DE69025505T2 - Tylosin-Derivate - Google Patents
Tylosin-DerivateInfo
- Publication number
- DE69025505T2 DE69025505T2 DE69025505T DE69025505T DE69025505T2 DE 69025505 T2 DE69025505 T2 DE 69025505T2 DE 69025505 T DE69025505 T DE 69025505T DE 69025505 T DE69025505 T DE 69025505T DE 69025505 T2 DE69025505 T2 DE 69025505T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- mycarosyl
- ch2oh
- och3
- aza
- double bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 aromatic sulfochlorides Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 4
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229950010526 relomycin Drugs 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tylosinderivate, ein Verhhren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in der Herstellung von Heilmitteln, insbesondere als wertvolle Zwischenverbindungen in der Synthese von 17-gliedrigen Azalid- Antibiotika.
- Tylosin ist ein mittels Fermentation hergestelltes 16-gliedriges Makrolid-Antihiotikum und ist in Tetrahedron Letters 2339, 1970 und in US 3,178,341 beschrieben.
- Es ist bekannt, dass mittels chemischer Umsetzung von C-9-Keto- und/oder C-20- Aldehydgruppen eine Reihe von Iminotylosinderivaten, darunter Tylosin-Oxim, 4'- Demicarosyltylosin-Oxim, Relomycin-Oxim sowie deren 10,11,12,13-Tetra hydroderivate und entsprechende Dimethylacetalderivate (ungeprüfte YU 674/87 oder EP 0 287 082 A2) hergestellt wurden.
- Es ist bekannt, dass die Beckmann-Umlagerung von Oximen in Anwesenheit von Protonen- oder Lewissäuren oder über in situ hergestellte O-Arylsufonate des Ketoxims in Anwesenheit von Wasser Amide oder - ausgehend aus cyclischen Systemen - Laktame ergibt (Org. React. 11, 1, 1960; Houben-Weyl Bd. VII/2b. 1986. 1976; J. Chem. Soc. 1948, 1518). Zur Ausführung der Beckmann-Umlagerung von unstabilen Oximen ist die Arylsulfochloridbasenmethode (J. Am. Chem. Soc. 87. 5646, 1965) am besten geeignet.
- Im bisher bekannten Stand der Technik auf dem Gebiet von 16-gliedrigen Makroliden der Tylosinreihe ist die Beckmann-Umlagerung von Tylosin-Oxim und dessen Derivaten noch nicht beschrieben worden.
- Neue Tylosinderivate (I) gemäss der Erfindung sind durch die Formel Mycarosyl
- worin A für eine -CO-NH- oder eine -NH-CO-Gruppe steht R für -CHO. -CH(OCH&sub3;)&sub2; oder CH&sub2;OH steht, R¹ für Mycarosyl oder Wasserstoff steht und die Bedeutung einer Doppel- oder Einfachbindung hat dargestellt.
- Es wurde gefunden, dass Tylosinderivate der Formel I Mycarosyl
- worin
- Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- Ic A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H, = Doppelbindung,
- Id A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H, = Doppelbindung,
- Ie A = CO-NH, R = FCH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- Ie' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- If A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- If' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- Ig A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- Ih A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- Ii A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H, = Einfachbindung,
- Ij A = CO=NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H, Doppelbindung,
- Ij' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H, = Doppelbindung,
- Ik A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H, = Einfachbindung,
- Ik' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H, = Einfachbindung,
- durch folgende Verfahren hergestellt werden können:
- umfasst die Beckmann-Umlagerung von Verbindungen der Formel II
- worin
- IIa R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- IIb R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- IIc R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H, = Doppelbindung,
- IId R = CHO, R¹ = H, = Doppelbindung,
- IIe R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- IIf R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarsoyl, = Einfachbindung,
- IIg R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- IIh R = CHO, R¹ = Mycarsoyl, = Eifachbindung,
- mit aromatischen Sulfochloriden der Formel 4-R-C&sub6;H&sub4;-SO&sub2;Cl, worin R die Bedeutung von Alkyl, Halogen oder einer Acrylaminogruppe hat, in Anwesenheit von organischen oder anorgansichen Basen, wobei Verbindungen der Formel I Mycarosyl
- worin
- Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- IC A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H, = Doppelbindung,
- Id A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H, = Doppelbindung,
- Ie A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
- Ie' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Dppelbindung
- If A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarsoyl, = Einfachbindung
- If' A = NH=CO, R = CH2OH, R1 = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- Ig A = CO-NH, R = CH(OCH3)2, R1 = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- Ih A = CO-NH, R = CHO, R1 = Mycarosyl, = Einfachbindung,
- erhalten werden.
- umfasst die Hydrolyse der Verbindungen der Formel I Mycarosyl
- worin
- Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl,
- Ic A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H,
- Ie A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
- Ie' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
- mittels einer katalytischen Menge von organischen Säuren in aprotischen Lösungsmitteln in Anwesenheit von Wasser oder mit anorganischen Saüren in Anwesenheit von aprotischen Lösungsmitteln wobei Verhindungen der Formel I Mycarosyl
- worin
- Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl,
- Id A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H,
- Ij A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
- Ij' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
- erhalten werden,
- umfasst die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel I Mycarosyl
- worin
- Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl,
- Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl,
- Ie A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
- Ie' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
- Ij A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
- Ij' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
- mit H&sub2; in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren in inerten Lösungsmitteln, wobei Verbindungen der Formel I Mycarosyl
- worin
- If A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
- If' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
- Ig A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl,
- Ih A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl,
- Ii A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H,
- Ik A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
- Ik' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
- erhalten werden.
- Gemäß dem Verfahren A/ der vorliegenden Erfindung wird die Beckmann- Umlagerung von Oximen (IIa-IIh) mit 1-4 Mol von aromatishen Sulfochloriden der Formel III
- 4-R-C&sub6;H&sub4;SO&sub2;Cl (III)
- worin R für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Halogen oder eine Acylaminogruppe der Formel IV
- -NH-COR&sub1; (IV)
- worin R1 Methyl bedeutet, steht, und mit 1-5 Mol von anorganischen Basen (NaHCO&sub3;, NaOH) oder organischen Basen (Pyridin, Triethylamin) bei einer Temperatur von 0-5ºC bis Zimmertemperatur, in einem Zeitraum von 30 Minuten bis 6 Stunden, in einer Mischung von einem niedrigeren Keton (Aceton, Methylethylketon) und Wasser durchgeführt. Nach der vollendeten Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft und die Produkte (Ia-Ih) werden mittels pH-Gradient-Extraktion mit halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Methylenchlorid isoliert.
- Gemäss dem Verfahren B/ der vorliegenden Erfindung wird die Hydrolyse der Verbindungen (Ia-Ic) in 50%-igem Acetonitril, in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, bei Zimmertemperatur in einem Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt, während die Hydrolyse der Verbindungen (Ie und Ie') in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure durchgeführt wird. Die Isolierung der Produkte (Ib, Id, Ij, Ij') wird mittels Extraktion aus baisischwässerigen Lösungen mit halogenierten Lösungsmitteln und Eindampfung bis zur Trockne durchgeführt.
- Gemäss dem Verfahren C/ der vorliegenden Erfindung wird die katalytische Hydrierung von Verbindungen (Ia, Ib, Ie, Ie', Ij, Ij') bei einem Wasserstoffdruck von 0,2 bis 2,0 MPa, in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, in inerten Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur in einem Zeitraum von 2 bis 6 Stunden durchgeführt. Geeignete Katalysatoren sind Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle, Rhodium-auf-Kohle, PtO&sub2; oder Raney-Nickel, und geeignete Lösungsmittel sind niedrigere (C&sub1;-C&sub4;) Alkohole, Äthylacetat, Diäthylether oder Tetrahydrofuran. Nach der vollendeten Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und die Produkte (If, If', Ig, Ih, Ii, Ik, Ik') werden mittels Eindampfung bis zur Trockne isoliert.
- Die Struktur der Verbindungen wird mittels spektrometrischer (IR, UV, ¹H NMR, ¹³C NMR) Analyse und Gewichtsanalyse bestätigt.
- Neue Tylosinderivate weisen eine biologische Wirkung und eine praktische Verwendbarkeit als Zwischenverbindungen in der Synthese von 17-gliedrigen Azalid- Antibiotika, die bisher in der chemischen und biologischen Praxis noch unbekannt waren, auf.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als 1-Oxa-9-aza-cycloheptadecan-8,17-dion-3[[(6-deoxy-2,3-di-O-methyl-βD-alopyranosyl)oxy]methyl]- 13-[[3,6-dideoxy-4-O-(2,6-dideoxy-3-C-methyl-α-L-ribo-hexo-pyranosyl)-3(dimethylamino)-β-D-glucopyranosyl]oxy]-2-ethyl-15-hydroxy-5,10,14-trimethyl-4,6-dien-12- acetaldehyde oder alternativ als Aza-homotylosine definiert werden (IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press, New York, 491-511).
- Gemäss obiger Nomenklatur heissen die vorliegenden Verbindungen wie folgt:
- Ib 8a-Aza-8a-homotylosin,
- Id 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homotylosin,
- Ih 8a-Aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahydrotylosin,
- Ii 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahydrotylosin,
- Ia, Ic und Ig (worin R für Dimethylacetal steht) sind die entsprechenden Dimethylacetale,
- Ie 8a-Aza-8a-homorelomycin,
- Ie' 9a-Aza-9a-homorelomycin,
- Ij und Ij' sind die 4'-Demycarosyl-Derivate und
- If, If', Ik und Ik' sind die entsprechenden 10,11,12,13-Tetrahydroderivate.
- Die Erfindung wird durch folgende Beispiele illustriert:
- Lösungen von p-Toluolsulfonylchlorid (0,40 g; 2,10 mMol) in Aceton (10 ml) und NaHCO&sub3; (0,30 g; 3,57 mMol) in Wasser (37 ml) wurden tropfenweise unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von Tylosin-oxim-dimethylacetal (IIa) (1,0 g; 1,02 mMol) in Aceton (15 ml) bei einer Temperatur von 0 bis 5ºC zugegeben. Nach dreistündigem Rühren der Reaktionsmischung bei der genannten Temperatur wurde Aceton bei vermindertem Druck verdampft; dann wurden 10 ml Chloroform zur restlichen wässerigen Suspension zugegeben und es wurde mit 1 N HCl bis pH 5,5 angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mehrmals mit Chloroform, bis pH 5,5 (1x10 ml) und pH 7,5 (3x20 ml) erreicht wurden, extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden auf K&sub2;CO&sub3; getrocknet und dann his zur Trockne eingedampft. Beim pH 7,5 wurden 0,72 g (72%) des Titelproduktes mit folgenden pliysikalish-chemischen Eigenschaften isoliert:
- IR (CHCl&sub3;) 3405, 1705, 1650, 1610, 1500 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 7,19 (H, d, H-11), 5,85 (H, d, H-10), 5,70 (H, d, H-13), 5,33 (H, d, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,61 (3H, s, 3"'OCH&sub3;), 3,47 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 3,34 (6H, s, 2x20-(OCH&sub3;)).
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 173,27 (C-1), 166,42 (C-9, Amid C=O), 144,87 (C-11), 138,33 (C-13), 135,00 (C-12), 119,53 (C-10), 104,07 (C- 20), 103,56 (C-1'), 101,08 (C-1"'), 96,28 (C-1"), 61,69 (C-3"' OCH&sub3;), 59,60 (C-2"'OCH&sub3;), 53,73 (C-20 OCH&sub3;), 50,92 (C-20 OCH&sub3;).
- Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 0,250 g (0,269 mMol) Tylosin-9-oxim (11b), gelöst in 5 ml Aceton, 0,118 g (0,62 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 3 ml Aceton, und 0,087 g (1,04 mMol) NaHCO&sub3;, gelöst in 12 ml Wasser, 0,15 g (60,0%) des Titelproduktes mit folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften isoliert:
- IR (CHCl&sub3;) 3405, 1715, 1665, 1615, 1500 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 9,76 (H, s, H-20), 7,19 (H, d, H-11), 5,80 (H, d, H-10), 5,75 (H, d, H-13), 5,39 (H, d, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 203,39 (C-20), 173,43 (C-1), 166,60 (C-9, Amid C=O), 145,26 (C-11), 138,26 (C-13), 135,16 (C-12), 119,25 (C- 10), 103,33 (C-1'), 101,13 (C-1"'), 96,29 (C-1").
- 8a-Aza-8a-homotylosindimethylacetal (Ia) (0,60 g; 0,61 mMol) wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, wonach 20 ml Wasser und 0,11 ml Trifluoressigsäure zugegehen wurden. Nach vierstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mittels Zugabe einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat alkalisiert (pH 8-8,5) und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, auf K&sub2;CO&sub3; getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft. 0,45 g des Rohproduktes wurden an einer Silikagelsäule /CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH (10:9:1,5)/gereinigt, wobei 0,32 g (56,4%) des Titelproduktes erhalten wurden.
- Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,0 g (1,2 mMol) 4'-Demicarosyl-tylosin-oximdimethylacetal (IIc), gelöst in 15 ml Aceton, 0,473 g (2948 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 10 ml Aceton, und 0,350 g (4,16 mMol) NaHCO&sub3;, gelöst in 37 ml Wasser, 0,70 g (70,1%) des Titelproduktes mit folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften isoliert:
- IR (CHCl&sub3;) 3400, 1700, 1690, 1645, 1500 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 7,14 (H, d, H-11), 5,85 (H, d, H-10), 5,64 (H, d, H-13) 5,28 (H, d, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,61 (3H, s, 3"'OCH&sub3;), 3,47 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 3,35 (6H, s, 2x20-(OCH&sub3;)), 2,49 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 1,75 (3H, s, H-22).
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 173,08 (C-1), 166,42 (C-9, Amid C=O), 144,81 (C-11), 138,27 (C-13), 134,94 (C-12), 119,47 (C-10), 104,01 (C- 20), 103,50 (C-1'), 101,02 (C-1"'), 61,63 (C-3"'OCH&sub3;), 59,54 (C-2"'OCH&sub3;), 53,73 (C-20 OCH&sub3;), 50,92 (C-20 OCH&sub3;).
- Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 0,50 g (0,64 mMol) 4'-Demicarosyl-tylosin-oxim (IId), gelöst in 8 ml Aceton, 0,236 g (1,24 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 5 ml Aceton, und 0,175 g (2,08 mMol) NaHCO&sub3; gelöst in 22 ml Wasser, 0,38 g (76,0%) des Produktes mit folgenden physikalischchemischen Eigenschaften isoliert:
- IR (CHCl&sub3;) 3400, 1705, 1690, 1640, 1595 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 9,76 (H, s, H-20), 7,19 (H, d, H-11), 5,91 (H, d, H-10), 5,75 (H, d, H-13), 5,47 (H, d, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,61 (3H, s, 3"'OCH&sub3;) 3,49 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 2,50 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 1,75 (3H, s, H-22).
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 204,12 (C-20), 173,48 (C-1), 166,93 (C-9, Amid C=O), 145,09 (C-11), 138,32 (C-13), 135,11 (C-12), 119,53 (C- 10), 103,73 (C-1'), 101,07 (C-1"').
- 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homotylosin-dimethylacetal (Ic) (0,40g; 0,48 mMol) wurde in 15 ml Acetonitril gelöst, wonach 15 ml Wasser und 0,075 ml Trifluoressigsäure zugegeben wurden; nach der Verarbeitung wie in Beispiel 2, Methode B beschrieben wurden 0,35 g (92,6%) des Titelproduktes isoliert.
- Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 3,73 g (4,0 mMol) Relomycin-oxim (IIe), gelöst in 30 ml Aceton, 1,525 g (8,0 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid, gelöst in 30 ml Aceton, und 1,14 g (13,57 mMol) NaHCO&sub3;, gelöst in 90 ml Wasser, bei pH 5,5 2,6 g des Rohproduktes (Ie') erhalten, das nach der Reinigung an einer Silikagelsäule /CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH (90:9:1,5)/ die folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften aufwies:
- IR (CHCl&sub3;) 1690, 1660, 1625 cm&supmin;¹.
- UV (ETOH) λmax 270 nm log 4,4
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 8,55 (H, d, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 175,67 (C-1), 174,77 (C-9, Amid C=O), 135,16 (C-12), 127,99 (C-11), 122,18 (C-13), 117,55 (C-10), 104,01 (C-1'), 101,18 (C-1"'), 96,45 (C-1"), 60,84 (C-20).
- M+ 932
- 0,9 g des Rohproduktes (Ie) wurden bei pH 7,5 isoliert; nach der Reinigung an einer Silikagelsäule im genannten System wies das Produkt die folgenden physikalischchemischen Eigenschaften auf:
- IR (CHCl&sub3;) 3400, 1700, 1640, 1600 cm&supmin;¹
- UV (ETOH) λmax 262 nm log 4,34
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 5,66 (H, b, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O 1,75.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 173,71 (C-1), 167,50 (C-9, Amid C=O), 145,72 (C-11), 138,60 (C-13), 135,10 (C-12), 119,08 (C-10), 103,50 (C-1'), 101,03 (C-1"'), 96,28 (C-1"), 60,05 (C-20).
- M+ 932
- Lösungen von p-Toluolsulfonylchlorid (0,47 g; 2,49 mMol) in Aceton (10 ml) und NaHCO&sub3; (0,35 g; 4,16 mMol) in Wasser (37 ml) wurden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 10,11,12,13-Tetrahydrorelomycinoxim (IIf) (1,29 g, 1,38 mMol) in Aceton (15 ml) bei einer Temperatur von 0 bis 5ºC zugegeben. Nach dem Rühren der Reaktionsmischung über weitere 5 Stunden bei genannter Temperatur wurde das Aceton verdampft; danach wurden zur Restsuspension 20 ml von Dichlormethan zugegeben und das pH wurde auf 7,0 mit 1 N NaOH eingestellt. Es wurden noch zwei weitere Extraktionen mit Dichlormethan (20 ml) durchgeführt, die vereinigten Extrakte wurden dann auf K&sub2;CO&sub3; getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, wobei 1,04 des Rohproduktes erhalten wurden. Nach der Reinigung an einer Silikagelsäule /CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub4;OH (90:9:1,5)/ wurden 0,94 g (72,9%) des Titelproduktes mit folgenden physikalischchemischen Eigenschaften erhalten:
- IR (CHCl&sub3;) 1700, 1640 cm&supmin;¹
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 5,52 (H, d, NH) verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,60 (3H, s, 3"'OCH&sub3;), 3,52 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 2,48 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;)
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 173,34 (C-1), 171,50 (C-9, Amid C=O), 104,40 (C-1') 100,79 (C-1"'), 96,50 (C-1"), 60,32 (C-20)
- UV (EtOH) λmax 262 nm log 2,71
- M+ 936
- (8a-Aza-8a-homorelomycin (Ie) (0,70 g; 0,75 mMol) wurde in 20 ml Äthanol (96%) gelöst, 0,05 g 10% Palladium-auf-Kohle wurden zugegeben und es wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffdruck von 2,0 MPa hydriert. Nach der Filtrierung des Katalysators und der Eindampfung des Filtrats bis zur Trockne wurden 0,65 g (92,6%) des Titelproduktes erhalten, das nach der Reinigung an einer Silikagelsäule mit dem gemäss der Methode A erhaltenen Produkt identisch war.
- 9a-Aza-9a-homorelomycin (Ie') (0,25 g; 0,27 mMol) wurde in 15 ml Methanol gelöst und nach der Zugabe von 0,05 g 10% Palladium-auf-Kohle wurde es 6 Stunden bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoffdruck von 0,3 MPa hydriert. Das Rohprodukt (0,240 g; 95,7%) wurde an einer Silikagelsäule gereinigt, wobei 0,18 g (75,0%) des Produktes mit folgenden Eigenschaften erhalten wurden:
- IR (CHCl&sub3;) 3405, 1705, 1655 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 6,30 (H, b, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,62 (3H, s, 3"'OCH&sub3;), 3,51 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 2,50 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;).
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 177,15 (C-9, Amid C=O), 173,48 (C-1), 106,97 (C-1'), 101,19 (C-1"'), 96,90 (C-1"), 60,67 (C-20).
- Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,0 g (1,02 mMol) 10,11,12,13-Tetrahydrotylosin-oxim-dimethylacetal (IIg), 0,40 g (2,10 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid und 0,30 g (3,57 mMol) NaHCO&sub3;, 0,70 g (70,0%) des Titelproduktes mit folgenden Eigenschaften isoliert:
- IR (CHCl&sub3;) 1700, 1650 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 5,58 (H, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,60 (3H, s, 3"'OCH&sub3;), 3,52 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 3,28 (3H, s, 20-OCH&sub3;), 3,23 (3H, s, 20-OCH&sub3;), 2,50 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;).
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 173,95 (C-1), 171,95 (C-9, Amid C=O), 103,5 (C-1'), 102,18 (C-20), 100,89 (C-1"'), 96,22 (C-1"), 61,66 (C- 3"'OCH&sub3;), 59,61 (C-2"'OCH&sub3;), 53,19 (C-20 OCH&sub3;), 49,75 (C-20 OCH&sub3;).
- Gemäss dem im Beispiel 6, Methode C beschriebenen Verfahren wurden aus 0,25 g (0,26 mMol) 8a-Aza-8a-homotylosin-dimethylacetal (Ia) mittels Hydrierung mit Palladium-auf-Kohle 0,16 g (62,7%) des Titelproduktes erhalten.
- Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1,0 g (1,07 mMol) 10,11,12,13-Tetrahydrotylosin-oxim (IIh), 0,40 g (2,10 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid und 0,30 g (3,57 mMol) NaHCO&sub3;, 0,75 g (75,0%) des Produktes mit folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften isoliert:
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 9,69 (H, s, H-20), 5,52 (H, d, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,61 (3H, s, 3"'OCH&sub3;), 3,50 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 2,49 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;).
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 203,40 (C-20), 173,30 (C-1), 171,50 (C-9, Amid C=O) 103,58 (C-1'), 100,89 (C-3"'), 96,22 (C-1").
- 0,25 g (0,27 mMol) von 8a-Aza-8a-homotylosin (Ib) wurden wie im Beispiel 6 beschrieben mit Palladium-auf-Kohle hydriert. Nach der Reinigung von 0,22 g des Rohproduktes an einer Silikagelsäule wurden 0,16 g (64,0%) des Titelproduktes erhalten.
- 0,20 g (0,25 mMol) 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homotylosin (Id) wurden in 15 ml Methanol gelöst und nach der Zugabe von 0,075 g Palladium-auf-Kohle wurde es wie im Beispiel 6, Methode C beschrieben hydriert. Es wurden 0,180 g (90,0%) des Produktes mit folgenden Eigenschaften erhalten:
- IR (CHCl&sub3;) 1715, 1650 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 9,72 (H, s, H-20), 5,66 (H, b, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O, 3,61 (3H, s, 3"'OCH&sub3;), 3,50 (3H, s, 2"'OCH&sub3;), 2,49 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;).
- 8a-Aza-8a-homorelomycin (Ie) (0,40 g, 0,43 mMol) wurde in 10 ml einer Mischung aus 0,1 N HCl und CH&sub3;CN (2,5:1) gelöst und bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Die Isolierung des Produktes wurde gemäss der im Beispiel 2 beschriebenen Methode B durchgeführt. Das Rohprodukt (0,23 g) wurde an einer Silikaglesäule gereinigt, wobei 0,18 g (53,1%) des Produktes (Ij) mit folgenden Eigenschaften erhalten wurden:
- IR (CHCl&sub3;) 3400, 1700, 1640, 1600 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 5,66 (H, b, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 173,71 (C-1), 167,50 (C-9, Amid C=O), 145,72 (C- 11), 138,60 (C-13), 135,11 (C-12), 119,08 (C-10), 103,50 (C-1'), 101,02 (C-1"'), 60,42 (C-20).
- Ausgehend aus 0,40 g (0,43 mMol) 9a-Aza-9a-homorelomycin (Ie') wurden gemäss der gleichen Methode 0,19 g (56,1%) des Produktes (Ij') mit folgenden Eigenschaften erhalten:
- IR (CHCl&sub3;) 1690, 1660, 1625 cm&supmin;¹.
- ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 8,55 (H, d, NH), verschwindet nach dem Austausch mit D&sub2;O.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 175,79 (C-1), 174,66 (C-9, Amid C=O), 135,16 (C-12), 127,99 (C-11), 122,18 (C-13), 117,55 (C-10), 103,50 (C-1'), 101,02 (C-1"'), 60,42 (C-20).
- Gemäss dem im Beispiel 6, Methode C beschriebenen Verfahren wurden aus 0,10 g (0,127 mMol) von 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homorelomycin (Ij) 0,062 g (62,0%) des Produktes (Ik) mit folgenden Eigenschaffen erhalten:
- IR (CHCl&sub3;) 1700, 1640 cm&supmin;¹.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 173,31 (C-1), 171,50 (C-9, Amid C=O), 104,40 (C-1') 101,02 (C-1"'), 60,42 (C-20).
- Ausgehend aus 0,10 g (0,127 mMol) 4'-Demicarosyl-9a-aza-9a-homorelomycin (Ij') wurden gemäss der gleichen Methode 0,63 g (63,0%) des Produktes (Ik') mit folgenden Eigenschaften erhalten:
- IR (CHCl&sub3;) 3405, 1705, 1655 cm&supmin;¹.
- ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ ppm 177,15 (C-9, Amid C=O), 173,48 (C-1), 106,75 (C-1'), 101,19 (C-1"'), 60,67 (C-20).
Claims (17)
1. Tylosinderivate der Formel I
Mycarosyl
worin A für eine -CO-NH- oder eine -NH-CO-Gruppe steht, R für -CHO,
-CH(OCH&sub3;)&sub2; oder CH&sub2;OH steht, R² für Mycarosyl oder Wasserstoff steht und
die Bedeutung einer Doppel- oder Einfachbindung hat.
2. 8a-Aza-8a-homotylosin.
3. 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homotylosin.
4. 8a-Aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahydrotylosin.
5. 8a-Aza-8a-homotylosin-dimethylacetal.
6. 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homotylosin-dimethylacetal.
7. 8a-Aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahydrotylosin dimethylacetal.
8. 8a-Aza-8a-homorelomycin.
9. 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homorelomycin.
10. 8a-Aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahydrorelomycin.
11. 9a-Aza-9a-homorelomycin.
12. 4'-Demicarosyl-9a-aza-9a-homorelomycin.
13. 9a-Aza-9a-homo-10,11,12,13-tetrahydrorelomycin.
14. 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahydrotylosin.
15. 4'-Demicarosyl-8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahydrorelomycin.
16. 4'-Demicarosyl-9a-aza-9a-homo-10,11,12,13-tetrahydrorelomycin.
17. Verfahren zur Herstellung von Tylosinderivaten der Formel I
Mycarosyl
worin
Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
Ic A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H, = Doppelbindung,
Id A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H, = Doppelbindung,
Ie A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
Ie' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
If A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
If' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
Ig A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
Ih A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
Ii A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H, = Einfachbindung,
Ij A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H, = Doppelbindung,
Ij' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H, = Doppelbindung,
Ik A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H, = Einfachbindung,
Ik' A = NH-CO, R = C&sub2;OH, R¹ = H, = Einfachbindung,
dadurch gekennzeichnet, dass
A/
durch die Beckmann-Umlagerung von Verbindungen der Formel II
Mycarosyl
worin
IIa R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
IIb R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
IIc R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H, = Doppelbindung,
IId R = CHO, R¹ = H, = Doppelbindung,
IIe R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
IIf R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
IIg R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
IIh R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
mit aromatischen Sulfochloriden der Formel 4-R-C&sub6;H&sub4;-SO&sub2;Cl, worin R die
Bedeutung von C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Halogen oder einer Acylaminogruppe der Formel
-NH-COR&sub1; hat, worin R&sub1; Methyl bedeutet, in Anwesenheit von organischen oder
anorganischen Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder NaHCO&sub3;, Na OH,
Verbindungen der Formel I
Mycarosyl
worin
Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
Ic A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H, = Doppelbindung,
Id A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H, = Doppelbindung,
Ie A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
Ie' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Doppelbindung,
If A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
If' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
Ig A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
Ih A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl, = Einfachbindung,
erhalten werden,
durch Hydrolyse der Verbindungen der Formel I
Mycarosyl
worin
Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl,
Ic A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = H,
Ie A = CO-NH, R = C&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
Ie' A = NH-CO, R = C&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
mittels einer katalytischen Menge von organischen Säuren wie Trifluoressigsaüre in
50% Acetonitril oder mit anorganischen Saüren wie Salzsaüre oder Schwefelsaüre in
Anwesenheit von Acetonitril als Lösungsmittel Verbindungen der Formel I
Mycarosyl
worin
Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl,
Id A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H,
Ij A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
Ij' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
erhalten werden,
durch katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel I
Mycarosyl
worin
Ia A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl,
Ib A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl,
Ie A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
Ie' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
Ij A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
Ij' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
mit H&sub2; in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren in inerten Lösungsmitteln wie
C&sub1;-C&sub4; Alkoholen die Verbindungen der Formel I
Mycarosyl
worin
If A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
If' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = Mycarosyl,
Ig A = CO-NH, R = CH(OCH&sub3;)&sub2;, R¹ = Mycarosyl,
Ih A = CO-NH, R = CHO, R¹ = Mycarosyl,
Ii A = CO-NH, R = CHO, R¹ = H,
Ik A = CO-NH, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
Ik' A = NH-CO, R = CH&sub2;OH, R¹ = H,
erhalten werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU01498/89A YU149889A (en) | 1989-07-26 | 1989-07-26 | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69025505D1 DE69025505D1 (de) | 1996-04-04 |
| DE69025505T2 true DE69025505T2 (de) | 1996-09-19 |
Family
ID=25554392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69025505T Expired - Fee Related DE69025505T2 (de) | 1989-07-26 | 1990-07-25 | Tylosin-Derivate |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0410433B1 (de) |
| AT (1) | ATE134642T1 (de) |
| DE (1) | DE69025505T2 (de) |
| ES (1) | ES2086334T3 (de) |
| SI (1) | SI8911498B (de) |
| YU (1) | YU149889A (de) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI9012363A (sl) * | 1990-12-14 | 1998-04-30 | Pliva | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| CA2065222A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2068951A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-21 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic lactams |
| ES2164189T3 (es) * | 1995-06-06 | 2002-02-16 | Fina Technology | Donadores de electrones bifuncionales para polimerizacion de olefinas. |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
| HRP990192A2 (en) * | 1999-06-11 | 2001-04-30 | Pliva D D | 4'-DEMICAROZYL-8a-AZA-8a-HOMOTHILOSINE DERIVATIVES |
| WO2005019238A1 (ja) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
| US7247617B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-07-24 | Kosan Biosciences Incorporated | Sixteen-member macrolide antiinfective agents |
| GB201608236D0 (en) * | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178341A (en) * | 1960-06-27 | 1965-04-13 | Lilly Co Eli | Antibiotics tylosin and desmycosin and derivatives thereof |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
-
1989
- 1989-07-26 YU YU01498/89A patent/YU149889A/xx unknown
- 1989-07-26 SI SI8911498A patent/SI8911498B/sl unknown
-
1990
- 1990-07-25 EP EP90114291A patent/EP0410433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-25 DE DE69025505T patent/DE69025505T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-25 AT AT90114291T patent/ATE134642T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 ES ES90114291T patent/ES2086334T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU149889A (en) | 1991-02-28 |
| EP0410433A2 (de) | 1991-01-30 |
| EP0410433B1 (de) | 1996-02-28 |
| ATE134642T1 (de) | 1996-03-15 |
| DE69025505D1 (de) | 1996-04-04 |
| SI8911498A (sl) | 1998-02-28 |
| EP0410433A3 (en) | 1991-11-06 |
| SI8911498B (sl) | 1998-10-31 |
| ES2086334T3 (es) | 1996-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3012533C2 (de) | ||
| DE2642837C3 (de) | Anthracyclinglycoside und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69818977T2 (de) | 3'-n-oxid,3'-n-dimethylamin,9-oxime erythromycin a derivate | |
| DE69025505T2 (de) | Tylosin-Derivate | |
| CH645650A5 (de) | Deformyltylosinderivate. | |
| SI9011409A (en) | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them | |
| DD216017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-epi-9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| DE3888563T2 (de) | Tylosin- und 10,11,12,13-Tetrahydrotylosin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und bei deren Herstellung. | |
| DE68904797T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-demethoxydaunomycinon. | |
| DD211565A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-epi-erythromycin a und derivaten hiervon als brauchbare antibakterielle mittel | |
| DE69400125T2 (de) | 9-Deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin A 9a, 11-zyklische Carbamate | |
| DD143779A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4''-desoxy-4''-oxo-erythromycin-a-derivaten | |
| CH615197A5 (en) | Process for the preparation of antibiotic compounds | |
| DE69001312T2 (de) | Verfahren zur herstellung von anthracyclinonen. | |
| DE60205377T2 (de) | Verfahren zur arylierung von funktionalisierten o-allyl erythromycin derivaten | |
| EP0359187B1 (de) | Basische Spaltungsprodukte von Elaiophylin und Elaiophylinderivaten und Verwendung derselben | |
| DD140048A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4"-desoxy-4"-amino-erythromycin-a-verbindungen | |
| US5688924A (en) | Derivatives of 12,13-Epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| EP0394907A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Etoposiden | |
| DE3106463C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Kanamycin A | |
| HRP940257A2 (en) | Preparation and properties of certain tylosin derivatives | |
| NO322424B1 (no) | Derivater av 4'-demykarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| DE69118126T2 (de) | Derivate von 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| RU2158268C2 (ru) | Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения | |
| DE2752115A1 (de) | Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |