Formel (VII) hat. Solche Reduktionsmittel umfassen die vom Hydrid-Typ wie Natriumcyanborhydrid und Diboran, vorzugsweise Natriumcyanborhydrid.
Die Umsetzung wird normalerweise und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es die Reagentien zumindest in gewissem Ausmaß lösen kann. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole wie Methanol und Ethanol, und Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 10 Minuten bis zu 5 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch herkömmliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt werden, und nachdem, falls notwendig, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert worden sind, wird das Filtrat mit Wasser gewaschen und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Verfahren wie Umkristallisation und verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (II), die bei den obigen Reaktionsschritten als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann in vorteilhafter Weise aus 13-Hydroxy-5-oxomilbemycin, das durch die allgemeine Formel (IX) dargestellt wird, synthetisiert werden, wie in dem folgenden Reaktionsschema C erläutert ist: Reaktionsschema C
In den obigen Formeln ist R&sup5; wie oben definiert.
In Stufe C1 wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit 2-Chlorformyl-1,2,4-triazolo[4.3a]pyridin-3-on in Gegenwart eines säurebindenden Mittels eine Verbindung der Formel (X) hergestellt.
Hinsichtlich der Natur des verwendeten säurebindenden Mittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es die Fähigkeit hat, jede gebildete Säure zu eliminieren. Beispielsweise kann ein organisches Amin wie Triethylamin, N,N- Diethylanilin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen verwendet werden.
Die Umsetzung kann auch vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, aromatisch oder cycloaliphatisch sein können, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester wie Ethylacetat oder Propylacetat, und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchzuführen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 5 Minuten bis zu 2 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt und die unlöslichen Bestandteile, falls erforderlich abfiltriert werden. Dann wird gewaschen, beispielsweise nacheinander mit einer wäßrigen Kaliumiodidlösung, einer Säure und Wasser, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und das gewünschte Produkt erhalten wird.
In Stufe C2 wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit Zinkiodid 13-Iodmilbemycin, das durch die Formel (II) dargestellt wird, hergestellt.
Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung, vorausgesetzt, daß es keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktion oder die beteiligten Reagentien hat und daß es zum Lösen der Reagentien zumindest in gewissem Ausmaß befähigt ist. Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, die aliphatisch, aromatisch oder cycloaliphatisch sein können, wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, Ester wie Ethylacetat oder Propylacetat, und Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Umsetzung kann über einen weiten Temperaturbereich stattfinden, so daß die genaue Reaktionstemperatur für die Erfindung nicht kritisch ist. Im allgemeinen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur durchzuführen. Die für die Umsetzung erforder liche Zeit kann in Abhängigkeit von vielen Faktoren, insbesondere der Reaktionstemperatur und der Natur der Reagentien, ebenfalls stark variieren. Vorausgesetzt jedoch, daß die Umsetzung unter den oben angegebenen bevorzugten Bedingungen durchgeführt wird, ist ein Zeitraum von 10 Minuten bis zu 2 Stunden gewöhnlich ausreichend.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsprodukt durch gebräuchliche Maßnahmen leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Beispielsweise können unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen werden, wonach das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und das gewünschte Produkt erhalten werden kann. Das Produkt kann, falls erforderlich, durch herkömmliche Techniken wie Umkristallisation oder verschiedene chromatographische Techniken, insbesondere die Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (IX), die deshalb letztendlich das Ausgangsmaterial für die obige Folge von Reaktionen ist, kann aus den natürlichen oder halbsynthetischen Milbemycinen oder Avermectinen durch das in der japanischen Patentanmeldung Kokai No. Sho 61-103884 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
Die Milbemycine und die analogen natürlichen Produkte werden im allgemeinen als Gemische von verwandten Verbindungen in verschiedenen Mischungsverhältnissen erhalten. Sie können umgesetzt werden, nachdem sie in die verschiedenen Fraktionen getrennt worden sind, jedoch können sie bei den obigen Reaktionen auch als natürliche oder künstlich produzierte Gemische eingesetzt werden. Deshalb kann die in jeder Stufe der obigen Reaktionen verwendete Verbindung entweder eine Einzelverbindung oder ein Gemisch von Verbindungen sein. Somit kann die Verbindung der Formel (I) als Einzelverbindung oder als Gemisch von Verbindungen hergestellt werden, wobei sie bei Herstellung als Gemisch von Verbindungen als solches verwendet oder vor der Verwendung in die Einzelverbindungen getrennt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine starke akarizide Wirksamkeit gegen beispielsweise ausgewachsenene Tiere, Imagos und Eier von Tetranychus, Panonychus (z. B. Panonychus ulmi und Panonychus citri), Aculopa pelekassi und Rostmilben (rust mites), welche Parasiten von Obstbäumen, Gemüse und Blumen sind. Sie sind auch wirksam gegen Ixodidae, Dermanyssidae und Sarcoptidae, die Parasiten für Tiere sind. Überraschenderweise haben sie eine starke Wirksamkeit selbst gegen Akariden, die gegen die bekannten Akarizide resistent sind, was in letzter Zeit ein Problem dargestellt hat. Weiter sind sie wirksam gegen Ektoparasiten wie Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, Läuse und Flöhe, die Parasiten für Tiere und Vögel, insbesondere Vieh und Geflügel, sind, und verschiedene Schadinsekten wie Küchenschaben und Stubenfliegen, und verschiedene Schadinsekten in Landwirtschaft und Gartenbau wie Blattläuse und Lepidoptera-Larven. Sie sind auch wirksam gegen Meloidogyne, Bursaphelenchus und Rhizoglyphus im Erdboden und gegen Insekten der Ordnung Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thysanura, Isoptera, Psocoptera und Hymenoptera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in gleicher Weise zur Bekämpfung von anderen Pflanzenschadinsekten, insbesondere Insekten, die die Pflanzen durch Fraß schädigen, eingesetzt werden. Die Verbindungen können zum Schutz sowohl von Zierpflanzen als auch Nutzpflanzen, insbesondere Baumwolle (z. B. gegen Spodoptera littoralis und Heliothis virescens) als auch von Gemüse (z. B. gegen Leptinotarsa decemlineata und Myzus persicae) und Reis (z. B. gegen Chilo suppressalis und Laodelphax) verwendet werden.
Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung aller Arten von Pflanzen (sowie des Saatguts, aus dem diese Pflanzen gezogen werden, und der Umgebung, in der sich diese Pflanzen während des Wachstums oder bei der Lagerung befinden) zum Schutz gegen Insekten wie die oben genannten verwendet werden. Solche Pflanzen umfassen Getreide (z. B. Mais oder Reis), Gemüse (z. B. Kartoffeln oder Sojabohnen), Obst und andere Pflanzen (z. B. Baumwolle).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in gleicher Weise zum Schutz von Tieren gegen eine Vielzahl von Ektoparasiten verwendet werden, indem man die Verbindungen auf die Tiere oder in der Umgebung, in der die Tiere gehalten werden, ausbringt, z. B. in Viehställen, Tierboxen, Schlachthöfen, Weideland und anderem Grasland, sowie an beliebigen anderen Orten, die möglichweise befallen werden können. Die Verbindungen können auch äußerlich auf die Tiere, vorzugsweise bevor sie befallen werden, aufgebracht werden.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam gegen verschiedene parasitäre Helminthen. Diese Parasiten können Vieh, Geflügel und Haustiere (wie Schweine, Schafe, Ziegen, Kühe, Pferde, Hunde, Katzen und Hühner) angreifen und schwere wirtschaftliche Schäden verursachen. Unter diesen Helminthen rufen insbesondere Nematoden oft schwere Infektionen hervor. Typische Arten von Nematoden, die Parasiten für diese Tiere sind und gegen die die erfindungsgemäßen wirksam sind, umfassen Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris.
Bestimmte parasitäre Spezies der Genera Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum befallen den Darm, während bestimmte Spezies der Genera Haemonchus und Ostertagia den Magen befal len und Parasiten des Genus Dictyocaulus in den Lungen gefunden wurden. Parasiten der Familien Filariidae und Setariidae wurden in inneren Geweben und Organen, beispielsweise dem Herzen, den Blutgefäßen, den Subkutangeweben und den Lymphgefäßen, gefunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen alle diese Parasiten wirksam.
Weiter sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch gegen Parasiten wirksam, die den Menschen befallen. Typische Parasiten, die sehr häufig im Verdauungstrakt von Menschen gefunden werden, sind Parasiten der Genera Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius.
Die Verbindungen sind auch wirksam gegen Parasiten der Genera Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa aus der Familie der Filariidae (die im Blut, im Gewebe und in Organen, die von dem Verdauungstrakt verschieden und medizinisch wichtig sind, gefunden wurden), gegen Parasiten des Genus Dranunculus aus der Familie der Dracununculidae und gegen Parasiten der Genera Strongyloides und Trichinella, welche in einem besonderen Stadium Bereiche außerhalb des Darmtraktes befallen können, obwohl sie im wesentlichen Darmparasiten sind.
Die Form der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und die Natur der in ihnen verwendeten Träger oder Verdünnungsmittel hängen von dem beabsichtigten Verwendungszweck der Zusammensetzung ab. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als Anthelmintika verwendet werden sollen, werden sie vorzugsweise peroral, parenteral oder äußerlich verabreicht, wobei die Form der Zusammensetzung so ausgewählt wird, daß sie für den beabsichtigten Verabreichungsweg geeignet ist.
Für die perorale Verabreichung liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise in Form eines flüssigen Trankes vor, der eine nichttoxische Lösung, Suspension oder Dispersion der aktiven Verbindung im Gemisch mit einem Suspendiermittel (wie Bentonit), einem Netzmittel oder anderen Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in Wasser oder einem anderen nichttoxischen Verdünnungsmittel enthält. Der Trank enthält im allgemeinen auch ein Antischaummittel. Die aktive Verbindung ist in dem Trank normalerweise in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorhanden.
Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung können auch in Form von trockenen Feststoffen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten wie Kapseln, Pillen oder Tabletten, die die gewünschte Menge der aktiven Verbindung enthalten, vorliegen. Diese Zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, daß man die aktive Verbindung gleichförmig mit geeigneten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Zerfallhilfsmitteln und/oder Bindemitteln, beispielsweise Stärke, Milchzucker, Talkum, Magnesiumstearat und Pflanzengummi, mischt. Das Gewicht und die Zusammensetzung der Zubereitung variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierart, dem Ausmaß der Infektion, der Natur des Parasiten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Tiers stark.
Die Verbindungen können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter, wobei sie gleichmäßig in dem Tierfutter dispergiert werden, als Kopfpräparat oder in Form von Pellets verabreicht werden. Der Gehalt an aktiver Verbindung in dem Tierfutter beträgt vorzugsweise 0,0001 bis 0,02%, damit die gewünschte anthelmintische Wirksamkeit erreicht wird.
Für die parenterale Verabreichung liegt die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise als Lösung oder Suspension in einem flüssigen Träger, vorzugsweise einem pflanzlichen Öl wie Erdnußöl oder Baumwollsaatöl, vor. Wenn die Verbindung ein Salz einer Verbindung der Formel (I) ist, kann der flüssige Träger Wasser oder ein anderes wäßriges Medium sein. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Tier kann die Injektion subkutan oder in den Proventrikel, einen Muskel oder die Trachea vorgenommen werden. Solche Zubereitungen enthalten die aktive Verbindung normalerweise in einer Konzentration von 0,05 bis 50 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch äußerlich im Gemisch mit einem geeigneten Träger wie Dimethylsulfoxid oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel verabreicht werden. Solche Zubereitungen werden direkt durch Aufsprühen (z. B. mit einer Handspritze oder in Sprühbahnen), durch Tauchen (z. B. in einem Tauchbad), durch Übergießen mit einer Lösung oder durch manuelle Verfahren (z. B. Auftragen von Hand) aufgebracht werden.
Die Dosis der aktiven Verbindung kann in Abhängigkeit von der Natur der zu behandelnden Tiere und der Natur und dem Grad der parasitären Infektion variieren. Die besten Ergebnisse bei peroraler Verabreichung werden jedoch erreicht, wenn die Dosis 0,01 bis 100 mg, stärker bevorzugt 0,5 bis 50 mg, pro 1 kg Körpergewicht beträgt. Die Verbindung kann als einzelne Gabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums, wie von 1 bis 5 Tagen, verabreicht werden.
Wenn die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in der Landwirtschaft oder im Gartenbau beabsichtigt ist, sind eine Vielzahl von Formen und Zubereitungen möglich. Beispielsweise kann die Zusammensetzung als Staub, Grobstaub, lösliches Pulver, Mikrogranulat, feines Mikrogranulat, benetzbares Pulver, verdünnte Emulsion, emulgierbares Konzentrat, wäßrige oder ölige Suspension, Dispersion oder Lösung (die direkt aufgesprüht oder verdünnt werden kann), Aerosol oder Kapseln in beispielsweise polymeren Substanzen formuliert sein. Der verwendete Trägerstoff kann natürlich oder synthetisch und organisch oder anorganisch sein, wobei er im allgemeinen so beschaffen sein sollte, daß er dahingehend unterstützend wirkt, daß die aktive Substanz das zu behandelnde Substrat erreicht und daß die Lagerung, der Transport oder die Behand lung der aktiven Verbindung erleichtert werden. Es können feste, flüssige und gasförmige Trägerstoffe verwendet werden, die unter einschlägig gut bekannten Trägerstoffen zur Verwendung mit Zusammensetzungen dieses Typs ausgewählt werden.
Solche Formulierungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden, z. B. durch gründliches Mischen und/oder Mahlen des bzw. der aktiven Bestandteile oder wahlweise des oberflächenaktiven Mittels.
Geeignete Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise die C&sub8;- bis C&sub1;&sub2;-Fraktionen der Erdöldestillation, wie Xylolgemische oder substituierte Naphthaline, Phthalsäureester wie Dibutyl- oder Dioctylphthalat, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan oder die Paraffine, Alkohole und Glycole oder deren Ester wie Ethanol, Ethylenglycol, Ethylenglycolmonomethylether oder Ethylenglycolmonoethylether, Ketone wie Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, wahlweise epoxidierte pflanzliche Öle wie epoxidiertes Kokosnußöl oder Sojabohnenöl und Wasser.
Feste Trägerstoffe, die beispielsweise in Stäuben und dispergierbaren Pulvern verwendet werden können, umfassen natürliche mineralische Füllstoffe wie Calcit, Talkum, Kaolin, Montmorillonit oder Attapulgit. Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften der Zusammensetzung ist es auch möglich, hochdisperse Kieselsäure oder hochdisperse polymere Adsorbentien zuzusetzen. Geeignete granulierte adsorptive Trägerstoffe können porös (wie Bimsstein, Ziegelmehl, Sepiolit oder Bentonit) oder nicht-porös (wie Calcit oder Sand) sein. Es kann auch eine große Vielzahl von vorgranulierten organischen oder anorganischen Materialien, beispielsweise Dolomit und gemahlene Pflanzenrückstände, eingesetzt werden.
Verwendbare oberflächenaktive Mittel sind einschlägig gut bekannt. Sie können nichtionische, kationische oder anionische Mittel mit guten Emulgier-, Dispergier- und Benetzungseigenschaften sein. Auch Gemische solcher Mittel können verwendet werden.
Die Zusammensetzungen können auch Stabilisatoren, Antischaummittel, Viskositätsreguliermittel, Bindemittel oder Klebmittel oder beliebige Kombinationen davon sowie Düngemittel oder andere aktive Substanzen enthalten, um so besondere Wirkungen zu erzielen.
Pestizidzusammensetzungen enthalten im allgemeinen 0,01 bis 99 Gew.-%, stärker bevorzugt 0,1 bis 95 Gew.-%, der aktiven Verbindung, 1 bis 99, 99% eines festen oder flüssigen Zusatzstoffs und 0 bis 25%, stärker bevorzugt 0,1 bis 25%, eines oberflächenaktiven Mittels. Wenn auch handelsübliche Produkte als konzentrierte Zusammensetzungen vertrieben werden, so können sie doch vom Endverbraucher auf eine Konzentration von 0,001 bis 0,0001 Gew.-% (10 bis 1 ppm) verdünnt werden.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele, in denen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert ist, und die anschließenden Testbeispiele, die die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, näher erläutert. In den folgenden Beispielen wurden alle kernmagnetischen Resonanzspektren bei 270 MHz gemessen, wenn es nicht anders angegeben ist.

BEISPIEL 1

13-(5-Nitro-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;

4(a) 5-Oxo-13-(5-nitro-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;

0,50 g 13-Iod-5-oxomilbemycin A&sub4; wurden in 3,0 ml 1,2- Dichlorethan gelöst und die erhaltene Lösung mit 1,00 g 5- Nitro-2-indanol und 0,52 g Quecksilberiodid versetzt, wonach das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurden zu dem Gemisch 0,10 ml 2,6-Lutidin zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Ethylacetat zugesetzt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einer 10%igen Gew./Vol. wäßrigen Kaliumiodidlösung (zweimal) und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 25 : 75 eluiert wurde. Es wurden 0,39 g der Titelverbindung erhalten.

4(b) 13-(5-Nitro-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;

0,39 g 5-Oxo-13-(5-nitro-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4; [hergestellt wie in der obigen Stufe (a) beschrieben] wurden in 7 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 0,020 g Natriumborhydrid versetzt, wonach das Gemisch 20 Minuten gerührt wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethylacetat versetzt, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 0,38 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Massenspektrum m/z: 719 (M&spplus;, C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub3;NO&sub1;&sub0;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,37 (1H, Dublett, J = 9,9 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)

BEISPIELE 2 und 3

Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 hergestellt.

Beispiel 2

13-(2-Indanyloxy)milbemycin A&sub4;

Massenspektrum m/z: 674 (M&spplus;, C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub4;O&sub8;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,38 (1H, Dublett, J = 9,9 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)

Beispiel 3

13-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yloxy)milbemycin A&sub4;

Massenspektrum m/z: 688 (M&spplus;, C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub6;O&sub8;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,47 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,4 Hz)

BEISPIEL 4

13-(5-Amino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;

0,38 g 13-(5-Nitro-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurde in 4 ml 90%iger (Vol./Vol.) wäßriger Essigsäure gelöst, wonach zu der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 0,40 g Zinkpulver zugesetzt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Danach wurden zu dem Reaktionsgemisch 20 ml Ethylacetat zugesetzt und unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch ODS, Eluierung mit 75%igem (Vol./Vol.) wäßrigem Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,34 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,36 (1H, Dublett, J = 9,9 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)

BEISPIEL 5

13-(5-Ethoxycarbonylamino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4;

0,130 g 13-(5-Amino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wurde in 1,5 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und die erhaltene Lösung mit 0,016 ml Pyridin und 0,022 g Ethylchlorformiat versetzt, wonach das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,1 n wäßriger Chlorwasserstoffsäure, mit Wasser, mit einer 4%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch ODS, Eluierung mit 80%igem (Vol./Vol) wäßrigem Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,118 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Massenspektrum m/z: 761 (M&spplus;, C&sub4;&sub4;H&sub5;&sub9;NO&sub1;&sub0;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,88 (3H, Singulett)
3,35 (0,5H, Dublett, J = 9,5 Hz)
3,36 (0,5H, Dublett, J = 9,9 Hz)
3,96 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
4,21 (2H, Quartett, J = 7,2 Hz)

BEISPIEL 6

13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]milbemycin A&sub4;

0,130 g 13-(5-Amino-2-indanyloxy)milbemycin A&sub4; (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) wurde in 1,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und die erhaltene Lösung mit 2 Tropfen Methylisocyanat versetzt, wonach das Gemisch 1,5 Stunden gerührt wurde. Danach wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Methylisocyanat durch Verdampfung unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand in 20 ml Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (durch ODS, Eluierung mit 80%igem (Vol./Vol.) wäßrigem Acetonitril) gereinigt, wodurch 0,136 g der Titelverbindung erhalten wurde.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
3,21 (2H, Dublett, J = 9,9 Hz)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,2 Hz)
6,56 (1H, Singulett)
6,61 (1H, Singulett)

BEISPIEL 7

13-(6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)milbemycin A&sub4;

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß zur Herstellung der Titelverbindung 2-Hydroxy-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin anstelle von 5-Nitro-2-indanol verwendet wurde.
Massenspektrum m/z: 733 (M&spplus;, C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub5;NO&sub1;&sub0;)
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl&sub3;), δ ppm:
1,87 (3H, Singulett)
2,70-3,20 (2H, Multiplett)
3,43 (1H, Dublett, J = 9,8 Hz)
3,95 (1H, Dublett, J = 6,3 Hz)
7,20 (1H, Dublett, J = 8,9 Hz)
7,93 (1H, Dublett von Dubletts, J = 2,4 u. 8,8 Hz)
7,96 (1H, Dublett, J = 2,4 Hz)

TESTBEISPIELE

Die anthelmintische Wirksamkeit gegen Nippostongylus brasiliensis, einen Nematodenparasiten von Ratten, wurde an Gruppen aus jeweils 3 Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht von 40 bis 60 g untersucht.
Jede Ratte wurde perkutan mit etwa 100 Nematodenlarven infiziert. 3 Tage nach der Infektion wurden peroral Lösungen der Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen verabreicht. Alle Lösungen wurden durch Lösen von 1,0 mg der Testverbindung in 0,1 ml Dimethylformamid und anschließenden Zusatz von 10 ml Polyethylenglycol (PEG 400) zu der Lösung bereitet. Dann wur den die Lösungen durch Zusatz von PEG 400 auf eine Konzentration von 0,250 oder 0,125 mg/kg eingestellt.
Die Ratten wurden 4 Tage nach der Infektion getötet und die Anzahl der Parasiten im Dünndarm ausgezählt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Die in der Tabelle angegebenen Werte für die anthelmintische Wirksamkeit wurden nach der folgenden Formel berechnet: Tabelle 1 Wirkung der peroral verabreichten Verbindungen
** Dosis: mg/kg
*** In US-Patent 4,696,945 beschriebene Verbindung
In der obigen Tabelle bedeutet ein Strich, daß die Verbindung bei der angegebenen Konzentration nicht geprüft wurde.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin:

R¹ eine Gruppe der folgenden Formel (i) bedeutet:

worin:

R² folgende Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Cyanogruppe; eine Nitrogruppe; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine substituierte Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die durch mindestens einen der Substituenten (a) substituiert ist; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Alkoxyalkoxygruppe mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder eine Gruppe der folgenden Formeln:

- (CH&sub2;)nNHR&sup9;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;COR&sup6;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;COCOR&sup6;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;COCOOR&sup7;

- (CH&sub2;)nR&sup9;CHR&sup6;NHCOR&sup6;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCONHR&sup6;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;CHR&sup6;NHCOOR&sup7;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)YR&sup6;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;R&sup6;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NR&sup6;R&sup6;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=Y)NR&sup6;NHZ

- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹&sup0;)NHR¹&sup0;

- (CH&sub2;)nNR&sup9;C(=NR¹&sup0;)R&sup6;

oder

- (CH&sub2;)nNR&sup9;SOmR&sup6;

worin:

m den Wert 1 oder 2 hat;

n den Wert 0, 1 oder 2 hat;

R&sup6; folgende Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanomethylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe substituiert ist; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist; eine Pyridylgruppe; eine Pyrimidylgruppe; eine Pyrazinylgruppe; eine Furylgruppe; eine Thienylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Methoxybenzylgruppe; eine Nitrobenzylgruppe; oder, wenn zwei durch R&sup6; wiedergegebene Gruppen an ein einzelnes Stickstoffatom gebunden sind, können die Gruppen R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zu einer Piperidylgruppe, einer Piperazylgruppe, einer Morpholylgruppe, einer Pyrrolidylgruppe, einer Triazopyridylgruppe, einer Aziridylgruppe, einer Pyrazolidylgruppe oder einer Tetrahydropyridazylgruppe anneliert sein;

R&sup7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet, in der eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch 1 bis 3 Arylgruppen substituiert ist, die 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome aufweisen und die unsubstituiert oder durch mindestens einen der Substituenten (c) substituiert sind;

R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R¹&sup0; eine der vorstehend im Rahmen von R&sup6; definierten Gruppen oder Atome bedeutet oder eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (worin R&sup7; die vorstehend definierte Bedeutung hat) oder eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (worin R&sup6; die vorstehend definierte Bedeutung hat) bedeutet;

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und wenn zwei oder mehr der durch Y wiedergegebene Gruppen vorhanden sind, diese gleich oder voneinander verschieden sind;

Z eine Gruppe der Formel -COOR&sup7; (in der R&sup7; die vorstehend definierte Bedeutung hat), eine Gruppe der Formel -COR&sup6; (worin R&sup6; die vorstehend definierte Bedeutung hat) oder eine Gruppe der Formel -SO&sub2;R&sup6; (worin R&sup6; die vorstehend definierte Bedeutung hat) bedeutet;

Q eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet;

R&sup5; eines Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Isopropylgruppe oder eine sec.-Butylgruppe bedeutet; und

X folgende Bedeutungen hat: eine Hydroxygruppe; eine Alkanoyloxygruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist und die unsubstituiert oder durch mindestens einen der Substituenten (d) substituiert ist; oder eine Hydroxyiminogruppe;

Substituenten (a):

Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

Substituenten (c):

Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogenatome, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Dialkylaminogruppen, worin jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Carbamoylgruppen, Alkylcarbamoylgruppen, worin der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, Dialkylcarbamoylgruppen, worin jeder Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen;

Substituenten (d):

Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Carboxygruppen;

und Salze und Ester davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -NR9aCOR6a bedeutet,

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;

R6a folgende Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyanomethylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe substituiert ist; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist; eine Pyridylgruppe; eine Pyrimidylgruppe; eine Pyrazinylgruppe; eine Furylgruppe; oder eine Thienylgruppe; und

Q eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

worin R² eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

R6b-CO-CO-N(R9a)-

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;

und

R6b folgende Bedeutungen hat: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

worin R² eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

R6c-Y-CY-N(R9a)-

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;

Y ein Sauerstoffatom bedeutet; und

R6c folgende Bedeutungen hat: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist; eine Vinylgruppe; eine Allylgruppe; eine Benzylgruppe; eine Methoxybenzylgruppe; oder eine Nitrobenzylgruppe.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

worin R² eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

R6dN(R6e)-CY-N(R9a)-

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;

Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; und

R6d und R6e gleich oder verschieden sind und jeweils folgende Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist; oder R6d und R6e zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, Triazopyridin- oder Aziridinring bilden.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

worin R² eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

R6hN(R6g)N(R6f)-CY-N(R9a)

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;

Y ein Sauerstoffatom bedeutet; und

R6f, R6g und R6h gleich oder verschieden sind und jeweils eine der folgenden Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist; oder R6g und R6h zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-, oder Aziridinring bilden; oder R6f und R6g zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrazolidin- oder Tetrahydropyridazinring bilden.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

worin R² eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet:

R6r-S(O)m-N(R9a)-

worin:

R9a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;

m den Wert 1 oder 2 hat; und

R6r folgende Bedeutungen hat: eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Cyanogruppe substituiert ist; eine Phenylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituiert ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup5; eine Ethylgruppe bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X eine Hydroxygruppe bedeutet.

10. Folgende Verbindungen nach Anspruch 1:

13-(5-Ethoxycarbonylamino-2-indanyloxy)-milbemycin A&sub4;; und

13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]-milbemycin A&sub4; und Salze davon.

11. 13-[5-(3-Methylureido)-2-indanyloxy]-milbemycin A&sub4; und Salze davon.

12. Eine anthelmintische, akarizide und insektizide Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 im Gemisch mit einem pharmazeutisch, landwirtschaftstechnisch, tiermedizinisch oder gartenbautechnisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Tiers, das parasitär durch Würmer, Milben oder Insekten befallen ist.

14. Verfahren zum Schutz von Pflanzen gegen eine Schädigung durch Milben, Würmer oder Insekten, umfassend das Aufbringen mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 auf die Pflanzen oder das Saatgut dieser Pflanzen oder auf einen Ort, an dem sich diese Pflanzen oder dieses Saatgut befindet.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung für therapeutische Zwecke.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tieren, die parasitär durch Würmer, Milben oder Insekten befallen sind.

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei dem eine Verbindung der Formel (II) in einer beliebigen Reihenfolge den Stufen (a) und (b) unterworfen wird:

worin R&sup5; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat,

(a) Umsetzung mit einem Alkohol der Formel (IIa):

R¹-OH (IIa)

worin R¹ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat; und

(b) Umsetzung entweder

(bi) mit einem Reduktionsmittel zur Reduktion des Sauerstoffatoms in der 5-Stellung zu einer Hydroxygruppe, gegebenenfalls gefolgt von einer Umsetzung mit einem Acylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch mindestens einen der Substituenten (d) substituiert ist, bedeutet; oder

(bii) mit Hydroxylamin oder mit einem Salz davon unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), in der X eine Hydroxyiminogruppe bedeutet;

und wobei gegebenenfalls das Produkt einer der Stufen (c) und (d) oder diesen beiden Stufen unterworfen wird:

(c) Umsetzen einer durch R¹ wiedergegebenen Gruppe zu einer beliebigen anderen, in Frage kommenden Gruppe; und

(d) Salzbildung oder Veresterung des Produkts.