DE68910444T2 - 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-Thiazol-Hemiphosphat-Hemihydrat. - Google Patents
2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-Thiazol-Hemiphosphat-Hemihydrat.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Hemiphosphat- Hemihydrat-Salz von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4- imidazolyl)-thiazol mit vorteilhaften Eigenschaften.
- Die US-Patentschrift 4 560 690, deren Offenbarung in die Beschreibung aufgenommen wird, offenbart 2-(1-Pentyl-3- guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol und Analoga mit Antigeschwürwirkung. Die Form dieser bevorzugten Verbindung, wie sie in der Patentschrift beschrieben wird, ist ein wasserfreies Dihydrochloridsalz, das nicht kristallin vorliegt, schwierig zu reinigen ist und Eigenschaften aufweist, die im allgemeinen zur Formulierung und Verwendung als Arzneimittel für Menschen weniger geeignet sind.
- Die Internationale Anmeldung Nr. PCT/US86/02308 berichtet über eine weitere Verbesserung bei Salzen dieses bevorzugten Antigeschwürmittels und beschreibt die Herstellung und die Eigenschaften des Dihydrochloridtrihydratsalzes.
- Es wurde nun gefunden, daß ein noch nicht beschriebenes Salz von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol, nämlich das Hemiphosphat-Hemihydrat, viele Vorteile, insbesondere einen hohen Gewichtsprozentsatz an Wirkstoff, ermöglicht.
- 2- (1-Pentyl-3-guanidino)-4- (2-methyl-4-imidazolyl)thiazol-Hemiphosphat-Hemihydrat wird durch Lösen des Dihydrochloridtrihydratsalzes (10 mg eines Äquivalents freier Base) pro ml bei pH 6,6 in einem 0,2 M Phosphatpuffer, der Aceton in einem Verhältnis von einem Teil (Gewicht) Aceton zu vier Teilen (Gewicht) Puffer enthält, hergestellt. Nach Belassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das gewünschte Produkt durch Filtrieren entfernt und unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
- Dieses Hemiphosphat-Hemihydrat-Salz weist alle für ein Arzneimittel, formuliert zur Verwendung beim Menschen, wünschenswerten Eigenschaften auf, es ist kristallin, stabil, nicht hygroskopisch und enthält einen hohen Gewichtsprozentsatz an Wirkstoff. Letztere Eigenschaft ist besonders bedeutsam, da sie die Formulierung kleinerer Tabletten, Kapseln usw. zur oralen Verabreichung erlaubt. Dies kann leicht verdeutlicht werden durch den nachstehenden Vergleich verschiedener beschriebener Formen von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2- methyl-4-imidazolyl)-thiazol: Molekulargewicht Form Molekulare Formel %-Wirksamkeit¹ freie Base Dihydrochloridtrihydrat Hemiphosphat-Hemihydrat ¹ Die Wirksamkeit wird als das Verhältnis des Molekulargewichts der freien Base zur Salzform definiert.
- Das nachstehende Beispiel dient der Erläuterung:
- Ausreichend 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4- imidazolyl)-thiazol-Dihydrochloridtrihydrat wurde zu 100 ml einer, bezogen aufs Gewicht, aus einem Teil Aceton und 4 Teilen eines 0,2 M Phosphatpuffers bestehenden Lösung bis zu einer Arzneistoffkonzentration von 10 mg freier Base Äquivalent/ml zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt bis sich die gesamten Feststoffe gelöst hatten und wurde dann ungestört bei Raumtemperatur über Nacht belassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum für 24 Stunden getrocknet.
- Die mit diesem Material, erhaltenen DSC-Daten zeigen, daß zwei Niedertemperaturendothermen und eine mit Schmelzen verbundene Hochtemperaturendotherme vorliegen.
- Die TGA-Daten zeigen einen Verlust von etwa 3 % Gesamtgewicht beim Erhitzen auf etwa 170ºC. Dieser Gewichtsverlust ist wahrscheinlich auf Wasserverlust zurückzuführen, da die Karl-Fischer-Analyse-Ergebnisse 3,2 % Wasser in dem Material aufzeigten.
- Proben von Hemiphosphat-Hemihydrat wurden der Elementaranalyse unterzogen. Die Mengen an Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff lagen innerhalb von 3 % des theoretischen Werts, wohingegen Phosphor gegenüber dem theoretischen Wert leicht erhöht war. Der titrierbare Wasserwert liegt etwas höher als der theoretische Wasserwert für ein Hemihydrat (2,6 %). Der leicht höhere Prozentwert für Wasser könnte der Anwesenheit von etwas Oberflächenwasser auf der Masse anzurechnen sein.
- Das Aussehen der Hemiphosphat-Hemihydrat-Kristalle ist mehr stabförmig oder blattförmig gegenüber dem nadelförmig kristallinen Aussehen der Dihydrochloridtrihydratform. Einzelkristalluntersuchungen zeigten, daß es 8 Moleküle pro Einheitszelle gibt. Die Einzelkristalldaten bestätigten, daß ein Hemiphosphat-Hemihydrat vorliegt. Röntgenstrahlpulverdiffraktionsmuster, erzeugt für die neue Form und ebenso für die Dihydrochloridtrihydratform bestätigten ebenfalls, daß diese zwei völlig unterschiedliche Formen sind.
- Proben des Hemiphosphat-Hemihydrats wurden bei 50ºC gelagert. Nach 55 Tagen zeigten die TGA-Daten bis 170ºC einen Gewichtsverlust von 2,7 % und mikroskopisch wurde Doppelbrechung festgestellt, die anzeigt, daß die Form unter diesen Bedingungen physikalisch stabil ist.
- Diese Daten sind nachstehend in einer Tabelle zusammengefaßt: Tabelle 1 Einige physikochemische Eigenschaften von 2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl-thiazol- Hemiphosphat-Hemihydrat 1. Thermische Eigenschaften Schmelzpunkt ºC (Beginn des endothermen Peaks, DSC Heizrate = 10ºC/min) Schmelzwärme (kcal/Mol) Prozentgewichtsverlust (TGA Heizrate = 10ºC/min) bis 170ºC 2. Röntgenstrahl und mikroskopische Analyse Einzelkristall Pulverdiffraktion Mikroskopische Kristallinität 3. Elementaranalyse (lot #16362-120-1) Element 4. Physikalische Stabilität nach Lagerung bei 50ºC (55 Tage) Prozentualer Gewichtsverlust (TGA) bis 170ºC. Mikroskopische Kristallinität Theoretisch % kristallin übereinstimmend mit der vorgeschlagenen Zusammensetzung kristallin doppelbrechend Gefunden %
Claims (2)
1.
2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol-Hemiphosphat-Hemihydrat.
2. Verfahren zur Herstellung von
2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol-Hemiphosphat-Hemihydrat, gekennzeichnet durch die Schritte (a) Vereinigen von
ausreichend
2-(1-Pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazol-Dihydrochloridtrihydrat mit einer Lösung,
umfassend, aufs Gewicht bezogen, 1 Teil Aceton und 4 Teile eines
0,2 M Phosphatpuffers, so daß die erhaltene Lösung 10 mg
freie Base pro ml enthält und (b) Filtrieren und Trocknen des
ausgefallenen Produkts.
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