DE69102389T2 - Verwendung eines benzo[b]thiophen-2-carboximidamid-Derivates gegen Herzinsuffizienz. - Google Patents
Verwendung eines benzo[b]thiophen-2-carboximidamid-Derivates gegen Herzinsuffizienz.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung des Benzo[b]thiophen-2-carboximidamid-derivats der Formel I
- oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Herzversagen geeignet ist, das eine hohe biologische Verfügbarkeit besitzt, ohne Übelkeit, Erbrechen und/oder Ruhelosigkeit zu verursachen.
- Das Benzo[b]thiophen-2-carboximidamid-derivat der Formel I wurde in der europäischen Patentanmeldung 352,832 als eine Verbindung mit Bronchodilatationsaktivität offenbart. Weder wurde Aktivität gegen das Auftreten von Herzversagen, noch die Vorteile dieser spezifischen Verbindung hinsichtlich Bioverfügbarkeit und Nebeneffekten offenbart.
- Verwandte Verbindungen mit positiver inotroper Aktivität wurden in den europäischen Patent 158,380 offenbart.
- Während der Entwicklung der vielversprechendsten Verbindung des europäischen Patents 158,380, welche die Verbindung II ist, wurde festgestellt, das die Verbindung, wenn sie bewusstseinsbeeinträchtigten Hunden oral verabreicht wurde, ständig Erbrechen und Ruhelosigkeit bei Dosierungen von 10mg/kg Körpergewicht verursachte. In Studien der klinischen Phase I wurden Übelkeit und Erbrechen auch nach oraler Verabreichung der Verbindung II an Freiwillige beobachtet, womit die maximal tolerierte Dosis eingeschränkt wurde, die zu niedrig sein könnte, um eine ausreichende Wirkung zur Vorbeugung eines Herzversagens zu haben.
- Es schien, dass das 4-Chlor-substituierte Derivat III, das in besagter europäischer Patentanmeldung 158,380
- offenbart wurde, kein Erbrechen verursachte, obwohl Ruhelosigkeit immer noch beobachtet wurde. Es schien jedoch, als ob diese Verbesserung bezüglich der Verbindung II vollständig seiner reduzierten biologischen Verfügbarkeit zugesprochen werden konnte. Nur bescheidene Anstiege der Kontraktilität der linken Herzkammer (LV dP/dt) wurde bei Hunden, die bei Bewusstsein waren, nach oraler Verabreichung der Verbindung III in Dosen bis zu und einschliesslich 50 mg/kg beobachtet. Geringe Aktivität wurde auch nach oraler Verabreichung (durch künstliche Ernährung) an anästhesierte Katzen beobachtet. Substitution mit Cl in 4-Stellung des Benzothiophenkerns setzte somit die orale Aktivität herab. Auf Grund dieser Resultate wurde angenommen, dass die Verminderung von Erbrechen und Übelkeit nur auf Kosten der biologischen Verfügbarkeit erreicht werden konnte.
- Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Substitution des aromatischen Kerns mit Fluor in der 4-Stellung ein Derivat der Formel I ergibt, das gleichermassen wirksam wie die besten bekannten Verbindungen ist, und dennoch keine Nebenwirkungen wie Erbrechen, Übelkeit und Ruhelosigkeit zeigt.
- Wenn oral verabreicht (durch künstliche Ernährung), sind die Verbindungen I und II bezüglich Erhöhung der Kontraktilität der linken Herzkammer (LV dP/dt) annähernd in gleicher Weise wirksam, jedoch ist die Verbindung I, nach oraler Verabreichung an Hunde, die bei Bewusstsein sind, weniger Brechreiz erzeugend als Verbindung II. Bei einer oralen Dosis von Verbindung I (25mg/kg), die bemerkenswerte Anstiege der LV dP/dt hervorrief, wurde kein signifikantes Erbrechen beobachtet. Der Unterschied der Brechreiz auslösenden Schwelle zwischen den Verbindungen I und II scheint nicht mit einer schlechteren biologischen Verfügbarkeit von Verbindung I in Zusammenhang zu stehen. In Untersuchungen an Ratten mit multiplen Dosierungen, wurden höhere Arzneimittel für Verbindung I als für eine äquivalente Dosis der Verbindung II im Plasma gefunden. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird angenommen, dass in klinischen Studien höhere Dosierungen der Verbindung I im Vergleich zu Verbindung II verabreicht werden können ohne negative Nebenwirkungen hervorzurufen.
- Die pharmakologischen Ergebnisse nach oraler Verabreichung der Verbindung I (diese Erfindung) versus die Verbindungen II und III (EP 158,380) sind in Tabelle I (Katze) und Tabelle II (Hund) dargestellt. Tabelle I (anästhesierte Katze) Verbindung Dosis Anstieg der LV dP/dt (%) Tabelle II (nicht-anästhesierter Hund) Verbindung Dosis (mg/kg) Anstieg der LV dP/dt (%) Erbrechen Ruhelosigkeit * Ansprechen variiert zu stark, um genau zu messen. Anstieg ist zum Teil auf Übelkeit und Ruhelosigkeit zurückzuführen.
- Verbindung I dieser Erfindung kann entsprechend den in der europäischen Patentanmeldung 352,832 und dem europäischen Patent 158,230 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Ein zweckmässiges Ausgangsprodukt ist Aldehyd 1, in dem R Wasserstoff (J. Med. Chem., 1981, 24, 1395) oder R Methyl (J. Org. Chem., 1981, 46, 205, und Synthetic Commun., 1985, 15, 61) ist:
- Dieser Aldehyd wurde in das Thiol umgewandelt, und der Ringschluss wurde durch ein Zweistufenverfahren, in dem Chlor in Form von Chloroform an das Thiol in Dioxan gefügt wurde, um ein Dimer zu ergeben, das in einer getrennten Reaktion mit Jod/Dioxan behandelt wurde, oder durch ein Einstufenverfahren, in dem nur Jod/Dioxan verwendet wurde. Wenn R ein Wasserstoff ist, wurde die Hydroxygruppe methyliert, zum Beispiel mit Iodomethan, wonach die veresterte Carboxylatgruppe verseift wurde, um eine 4-Fluor-5,6-di- methoxybenzo[b]thiophen-2-Carbonsäure zu ergeben. Die daraus resultierenden Reaktionsschritte, d.h. die Bildung des entsprechenden 2-Nitril-derivates über das entsprechende Säurechlorid und -amid, gefolgt von Behandlung mit Hydroxylamin, um Verbindung I zu erhalten, wurden in der zuvor genannten europäischen Patentanmeldung und dem europäischen Patent beschrieben.
- Die so erhaltene Verbindung I kann aus der Reaktionsmischung in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes isoliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HI, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure oder Ascorbinsäure erhalten werden. Vorzugsweise wird die Verbindung I als das Methansulfonsäuresalz isoliert.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können enteral oder parenteral verabreicht werden, für Menschen vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,001 - 10 mg/kg Körpergewicht. Mit pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, z.B. wie in der Standardreferenz Chase et al., Remington's Pharmaceutical Sciences beschrieben, können die Verbindungen zu soliden Dosiseinheiten, wie Pillen, Tabletten komprimiert werden, oder zu Kapseln oder Zäpfchen verarbeitet werden.
- Mit Hilfe pharmazeutisch geeigneter Flüssigkeiten kann die Verbindung auch als Injektionspräparat in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion, oder als Spray, z. B. Nasenspray, angewendet werden.
- Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
- A. Natriummetall (2 g), in kleine Stücke geschnitten, wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung aus Methanol (30 ml) unter Stickstoffzufuhr gegeben. Nachdem sich das Natrium gelöst hatte, wurde eine heisse Lösung Hydroxylamin-hydrochlorid (6,1 g) in Methanol (35 ml) zugegeben. Die daraus resultierende Suspension wurde 1 Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Natriumchloridniederschlag abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
- Das Filtrat wurde zu 4-Fluor-5,6-dimethoxy- benzo[b]thiophen-2-carbonitril (7 g) gegeben und die Mischung wurde gerührt und auf 40 - 50 ºC erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Mischung auf 30 ml durch Vakuumdestillierung bei 30ºC konzentriert. Die Suspension wurde mit Wasser auf 70 ml verdünnt, gerührt, filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum getrocknet, um 7,75 g 4-Fluor-N-hydroxy-5,6-dimethoxy- benzo[b]thiophen-2-carboximidamid als blass-gelben Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 186 - 190ºC.
- Methansulfonsäure (2 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 7,75 g 4-Fluor-N-hydroxy-5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carboximidamid in 20 ml Methanol gegeben. Das Ausgangsmaterial löste sich und die resultierende Lösung wurde staubfrei filtriert, dann unter reduziertem Druck konzentriert. Staubfreier Diethyläther (20 ml) wurde dann zu den restlichen öligen, kristallinen Rückständen gegeben und die Mischung wurde gerührt, bis sich ein dicke Paste bildete. Mehr staubfreier Äther (30 ml) wurde dann zugegeben und die Mischung wieder gerührt, dann wurde der Feststoff filtriert und unter Vakuum bei 65ºC getrocknet, um reines 4-Fluor-N-hydroxy- 5,6-dimethoxybenzo[b]thiophen-2-carboximidamidmethansulfonat zu ergeben. Schmelzpunkt 190ºC (zersetzt).
- Zusammensetzung einer Tablette (in mg).
- Kerne:
- Verbindung von Beispiel I 20
- Maisstärke 12
- Hydroxypropylcellulose 1,5
- Magnesiumstearat 0,6
- Laktose auf 120 mg
- Ueberzug:
- Hydroxypropylmethylcellulose 4,375
- Polyethylenglykol 400 0,875
- Titandioxid 0,656
- Talk 1.094
- Weisse, überzogene bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von ungefähr 7 mm, einem Konvexitätsradius von 8 mm und einer Dicke von ungefähr 3 mm wurden erhalten.
- Zusammensetzung eines Injektionspräparates:
- A) Verbindung von Beispiel 1 10 mg
- Natrium (zur Herstellung isotoner Bedigungen) etwa 9 mg
- Wasser für Injektionszwecke 1 ml
- B) Verbingung von Beispiel 1 10 mg
- NaH&sub2;PO&sub4; 3 mg
- Zitronensäure 3 mg
- HCl oder NaOH auf pH 5 Wasser für Injektionszwecke 1 ml
- Zusammensetzung eines Nasensprays:
- A) Verbindung von Beispiel 1 30 mg
- Propylenglykol 200 mg
- Methylparahydroxybenzoeat 0,2 mg
- Propylparahydroxybenzoeat 1 mg
- NaH&sub2;PO&sub4; 3 mg
- Zitronensäure
- HCl oder NaOH auf pH 5 Wasser für Injektionszwecke 1 ml
- B) wie A mit zusätzlichem Absorptionspromotor, zum Beispiel 10%
- (G/V) Cyclodextrinderivat oder 1 % (G/V) Cholsäurederivat.
Claims (1)
1. Die Verwendung des Benzo[b]thiophen-2-carboximidamid-
Derivats der Formel I
oder pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, zur Herstellung
eines Arzneimittels, das geeignet ist für die Behandlung von
Herzversagen, das eine hohe biologische Verfügbarkeit besitzt,
ohne Übelkeit, Erbrechen und/oder Ruhelosigkeit zu verursachen.
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