DE69104988T2 - Mikrokapseln mit wänden aus mischungen von durch bivalenten kationen koagulierten atelokollogen und polyholosiden. - Google Patents
Mikrokapseln mit wänden aus mischungen von durch bivalenten kationen koagulierten atelokollogen und polyholosiden.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft im wesentlichen Mikrokapseln mit einer Wand aus einer Mischung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, koaguliert durch ein zweiwertiges Kation, ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln und diese enthaltende kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Zusammensetzungen.
- Es ist bekannt, dar für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen zahlreiche Forscher an der Durchführung einer Einkapselung aktiver Substanzen arbeiten. Unter den gesuchten Effekten für eine derartige Durchführung können insbesondere die Verbesserung der Bioverfügbarkeit, der Schutz des aktiven Bestandteils in einer fertigen Formel, der Schutz des aktiven Bestandteils im Organismus, um insbesondere seinen Abbau im Magen zu verhindern, die verzögerte Freisetzung oder die langsame Freisetzung für eine verlängerte Wirkung angegeben werden.
- Diese Einkapselung kann durchgeführt werden, indem die aktiven Bestandteile in Mikrokapseln eingeschlossen werden, um in Kosmetikprodukte, pharmazeutische Zubereitungen oder Nahrungsmittelprodukte eingeführt zu werden, die für verschiedene Verabreichungswege bestimmt sind, wie den oralen Weg, den parenteralen Weg, das Aufbringen auf die Haut und die Schleimhäute.
- Im Stand der Technik wurden bereits verschiedene Techniken zur Herstellung von Mikrokapseln mit Hilfe synthetischer Polymere vorgeschlagen. Diese letzteren Substanzen ermöglichen eine einfache industrielle Herstellung, die erhaltenen Mikrokapseln sind jedoch im allgemeinen schwer bioabbaubar, und, da dies der Fall ist, führen sie zu Abbauprodukten, die toxisch sein können, oder deren Toxizität nicht bekannt ist.
- Daher sind die Forschungsarbeiten auf die Herstellung von Mikrokapseln mit Hilfe natürlicher, bioverträglicher und bioabbaubarer Substanzen gerichtet. Im Zuge dessen wurden von den Forschern Proteine verwendet. Beispielsweise kann auf die FR-A- 2 444 497, MARS, sowie die FR-A-2 527 438, CNRS, bezuggenommen werden.
- In diesen Dokumenten umfaßt die verwendete Technik drei Schritte:
- a) die Emulgierung einer wässerigen alkalischen Lösung eines Proteins in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel;
- b) die Grenzflächenvernetzung von Emulsionsbläschen mit einem Vernetzungsmittel, das im allgemeinen ein Dichlorid einer organischen Säure ist; und schließlich
- c) die Isolierung und Wäsche der mit geeigneten Lösungsmitteln erhaltenen Mikrokapseln.
- Im ersten Dokument besteht die Membran ausschließlich aus Protein, wohingegen sie im zweiten Dokument aus einer Mischung von Proteinen und Stärkehydrolysaten besteht.
- Ein anderes, unter dem Namen EXTRAMET bekanntes Verfahren, das von der EXTRAMET-Gesellschaft durchgeführt wurde, ermöglicht das Erhalten von Mikrokapseln durch das mechanische Zerschneiden einer Laminarströmung mit Hilfe eines Schwingungserzeugers, die mittels der Extrusion einer Lösung eines polymerisierbaren Materials durch eine Düse erhalten wird, wodurch die Bildung von Bläschen oder Tröpfchen bewirkt wird, die anschließend durch Trocknen oder durch Vernetzung in einem Bad erhärtet werden können, das ein Vernetzungsmittel enthält, in das die Bläschen oder Tröpfchen hineinfallen. Diese Technik kann bei synthetischen Polymeren oder Proteinen verwendet werden. Die Einkapselung einer wasserlöslichen aktiven Substanz in eine Proteinkapsel wird durch das Lösen in einer Proteinlösung vor der Extrusion erhalten. Wenn die aktive Substanz in Form eines Öls vorliegt, oder wenn sie in Lösung im Öl vorliegt, wird sie mittels Coextrusion mit der Protein-Lösung eingekapselt, die sich außerhalb des Laminarstromes befindet.
- Es wird festgestellt, daß in keinem der bekannten Dokumente, die sich auf die Herstellung von Mikrokapseln beziehen, und insbesondere in den beiden obigen Dokumenten FR-A-2 444 497 und FR-A-2 527 438, obwohl die Verfahren allgemein bei Proteinen eingesetzt werden, die Verwendung von Kollagen angegeben oder erwähnt wird.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben versucht, Kollagen in den Verfahren einzusetzen, die in den vorstehenden Dokumenten beschrieben sind, ebenso wie unter Verwendung der EXTRAMET-Technik.
- Diese Erfahrungen waren Fehlschläge, da diese Techniken bei Kollagen nicht verwendet werden können. Tatsächlich ist es zum Erhalten einer wirksamen Vernetzung notwendig, Kollagen-Lösungen in einem stark gepufferten Medium mit einem pH von gleich oder größer 5,5 herzustellen.
- Außerdem fällt das übliche Kollagen, d.h. das native Kollagen, teilweise aus, und daher ist es sehr schwierig, homogene Mischungen zu erhalten. Eine Emulsion mit einer organischen Flüssigkeit kann nicht erzielt werden, so daß die in den vorstehenden Dokumenten FR-A-2 444 497 und FR-A-2 527 438 beschriebenen Verfahren nicht durchgeführt werden können. Dies gilt ebenso für die laminare Extrusionstechnik EXTRAMET, bei der es unmöglich ist, mit einer heterogenen Mischung einen konstanten Strom zu erhalten.
- Der Anmelder hat im Dokument FR-A-2 642 329 auch die Verwendung von Lösungen von Atelokollagen und Glykosaminoglykanen zur Herstellung von Mikrokapseln durch Grenzflächenvernetzung mit Hilfe eines üblicherweise aus einem Säurechlorid bestehenden Grenzflächen-Vernetzungsmittels beschrieben.
- Leider erfordert diese Grenzflächen-Vernetzungstechnik die Verwendung eines Disäurechlorids zur Herstellung von durch Dispersion oder Extrusion gebildeten Kapseln. Die Verwendung eines Disäurechlorids erfordert auch die Verwendung eines organischen Trägers. Diese beiden Produkte müssen durch Waschen vollständig eliminiert werden, was das industrielle Verfahren äußerst erschwert und seine Anwendung stark einschränkt.
- Daher ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, das neue technische Problem durch eine Lösung zu beheben, die in der Herstellung von Mikrokapseln, deren Wand zumindest teilweise Kollagen oder ein dieselben Eigenschaften wie Kollagen aufweisendes, Kollagen-artiges Produkt umfaßt, gemäß einem vereinfachten Herstellungsverfahren besteht, wobei die Verwendung eines Vernetzungsmittels, wie eines Säurechlorids, das entfernt werden muß, vermieden wird.
- Es ist auch ein Ziel der vorliegenden Erfindung, das oben genannte, neue technische Problem durch die Verwendung äußerst einfacher Herstellungsverfahren zu lösen, die im industriellen Maßstab verwendet werden können und außerdem die beliebige Regulierung der Größe der Mikrokapseln, insbesondere in einem Abmessungsbereich von ungefähr 100 bis 3000 um, bevorzugter 400 bis 3000 um, ermöglichen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde völlig unerwartet entdeckt, daß die oben angegebenen, technischen Probleme äußerst einfach gelöst werden können, wenn als Ausgangsmaterial eine Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, beispielsweise Glykosaminoglykanen, verwendet wird, koaguliert mit Hilfe eines zweiwertigen Kations, beispielsweise Calcium und Magnesium.
- Auf diese Weise werden Mikrokapseln mit bemerkenswerten physikomechanischen Eigenschaften erhalten, ohne daß, im Gegensatz zu bekannten Verfahren, Waschvorgänge durchgeführt werden müssen.
- Somit hat die vorliegende Erfindung gemäß einem ersten Aspekt Mikrokapseln zum Ziel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Wand aus einer Mischung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, insbesondere Glykosaminoglykanen, koaguliert durch ein ein zweiwertiges Kation umfassendes Koagulans, umfassen.
- Die Menge an Stärkehydrolysaten, beispielsweise Giykosaminoglykanen, bezogen auf das Atelokollagen, kann von 15 bis 50 Masse-% variieren.
- Gemäß einer spezifischen Ausführungsvariante sind die Stärkehydrolysate ausgewählt aus den Glykosaminoglykanen, wie den Glykosaminoglykanen mit einer Struktur, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat oder Dermatansulfat, Heparansulfat, Keratansulfat, sowie Heparin und seinen Derivaten, oder Dextran.
- Gemäß einer spezifischen Ausführungsvariante wird die Wandmischung gebildet durch die Koagulation einer Mischung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, insbesondere Glykosaminoglykanen oder Dextran, indem die Stärkehydrolysat-Lösung in die Atelokollagen-Lösung eingebracht wird. Insbesondere beträgt die Stärkehydrolysat-Konzentration in der Stärkehydrolysat-Lösung 0,5 bis 4 Masse-%, bevorzugter 0,5 bis 2 % und am meisten bevorzugt etwa 1 %.
- Gemäß einem anderen spezifischen Merkmal der Erfindung ist die Ausgangs-Atelokollagen-Lösung eine wässerige Atelokollagen- Lösung mit einer Konzentration zwischen 0,5 und 2 Masse-%. Diese Atelokollagen-Lösung kann gemäß der Erfindung durch das Lösen von Atelokollagen-Fasern in einer schwach sauren, wässerigen Lösung erhalten werden. Diese Atelokollagen-Fasern werden beispielsweise in 0,1 M Essigsäure gelöst. Gemäß einer Ausführungsvariante kann das Atelokollagen durch Enzymverdau von Kollagen erhalten werden.
- Gemäß einer anderen Ausführungsvariante kann einer oder mehrere gewünschte aktive Bestandteile in Lösung, Suspension oder Emulsion, insbesondere eine oder mehrere kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Substanzen, in die wässerige Ausgangs-Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten eingebracht werden.
- Gemäß einer anderen spezifischen Ausführungsform der Erfindung ist das angegebene, zweiwertige Kation, das zur Koagulation der Atelokollagen-Stärkehydrolysat-Lösung verwendet wird, ein zweiwertiges Kation, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcium, Magnesium, Mangan, Barium, Zink, insbesondere in Form eines Salzes, wie eines Chlorid- oder Sulfatsalzes. Bevorzugte Salze sind Chloridsalze. Das Koagulans liegt vorzugsweise in einem Koagulationsbad in einer Konzentration zwischen 0,1 und 1 Masse-% vor. Je höher diese Konzentration, desto härter die erhaltenen Kapseln, und desto höher ihre mechanische Festigkeit.
- Diese Mikrokapseln können auch eine dritte Substanz umfassen, die durch ein Koagulans, insbesondere ein zweiwertiges Kation, bevorzugt Natrium- oder Caseinalginat, koagulierbar ist.
- Eine homogene Ausgangs-Zusammensetzung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten umfaßt daher die folgenden Bestandteile, die zur Bildung der Mikrokapselwand bestimmt sind:
- - Atelokollagen .... 1 bis 1,5 Masse-%,
- - Starkehydrolysate .... 0,3 bis 0,5 Masse-%,
- - koagulierbare Substanz .... 0,2 bis 0,4 Masse-%.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte umfaßt:
- a) getrenntes Herstellen einer Atelokollagen-Lösung und einer Stärkehydrolysat-Lösung;
- b) Mischen der Atelokollagen-Lösung mit der Stärkehydrolysat-Lösung derart, daß eine homogene Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten gebildet wird;
- c) Herstellen eines Koagulationsbades, das ein ein zweiwertiges Kation umfassendes Koagulans enthält;
- d) Bilden von einzelnen Tröpfchen der homogenen Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, die in das Koagulationsbad fallen gelassen werden, wobei so Mikrokapseln durch die Koagulation des Atelokollagens und der Stärkehydrolysate unter der Einwirkung des Koagulans erhalten werden; und
- e) Trennen der Mikrokapseln durch ein beliebiges geeignetes Mittel, insbesondere durch natürliches Dekantieren, nachdem gegebenenfalls eine oder mehrere Wäschen durchgeführt wurden.
- Gemäß einem vorteilhaften Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Koagulans ein zweiwertiges Kation, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calcium, Magnesium, Mangan, Barium, Zink, insbesondere in Form eines Salzes, wie eines Chlorid- oder Sulfatsalzes, wobei das Chloridsalz bevorzugt wird. Die Konzentration des zweiwertigen Kations in dem Koagulationsbad liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 1 Masse-%.
- Gemäß einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung wird in die Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten auch eine durch das Koagulans koagulierbare Substanz gemischt, insbesondere Natrium- oder Caseinalginat.
- Gemäß einer anderen, besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die einzelnen Tröpfchen mittels laminarer Extrusion der homogenen Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten durch eine Extrusionsdüse gebildet, wobei die Laminarströmung Vibrationen ausgesetzt wird, um die Laminarströmung in einzelne Tröpfchen zu teilen.
- Außerdem wird gemäß einer anderen Ausführungsvariante, welche die Einkapselung eines aktiven Bestandteils ermöglicht, eine laminare Coextrusion der homogenen Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten und der einzukapselnden Substanz durch eine Extrusionsdüse durchgeführt, wobei die Laminarströmung Vibrationen ausgesetzt wird, um die Laminarströmung in einzelne, die Substanz einkapselnde Tröpfchen zu teilen.
- Gemäß einer anderen Ausführungsvariante der erfindungsgemäßen Verfahren wird die Atelokollagen-Stärkehydrolysat-Mischung hergestellt, indem die Stärkehydrolysat-Lösung in die Atelokollagen-Lösung eingebracht wird.
- Gemäß einer spezifischen Ausführungsform wird die Stärkehydrolysat-Lösung hergestellt, indem Stärkehydrolysate, die vorzugsweise im trockenen Zustand erhalten wurden, beispielsweise gefriergetrocknet wurden, in einer wässerigen Lösung, deren pH derart reguliert wird, daß nach dem Mischen mit der Atelokollagen-Lösung der pH der Mischung zwischen 5,5 und 10 liegt, gelöst werden. Vorzugsweise ist die wässerige Lösung eine basische Puffer-Lösung. Diese basische Puffer-Lösung kann eine wässerige Soda-Lösung oder vorzugsweise eine wässerige Lösung eines basischen Puffers sein, erhalten durch die Neutralisation einer schwachen Säure mit einer starken Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumacetat oder Natriumcitrat, oder in Natrium- und Kaliumphosphat-Lösungen.
- Gemäß einem anderen vorteilhaften Merkmal der erfindungsgemäßen Verfahren beträgt die Stärkehydrolysat-Konzentration, bezogen auf die Atelokollagen-Konzentration, 15 bis 50 Masse-%.
- Gemäß einem anderen vorteilhaften Merkmal der erfindungsgemäßen Verfahren beträgt die Stärkehydrolysat-Konzentration in der Stärkehydrolysat-Lösung 0,5 bis 4 %, bevorzugter 0,5 bis 2 % und am meisten bevorzugt ungefähr 1 %.
- Gemäß einem anderen Merkmal der erfindungsgemäßen Verfahren ist die Atelokollagen-Lösung eine wässerige Atelokollagen-Lösung mit einer Konzentration zwischen 0,5 und 2 Masse-%. Diese Atelokollagen-Lösung kann gemäß der Erfindung durch das Lösen von Atelokollagen-Fasern in einer schwach sauren, wässerigen Lösung erhalten werden.
- Gemäß einer spezifischen Ausführungsform werden diese Atelokollagen-Fasern in 0,1 M Essigsäure gelöst.
- Gemäß einer anderen spezifischen Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verfahren wird das Atelokollagen durch Enzymverdau von Kollagen erhalten.
- Gemäß einer spezifischen Ausführungsvariante werden die gemäß der Erfindung verwendeten Stärkehydrolysate ausgewählt aus Glykosaminoglykanen mit einer Struktur, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat, Dermatansulfat, Heparansulfat, Keratansulfat, sowie Heparin und seinen Derivaten, oder Dextran.
- In die wässerige Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten kann ein oder mehrere gewünschte aktive Bestandteile in Lösung, Suspension oder Emulsion, insbesondere eine oder mehrere kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Substanzen, eingebracht werden.
- Insbesondere kann in der oben angegebenen Extrusionstechnik eine Extrusion der einzukapselnden Substanz, eingeschlossen im Inneren des Laminarstromes von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, die zur Bildung der Wand der Mikrokapseln bestimmt sind, durchgeführt werden.
- In dem Fall, in dem die Ölphase die eingekapselte Substanz ist, kann eine oder mehrere kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Substanzen in Lösung, Suspension oder Emulsion in diese Ölphase eingeschlossen werden
- Insbesondere kann in der oben angegebenen Extrusionstechnik eine Coextrusion der aktiven Substanz, gelöst, in Suspension oder in emulgierter Form in der Ölphase, im Inneren des Laminarstromes von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, die zur Bildung der Wand der Mikrokapseln bestimmt sind, durchgeführt werden.
- Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem dritten Aspekt auch eine kosmetische Zusammensetzung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mikrokapseln mit einer Wand aus einer Atelokollagen-Stärkehydrolysat-Mischung, koaguliert durch ein ein zweiwertiges Kation umfassendes Koagulans, umfaßt. Vorzugsweise enthalten diese Mikrokapseln zumindest teilweise einen aktiven Bestandteil, insbesondere einen kosmetischen aktiven Bestandteil, einen pharmazeutischen oder alimentären aktiven Bestandteil.
- Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen klar aus der erläuternden Beschreibung hervor, welche mit Bezugnahme auf einige Ausführungsbeispiele der Erfindung erfolgt, die nur der Erläuterung dienen, und den Umfang der Erfindung daher in keiner Weise einschränken. In den Beispielen beziehen sich die Prozentsätze auf die Masse, wenn nichts anderes angegeben ist.
- Die Ausführungsbeispiele werden mit Bezugnahme auf die beigeschlossene Figur beschrieben, die schematisch eine Herstellungsvorrichtung der Mikrokapseln gemäß der Extrusionstechnik einer Laminarströmung vom EXTRAMET-Typ darstellt.
- In diesem Beispiel werden Mikrokapseln mit einem mittleren Durchmesser von 600 um hergestellt, die ein Gurkenkraut-Öl enthalten.
- Frisch abgezogene Kalbshaut wird einer chemischen Enthaarung in einem Bad, enthaltend 3 % Natriumsulfid und 4 % Kalk, unterzogen, wobei das Mengenverhältnis 100 g Haut für 200 cm³ Lösung beträgt. Dann wird die Lederhaut vom Rest der Haut durch eine Längsteilung mit einer Bandsäge isoliert.
- Das erhaltene Gewebe wird zerkleinert und durch ein 4 mm Löcher umfassendes Gitter extrudiert. Dann wird das zerkleinerte Gewebe mit gesättigter Kalkmilch bei 1 kg für 4 l Lösung während 3 Wochen in Berührung gebracht. Die so behandelte Haut wird vom Überstand bei einer Beschleunigung von 2000 g mittels einer Zentrifuge bei 4000 UpM kontinuierlich abzentrifugiert. Der Rückstand wird anschließend zwei Wäschen mit Leitungswasser in einer Inox-Küvette unter langsamem Rühren bei 1 kg für 4 l Bad unterzogen. Dann wird das zerkleinerte Gewebe einer zweiten Behandlung mit Phosphat-Puffer, pH 7,8 (21,7 g/l Na&sub2;HPO&sub4; und 0,78 g/l KH&sub2;PO&sub4;) unter den gleichen Bedingungen wie für die Wäsche mit Wasser unterworfen. Anschließend wird der Rückstand durch zwei Bäder mit entionisiertem und sterilem Wasser gewaschen. Das erhaltene zerkleinerte Gewebe wird in eine Essigsäure-Lösung (0,5 g/l, pH 3,4) bei 1 kg für 20 l Bad gegeben. Nach 5 min Rühren wird der Überstand vom Rückstand durch kontinuierliches Dekantieren gemäß der vorhergehenden Technik getrennt. Dann wird das Kollagen aus dem Überstand durch den Zusatz von trockenem Natriumchlorid in einer Menge von etwa 10 %, bezogen auf das Bad, ausgefällt. Nach Schwerkraft-Dekantierung werden die erhaltenen Fasern gegen entionisiertes und steriles Wasser mit Hilfe von Dialysemembranen dialysiert, die vorzugsweise aus Därmen mit Ausschlußgrenzen zwischen 6000 und 8000 Dalton gebildet sind.
- Schaf-Nasenscheidewände, von denen das Muskel- und Fettgewebe entfernt wurde, werden zerhackt und mittels Extrusion durch ein Gitter mit 4 mm Löchern zerkleinert; das zerkleinerte Gewebe wird 24 h lang bei 6ºC in einen Kaliumchlorid-Puffer (11,8 g KCl, 78,8 mg/l Cystein, 180 mg/l EDTA), enthaltend 1 % Papain "MERCK", gegeben. Das Mengenverhältnis beträgt 130 g für 1 l Puffer.
- Der Überstand wird mittels einer Zentrifuge bei 4000 UpM vom Rückstand kontinuierlich abzentrifugiert. Dem Überstand werden dann 40 g/l Trichloressigsäure zugesetzt. Der Niederschlag wird kontinuierlich gemäß der vorhergehenden Technik abzentrifugiert. Der Überstand wird mit Hilfe von Soda-Tabletten neutralisiert. Dann wird diese Mischung gegen entionisiertes und steriles Wasser mit Hilfe von Därmen mit Ausschlußgrenzen zwischen 6000 und 8000 Dalton dialysiert. Die dialysierte Lösung wird gefriergetrocknet. Chondroitin-4-sulfat wird im trockenen Zustand erhalten.
- Atelokollagen in Form von Fasern, erhalten aus Dialysedärmen, wird in einer wässerigen 0,1 M Essigsäure-Lösung gelöst, wobei eine Atelokollagen-Konzentration von 3,2 % erhalten wird.
- Diese Lösung wird mit einer Lösung von Chondroitin-4-sulfat in Soda verdünnt, deren Volumen und Konzentrationen wie die in der nachstehenden Tabelle angegebenen End-Konzentrationen der homogenen Mischung von Atelokollagen und Chondroitin-4-sulfat sind, und wobei der pH des Mediums ungefähr 7,5 beträgt:
- - Atelokollagen....1,5 %
- - Chondroitin-4-sulfat....0,5 %
- - Natriumalignat....0,3 %
- - Nippagin .... 0,4 %
- - entionisiertes Wasser....Ausgleich.
- Der pH der Lösung wird entweder mit Soda oder Salzsäure auf 7,5 eingestellt. So werden 2 kg dieser Lösung hergestellt.
- 55,5 g Calciumchlorid und 10 g Ethylalkohol werden in 5 l entionisiertem Wasser gelöst. An der Oberfläche wird eine 1 bis 2 cm dicke Schicht eines im Handel erhältlichen Fettsäureesters aufgebracht, beispielsweise bekannt unter dem Handelsnamen DRAGOXAT , vertrieben von DRAGOCO. Ebenso wird ein zweites identisches Bad hergestellt.
- Zu diesem Zweck wird die in der beigeschlossenen Figur schematisch dargestellte Extramet-Vorrichtung verwendet.
- Diese Vorrichtung umfaßt im wesentlichen eine Extrusionsdüse 10, welche die Durchführung einer Coextrusion durch das Vorliegen von zwei konzentrischen Öffnungen ermöglicht, welche getrennt durch zwei Zufuhrleitungen 12, 14 versorgt werden, die beispielsweise der externen Zufuhr einer erfindungsgemäßen Atelokollagen-Glykosaminoglykan-Lösung aus einem Behälter 16 und, im Inneren, eines aktiven Bestandteils, beispielsweise Gurkenkraut-Öl, aus einem Behälter 18 für den aktiven Bestandteil dienen. Mit dieser Düse 10 ist ein Schwingungserzeuger 20 verbunden, der durch eine Steuereinrichtung 22 geregelt wird. Diese Vorrichtung umfaßt auch ein Vernetzungsbad 24, das in einem Abstand unter der Düse 10 angeordnet ist, und in dem die Koagulans-Lösung 25 enthalten ist.
- Diese Vorrichtung umfaßt auch eine Elektrode 26 mit einem spiralförmigen Ende 28, die konzentrisch um den Ablauf des Laminarstromes 30 angeordnet ist, der aus der Düse 10 derart coextrudiert wird, daß die vom Schwingungserzeuger 20 erzeugten Tröpfchen getrennt werden. Es kann auch ein Lichtblitzstroboskop 32 vorgesehen werden, um die so erzeugten Tröpfchen in das Koagulationsbad 25 fallen zu sehen.
- Der Durchfluß der homogenen Lösung von Atelokollagen und Glykosaminoglykanen im Behälter 16 beträgt 2,4 l/h, und jener des Gurkenkraut-Öls im Behälter 18, das den aktiven Bestandteil bildet, beträgt 1,2 l/h. Die Vibrationsfrequenz des Schwingungserzeugers 20 ist 230 MHz. Die Durchmesser der beiden konzentrischen Öffnungen betragen 400 und 600 um.
- Die Tröpfchen 34, die vom Schwingungserzeuger 20 aus der in der Coextrusionsdüse hergestellten Laminarströmung erzeugt werden, werden in 1 l eines Koagulationsbades 25 eingerührt. Das Bad wird nach der Extrusion von 1 kg homogener Lösung von Atelokollagen und Glykosaminoglykanen erneuert.
- Die durch Filtration gewonnenen Kapseln werden in ein Bad aus 10 l entionisiertem Wasser gegeben und 15 min lang gerührt. Am Ende dieser Zeit werden sie erneut durch Filtration gewonnen und in ein Bad aus 2 l entionisiertem Wasser gegeben, in dem vorher 1 % einer Lösung von Phenonip in Propylenglykol gelöst wurde. Die Volumina dieser beiden letzteren Verbindungen waren gleich. Unter derartigen Bedingungen können die Kapseln bei Umgebungstemperatur gelagert werden.
- 1 kg dieser homogenen Lösung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. In dieser Lösung werden 7 % Ginko Biloba- Extrakt gelöst, und der pH wird neu auf 7,5 eingestellt.
- Die Extrusion und Koagulation der Mikrokapseln wurden unter den gleichen Bedingungen wie den in Beispiel 1 beschriebenen durchgeführt, wobei jedoch der Durchfluß der homogenen Lösung von Atelokollagen und Chondroitin-4-sulfat, enthaltend den Ginko Biloba-Extrakt, 2 l/h beträgt.
- Die Kapseln werden in 5 l eines Koagulationsbades, identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen, aufgenommen. Sie werden unter den gleichen Bedingungen gewaschen und gelagert.
- Für eine Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen ermöglichen diese Mikrokapseln bei oraler Anwendung eine Maskierung des Geschmacks des aktiven Bestandteils sowie einen Schutz im Magen oder eine verzögerte Wirkung aufgrund einer Gastro-Resistenz, die durch eine geeignete Koagulation erhalten werden kann.
- Es können auch Zusammensetzungen für verschiedene andere Verabreichungswege, wie den oralen Weg, den parenteralen Weg, das Aufbringen auf die Haut oder Schleimhäute, hergestellt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch allgemein ein Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen, pharmazeutischen oder alimentären Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest teilweise Mikrokapseln mit einer Wand aus einer koagulierten Atelokollagen-Stärkehydrolysat-Mischung eingeschlossen werden, in denen vorzugsweise zumindest teilweise eine kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Substanz eingekapselt wurde.
- Diese Mikrokapseln ermöglichen auch den Schutz flüchtiger Substanzen, wie etherischer Öle, die in der Nahrungsmittel-Zusammensetzung enthalten sein können.
- Andere Verwendungen dieser Mikrokapseln sind für Fachleute ersichtlich.
Claims (24)
1. Mikrokapseln, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Wand aus
einer Mischung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten,
insbesondere Glykosaminoglykanen, koaguliert durch ein ein
zweiwertiges Kation umfassendes Koagulans, umfassen.
2. Mikrokapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das zweiwertige Kation ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend
aus Calcium, Magnesium, Mangan, Barium, Zink, insbesondere in
Form eines Salzes, wie eines Chlorid- oder Sulfatsalzes.
3. Mikrokapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge an Stärkehydrolysaten, bezogen auf das
Atelokollagen, von 15 bis 50 Masse-% variieren kann.
4. Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stärkehydrolysate ausgewählt sind aus
Glykosaminoglykanen und Dextran, die Glykosaminoglykane
vorzugsweise ausgewählt sind aus den Glykosaminoglykanen mit einer
Struktur, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chondroitin-4-
sulfat, Chondroitin-6-sulfat oder Dermatansulfat, Heparansultat,
Keratansulfat, sowie Heparin und seinen Derivaten.
5. Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Wand außerdem eine durch das Koagulans
koagulierbare Substanz umfaßt, insbesondere ausgewählt aus
Natrium- oder Caseinalginat.
6. Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß ein oder mehrere aktive Bestandteile in
Lösung, Suspension oder Emulsion, insbesondere eine oder mehrere
kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Substanzen, in der
Wandmischung oder im Inneren der Mikrokapseln vorliegen.
7. Mikrokapseln nach Anspruch 5 oder 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Bestandteile der Wand der Mikrokapseln die
folgenden sind:
- Atelokollagen.... 1 bis 1,5 Masse-%,
- Stärkehydrolysate.... 0,3 bis 0,5 Masse-%,
- koagulierbare Substanz.... 0,2 bis 0,4 Masse-%.
8. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, dadurch
gekennzeichnet, daß es die folgenden aufeinanderfolgenden Schritte
umfaßt:
a) getrenntes Herstellen einer Atelokollagen-Lösung und
einer Stärkehydrolysat-Lösung;
b) Mischen der Atelokollagen-Lösung mit der
Stärkehydrolysat-Lösung derart, daß eine homogene Lösung von Atelokollagen
und Stärkehydrolysaten gebildet wird;
c) Herstellen eines Koagulationsbades, das ein ein
zweiwertiges Kation umfassendes Koagulans enthält;
d) Bilden von einzelnen Tröpfchen der homogenen Lösung von
Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, die in das Koagulationsbad
fallen gelassen werden, wobei so Mikrokapseln durch die
Koagulation des Atelokollagens und der Stärkehydrolysate unter der
Einwirkung des Koagulans erhalten werden; und
e) Trennen der Mikrokapseln durch ein beliebiges geeignetes
Mittel, insbesondere durch natürliches Dekantieren, nachdem
gegebenenfalls eine oder mehrere Wäschen durchgeführt wurden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
einzelnen Tröpfchen mittels laminarer Extrusion der homogenen
Lösung von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten durch eine
Extrusionsdüse gebildet werden, wobei die Laminarströmung
Vibrationen ausgesetzt wird, um die Laminarströmung in einzelne
Tröpfchen zu teilen.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet,
daß einzelne Tröpfchen gebildet werden, die eine Substanz
einkapseln, indem eine laminare Coextrusion der homogenen Lösung
von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten und der eingekapselten
Substanz durch eine Extrusionsdüse durchgeführt wird, wobei die
Laminarströmung Vibrationen ausgesetzt wird, um die
Laminarströmung in einzelne, die Substanz einkapselnde Tröpfchen zu teilen.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, daß die Atelokollagen-Stärkehydrolysat-Mischung
hergestellt wird, indem die Stärkehydrolysat-Lösung in die
Atelokollagen-Lösung eingebracht wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stärkehydrolysat-Lösung hergestellt wird,
indem Stärkehydrolysate, die vorzugsweise im trockenen Zustand
erhalten wurden, beispielsweise gefriergetrocknet wurden, in
einer wässerigen Lösung, deren pH derart eingestellt wird, daß
nach dem Mischen mit der Atelokollagen-Lösung der pH der
Mischung zwischen 5,5 und 10 liegt, gelöst werden; wobei diese
wässerige Lösung vorzugsweise eine basische Puffer-Lösung ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die
Puffer-Lösung ausgewählt wird aus einer wässerigen Soda-Lösung
oder einer wässerigen Lösung eines Puffers, erhalten durch die
Neutralisation einer schwachen Säure mit einer starken Base, wie
beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumacetat oder
Natriumcitrat, Natrium- und Kaliumphosphaten.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stärkehydrolysat-Konzentration, bezogen
auf die Atelokollagen-Konzentration, 15 bis 50 Masse-% beträgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stärkehydrolysat-Konzentration in der
Stärkehydrolysat-Lösung 0,5 bis 4 %, bevorzugter 0,5 bis 2 % und
am meisten bevorzugt etwa 1 % beträgt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß die Atelokollagen-Lösung eine wässerige
Atelokollagen-Lösung mit einer Konzentration zwischen 0,5 und
2 Masse-% ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die
Atelokollagen-Lösung durch das Lösen von Atelokollagen-Fasern in
einer schwach sauren, wässerigen Lösung, wie 0,1 M Essigsäure,
erhalten wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 17, dadurch
gekennzeichnet, daß die Stärkehydrolysate ausgewählt werden aus
Stärkehydrolysaten mit einer Struktur, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus Chondroitin-4-sulfat, Chondroitin-6-sulfat,
Dermatansulfat, Heparansulfat, Keratansulfat, sowie Heparin und
seinen Derivaten, oder Dextran.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch
gekennzeichnet, daß in die wässerige Lösung von Atelokollagen und
Stärkehydrolysaten ein oder mehrere gewünschte aktive
Bestandteile in Lösung, Suspension oder Emulsion, insbesondere eine
oder mehrere kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre
Substanzen, eingebracht werden.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 19, dadurch
gekennzeichnet, daß in die Mikrokapseln eine oder mehrere
kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Substanzen in Lösung,
Suspension oder Emulsion eingekapselt werden.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Extrusion der einzukapselnden Substanz, eingeschlossen im
Inneren des Laminarstromes von Atelokollagen und
Stärkehydrolysaten, die zur Bildung der Wand der Mikrokapseln bestimmt sind,
durchgeführt werden kann.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Coextrusion der aktiven Substanz, gelöst, in Suspension
oder in emulgierter Form in einer Ölphase, im Inneren des
Laminarstromes von Atelokollagen und Stärkehydrolysaten, die zur
Bildung der Wand der Mikrokapseln bestimmt sind, durchgeführt
wird.
23. Kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre
Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mikrokapseln mit einer
Wand aus einer koagulierten
Atelokollagen-Stärkehydrolysat-Mischung umfaßt, die vorzugsweise zumindest teilweise eine
kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Substanz, wie in einem
der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder wie durch das Verfahren
nach einem der Ansprüche 8 bis 20 erhalten, enthalten.
24. Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen,
pharmazeutischen oder alimentären Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß zumindest teilweise Mikrokapseln mit einer Wand aus
einer Atelokollagen-Stärkehydrolysat-Mischung, koaguliert durch
ein ein zweiwertiges Kation umfassendes Koagulans, in denen
vorzugsweise zumindest teilweise eine kosmetische, pharmazeutische
oder alimentäre Substanz eingekapselt wurde, eingeschlossen
werden.
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