DE69011952T2 - Physiologisch aktive Verbindungen SN-198C sowie Verfahren und Bakterien zu deren Herstellung. - Google Patents
Physiologisch aktive Verbindungen SN-198C sowie Verfahren und Bakterien zu deren Herstellung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Bakterien, die neue, physiologisch aktive Verbindungen SN-198 C produzieren, diese neuen, physiologisch aktiven Verbindungen SN-198 C und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Bakterien tötende Mittel oder als Antikrebsmittel zu verwenden.
- Es ist bekannt, daß Mikroorganismen wie Actinomyceten verschiedene physiologisch aktive Verbindungen produzieren. Zum Beispiel offenbart die Japanische Auslegeschrift Nr. 50-132 183, daß Streptomyces piericidics seino eine Reihe von Verbindungen produziert, die die Piericidine genannten Piericidine A bis P enthalten. Außerdem offenbart die Japanische Auslegeschrift Nr. 61-291 594 eine neue Verbindung SS48727E, in der D-Glucose an die Hydroxyl-Gruppe an der C3'-Position von Piericidin A1 gebunden ist. Es ist bestätigt worden, daß die Piericidine physiologische Aktivitäten wie antibakterielle Funktion, Antitumor-Wirkung, Insekten tötende Wirkung und eine Blutdruck senkende Funktion haben.
- Die Erinder der vorliegenden Erfindung haben aus dem Boden Mikroorganismen abgetrennt, diese kultiviert und die Verbindungen untersucht, die in deren Kulturmedien produziert worden sind. Als Ergebnis davon haben sie gefunden, daß ein aus dem Boden in Ishibashi-machi, Shimotsuga-gun, Tochigi, Japan, abgetrennter Bakterienstamm SN-198C produziert, eine neue Gruppe der Piericidine. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Entdeckung vollendet worden.
- Somit besteht eine wesentliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine neue, physiologisch aktive Verbindung SN-198 C, die eine neue Verbindung der Gruppe der Piericidine ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindung, zur Verfügung zu stellen.
- Figur 1 zeigt ein UV-Absorptions-Spektrum der Verbindung SN- 198C.
- Figur 2 zeigt ein IR-Absorptions-Spektrum der Verbindung SN- 198C, gemessen mittels des KBr-Verfahrens.
- Figur 3 zeigt ein ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung SN-198C.
- Figur 4 zeigt ein ¹³C-NMR-Spektrum der Verbindung SN-198C.
- Die neue, physiologisch aktive Verbindung SN-198C gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit einer Struktur, in der Rhamnose an die C3'-Position von Piericidin gebunden ist. Außerdem sollte erwähnt werden, daß die vorliegende Erfindung eine Reihe von Verbindungen abdeckt, bei denen die OH- Gruppe des Piericidins durch eine CH&sub3;- oder OCH&sub3;-Gruppe ersetzt ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese Verbindungen als Verbindungen SN-198C bezeichnet.
- Der Bakterienstamm, der die physiologisch aktive Verbindung SN-198C gemäß der vorliegenden Erfindung produzieren kann, d.h. der Stamm SN-198, hat die folgenden bakteriellen Eigenschaften:
- In Kulturmedien unter Wasser gesetztes Mycel verzweigt sich und breitet sich gut aus und wird unter gewöhnlichen Bedingungen nicht geschnitten. Das Mycel an der Luft haftet übermäßig an ein Kulturmedium aus Hefe/Malzagar (ISP Kulturmedium Nr. 2), und die Sporenbildung ist gut. Jeder Zweig des Luft-Mycels ist ein einzelner Zweig, radiale Zweige können nicht erkannt werden. Die Zweige sind nicht sehr zahlreich. Sporangium-, Sclerotium- und Flagellum-Sporen werden nicht beobachtet. An der Spitze jedes Mycels wird eine lange Sporenkette von Arthrosporen gebildet, und jede Kette besteht aus 20 oder mehr dieser Arthrosporen. An Hand der Beobachtung mit einem Raster- Elektronen-Mikroskop kann bestätigt werden, daß das Mycel und die Sporenketten im wesentlichen eine lineare Morphologie aufweisen, und daß einige von ihnen zeitweilig eine doppelt oder dreifach schraubenförmige Morphologie aufweisen. Jede Spore hat eine kurze zylindrische Form, einen Durchmesser von 0,6 - 0,9 X und eine Länge von 0,7 - 1,7 um. Die Oberfläche der Spore ist glatt.
- Die Kultivierung wird über einen Zeitraum von 14 - 21 Tagen bei einer Temperatur von 27ºC auf verschiedenen Kulturmedien (9 Typen) durchgeführt. Als ein Ergebnis wird ermittelt, daß der Stamm SN-198 auf einem Hefe-Extrakt/Malz-Extrakt-Agar (ISP, Nr. 2) auf einem Hafermehl-Agar (ISP, Nr. 3) und auf einem anorganischen Salz/Stärke-Agar (ISP, Nr. 4) besonders gut wachsen kann. Auf einem Pepton/Hefe-Extrakt/Eisen-Agar (ISP, Nr. 6), auf einem Sucrose/Nitrat-Agar, auf einem Glucose/Asparagin-Agar und auf einem Nähragar ist das Wachstum des Stammes SN-198 mäßig. Auf einem Glycerin/Asparagin-Agar (ISP, Nr. 5) und auf einem Tyrosin-Agar (ISP, Nr. 7) ist das Wachstum des Stammes SN-198 jedoch schwach. Die Ergebnisse der beobachteten Wachstumsbedingungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Wachstumsbedingungen auf verschiedenen Kulturmedien Kulturmedien Wachstum Farbe auf d. rückseitigen Oberfläche Adhäsion und Farbe der Hyphe löslicher Farbstoff Hefeextrakt/Malzextrakt-Agar (ISP No. 2) Hafermehl-Agar (ISP No. 3) Anorg. Salz/Stärke-Agar (ISP No. 4) Glycerin/Asparagin-Agar (ISP No. 5) Pepton / Hefeextrakt/Eisen-Agar(ISP No. 6) gut schwach mäßig schwach gelb [5Y 9/6] grünlich weiß [5GY 9/2] gelblich weiß [5Y 9/2] elfenbeinfarben [10YR 6/3] schw. elfenbeinf. [10YR 7/3] übermäßig grau [0 6/N] übermäßig dunkelbraun [5R 2/1] schwach elfenbeinfarben [10R 6/3] mäßig schw. rötlichbraun [5R 6/2] keiner Tabelle 1 (Fortsetz.) Wachstumsbedingungen auf verschiedenen Kulturmedien Kulturmedien Wachstum Farbe auf d. rückseitigen Oberfläche Adhäsion und Farbe der Hyphe löslicher Farbstoff Tyrosin-Agar (ISP No. 7) Sucrose/Nitrat-Agar (Waksman No. 1) Glucose/Asparagin-Agar (Waksman No. 2) Nähragar (Waksman No. 14) schwach mäßig elfenbeinfarben [10YR 6/3] gelblich grauweiß [5Y 3/1] gelblich weiß [5Y 9/2] schw. elfenbeinf. [10YR 8/3] schwach elfenbeinf. [10R 6/3] mäßig grau [0 8/N] mäßig schw. rötlichbraun [5R 7/2] keiner
- (a) Wachstumstemperatur: Der Stamm SN-198 wuchs bei einer Temperatur von 15 - 37ºC in einem Hefe-Extrakt/Malz-Extrakt- Agar. Der Stamm konnte jedoch nicht bei 42ºC wachsen, so daß diese Temperatur nach 10 Tagen auf 27ºC zurückgestellt wurde. Zu dieser Zeit jedoch waren die Bakterien tot.
- (b) Verflüssigen der Gelatine: Unmöglich
- (c) Zerfall der Stärke: Möglich
- (d) Umwandlung von Magermilch in Pepton: Unmöglich (Wachstum in der Magermilch war unmöglich) Koagulation der Magermilch: Unmöglich
- (e) Produktion von melaninartigen Farbstoffen: Möglich
- (f) Reduktion von Nitrat: Möglich
- In Pridham/Gottlieb-Medien, denen 1 % aller möglichen verschiedenen Kohlenstoffquellen zugesetzt worden war, wurde ein Anabolismus festgestellt. Die Ergebnisse sind wie folgt:
- D-Glucose anabolisiert
- D-Xylose anabolisiert
- L-Arabinose anabolisiert
- L-Rhamnose nicht anabolisiert
- D-Fruktose anabolisiert
- D-Galaktose anabolisiert
- Raffinose nicht anabolisiert
- D-Mannitol nicht anabolisiert
- i-Inosistol nicht anabolisiert
- Salicin nicht anabolisiert
- Sucrose anabolisiert
- D-Ribose nicht anabolisiert
- Xylitol nicht anabolisiert
- Dulcit nicht anabolisiert
- D-Mannose anabolisiert, aber unbestimmt
- Lactose nicht anabolisiert
- D-Cellobiose anabolisiert
- Gemäß des Verfahrens von Lechevalier et al. [Int. J. Syst. Bacteriol., 20, S. 435-443 (1970)] wurde 2,6-Diaminopimelinsäure in dem Mycel des Stammes SN-198 analysiert. Als Folge davon wurde bestätigt, daß die 2,6-Diaminopimelinsäure von dem LL-Type (Typ I Zellwand) war.
- In Anbetracht der oben erwähnten Eigenschaften ist festgestellt worden, daß die Bakterien des Stammes SN-198 Mikroorganismen (Actinomyceten) sind, die zur Gattung Streptomyces gehören. Deshalb wurden sie als Streptomyces SN-198 bezeichnet.
- Für die Bestimmung der Spezies des Stammes SN-198 ist eine sorgfältigere Untersuchung erforderlich. In Bergey's Buch "Determinative Bacteriology" wurde eine Recherche durchgeführt. Es wurde deutlich, daß die Eigenschaften des Stammes SN-198 den für Streptomyces cirratus beschriebenen am nächsten kommen.
- Streptomyces cirratus produziert jedoch keine SN-198C-Verbindungen, während der Stamm SN-198 diese Verbindungen produziert. Somit sind diese beiden Spezies diesbezüglich voneinander verschieden. Selbst wenn der Stamm SN-198 subkultiviert wurde, veränderten sich diese Eigenschaften nicht. So wurde festgestellt, daß der Stamm SN-198 eine neue Variante von Streptomyces cirratus ist.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben den Stamm SN-198 unter der Hinterlegungs Nr. FERM P-10480 bei der Agency of Industrial Science and Technology, Fermentation Research Institute mit der Absicht hinterlegt, den Stamm SN-198 mit den oben erwähnten Eigenschaften von anderen bekannten Stämmen zu unterscheiden. Dieser Stamm SN-198 ist auch nach dem Vertrag von Budapest unter FERM BP-2884 hinterlegt.
- Was die Actinomyceten betrifft, so neigen deren Eigenschaften im allgemeinen zu Veränderungen. Auch neigen sie zu spontanen Mutationen. Außerdem können die Actinomyceten mittels einer Behandlung wie z.B. UV-Bestrahlung oder Bestrahlung mit Kobalt-60 oder mittels Behandlung unter Verwendung eines Mittels zur Induktion chemischer Mutationen leicht künstlich mutiert werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung können auch alle mutierten SN-198 Stämme verwendet werden, so lange wie sie die Fähigkeit haben, die Verbindungen SN-198C zu produzieren.
- Nun wird Bezug genommen auf ein Verfahren, um zunächst den die oben erwähnten Verbindungen SN-198C produzierenden Stamm zu züchten und dann die gewünschten Verbindungen SN-198C zu erhalten.
- Für die Kultivierung des die physiologisch aktiven Verbindungen SN-198C produzierenden Stammes, der der Gattung Streptomyces angehört, kann eine übliche Kultivierungstechnik für Actinomyceten verwendet werden. Ein Nährmedium wird verwendet, und als diese Art von Medium kann jegliches natürliches Medium, ein synthetisches Medium und ein halbsynthetisches Medium verwendet werden, so lange wie es eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle, Mineralstoffe und Nährstoff-Bestandteile in Spuren enthält. Als Kohlenstoffquelle können Saccharide wie Glucose, Fruktose, Sucrose und Galaktose ebenso wie auch Stärke, einzeln oder in Kombination, verwendet werden. Außerdem können auch ein Kohlenwasserstoff, ein Alkohol oder eine organische Säure wie Zitronensäure als Kohlenstoffquelle verwendet werden. Dies hängt von der Assimilationsfähigkeit der Bakterien ab. Beispiele für die Stickstoffquelle sind anorganische Verbindungen wie Ammoniumchlorid, Ammoniumnitrat und Natriumnitrat, organische Verbindungen wie Harnstoff und Natriumglutamat, Sojabohnenpulver, getrocknete Hefe, Pepton, Fleichextrakt, Proteose-Pepton, Casaminosäuren, Isopepton und Maiskornlauge (corn steep liquor). Sie können allein oder in Kombination verwendet werden. Beispiele für die Mineralstoffe sind Calciumcarbonat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Phosphate, Kupfersulfat, Mangansulfat, Zinksulfat und Eisensulfat.
- Auch sie können, je nach Bedarf, einzeln oder in Kombination verwendet werden. Außerdem können, wenn nötig, Nährstoff-Bestandteile an das Kulturmedium gegeben werden, wie z.B. Biotin, Pantothensäure, Pyridoxin, Niacin und Inosin. Zum Zwecke, während der Kultivierung gebildeten Schaum zu entfernen, kann dem Medium ein Antischaummittel wie Silikonöl zugesetzt werden.
- Ein übliges Züchtungsverfahren kann verwendet werden. Eine Schüttelkultur oder eine Spinnerkultur mit Belüftung sind am besten geeignet. Die Kultivierungstemperatur liegt bei 20 - 35ºC, vorzugsweise bei etwa 25 bis etwa 30ºC. Was die physiologisch aktiven Verbindungen SN-198C angeht, so ist die Spitze deren Produktion zu dem Zeitpunkt, da 48 - 96 Stunden seit dem Beginn der Kultivierung vergangen sind. Daher ist es bevorzugt, die Kultivierung zu stoppen, wenn die Konzentration des Produkts im Kultur-Medium die höchste Konzentration erreicht hat. Das gewünschte Produkt wird dann isoliert und gereinigt.
- Die Aufbereitung der Verbindungen SN-198C aus dem Kultur-Medium sollte ausgeführt werden, indem physikalische und chemische Eigenschaften des Produktes ausgenutzt werden. Da die Verbindungen SN-198C im Filtrat des Kultur-Mediums und in den Bakterien selbst vorliegen, werden letztere mittels zentrifugaler Abtrennung oder Filtration vom Kultur-Medium abgetrennt. Das Produkt wird aufgearbeitet und von Bakterien gereinigt. Das Filtrat des Kultur-Mediums wird mittels eines der nachfolgenden Verfahren oder mittels einer Kombination von mehreren von diesen aufgearbeitet und gereinigt: Lösungsmittel-Extraktion, Chromatographie wie Ionen-Austauscher-Chromatographie, Adsorptions-Chromatographie, Verteilungs-Chromatographie oder Gel- Filtration, Dialyse, Präzipitation und Ultrafiltration.
- Ein Beispiel für ein gewöhnliches Aufarbeitungs- und Reinigungs-Verfahren ist wie folgt:
- Nach Beendigung der Kultivierung werden die Bakterien mittels Zentrifugation oder Filtration von dem Kultur-Medium abgetrennt. Die Bakterien werden dann mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton oder Methanol extrahiert. Der resultierende Extrakt wird dann unter reduziertem Druck konzentriert. Nachdem das Lösungsmittel aus dem Extrakt entfernt worden ist, wird eine Extraktion mittels Verwendung eines Lösungsmittels wie Ethylacetat durchgeführt. Das Kultur-Medium wird auf ähnliche Weise mit demselben Lösungsmittel extrahiert. Der derart erhaltene Extrakt wird dann mit dem oben erhaltenen Extrakt zusammengegeben. Danach wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, der Rückstand wird mit n- Hexan oder Petrolether gewaschen und dann einer Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen. Als nächstes wird das Produkt mit einer Lösung von Chloroform/Methanol eluiert, um die Fraktion mit SN-198C wiederzugewinnen. Diese wird mittels Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie mit vertauschten Phasen weiterbehandelt, wodurch die gewünschte Verbindung SN-198C gereinigt wird.
- Die so erhaltene Verbindung SN-198C hat die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
- C H N
- Gefunden (%) 64,82 8,30 2,40
- Berechnet (%) 65,26 8,42 2,46
- C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub7;NO&sub8; x 1/2 H&sub2;O
- m/z 562 (M+H)&spplus;
- [α]D²&sup7; = -44.0ºC (C 0,1; Methanol)
- Fig. 1
- λMeOH max nm (ε) 232 (37000)
- 238 (37800)
- 277 (6700)
- Fig. 2
- Fig. 3
- Messung wurde in einer deuterierten Chloroform-Lösung auf der Basis von TMS durchgeführt.
- Fig. 4
- Messung wurde in einer deuterierten Chloroform-Lösung auf der Basis von TMS durchgeführt.
- Löslich in Chloroform, Dimethylsulfoxid, Methanol und Aceton.
- Unlöslich in n-Hexan und Wasser.
- Weißes Pulver.
- Träger: Silikagel-Platte F254 (hergestellt von E. Merck AG).
- Entwickler
- Chloroform/Methanol (5:1)
- Rf-Wert: 0,49 (12) Strukturformel
- Außerdem kann gemäß der vorliegenden Erfindung eine Reihe von Verbindungen produziert werden, bei denen die OH-Gruppe der Piericidin-Gruppe durch eine CH&sub3;- oder eine OCH&sub3;-Gruppe ersetzt ist. Die vorliegende Erfindung ist geeignet, diese Verbindungen auf geeignete Art herzustellen.
- Die physiologisch aktive Verbindung SN-198C gemäß der vorliegenden Erfindung hat die folgenden physiologischen Aktivitäten:
- Die antibakterielle Aktivität der physiologisch aktiven Verbindung SN-198C gegenüber verschiedenen Mikroorganismen kann durch die Größe eines Kreises mit inhibiertem Wachstüm angegeben werden, wenn den Mikroorganismen diese Verbindung in einer Menge von 20 ug/Kreisfläche (Durchmesser 8 mm) zugesetzt worden ist. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Der Wert in Klammern in der Tabelle bedeutet eine partielle Inhibition. Tabelle 2 zu untersuchende Mikroorganismen Kreis der Inhibition (mm) Escherichia coli AB 1157 Escherichia coli BE 1186 Pseudomonas aeruginosa IFO 13130 Pseudomonas aeruginosa N-10 L-form Alternaria mali IFO 8984 Colletotrichum lagenarium IFO 7513 Pyricularia oryzae IFO 5994 Candida albicans IFO 1594 Chlorella vulgaris
- Die Konzentration der physiologisch aktiven Verbindung SN- 198C, bei der 50 % der Krebszellen abgetötet werden, ist in Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 3 Zu untersuchende Zellen ID&sub5;&sub0; (ug/ml) KB HeLa
- Ein flüssiges Medium, das 2 % Glucose, 1 % lösliche Stärke, 2,5 % Sojabohnenmehl, 0,1 % Fleisch-Extrakt, 0,4 % getrocknete Hefe, 0,2 % Natriumchlorid und 0,005 % Kaliumhydrogenphosphat enthält, wurde auf einen pH von 7,0 eingestellt. 70 ml dieses Flüssig-Mediums wurden in einen 500 ml-Kolben geschüttet und im Anschluß sterilisiert. Danach wurde der Streptomyces-Stamm SN-198 (FERM BP-2884) in das sterilisierte Flüssig-Medium inokuliert und 2 Tage lang bei 27ºC kultiviert. 120 Liter desselben Mediums wurden in einen 200 Liter-Tank gegeben, und dieser wurde im Anschluß daran sterilisiert. In dieses Medium wurden 2,4 Liter der oben erwähnten Startkultur inokuliert. Die Kultivierung erfolgte dann unter den Bedingungen einer Temperatur von 27ºC, eines pH-Wertes von 8,3, einer Rühr-Umdrehungszahl von 200 U/min und einer Belüftung von 120 Litern/Minute über einen Zeitraum von 68 Stunden. Um das Schäumen des Mediums zu verhindern, wurde ein geeignetes Antischaummittel zugesetzt. Anschließend wurde das so erhaltene Kultur-Medium durch zentrifugale Kraft in Mycel und Filtrat des Kultur-Mediums aufgetrennt. Dem Mycel wurde Aceton zugesetzt, es wurde gerührt und filtiert, und das resultierende Filtrat wurde unter reduziertem Druck bei 40ºC konzentriert. Danach wurde der konzentrierten Flüssigkeit Wasser zugesetzt. Diese Flüssigkeit wurde dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Andererseits wurde das oben erwähnte Filtrat des Kultur-Mediums ebenfalls dreimal mit einer gleichen Menge Ethylacetat extrahiert. Der resultierende Extrakt wurde dann mit dem zuvor beschriebenen Extrakt des Mycels vereinigt. Das Lösungsmittel wurde bei 40ºC unter reduziertem Druck abdestilliert, so daß 111,2 g eines öligen Rohextraktes erhalten wurden.
- Danach wurde dieser Rohextrakt mit n-Hexan gewaschen und einer Silikagel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 70 - 230 mesh, hergestellt von E. Merck AG; Durchmesser 7,5 cm und Länge 80 cm) unterworfen. Die Elution wurde mit 5 Liter einer Lösung aus Chloroform/Methanol (98:2) durchgeführt, so daß Piericidin A&sub1; eluiert wurde. Außerdem wurde die Elution auf ähnliche Weise mit 5 Litern derselben (94:6) Lösung durchgeführt, so daß 6,61 g einer 198C-Fraktion erhalten wurden. Das Eluat wurde dann zweimal über HPLC mit vertauschten Phasen [Säule YMC, D-ODS-5 und 20 φ x 250 mm; Fließgeschwindigkeit 10 ml/Minute; Detektor UV (220 nm)] gegeben. Die abgetrennte Flüssigkeit wurde unter reduziertem Druck konzentriert und dann gefriergetrocknet, so daß schließlich 20 mg eines reinen, weißen Pulvers von 198C erhalten wurden.
- Es wurde bestätigt, daß das so erhaltene Produkt die oben erwähnten physikalischen und chemischen Eigenschaften aufwies.
- Wenn die vorliegende Erfindung ausgeführt wird, kann die Verbindung SN-198C, die zu einer neuen Gruppe von Piericidin-Verbindungen gehört, erhalten werden.
- Die Verbindung SN-198C enthält eine Rhamnose mit dem Molekular-Gewicht von 164 an der C3'-Position und ist von bereits bekannten Piericidinen und von Glucopiericidin B, bei denen D- Glucose an die Hydroxyl-Gruppe der C3'-Position gebunden ist [Journal of Antibiotics, 40, S. 149 - 156 (1987) und Japanische Auslegeschrift Nr. 61-291 594] verschieden. Daher können für die Verbindung SN-198C neue Spezifitäten erwartet werden.
- Insbesondere hat die vorliegende Verbindung eine antibakterielle Aktivität und eine Krebszell-abtötende Wirkung. Somit kann erwartet werden, daß diese Verbindung als Medikament wie z.B. als Antibiotikum oder als landwirtschaftliche Chemikalie zu verwenden ist.
Claims (6)
1. Mikroorganismus der Gattung Streptomyces mit der
Fähigkeit zur Herstellung einer physiologisch aktiven
Verbindung, wobei diese Verbindung die folgende
Strukturformel aufweist:
2. Der Mikroorganismus nach Anspruch 1, wobei der zu der
Gattung Streptomyces gehörende Mikroorganismus der Stamm
Streptomyces cirratus SN-198 (FERM BP-2884) ist.
3. Physiologisch aktive Verbindung mit der folgenden
Strukturformel:
wobei R OH, CH&sub3; oder OCH&sub3; ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer physiologisch aktiven
Verbindung nach Anspruch 3, wobei das Verfahren die
Schritte umfaßt, den Mikroorganismus nach Anspruch 1
oder 2 zu züchten und die physiologisch aktive
Verbindung dann aus dessen Kulturmedium abzutrennen.
5. Das Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Mikroorganismus
der Stamm SN-198 (FERM BP-2884) von Streptomyces nach
Anspruch 2 ist.
6. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 3 als Bakterien
und Krebszellen tötendes Mittel.
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