DE69005965T2

DE69005965T2 - Therapeutische Vorrichtung zur oralen Verabreichung eines Medikaments an Tieren sowie Herstellungsverfahren.

Info

Publication number: DE69005965T2
Application number: DE90402713T
Authority: DE
Inventors: Philippe Desmettre; Bernard Languet
Original assignee: Rhone Merieux SA
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
Priority date: 1989-10-02
Filing date: 1990-10-01
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-10-02
Also published as: LV10568B; PL287140A1; FR2652501A1; PL165904B1; DD298057A5; ATE99926T1; CA2026505A1; EP0421863A1; CS9004775A2; HU208480B; FR2652501B1; ZA907658B; CZ284021B6; LTIP1766A; HU906301D0; EP0421863B1; UA26429A; SK280260B6; CA2026505C; LV10568A

Description

Gegenstand der Erfindung sind therapeutische Elemente für die orale Verabreichung eines Medikaments wie einen Impfstoff, eine medikamentöse Substanz oder Änliches an wilde Tiere oder Haustiere.
Ein weitere Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser therapeutischen Elemente.
Die Einnahme von Medikamenten durch Haustiere wird meistens auf parenteralem Wege unter Zwang erreicht.
Wenn diese Tiere in extensivem Maß gezüchtet werden, ist es schwierig und manchmal gefährlich, sie im Zaun zu halten, um ihnen Impstoffe oder Medikamente zu verabreichen.
Im Falle wilde Tiere ist das Einfangen irgendwelcher Einzeltiere unter denselben Schwierigkeiten und Risiken denkbar, es ist aber unrealistisch, alle Einzeltiere ein und derselben Spezies in einem gegebenen Gebiet behandeln zu wollen.
Man hat die Entwicklung von Elementen in Betracht gezogen, die wirksame und hinsichtlich ihrer oralen Verabreichung anziehend gemachte Medikamente enthalten und die über weite Gebiete verteilbar sind, um bedeutende Bestände wilder Tiere zu behandeln, möglicherweise aber auch Einzeltiere, die Spezien von Haustieren angehören, die man nicht einfangen will oder kann.
Nach der europäischen Patentanmeldung EP-A-240 826 ist ein Verfahren zur Herstellung eines Köders bekannt, in dem man im Inneren einer Gießform eine Trägersubstanz gießt, die eine lipidische Verbindung, eine Verbindung zur Formstabilisierung des Köders und ein für die Tiere anziehendes und die Freßlust anregendes Material enthält, über der erhaltenen Schicht die aktive Substanz anbringt und dann von neuem die Trägersubstanz so gießt, daß man die aktive Substanz in einem Überzug an Trägersubstanz einschließt.
Dieses Verfahren hat gewisse Nachteile. Das Gießen erfordert die Verwendung von Substanzen, die bei der Gießtemperatur flüssig genug sind, und, wenn man diese Temperatur mit der Haltbarkeit des aktiven Wirkstoffs in Übereinstimmung bringen will, muß man auf Substanzen zurückgreifen, deren weniger hoher Schmelzpunkt in der Nähe der äußersten Benutzungstemperaturen liegt, mit allen Nachteilen, die dies bezüglich der Stabilität des Köders mit sich bringen kann. Außerdem kann das Gießen der Substanz zu zwei Zeitpunkten zu einer ncht zu vernachlässigenden Sprödigkeit in der Nähe der Verbindungsfläche führen, was verbunden mit der schwachen mechanischen Widerstandsfähigkeit der Substanz den Köder für die heutigen Verteilungsmethoden in großem Maßstab, die insbesondere den Abwurf aus der Luft einsetzen, ungeeignet machen kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es demnach, therapeutische Elemente für die orale Verabreichung eines Medikaments an Tiere zur Verfügung zu stellen, die für das betreffende Tier zugleich anziehend und die Freßlust anregend sind und eine hohe mechanische und thermische Widerstandsfähigkeit besitzen, die eine Verteilung durch Abwurf aus der Luft unter allen klimatischen Bedingungen der Verteilungszone erlauben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, solche therapeutische Elemente zur Verfügung zu stellen, deren Aufbau, Struktur und Ausmaße die effektive Einnahme des Medikaments durch das Tier erleichtern.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, solche Elemente zur Verfügung zu stellen, die weniger teuer und leicht herstellbar sind.
Noch eine weiter Aufgabe der Erfindung ist es, solche Elemente herzustellen, die eine große Widerstandsfähigkeit gegenüber Veränderungen der Umgebung, in der sie verteilt wurden, besitzen, und dies über einen langen Zeitraum.
Die vorliegende Erfindung hat ferner die Aufgabe, ein Herstellungsverfahren für diese Elemente bereit zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein solches Verfahren bereit zu stellen, das selbst zur äußerst hitzeempfindliche Medikamente anwendbar ist.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren bereit zu stellen, das leicht umzusetzen, weniger kostspielig und leicht automatisierbar ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein therapeutisches Element zur oralen Verabreichung eines Medikaments an Tiere bestehend aus einem aktiven Wirkstoff in einer die Freßlust anregenden Umhüllung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umhüllung, die zuvor entsprechend einer hohlen Form gebildet wurde, die für den Verzehr durch das Tier geeignet ist und die ein inneres Volumen begrenzt, in inniger Mischung ein oder mehrere die Freßlust anregende Materialien und ein oder mehrere Substanzen umfaßt, die das die Freßlust anregende Material agglomerieren und eine hohe mechanische und thermische Widerstandsfähigkeit besitzen, und dadurch, daß das innere Volumen mit einem die Freßlust anregenden Bindemittel gefüllt wird, das den aktiven Wirkstoff enthält und die innere Form der Umhüllung annimmt, um eine Kontinuität zwischen der Umhüllung und diesem aktiven Wirkstoff sicherzustellen.
Vorzugsweise hat die Umhüllung eine röhrenförmige Form, insbesondere parallelflach.
Vorteilhaft kann die Umhüllung hydrophob sein, sei es dadurch, daß man agglomerierende hydrophobe Substanzen verwendet, sei es, daß man ein hydrophobes Additiv wie ein Öl, etc. beimischt.
Das die Freßlust anregende Bindemittel kann der Umhüllung ähnlich sein. Vorzugsweise besitzt es eine, mehrere oder alle der folgenden Eigenschaften:
- es ist hitzebeständig;
- es ist in inniger Verbindung mit der Umhüllung an der Elastizität oder der Plastizität des Elements beteiligt, um dessen Schlagfestigkeit zu steigern;
- es ist hydrophob;
- es erscheint an der Oberfläche, insbesondere wenn die Umhüllung röhrenförmig ist.
Das Medikament kann in einem Behältnis, insbesondere einem Beutel, einer Gelatinekapsel; Arzneikapsel etc. enthalten sein oder noch in Form einer Tablette oder Ähnlichem vorliegen.
Das Medikament kann auch in dem Bindemittel verteilt oder mit diesem vermischt sein.
Das Medikament kann in fester oder flüssiger Form vorliegen.
Der agglomerierende Stoff kann insbesondere ausgewählt sein aus: Polysaccharose, Stärke, Cellulose, pflanzlichen oder tierischen Wachsen, Silikonen, synthetischen, insbesondere hydrophoben Polymeren, langkettigen Fettsäuren, vorzugsweise mit 20 oder mehr C-Atomen, etc.
Der agglomerierende Stoff kann insbesondere ein Polymer des Typs sein, wie er bei der Futtermittelzusammensetzung für Krabben und Fische gemäß der US-PS 4 576 821, US-PS 4 666 717 und der US-PS 4 741 904 verwendet wird, beispielsweise Ethylen-Vinylacetate.
Die erfindungsgemäße Umhüllung kann insbesondere eine der in diesen US Patenten beschriebenen Zusammensetzungen haben oder noch die Futtermittelzusammensetzung für Krabben, wie sie unter der Marke CRAWDEAUX von der amerikanischen Gesellschaft DU PONT DE NEMOURS verkauft wird.
Für Füchse und Hunde können die Köder vorzugsweise um 50mm lang, 32mm breit und 20mm hoch sein, und der Hohlraum der Umhüllung kann um 50mm lang, 23mm breit und 9mm hoch sein.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann der Köner einen nicht toxischen, beispielsweise antibiotischen Marker wie Tetracyclin-Hydrochlorid umfassen. Dieser kann insbesondere in der Umhüllung enthalten sein, insbesondere in einem Verhältnis von 150mg pro Köder.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung solcher therapeutische Elemente, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Umhüllung formt, die in inniger Mischung ein oder mehrere die Freßlust anregende Materialien und ein oder mehrere Substanzen umfaßt, die das die Freßlust anregende Material agglomerieren und eine hohe mechanische und thermische Widerstandsfähigkeit besitzen, wobei die Formgebung der Umhüllung eine hohle Form vermittelt, die ein inneres Volumen begrenzt und dadurch, daß man in das innere Volumen den aktiven Wirkstoff und das die Freßlust anregende Bindemittel so einbringt, daß das Bindemittel die innere Form der Umhüllung annimmt.
Vorzugsweise gibt man der Umhüllung eine röhrenförmige Form, insbesondere parallelflach. Diese Umhüllung kann auch eine vollkommen andere geeignete Form haben, insbesondere zylindrisch.
Vorzugsweise wird die Umhüllung durch Extrusion hergestellt.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bringt man den aktiven Wirkstoff in das innere Volumen der Umhüllung ein, dann gießt man in dieses das bindende Material.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gießt man in das innere Volumen der Umhüllung das den aktiven Wirkstoff enthaltende bindende Material.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann leicht im industriellen Maßstab angewendet werden.
Das gemäß diesem Verfahren hergestellte Element kann bei gewöhnlicher oder tiefer Temperatur aufbewahrt werden, entsprechend den Aufbewahrungserfordernisse des aktiven Wirkstoffs.
Die Erfindung wird nun im folgenden mi Hilfe eines Beispiels des erfindungsgemäßen Verfahrens, das durch die angefügte Zeichnung illustriert wird, näher beschrieben:
die Abbildung 1 zeigt ein mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestelltes Element im Querschnitt,
die Abbildung 2 zeigt eine Ansicht im Längsschnitt gemäß der Linie II-II der Abbildung 1,
die Abbildung 3 zeigt eine Ansicht im Längsschnitt gemäß der Linie III-III der Abbildung 1.
Zunächst wurde eine röhrenförmige Umhüllung 1 nach einem Extrusionsverfahren bei ungefähr 100ºC hergestellt. Die Mischung wird ausgehend von Fischöl, Futtermittel für Fische und Ethylen-Vinylacetat in den bevorzugten Verhältnissen der vorher zitierten US Patente gebildet.
Die Ausmaße der Umhüllungen 1 werden entsprechend den Tieren gewählt, für die die therapeutischen Elemente bestimmt sind.
Wenn die Umhüllung l einmal abgekühlt (die Umhüllung ist relativ starr und ist hydrophob) und auf die gewünschte Länge gebracht ist, bringt man in den Hohlraum der Umhüllung einen Beutel 2 aus Kunststoff (thermogeschweißt) polyäthylen ein, der den aktiven Wirkstoff (beispielsweise Impfstoff gegen Tollwut) unter einem Volumen von 2,5 ml enthält.
Dann gießt man in den Hohlraum ein Bindemittel 3, das aus einer Mischung von Fettkörpern zusammengesetzt ist, die einen niedrigen Schmelzpunkt besitzt, bei erhöhten Temperaturen dickflüssig bleibt und bei tiefen Temperaturen nicht spröde ist.
Diese Fettkörpermischung umfaßt außerdem eine für das jeweilige Tier anziehende und die Freßlust anregende Substanz.

Physikalische Eigenschaften und Haltbarkeit

Haltbarkeitsversuche bei Temperaturen zwischen -20ºC und +45ºC zeigten, daß die Struktur des wie oben erhaltenen Elements in diesem Temperaturbereicn erhalten blieb. Bei letzterer Temperatur hat das Bindemittel eine dickflüssige Konsistenz, die der Wirkung dank der Haltbarkeit der Umhüllung nicht schadet.
Die Versuche zeigten auch eine sehr gute Schlagfestigkeit bei Abwürfen aus einem Hubschrauber aus einer Höhe von über 100m auf eine Betonoberfläche, bei denen kein Element beschädigt wurde.
Es wurde eine bestimmte Anzahl von Versuchen durchgeführt, die darauf zielten, die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Elements beim Fuchs und beim Hund auszuwerten. Die erhaltenen Resultate demonstrierten die gute Anziehungskraft des Köders für die Tiere, und die Struktur des Köders erwies sich als besonders geeignet zur effektiven Einnahme des aktiven Wirkstoffs (gute Freisetzung des flüssigen aktiven Wirkstoffs in der Mundhöhle).

Anziehende Eigenschaften

Ein erster Versuch wurde mit 10 Hunden durchgeführt, die auf individuelle Boxen verteilt waren. Jeder Hund erhielt ein erfindungsgemäßes Element (obiges Verfahren), das in seine Futterration gemischt wurde.
24h nach der Austeilung waren 100% der Elemente gefressen worden, und der verwendete Farbmarker erlaubte die Schlußfolgerung, daß der Inhalt des Beutels im Maul von 9 von 10 Hunden verteilt war.
Ein zweiter Versuch wurde unter denselben Bedingungen mit 18 Hunden durchgeführt und führte zu denselben Resultaten.
Hunde, die in den darauffolgenden Tagen 1 oder 2 erfindungsgemäße Elemenmte erhielten, fraßen diese außerdem alle in einem Zeitraum von 24h.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit wurde im Rahmen einer Impfung fleischfressender Tiere gegen Tollwut auf oralem Weg kontrolliert, wobei der verwendete Impfstoff ein Rekombinans von Kuhpocken/Glycoprotein G war, dessen Aktivität schon früher demonstriert wurde.
18 Rotfüchse wurden in drei Gruppen von je 6 Einzeltieren eingeteilt (A, B, C), wobei jedes Tier in einem eigenen Käfig war.
Die Gruppe A erhielt 1 Element an Tag 0 (T0).
Die Gruppe B erhielt 2 Elemente (an T0 und an T1).
Die Gruppe C erhielt 3 Elemente (T0, T1 und T2).
4 Füchse wurden außerdem als Kontrolle gehalten.
Für jeden Fuchs wurde die Entwicklung des Anti-Tollwut- Antikörpergehalts verfolgt.
28 Tage nach der Impfung wurden die Füchse auf intramuskulärem Weg getestet (virulente Dosis von Tollwutvirus).
Alle nicht geimpften Kontrollen starben.
Die Resultate werden in der folgenden Tabelle gegeben: Serokonversionsrate Schutzrate Gruppe
Ein entsprechender Versuch wurde mit 18 Hunden durchgeführt, die nie einen Impfstoff gegen Tollwut erhalten hatten. Die Gruppe A erhielt 1 Element an T0, die Gruppe B 2 Elemente an T0 und T3 und die Gruppe C 3 Elemente an T0, T3 und T4.
Die Serokonversionsraten sind wie folgt:
Gruppe A = 5,
Gruppe B = 6,
Gruppe C = 6.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der gewünschten erfindungsgemäßen Elemente kann ebensogut auf wilde Tiere wie auf Haustiere Anwendung finden. Unter diesen sind insbesondere zu erwähnen: Füchse, Stinktiere, Waschbären, Schakale, streunende Hunde, wildlebende Hunde, Mangusten, bissige Katzen (für die Verabreichung von Impfstoff, z. B. gegen Tollwut) sowie Haustierspezien wie Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde, Schweine, Hunde und Katzen, etc.
Selbstverständlich kann der aktive Wirkstoff auch fest, puderförmig oder dickflüssig sein. Er kann einen Impfstoff, ein Antibiotikum, ein Hormon, ein Antiparasitikum, etc. darstellen.

Claims

1. Therapeutisches Element zur oralen Verabreichung eines Medikaments an Tiere bestehend aus einem aktiven Wirkstoff in einer die Freßlust anregenden Umhüllung (1), dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung, die zuvor entsprechend einer hohlen Form gebildet wurde, die für den Verzehr durch das Tier geeignet ist und die ein inneres Volumen begrenzt, in inniger Mischung ein oder mehrere die Freßlust anregende Materialien und ein oder mehrere Substanzen umfaßt, die das die Freßlust anregende Material agglomerieren und eine hohe mechanische und thermische Widerstandsfähigkeit besitzen, und dadurch, daß dieses innere Volumen mit einem die Freßlust anregenden Bindemittel (3) gefüllt wird, das den aktiven Wirkstoff (2) enthält und die innere Form der Umhüllung (1) annimmt, um eine Kontinuität zwischen der Umhüllung (1) und diesem aktiven Wirkstozz (2) sicherzustellen.

2. Therapeutische Elemente nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung eine röhrenförmige Form hat.

3. Therapeutische Elemente nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung eine parallelflache Form hat.

4. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung hydrophob ist.

5. Therapeutische Elemente nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die agglomerierenden Substanzen der Umhüllung ihren hydrophoben Charakter vermitteln.

6. Therapeutische Elemente nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekenzeichnet, daß die Umhüllung außerdem ein Additiv enthält, das der Umhüllung ihren hydrophoben Charakter vermittelt.

5. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das die Freßlust anregende Bindemittel eine Zusammensetzung ähnlich derjenigen der Umhüllung hat.

8. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel hitzebeständig ist.

9. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung und das Bindemittel elastisch sind.

10. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umhüllung und das Bindemittel plastisch sind.

11. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel hydrophob ist.

12. Therapeutische Elemente nach Anspruch 2 und irgendeinem der Ansprüche 1 und 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel an der Oberfläche des Elements erscheint.

13. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament in einem Behältnis enthalten ist.

14. Therapeutische Elemente nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament im Bindemittel verteilt oder vermischt ist.

15. Verfahren zur Herstellung von wie in Anspruch 1 definierten therapeutischen Elementen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Umhüllung formt, die in inniger Mischung ein oder mehrere die Freßlust anregende Materialien und ein oder mehrere Substanzen umfaßt, die das die Freßlust anregende Material agglomerieren und eine hohe mechanische und thermische Widerstandsfähigkeit besitzen, wobei die Formgebung der Umhüllung eine hohle Form vermittelt, die für den Verzehr durch das Tier geeignet ist und die ein inneres Volumen begrenzt, und dadurch, daß man in dieses innere Volumen den aktiven Wirkstoff und das die Freßlust anregende Bindemittel so einbringt, daß das Bindemittel die innere Form der Umhüllung annimmt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine tubuläre Umhüllung bildet.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umhüllung durch ein Extrusionsverfahren bildet.

18. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man in das innere Volumen der Umhüllung den aktiven Wirkstoff einbringt und dann den Fortbestand des aktiven Wirkstoffs in der Umhüllung sicherstellt, dadurch daB man das Bindemittel hineingieBt.

19. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man in das innere Volumen der Umhüllung das den aktiven Wirkstoff enthaltende Bindemittel gießt.