DE68903246T2 - Zusammensetzung mit anti-endotoxischer aktivitaet. - Google Patents
Zusammensetzung mit anti-endotoxischer aktivitaet.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung oder eine Mischung von Verbindungen mit Antiendotoxinwirksamkeit.
- Im Zeitraum von 1979 bis 180 beschrieben verschiedene Forscher, daß Lactulose einen günstigen Einfluß auf die Erscheinungen hatte, die mit Endotoxikämie assoziiert sind.
- Diese endotoxischen Erscheinungen werden direkt und/oder indirekt durch Endotoxine im Blutkreislauf hervorgerufen, die von der Zellwand toter Bakterien stammen. Es wird angenommen, daß Endotoxine über die Induktion von Tumor-Nekrosefaktor (TNF) durch die Makrophagen einen Mechanismus starten, durch den verschiedene Syndrome auftreten können, beispielsweise
- - Tubulusnekrose in den Nieren, gefolgt von Niereninsuffizienz (hepato-renales Syndrom),
- - Schädigung von Leukozyten und Fieber,
- - erhöhte Blutgefäßpermeabilität, die zu einer Mißverteilung des zirkulierenden Volumens und einer Mißperfusion von Organen führt (Endotoxinschock), die in der Armut verschiedener Organe resultieren,
- - Schädigung von Thrombozyten, die zu Verstopfungen führt,
- - Leberschaden, der zu Hyperglykämie führt.
- Eine schwere Endotoxikämie bewirkt letztlich schwere Stoffwechsel- und Atmungsstörungen, die zu Schock und schließlich zu Tod führen.
- Endotoxine im Blut können verursacht werden durch:
- - eine Infektion mit Gram-negativen Mikroorganismen (d. h. Sepsis), beispielsweise in Infektionskrankheiten, während und nach Operation und Traumata,
- - eine erhöhte Absorption von Endotoxinen, die von der Darmflora bis zum Pfortaderkreislauf stammen, beispielsweise in Gastrointestinalkrankheiten, wie Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa, Peritonitis und paralytischem Ileus,
- - mangelnde entgiftende Funktion der Leber in Leber- und Gallenleiterkrankheiten, wie im Fall von Hepatitis, Leberzirrhose, P.S.E. und obstruktiver Gelbsucht.
- Wie oben angegeben, haben verschiedene Forscher beschrieben, daß Lactulose Antiendotoxinwirksamkeit aufwies.
- Lactulose wird durch basische Isomerisierung von Lactose bei einer hohen Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriumsulfit, hergestellt.
- Nach gründlicher Forschung wurde nun gefunden, daß die Antiendotoxinwirksamkeit, wie sie für Lactulosesirup beschrieben wurde, der Lactulose selbst nicht zugeschrieben werden kann, sondern einer Fraktion, die im Lactulosesirup vorhanden ist und die aus dem Lactulosesirup durch Absorption auf einem sulfonierten Polystyrolkationenharz in der Ca²&spplus;-Form durch Elution mit einem geeigneten Eluiermittel, beispielsweise Wasser, isoliert werden kann. Es wurde nun gefunden, daß praktisch die gesamte gewünschte Antiendotoxinwirksamkeit in der genannten Fraktion vorhanden ist.
- Die Erfindung bezieht sich daher auf pharmazeutische Zusammensetzungen mit Antiendotoxinwirksamkeit, die die obgenannte Fraktion in einer für Verabreichung geeigneten Form als aktive Komponente aufweisen.
- Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können oral, parenteral oder topisch zum Behandeln und/oder Verhindern der durch Endotoxine im allgemeinen hervorgerufenen negativen Wirkungen, insbesondere von Endotoxikämie, verwendet werden.
- Die Antiendotoxinwirksamkeit wurde mittels der folgenden Testmodelle bestimmt:
- Als zu testende Substanzen wurde Lactulosesirup verwendet, wie er von Duphar unter dem Namen Duphalac (A) verkauft wird, und die Fraktion, auf die sich die Erfindung bezieht (B), die nach Absorption von einer Säule in der Ca²&spplus;-Form eluiert wird.
- Von den zu testenden Substanzen A und B wurden 0,9 ml einer 5%igen Lösung, verdünnt mit pyrogenfreiem Wasser, zu 0,1 ml Endotoxin (E. coli 0111 B4 von Difco, U.S.A.) zugesetzt und 2 h bei 37ºC in Polypropylenfläschchen inkubiert. 50 ul des Königskrabben-Amöbozytenlysats (Sigma, U.S.A., E-Toxat Charge 85F- 0138) wurden in die Vertiefungen einer U-förmigen Mikrotiterplatte (Sterilin, Großbritannien) pipettiert. 50 ul der inkubierten Mischung von Endotoxin und zu testender Substanz wurden zugesetzt und die Mikrotiterplatte mit einem Kunststoffdeckel bedeckt. Nach Inkubieren während 1 h bei 37ºC wurde festgestellt, ob durch den Zusatz von 50 ul einer 0,005%igen Lösung von Kristallviolett in Wasser Gelierung erfolgte. Die Platten wurden in einem Einfallswinkel von 30 bis 40º inspiziert.
- Gelierung wurde als positiv bewertet, wenn sich der Farbstoff nicht mit dem Inhalt einer Vertiefung vermischte und diesen nicht färbte.
- Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Tabelle Endotoxinkonzentration geprüfte Substanz
- Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die Antiendotoxinwirksamkeit von B, d. h. der Fraktion, auf die sich die Erfindung bezieht, mindestens zehnmal größer ist als jene von Lactulosesirup (A).
- Von Tumor-Nekrosefaktor (TNF) wird angegeben, daß er einer der Hauptmediatoren von Endotoxintoxizität ist. TNF wird durch Makrophagen in vivo als Reaktion auf Endotoxinstimulation freigesetzt.
- Die in vivo-Situation kann in einem in vitro-Modell imitiert werden: Monzyten, die Makrophagenvorläuferzellen in Blut, werden aus Spenderblut isoliert (J. Immunol. (1987), 139, 3536-3541) und in einem geeigneten Medium (beispielsweise RPMI 1640, ergänzt mit 10% Rinderkalbserum und gegebenenfalls Antibiotika) inkubiert, um sie metabolisch aktiv zu halten. Der Zusatz von Endotoxin zum Inkubationsmedium (0,3 ng/ml) führt zur Produktion und Freisetzung von TNF. TNF kann in der überstehenden Flüssigkeit unter Verwendung der ELISA-Technik gemessen werden.
- Die Fraktion gemäß der Erfindung wurde in diesem Monzyten/ TNF-System zum Messen der Antiendotoxinwirksamkeit, d. h. der Inhibierung von endotoxininduzierter TNF-Produktion, getestet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angeführt. Komponente Konz. G/V % Inhibierung von TNF-Produktion
Claims (4)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit
Antiendotoxinwirksamkeit, die als aktiven Bestandteil eine Stoffzusammensetzung
enthalten, welche aus Lactulosesirup durch die folgenden
Schritte erhältlich ist: 1. Aufbringen des Lactulosesirups auf
ein sulfoniertes Polystyrolkationenharz in der Ca²&spplus;-Form und
2. Eluieren des Harzes mit einem geeigneten Lösungsmittel.
2. Verfahren zum Herstellen von pharmazeutischen
Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der
aktive Bestandteil in eine für Verabreichung geeignete Form gebracht
wird.
3. Stoffzusammensetzung, erhältlich aus Lactulosesirup,
gebildet durch basische Isomerisierung von Lactose in Lösung bei
erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von
Natriumsulfit, durch die folgenden Schritte: 1. Aufbringen des
Lactulosesirups auf ein sulfoniertes Polystyrolkationenharz in der
Ca²&spplus;-Form und 2. Eluieren des Harzes mit einem Eluiermittel.
4. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei
der Behandlung von Endotoxikämie.
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