DE60317214T2 - Kristallines gamma-lacton der 17beta-hydroxy-7alpha-(5'-methyl-2'-furyl)-pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure - Google Patents

Kristallines gamma-lacton der 17beta-hydroxy-7alpha-(5'-methyl-2'-furyl)-pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure Download PDF

Info

Publication number
DE60317214T2
DE60317214T2 DE60317214T DE60317214T DE60317214T2 DE 60317214 T2 DE60317214 T2 DE 60317214T2 DE 60317214 T DE60317214 T DE 60317214T DE 60317214 T DE60317214 T DE 60317214T DE 60317214 T2 DE60317214 T2 DE 60317214T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
carboxylic acid
furyl
pregna
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60317214T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60317214D1 (de
Inventor
Bruce Allen Kalamazoo PEARLMAN
Frederick J. Kalamazoo ANTOSZ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co LLC filed Critical Pharmacia and Upjohn Co LLC
Publication of DE60317214D1 publication Critical patent/DE60317214D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60317214T2 publication Critical patent/DE60317214T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung besteht in einer neuen Kristallform des γ-Lactons der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure.
  • 2. Beschreibung des einschlägigen Stands der Technik
  • Es gibt keine verlässliche Methode, die Existenz einer Kristallform eines Arzneimittels vorherzusagen. Wenn ein Material des Weiteren kristallin ist, gibt es keine verlässliche Methode, seine physikalischen Eigenschaften vorherzusagen. Daher sind Patente auf neue Kristallformen gut bekannt. Beispielsweise offenbart und beansprucht das US-Patent 3,565,924 25-Hydroxycocalciferol (25-HCC), das ein nicht-kristalliner Feststoff ist. Später wurde eine neue Kristallform, nämlich 25-HCC-Hemihydrat patentiert. In diesem Zusammenhang sei auf das US-Patent 3,833,622 verwiesen. Das US-Patent 4,521,431 offenbart Kristallformen 1 und 2 von Ranitidin-Hydrochlorid. Das US-Patent 4,504,657 beansprucht „kristallines 7-[D-alpha(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Monohydrat. Das US-Patent 6,452,007 B1 beansprucht die „S"- und „T"-Kristallformen von 1-[5-Methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazin. Das US-Patent 6,444,813 B2 beansprucht eine neue Kristallform eines bekannten antibakteriellen Mittels, nämlich Linezolid.
  • Die internationalen Veröffentlichungen WO 01/41535 und WO 01/42272 offenbaren Kristallformen des Pharmazeutikums Eplerenon.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Offenbart wird das γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure, eine Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    in kristalliner Form, die ein Röntgenpulverdiffraktionsspektrum
    mit einem Zwei-Theta-Winkel (°) mit einem Bereich von
    Von Bis
    6.46 6.59
    10.46 10.70
    11.48 11.70
    12.55 12.79
    14.19 14.36
    15.06 15.30
    16.10 16.65
    16.55 16.74
    17.79 18.01
    18.25 18.46
    19.46 19.70
    20.06 20.30
    20.86 21.25
    21.60 21.80
    23.14 23.35
    24.74 24.95
    25.15 25.96
    25.85 26.05
    27.35 27.55
    28.26 28.90
    28.75 28.85
    29.91 30.14
    30.90 31.10
    31.86 32.05
    32.59 32.79
    33.14 33.89
    33.63 34.00
    34.27 34.49
    35.52 35.75
    36.06 36.60
    37.02 37.21
    37.74 37.91
    38.42 38.64
    39.35 39.39
    mit einem vernünftigen Grad wissenschaftlicher Sicherheit aufweist, wobei
    der Zwei-Theta-Winkel in Grad gemessen ist.
  • Ebenso offenbart wird das γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure in kristalliner Form mit einem Röntgenpulverdiffraktionsspektrum mit einem Zwei-Theta-Winkel (°) und einer relativen Intensität (%) mit Bereichen von
    Zwei-Theta-Winkel (°) Relative Intensität (%)
    Von Bis Von Bis
    6.46 6.59 1.0 1.6
    10.46 10.70 10.7 58.3
    11.48 11.70 11.7 20.8
    12.55 12.79 2.2 4.2
    14.19 14.36 14.4 100.0
    15.06 15.30 15.3 29.5
    16.10 16.65 7.2 50.3
    16.55 16.74 16.7 66.4
    17.79 18.01 18.0 100.0
    18.25 18.46 18.5 34.5
    19.46 19.70 6.1 12.6
    20.06 20.30 19.5 28.1
    20.86 21.25 16.1 36.3
    21.60 21.80 10.8 20.0
    23.14 23.35 23.3 48.0
    24.74 24.95 11.5 19.0
    25.15 25.96 4.4 30.3
    25.85 26.05 12.1 31.2
    27.35 27.55 9.5 22.7
    28.26 28.90 2.1 6.2
    28.75 28.85 6.6 11.1
    29.91 30.14 1.9 3.5
    30.90 31.30 5.6 10.4
    31.86 32.05 1.2 3.7
    32.59 32.79 0.9 2.3
    33.14 33.89 1.6 4.5
    33.63 34.00 1.1 4.9
    34.27 34.49 1.4 2.2
    35.52 35.75 1.3 3.9
    36.06 36.30 7.9 27.0
    37.02 37.21 3.9 6.2
    37.74 37.91 1.0 2.2
    38.42 38.64 1.2 2.9
    39.35 39.39 1.6 1.8
    mit einem vernünftigen Grad wissenschaftlicher Sicherheit, wobei
    der Zwei-Theta-Winkel in Grad gemessen ist und
    die relative Intensität die prozentuale Intensität jedes Peaks relativ zum stärksten Peak ist.
  • Des Weiteren wird das γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure in kristalliner Form mit einem Röntgenpulverdiffraktionsspektrum mit einem Zwei-Theta-Winkel (°), einem d-Spacing (Å) und einer relativen Intensität (%) mit Bereichen von
    Zwei-Theta-Winkel(°) d-Spacing (Å) relative Intensität (%)
    Von Bis Von Bis Von Bis
    6.46 6.59 13.39 13.66 1.0 1.6
    10.46 10.70 8.26 8.45 10.7 58.3
    11.48 11.70 7.56 7.70 11.7 20.8
    12.55 12.79 6.92 7.05 2.2 4.2
    14.19 14.36 6.16 6.24 14.4 100.0
    15.06 15.30 5.79 5.88 15.3 29.5
    16.10 16.65 5.32 5.50 7.2 50.3
    16.55 16.74 5.29 5.35 16.7 66.4
    17.79 18.01 4.92 4.98 18.0 100.0
    18.25 18.46 4.80 4.86 18.5 34.5
    19.46 19.70 4.50 4.56 6.1 12.6
    20.06 20.30 4.37 4.42 19.5 28.1
    20.86 21.25 4.18 4.26 16.1 36.3
    21.60 21.80 4.07 4.11 10.8 20.0
    23.14 23.35 3.81 3.84 23.3 48.0
    24.74 24.95 3.57 3.60 11.5 19.0
    25.15 25.96 3.43 3.54 4.4 30.3
    25.85 26.05 3.42 3.44 12.1 31.2
    27.35 27.55 3.24 3.26 9.5 22.7
    28.26 28.90 3.09 3.16 2.1 6.2
    28.75 28.85 3.09 3.10 6.6 11.1
    29.91 30.14 2.96 2.98 1.9 3.5
    30.90 31.10 2.87 2.89 5.6 10.4
    31.86 32.05 2.79 2.81 1.2 3.7
    32.59 32.79 2.73 2.75 0.9 2.3
    33.14 33.89 2.64 2.70 1.6 4.5
    33.63 34.00 2.63 2.66 1.1 4.9
    34.27 34.49 2.60 2.61 1.4 2.2
    35.52 35.75 2.51 2.53 1.3 3.9
    36.06 36.30 2.47 2.49 7.9 27.0
    37.02 37.21 2.41 2.43 3.9 6.2
    37.74 37.91 2.37 2.38 1.0 2.2
    38.42 38.64 2.33 2.34 1.2 2.9
    39.35 39.39 2.29 2.29 1.6 1.8
    mit einem vernünftigen Grad wissenschaftlicher Sicherheit offenbart, wobei
    der Zwei-Theta-Winkel in Grad gemessen ist,
    d-Spacing in Ångström gemessen ist und
    die relative Intensität die prozentuale Intensität jedes
    Peaks relativ zum stärksten Peak ist.
  • DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eplerenon ist das γ-Lacton von 9α,11α-Epoxy-17β-hydroxypregn-4-en-3-on-7α,21-dicarbonsäuremethylester und enthält als solches einen 7α-Carbomethoxysubstituenten. Es ist als ein Pharmazeutikum zur Behandlung von Bluthochdruck und kongestiver Herzinsuffizienz von Nutzen. Eine Hauptschwierigkeit bei der Herstellung von Eplerenon ist die Einführung des 7α-Carbomethoxysubstituenten. Die Intermediate der vorliegenden Erfindung sind an verbesserten Prozessen der Herstellung von Eplerenon beteiligt.
  • Das bevorzugte Verfahren zur Reinigung des γ-Lactons von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21- carbonsäure ist die Kristallisation. Der Prozess zur Reinigung des γ-Lactons der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure umfasst die Kristallisation des γ-Lactons der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure, das mehr als 5% des 7β-Isomers enthält, aus einem Lösungsmittel, das aus der Gruppe, bestehend aus Ethylacetat, n-Propylacetat und Butylacetat, ausgewählt ist. Es ist bevorzugt, das γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure in mehr als 99,8% Isomerenreinheit zu erhalten, und es ist bevorzugt, dass das Kristallisationslösungsmittel n-Propylacetat ist. Colösungsmittel zur Kristallisation können verwendet werden. Die voranstehend genannte Reinigung führt zu kristallinem γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-on-21-carbönsäure. Jedoch kann kristallines γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure auch leicht aus anderen Lösungsmitteln erhalten werden, welche Methylenchlorid, Methanol, Acetonitril, Aceton, Cyclohexan und Isooctan sowie Lösungsmittelgemische aus diesen Lösungsmitteln oder ein Gemisch von Acetonitril mit Wasser beinhalten. Kristallines γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure kann leicht durch Verfahren erhalten werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Kristallisation gut bekannt sind. Beispielsweise wird das γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure, das in kristalliner Form erhalten werden soll, in einer minimalen Menge eines geeigneten Lösungsmittels gelöst, das Gemisch wird erwärmt bis das gesamte γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure in Lösung gegangen ist, und dann das Gemisch abgekühlt wird, bis Kristalle resultieren. Alternativ dazu kann, wenn das γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure einmal in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat in Lösung gegangen ist, das Volumen des Lösungsmittels durch Destillation oder durch Überleiten eines Stroms eines trockenen Inertgases, wie Stickstoff, über das Gemisch reduziert werden, um die Konzentration an dem γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure zu erhöhen. Des Weiteren können dem warmen Gemisch Fällungsmittel, wie Cyclohexan oder Isooctan, zugesetzt werden, um dazu beizutragen, die Löslichkeit des γ-Lactons von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure in dem Lösungsmittel herabzusetzen und seine Kristallisation zu fördern, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Die bevorzugten Lösungsmittel zur Kristallisation sind die zur Reinigung verwendeten.
  • Durch Röntgenpulverdiffraktion (PXRD) ist bestimmt worden, dass die Kristalle des γ-Lactons von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure unabhängig davon, welches Verfahren der Erfindung zu seiner Herstellung verwendet wurde, und unabhängig davon, aus welchem/welchen Lösungsmitteln) es kristallisiert worden ist, nur eine Kristallform erzeugt wird. Die Beispiele 7–21 sind PXRD-Analysen verschiedener Proben von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure, die durch verschiedenartige Prozesse erhalten worden sind und aus verschiedenartigen Lösungsmittelsystemen kristallisiert worden sind. Die Ergebnisse sind im Wesentlichen identisch. Die Unterschiede treten aufgrund der Identität und Menge einer speziellen Verunreinigung, die vorhanden sein kann, sowie aufgrund von übrigem Lösungsmittel auf, wie es dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist. Ebenso ist es dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt, dass, sogar wenn die Probe mehr als einmal einer PXRD unterzogen wird, die Ergebnisse nicht identisch sein werden. Dies ist als experimenteller Fehler bekannt und wird vom Fachmann auf dem Gebiet verstanden. Es ist die Gesamtanalyse, die bestimmt, ob zwei kristalline Formen gleich oder verschieden sind.
  • Bei der Ermittlung des PXRD eines Kristalls werden das spezielle verwendete Gerät sowie die Leistung des Geräts die Ergebnisse beeinträchtigen. Bei der Bestimmung, ob es sich bei zwei Proben um dieselbe Kristallform oder verschiedene Kristallformen handelt, wird ein Wissenschaftler die Position von Peaks oder Banden vergleichen oder danach sehen, ob in einer Probe neue Banden vorhanden sind, die in der anderen nicht auftreten. Zusätzlich dazu ist die relative Intensität der Peaks von großer Bedeutung.
  • DEFINITIONEN UND ÜBEREINKOMMEN
  • Die nachstehenden Definitionen und Erläuterungen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie in diesem gesamten Dokument unter Einschluss sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendet worden sind.
  • DEFINITIONEN
  • Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • TLC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie.
  • LC bezieht sich auf Flüssigkeitschromatographie.
  • ESTDLC bezieht sich auf Flüssigkeitschromatographie mit externem Standard.
  • THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran.
  • DMAP bezieht sich auf p-Dimethylaminopyridin.
  • DDQ bezieht sich auf 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon.
  • DBU bezieht sich auf 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • DBN bezieht sich auf 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en.
  • DABCO bezieht sich auf 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan.
  • Chromatographie (Säulen- und Flash-Chromatographie) bezieht sich auf die Reinigung/Trennung von Verbindungen und wird als (feste Phase, Eluens) ausgedrückt. Es versteht sich, dass die geeigneten Fraktionen gesammelt und eingeengt werden, um die gewünschte Verbindung/die gewünschten Verbindungen zu ergeben.
  • Carbonsäure (VI) bezieht sich auf und beinhaltet die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • CMR bezieht sich auf magnetische 13C-Resonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) tieffeld von TMS angegeben.
  • NMR bezieht sich auf magnetische (Protonen-) Kernresonanzspektroskopie, chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) tieffeld von TMS angegeben.
  • In der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe "Umwandlung/Transformation" oder „umwandeln/transformieren" austauschbar verwendet und bedeuten dieselbe Sache, nämlich die Umsetzung einer Verbindung zur Bildung einer anderen Verbindung durch den beschriebenen Prozess.
  • TMS bezieht sich auf Trimethylsilyl.
  • Oxon bezieht sich auf KHSO5.
  • – ϕ bezieht sich auf Phenyl (C6H5).
  • MS bezieht sich auf Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e, m/z oder Masse/Ladungseinheit. [M + H]+ bezieht sich auf das positive Ion eines Stammmoleküls plus ein Wasserstoffatom. EI bezieht sich auf Elektronstoß. CI bezieht sich auf chemische Ionisierung. FAB bezieht sich auf „fast atom bombardment".
  • Pharmazeutisch annehmbar bezieht sich auf diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten unter einem pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkt und den pharmazeutischen Produktionschemiker unter einem physikalischen/chemischen Gesichtspunkt im Hinblick auf Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Akzeptanz durch den Patienten und Bioverfügbarkeit annehmbar sind.
  • Wenn Lösungsmittelpaare verwendet werden, sind die verwendeten Verhältnisse der Lösungsmittel als Volumen/Volumen (V/V) angegeben.
  • Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel verwendet wird, ist das Verhältnis des Feststoffs zum Lösungsmittel als Gewicht/Volumen (m/v) angegeben.
  • Δ9-Canrenon bezieht sich auf das γ-Lacton der 17ß-Hydroxypregna-4,6,9-trien-3-on-21-carbonsäure.
  • Eplerenon bezieht sich auf das γ-Lacton von 9α,11α-Epoxy-17β-hydroxypregn-4-en-3-on-7α, 21-dicarbonsäuremethylester.
  • Neopentylglykol bezieht sich auf HO-CH2-C(CH3)2-CH2-OH.
  • Iodosobenzol bezieht sich auf φI=O.
  • Iodobenzolbistrifluoracetat bezieht sich auf φI(O-CO-CF3)2.
  • Iodobenzoldiacetat bezieht sich auf φI(O-CO-CH3)2.
  • Tritylfluoroborat ist als Triphenylcarbeniumfluoroborat bekannt und bezieht sich auf φ3C+BF4 –.
  • acac bezieht sich auf Acetylacetonat.
  • dppb bezieht sich auf Diphenylphosphinobutan.
  • Tf bezieht sich auf Trifluormethansulfonat.
  • Dimethylsulfid bezieht sich auf CH3SCH3.
  • Ishikawa-Reagenz bezieht sich auf N-(1,1,2,2,3,3,3)-Hexafluoropropyldiethylamin.
  • Ein „Desoxygenierungsmittel" ist ein Reagenz, das ein Sauerstoffatom aus einem Molekül entfernt. Das „Hydroperoxy-Desoxygenierungsmittel" ist daher eine spezielle Art von Desoxygenierungsmittel.
  • PXRD bezieht sich auf Röntgenpulverdiffraktion.
  • BEISPIELE
  • Man glaubt, dass ein Fachmann auf dem Gebiet unter Verwendung der voranstehenden Beschreibung ohne weitere ausführliche Er läuterung die vorliegende Erfindung in ihrem gesamten Umfang ausführen kann. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben, wie die verschiedenartigen Verbindungen hergestellt werden und/oder die verschiedenartigen Prozesse der Erfindung durchzuführen sind, und sind als rein veranschaulichend und nicht als Einschränkungen der voranstehenden Offenbarung in irgendeiner Weise gedacht. Der Fachmann auf dem Gebiet wird geeignete Variationen von den Vorschriften sowohl in Bezug auf Recktanten als auch in Bezug auf Reaktionsbedingungen und -techniken prompt erkennen.
  • BEISPIEL 1
  • γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure (II)
    Figure 00130001
  • Δ9-Canrenon (I, 90,0 g, 0,2659 mol) wird mit Nitromethan (730–735 ml) vermischt. Dann wird 2-Methylfuran (49,5 ml, 45,04 g, 0,5487 mol, 2,06 Äquivalente) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf –20° abgekühlt, dann mit absolutem Ethanol (15,8 ml, 12,55 g, 0,2723 mol, 1,02 Äquivalente) und dann mit Bortrifluoridetherat (d = 1,120; 37,2 ml, 41,66 g, 0,2936 mol, 1,10 Äquivalente) behandelt. Das Gemisch wird erneut auf –18,4° abgekühlt und 17 Stunden lang gerührt. Laut LC war die Reaktion nach dieser Zeit abgeschlossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Ammoniak (15% wässrig, 225 ml) gequencht. Das Gemisch wird auf über 0° erwärmt, Wasser (200 ml) wird zugesetzt, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrigen Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat (100 g) getrocknet, dann durch Magnesol (100 g, Filterqualität) filtriert und der Kuchen wird mit Methylenchlorid (5 × 200 ml) gewaschen. Das Eluat wird dann unter reduziertem Druck zu einem Schaum eingeengt, mit Ethylacetat (200 ml) aufgeschlämmt und erneut eingeengt, dann in Ethylacetat (950 ml) bei 50° bis 60° gelöst. Das Gemisch wird auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt, dann mit Cyclohexan (250 ml) verdünnt. Das Produkt beginnt langsam zu kristallisieren. Die Aufschlämmung wird erneut auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt, auf 20–25° abgekühlt, auf ein Volumen von etwa 400 ml weiter eingeengt und dann auf 0° abgekühlt. Nach dem Aufbewahren bei 0° über Nacht wird die Aufschlämmung filtriert und der Kuchen wird mit Cyclohexan und dann mit Heptan gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50° getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. TLC = 0.37 (Ethylacetat/Cyclohexan, 66/34), CMR (CDCl3) 13.38, 14.12 23.18, 26.83, 29.14, 31.26, 32.93, 33.93, 34.18, 35.39, 37.57, 38.52, 40.78, 41.90, 42.39, 44.08, 95.19, 105.89, 107.12, 119.73, 126.24, 149.99, 152.74, 167.45, 76.53 und 198.56; NMR (CDCl3) 0.95, 1.43, 1.4-2.6, 2.16, 2.93, 3.30, 5.68 und 5.74 δ.
  • Das Filtrat wird zu einem Schaum eingeengt, der in Ethylacetat (40 ml) gelöst wird, auf etwa 20 ml eingeengt wird, geimpft wird, mit Cyclohexan (20 ml) verdünnt wird, auf etwa 30 ml eingeengt wird, über das Wochenende auf 0° abgekühlt wird, dann filtriert wird, mit Ethylacetat/Cyclohexan (1/2) gewaschen wird und getrocknet wird, um weitere Titelverbindung zu ergeben.
  • BEISPIEL 2
  • γ-Lacton von 11α,17β-Dihydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregn-4-en-3-on-21-carbonsäure (II)
    Figure 00150001
  • Ein Gemisch aus 11α-Hydroxycanrenon (I, 30,00 g, 84,1586 mmol) in Nitromethan (240 ml) und Methylenchlorid (60 ml) wird auf –20° abgekühlt, dann mit 2-Methylfuran (15,6 ml, 14,20 g, 0,1729 mol, 2,05 Äquivalente) und nachfolgend mit Ethanol (5,1 ml, 4,03 g, 87,454 mmol, 1,04 Äquivalente), dann mit Bortrifluoriddiethyletherat (BF3·OEt2, 12,0 ml, 13,44 g, 94,695 mmol, 1,13 Äquivalente) behandelt. Das Gemisch wird 20 Stunden lang bei –17° gerührt, dann mit Ammoniak (15%, wässrig, 60 ml) gequencht, mit Methylenchlorid (120 ml) extrahiert, über Natriumsulfat (40 g) getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird in Methylenchlorid/Ethylacetat (1/1, 300 ml) gelöst, auf ein Volumen von 75 ml eingeengt, mit 150 ml Cyclohexan verdünnt, auf ein Volumen von 200 ml eingeengt und filtriert, um die Titelverbindung zu ergeben. CMR (75 MHz, CDCl3) 199.59, 176.67, 170.11, 152.92, 150.28, 126.20, 108.67, 105.90, 95.18, 68.55, 52.05, 45.84, 45.58, 43.08, 39.73, 38.62, 38.42, 37.47, 36.54, 35.26, 34.17, 30.91, 29.05, 22.62, 18.40, 15.58 und 13.44 δ; NMR (300 MHz, CDCl3) 1.01, 1.1-3.2, 1.41, 2.20, 4.12, 5.73, 5.83 und 5.93 δ.
  • Das Filtrat wird eingeengt. Das Filtrat wird in Ethylacetat (30 ml, warm) aufgenommen, auf 10° abgekühlt und filtriert, um eine zweite Charge von Kristallen der Titelverbindung zu ergeben.
  • BEISPIEL 3
  • γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
    Figure 00160001
  • Ein Gemisch aus dem γ-Lacton der 11α,17ß-Dihydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregn-4-en-3-an-21-carbonsäure (II, Beispiel 12, 438,3 mg, 0,9994 mmol) in THF (7,3 ml) wird auf –50° abgekühlt, und dann wird die gesamte Menge auf einmal mit festem Phosphorpentachlorid (PCl5, 287,5 mg, 1,381 mmol, 1,38 Äquivalente) behandelt. Nach 42-minütigem Rühren zeigt eine Analyse mittels LC an, dass die Umwandlung in die Titelverbindung vollständig ist. Nach weiteren 21 Minuten wird das Gemisch mit Wasser (22 ml) gequencht und auf 20–25° erwärmt. Nach 20 Minuten wird das Gemisch mit Methylenchlorid (2 × 15 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die durch einen LC-Retentionszeitvergleich mit einer Probe aus Beispiel 1 identifiziert worden ist.
  • BEISPIEL 4
  • γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 1 folgend und unter Verwendung derselben Recktanten wird unter nicht-kritischen Abweichungen die Titelverbindung erhalten. CMR (100 MHz, CDCl3) 198.56, 176.53, 167.45, 152.74, 149.99, 142.84, 126.24, 119.73, 107.12, 105.89, 95.19, 44.08, 42.39, 41.90, 40.78, 38.52, 37.57, 35.39, 34.18, 33.93, 32.93, 31.26, 29.14, 26.83, 23.18, 14.12 und 13.38 δ; NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95, 1.43, 1.4-2.6, 2.16, 2.93 und 5.7 δ.
  • BEISPIEL 5
  • γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
    Figure 00170001
  • Ein Gemisch aus Δ9-Canrenon (I, 105 g, 0,31024 mol) in Acetonitril (450 ml) wird mit Ethanol (21,0 g, 0,4558 mol, 1,47 Äquivalente), Isopropanol (1,5 ml, 1,177 g, 19,592 mmol, 0,063 Äquivalente) und 2-Methylfuran (48,5, 0,5907 mol, 1,90 Äquivalente) behandelt, dann auf –18° abgekühlt und mit Bortrifluoriddiethyletherat (63,0 g, 0,4439 mol, 1,43 Äquivalente) 4 Stunden lang behandelt. Nach 24-ständigem Rühren bei –18° wird das Gemisch mit Triethylamin (38,0 g, 0,3755 mol, 1.21 Äquivalente) gequencht und zu einer dicken Aufschlämmung eingeengt, die mit Wasser (350 ml) verdünnt wird, mit Methylenchlorid (400 ml) extrahiert wird, mit Wasser (350 ml) gewaschen wird, dann eingeengt wird, mit n-Propylacetat versetzt wird und weiter eingeengt wird, um eine Aufschlämmung zu ergeben, die auf 0° abgekühlt und filtriert wird. Der Kuchen wird mit n-Propylacetat/Methyl-t-butylether (1/1) und dann mit Methyl-t-butylether gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben, die durch einen LC-Retentionszeitvergleich mit einer Probe aus Beispiel 1 identifiziert worden ist.
  • BEISPIEL 6
  • γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Ishikawa-Reagenz (2,4 mK, 13,7 mmol) wird zu einem Gemisch des γ-Lactons der 11α,17β-Dihydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregn-4-en-3-an-21-carbonsäure (II, Beispiel 2, 5 g, 11,4 mmol) in Acetonitril (25 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf 60° erwärmt und nach 1h wird durch HPLC der Abschluss der Umsetzung bestimmt. Das resultierende Gemisch wird auf 22° abgekühlt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (15 ml) gequencht. Das organische Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und durch Methylenchlorid (50 ml) ersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (30 ml) gewaschen und auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Wasser (30 ml) wird zugesetzt und das Gemisch wird auf ein Volumen von 20 ml eingeengt. Diese Wasserdestillation wird zweimal wiederholt, um das N,N-Diethyl-2,3,3,3-tetrafluorpropionsäureamid als Nebenprodukt zu entfernen. Dann wird Methylenchlorid (30 ml) zu der resultierenden Aufschlämmung gegeben, um sämtliche Feststoffe aufzulösen. Die organische Schicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel wird gegen n-Propylacetat auf ein Endvolumen von 17–18 ml ersetzt. Die resultierende Aufschlämmung wird 12 Stunden lang auf –20° abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und unter einer Stickstoffumgebung getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. Smp. = 198–203°; NMR (400 MHz, CDCl3) 5.737, 5.690, 3.300, 2.904, 2.164, 1.431, 0.952 und 2.569-1.358 δ; CMR (100 MHz, CDCl3) 198.5, 176.5, 167.4, 152.7, 150.0, 142.8, 126.2, 119.7, 107.1, 105.9, 95.2, 44.1, 42.4, 41.9, 38.5, 37.6, 35.4, 33.9, 32.9, 31.3, 29.1, 26.8, 23.2, 14.1 und 13.4 δ; MS berechnet für C27H33O4 = 421.238 (M + H+), gefunden = 421.2 m/z.
  • BEISPIEL 7
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Eine Probe des γ-Lactons der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II), das durch das Verfahren aus einem der Beispiel 1 oder 3–6 oder der allgemeinen Vorschrift dieser Beispiele folgend und unkritischen Abweichungen hergestellt worden ist, wird in kristalliner Form erhalten und durch Röntgenpulverdiffraktion (PXRD) folgendermaßen getestet. Das γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) wird 30 Sekunden lang unter Verwendung von Reibschale und Pistill gemahlen. Die gemahlene Probe wird auf „Zero-Background"-Probenhalter platziert, die eine dünne Schicht aus VaselineTM enthalten. Die Probe wird durch PXRD unter Verwendung des Rigaku-Miniflex-Röntgendiffraktometers untersucht. Das Diffraktionsmuster wird bei rotierender Probe gesammelt.
  • Experimentelle Bedingungen für Röntgenpulverdiffraktion (XRD):
    Ein Rigaku-Miniflex+-Röntgendiffraktometer wurde zur Erfassung der Pulver-XRD-Muster verwendet. Das Gerät wird unter Verwendung der Cu-Kα1-Emission mit einem Nickelfilter bei 1,50451 betrieben. Die Hauptgeräteparameter wurden auf folgende Werte eingestellt oder bei folgenden Werten fixiert:
    Röntgenstrahlung: Cu/30 kV (fixiert)/15 mA (fixiert)
    Divergenzspalt: variabel
    ("divergence slit")
    Streuspalt: 4,2° (fixiert)
    ("scattering slit")
    Aufzeichnungsspalt: 0,3 mm (fixiert)
    ("receiving slit")
    Scanning-Modus: FT
    Voreingestellte Zeit: 2,0 Sekunden
    Scanning-Breite: 0,050°
    Scanning-Achse: 2 Theta/Theta
    Scanning-Bereich: 3,000° bis 40,000°
  • Die Ergebnisse des PXRD waren wie folgt:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel(°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.503 13.5812 1.1
    10.589 8.3479 58,3
    11.557 7.6505 18.2
    12.686 6.9721 4.0
    14.248 6.2111 100.0
    15.144 5.8455 28.3
    16.608 5.3334 50.6
    17.851 4.9647 84.5
    18.353 4.8300 28.2
    19.537 4.5399 8.3
    20.148 4.4037 22.6
    21.147 4.1977 28.0
    21.695 4.0930 18.6
    23.199 3.8309 35.1
    24.757 3.5933 13.5
    25.241 3.5255 6.0
    25.905 3.4365 25.7
    27.400 3.2523 18.1
    28.262 3.1551 2.5
    28.750 3.1026 8.4
    29.955 2.9805 2.9
    30.959 2.8861 8.2
    31.950 2.7988 3.6
    32.685 2.7375 2.3
    33.207 2.6957 3.2
    33.888 2.6431 4.0
    34.356 2.6081 1.7
    35.607 2.5193 2.7
    36.144 2.4831 25.6
    37.061 2.4237 4.5
    37.797 2.3782 1.4
    38.496 2.3366 2.4
    wobei
    der Zwei-Theta-Winkel in Grad gemessen ist;
    d-Spacing in Angstrom gemessen ist; und
    die relative Intensität die prozentuale Intensität jedes Peaks relativ zum stärksten Peak bei 14,248 Grad ist.
  • BEISPIEL 8
  • Kristallines γ-Lacton der 17ß-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter unkritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel(°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.506 13.5742 1.1
    10.603 8.3366 49
    11.600 7.6220 17.7
    12.699 6.9648 2.4
    14.297 6.1900 100
    15.159 5.8398 18.8
    16.206 5.4648 7.2
    16.650 5.3202 39.6
    17.900 4.9512 59.4
    18.397 4.8186 27
    19.593 4.5270 8.5
    20.155 4.4022 27.5
    21.194 4.1886 22.4
    21.702 4.0916 15.7
    23.247 3.8231 24.5
    24.805 3.5865 13.1
    25.256 3.5234 6.2
    25.948 3.4310 29.2
    27.452 3.2464 14,8
    28.353 3.1452 3
    28.800 3.0974 7.3
    29.952 2.9808 2.2
    31.003 2.8821 7.2
    31.988 2.7956 3.3
    32.666 2.7391 1.3
    33.245 2.6926 3.4
    33.902 2.6420 2
    34.392 2.6055 1.4
    35.651 2.5163 1.9
    36.192 2.4799 14.9
    37.105 2.4209 4.4
    37.817 2.3770 1.6
    38.547 2.3336 2.4
    39.394 2.2854 1.6
  • BEISPIEL 9
  • Kristallines γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter unkritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.536 13.5120 1.2
    10.505 8.4141 43.6
    11.548 7.6564 15.7
    12.613 7.0121 3.6
    14.251 6.2099 100
    15.142 5.8463 29.2
    16.598 5.3368 31.6
    17.848 4.9655 59.3
    18.349 4.8310 34.5
    19.543 4.5386 11.7
    20.140 4.4054 24.3
    21.002 4.2264 29.1
    21.653 4.1008 15
    23.197 3.8312 48
    24.754 3.5936 14
    25.945 3.4314 25
    27.403 3.2520 21.4
    28.749 3.1027 11.1
    29.991 2.9770 2.2
    30.953 2.8867 8.1
    31.857 2.8067 3
    32.683 2.7376 1.4
    33.667 2.6599 3.3
    36.106 2.4856 13.5
    37.054 2.4242 5.5
    37.795 2.3783 2.2
    38.460 2.3387 2.7
  • BEISPIEL 10
  • Kristallines γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter unkritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.508 13.5698 1.4
    10.590 8.3470 51.6
    11.549 7.6557 16.7
    12.614 7.0118 2.5
    14.247 6.2116 100
    15.147 5.8443 25.2
    16.156 5.4815 8.5
    16.637 5.3241 42.4
    17.854 4.9638 66.6
    18.345 4.8320 27.2
    19.547 4.5376 9.5
    20.143 4.4048 26.2
    21.051 4.2167 28.1
    21.691 4.0937 17.4
    23.240 3.8243 34.5
    24.797 3.5875 13.2
    25.207 3.5301 7.1
    25.903 3.4368 25.8
    27.404 3.2519 16.1
    28.261 3.1552 2.1
    28.752 3.1024 7.4
    29.994 2.9767 2.3
    30.955 2.8865 9.7
    31.938 2.7999 2.9
    32.586 2.7456 2
    33.196 2.6965 3.2
    33.711 2.6565 2.3
    34.315 2.6111 1.4
    35.642 2.5169 3.2
    36.147 2.4829 16.2
    37.092 2.4218 4.1
    37.798 2.3781 2.1
    38.469 2.3382 2.1
  • BEISPIEL 11
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter unkritischen Abweichungen wurde eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    10.596 8.3424 29.9
    11.597 7.6245 16.6
    12.658 6.9877 2.6
    14.296 6.1904 100
    15.192 5.8272 23.4
    16.652 5.3193 30.3
    17.899 4.9514 46.1
    18.401 4.8176 29.1
    19.557 4.5352 8.5
    20.158 4.4015 24.5
    21.000 4.2269 21.8
    21.706 4.0909 14.4
    23.246 3.8232 32
    24.846 3.5805 13.6
    25.953 3.4303 17.7
    27.447 3.2469 15
    28.798 3.0976 7.5
    30.002 2.9760 2.7
    31.003 2.8821 7.5
    31.955 2.7984 1.2
    32.697 2.7366 1.5
    33.247 2.6925 4.2
    33.708 2.6567 1.7
    34.372 2.6069 1.6
    35.645 2.5167 1.9
    36.154 2.4824 11.1
    37.145 2.4184 4.4
    37.843 2.3754 1.3
    38.537 2.3342 2.5
  • BEISPIEL 12
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter unkritischen Abweichungen wurde eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    10.647 8.3025 40.1
    11.602 7.6207 16.1
    12.747 6.9388 3.3
    14.300 6.1887 100
    15.194 5.8263 25.7
    16.692 5.3068 40.3
    17.945 4.9389 68.4
    18.401 4.8176 31.3
    19.591 4.5275 8.5
    20.154 4.4023 28.1
    21.003 4.2262 26.5
    21.707 4.0908 15.6
    23.247 3.8231 34.4
    24.847 3.5804 19
    25.956 3.4300 30.3
    27.451 3.2464 18.5
    28.845 3.0926 9.8
    29.958 2.9802 3.5
    31.044 2.8784 9.7
    32.039 2.7912 1.6
    32.716 2.7350 2
    33.256 2.6918 4.5
    33.713 2.6564 2.8
    34.330 2.6100 2.2
    35.652 2.5162 3.2
    36.196 2.4796 17
    37.146 2.4184 5.9
    37.804 2.3778 2.2
    38.544 2.3338 2.7
  • BEISPIEL 13
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter unkritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.594 13.3929 1
    10.604 8.3359 42.2
    11.602 7.6212 16.6
    12.699 6.9652 2.8
    14.305 6.1866 100
    15.200 5.8242 29.4
    16.654 5.3188 50.3
    17.943 4.9395 74.3
    18.442 4.8069 27
    19.607 4.5239 10
    20.200 4.3925 23.9
    21.051 4.2166 28.2
    21.746 4.0834 16.8
    23.291 3.8161 32.9
    24.851 3.5798 13.5
    25.299 3.5175 8.1
    25.994 3.4250 27.2
    27.456 3.2458 18.3
    28.352 3.1453 3.1
    28.845 3.0926 8
    30.053 2.9710 2.9
    31.005 2.8819 7.5
    31.949 2.7989 2.3
    33.254 2.6920 3.5
    33.949 2.6384 2.6
    34.400 2.6049 1.9
    35.653 2.5162 3.2
    36.196 2.4796 16.2
    37.190 2.4156 5.1
    37.840 2.3756 1.9
    38.554 2.3332 2.9
  • BEISPIEL 14
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    10.699 8.2622 53.4
    11.702 7.5562 11.8
    12.790 6.9156 2.2
    14.356 6.1644 73.4
    15.298 5.7872 21.2
    16.743 5.2908 66.4
    18.005 4.9225 100
    18.456 4.8034 23.1
    19.698 4.5031 6.6
    20.297 4.3716 23
    21.252 4.1772 29
    21.800 4.0735 10.8
    23.348 3.8068 29.8
    24.949 3.5661 12
    25.346 3.5111 4.4
    26.003 3.4238 28.7
    27.547 3.2353 17.1
    28.494 3.1300 4.4
    28.854 3.0917 6.6
    30.140 2.9626 1.9
    31.103 2.8731 7.1
    32.054 2.7900 3.7
    33.316 2.6871 1.6
    33.999 2.6347 4.9
    35.751 2.5095 2.5
    36.297 2.4730 27
    37.206 2.4146 3.9
    37.908 2.3715 1.5
    38.643 2.3281 2.3
  • BEISPIEL 15
  • Kristallines γ-Lacton von 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.557 13.4698 1.2
    10.641 8.3067 49.6
    11.608 7.6171 12.6
    12.708 6.9603 2.5
    14.340 6.1713 100
    15.205 5.8221 27.9
    16.698 5.3048 54.7
    17.947 4.9383 84
    18.446 4.8060 29.1
    19.606 4.5242 12.6
    20.202 4.3921 25.9
    21.053 4.2162 32.2
    21.752 4.0824 19.1
    23.295 3.8153 43.7
    24.855 3.5793 14.8
    25.300 3.5173 7
    25.998 3.4245 31.2
    27.498 3.2410 21.1
    28.358 3.1447 3.3
    28.846 3.0925 9.9
    30.084 2.9680 2.6
    31.053 2.8776 9.9
    31.962 2.7978 2.7
    32.779 2.7299 1.5
    33.288 2.6893 3.3
    33.762 2.6527 3.5
    34.384 2.6060 1.8
    35.701 2.5129 3.9
    36.200 2.4794 18.6
    37.155 2.4178 5
    37.896 2.3722 1.8
    38.557 2.3330 2.8
  • BEISPIEL 16
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.534 13.5158 1.4
    10.545 8.3820 53
    11.547 7.6569 13
    12.644 6.9952 2.6
    14.248 6.2112 100
    15.146 5.8447 27.4
    16.597 5.3369 55.8
    17.851 4.9648 84.3
    18.349 4.8312 28.9
    19.542 4.5388 12.4
    20.144 4.4045 23.5
    21.001 4.2267 36.3
    21.692 4.0936 20
    23.200 3.8308 45.9
    24.797 3.5876 12.9
    25.239 3.5256 6.1
    25.902 3.4369 31.2
    27.403 3.2520 22.7
    28.259 3.1554 3.8
    28.751 3.1025 9.9
    29.990 2.9771 2.4
    30.995 2.8828 10.4
    31.863 2.8063 3.2
    32.683 2.7377 1.7
    33.889 2.6430 3.7
    35.642 2.5169 3
    36.143 2.4831 19.1
    37.098 2.4214 5
    37.801 2.3780 1.9
    38.503 2.3362 2.4
  • BEISPIEL 17
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.464 13.6629 1.1
    10.457 8.4529 28.8
    11.482 7.7003 20.8
    12.546 7.0495 4.2
    14.185 6.2387 100.0
    15.056 5.8797 27.6
    16.099 5.5007 7.2
    16.545 5.3536 25.9
    17.792 4.9810 37.9
    18.253 4.8563 26.8
    19.455 4.5590 8.7
    20.056 4.4237 22.6
    20.858 4.2552 17.2
    21.604 4.1100 12.8
    23.139 3.8407 36.5
    24.741 3.5955 11.5
    25.152 3.5377 7.4
    25.848 3.4440 12.7
    27.347 3.2585 13.6
    28.700 3.1079 6.2
    29.910 2.9849 2.3
    30.898 2.8917 5.6
    32.599 2.7445 1.5
    33.142 2.7008 3.5
    33.633 2.6625 1.4
    34.265 2.6148 1.5
    35.520 2.5252 1.3
    36.055 2.4890 8.1
    37.016 2.4266 4.4
    37.735 2.3820 1.0
    38.415 2.3413 2.4
    39.349 2.2879 1.8
  • BEISPIEL 18
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD unter Rotieren mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    10.652 8.2987 21.1
    11.647 7.5915 18.4
    12.751 6.9370 2.4
    14.350 6.1673 100.0
    15.252 5.8044 22.5
    16.303 5.4325 8.5
    16.707 5.3020 19.7
    17.996 4.9252 29.0
    18.455 4.8037 24.7
    19.679 4.5076 6.1
    20.247 4.3823 21.0
    21.058 4.2154 16.1
    21.759 4.0812 12.6
    23.343 3.8076 27.8
    24.899 3.5731 12.2
    25.346 3.5111 6.1
    26.050 3.4177 12.1
    27.542 3.2358 9.5
    28.899 3.0870 5.7
    30.099 2.9666 2.3
    31.100 2.8733 5.6
    32.042 2.7909 1.3
    32.790 2.7290 2.2
    33.346 2.6848 4.5
    33.801 2.6496 1.1
    34.489 2.5983 1.4
    35.708 2.5124 1.8
    36.244 2.4765 7.9
    37.208 2.4145 5.0
    37.912 2.3712 1.5
    38.599 2.3306 1.2
  • BEISPIEL 19
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.575 13.4329 1.1
    10.552 8.3766 29.8
    11.551 7.6546 15.3
    12.608 7.0148 3.0
    14.256 6.2077 100.0
    15.150 5.8432 28.5
    16.606 5.3342 29.7
    17.856 4.9633 49.9
    18.353 4.8301 20.9
    19.587 4.5284 7.8
    20.187 4.3952 19.5
    20.955 4.2357 17.2
    21.696 4.0928 15.4
    23.242 3.8239 41.8
    24.800 3.5871 13.5
    25.237 3.5260 5.2
    25.948 3.4310 17.2
    27.449 3.2467 16.2
    28.794 3.0979 8.1
    29.956 2.9804 2.5
    30.997 2.8826 5.9
    32.661 2.7395 0.9
    33.210 2.6955 3.2
    33.801 2.6497 2.6
    34.398 2.6050 1.6
    35.600 2.5197 1.7
    36.145 2.4830 11.9
    37.107 2.4208 4.0
    37.801 2.3780 1.4
    38.531 2.3346 2.1
  • BEISPIEL 20
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II)
  • Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.575 13.4329 1.1
    10.552 8.3766 29.8
    11.551 7.6546 15.3
    12.608 7.0148 3.0
    14.256 6.2077 100.0
    15.150 5.8432 28.5
    16.606 5.3342 29.7
    17.856 4.9633 49.9
    18.353 4.8301 20.9
    19.587 4.5284 7.8
    20.187 4.3952 19.5
    20.955 4.2357 17.2
    21.696 4.0928 15.4
    23.242 3.8239 41.8
    24.800 3.5871 13.5
    25.237 3.5260 5.2
    25.948 3.4310 17.2
    27.449 3.2467 16.2
    28.794 3.0979 8.1
    29.956 2.9804 2.5
    30.997 2.8826 5.9
    32.661 2.7395 0.9
    33.210 2.6955 3.2
    33.801 2.6497 2.6
    34.398 2.6050 1.6
    35.600 2.5197 1.7
    36.145 2.4830 11.9
    37.107 2.4208 4.0
    37.801 2.3780 1.4
    38.531 2.3346 2.1
  • BEISPIEL 21
  • Kristallines γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) Der allgemeinen Vorschrift aus Beispiel 7 folgend und unter nicht-kritischen Abweichungen wird eine andere Probe von kristallinem γ-Lacton der 17β-Hydroxy-7α-(5'-methyl-2'-furyl)pregna-4,9(11)-dien-3-an-21-carbonsäure (II) einer PXRD mit den folgenden Ergebnissen unterzogen:
    Relative
    Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%)
    6.545 13.4926 1.6
    10.598 8.3404 27.3
    11.595 7.6258 15.6
    12.735 6.9456 2.9
    14.296 6.1902 100
    15.193 5.8268 29.5
    16.649 5.3203 28.8
    17.902 4.9506 41.1
    18.399 4.8181 31.6
    19.561 4.5344 10.4
    20.153 4.4025 24
    21.049 4.2171 21.4
    21.708 4.0906 14.8
    23.253 3.8222 38.7
    24.804 3.5865 13.4
    25.289 3.5189 6.8
    26.006 3.4235 18.2
    27.492 3.2416 15.7
    28.802 3.0972 9
    29.998 2.9764 2.6
    30.961 2.8859 8.2
    32.719 2.7348 1.5
    33.293 2.6889 3.8
    33.756 2.6531 2.8
    36.156 2.4823 11
    37.113 2.4204 6.2
    37.863 2.3742 1
  • SCHEMA
    Figure 00410001

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00420001
    in kristalliner Form, die ein Muster des Röntgenpulverdiffraktionsspektrums eines Zwei-Theta-Wirikels (°) mit einem Bereich von etwa bis etwa 6.46 6.59 10.46 10.70 11.48 11.70 12.55 12.79 14.19 14.36 15.06 15.30 16.10 16.65 16.55 16.74 17.79 18.01 18.25 18.46 19.46 19.70 20.06 20.30 20.86 21.25 21.60 21.80 23.14 23.35 24.74 24.95 25.15 25.96 25.85 26.05 27.35 27.55 28.26 28.90 28.75 28.85 29.91 30.14 30.90 31.10 31.86 32.05 32.59 32.79 33.14 33.89 33.63 34.00 34.27 34.49 35.52 35.75 36.06 36.30 37.02 37.21 37.74 37.91 38.42 38.64 39.35 39.39
    aufweist, wobei der Zwei-Theta-Winkel in Grad gemessen ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein mittleres Röntgenpulverdiffraktionsspektrum von etwa: Mittlerer Zwei-Theta-Winkel (°) 6.53 10.59 11.58 12.68 14.28 15.18 16.35 16.64 17.90 18.38 19.58 20.17 21.05 21.71 23.25 24.82 25.32 25.95 27.45 28.44 28.80 30.01 31.00 31.97 32.69 33.32 33.80 34.37 35.65 36.17 37.12 37.83 38.53 39.37
    aufweist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein Muster eines Röntgenpulverdiffraktionsspektrums mit einem Zwei-Theta-Winkel (°) und einer relativen Intensität (%) mit Bereichen von Zwei-Theta-Winkel (°) Relative Intensität (%) Von etwa bis etwa Von etwa bis etwa 6.46 6.59 1.0 1.6 10.46 10.70 10.7 58.3 11.48 11.70 11.7 20.8 12.55 12.79 2.2 4.2 14.19 14.36 14.4 100.0 15.06 15.30 15.3 29.5 16.10 16.65 7.2 50.3 16.55 16.74 16.7 66.4 17.79 18.01 18.0 100.0 18.25 18.46 18.5 34.5 19.46 19.70 6.1 12.6 20.06 20.30 19.5 28.1 20.86 21.25 16.1 36.3 21.60 21.80 10.8 20.0 23.14 23.35 23.3 48.0 24.74 24.95 11.5 19.0 25.15 25.96 4.4 30.3 25.85 26.05 12.1 31.2 27.35 27.55 9.5 22.7 28.26 28.90 2.1 6.2 28.75 28.85 6.6 11.1 29.91 30.14 1.9 3.5 30.90 31.30 5.6 10.4 31.86 32.05 1.2 3.7 32.59 32.79 0.9 2.3 33.14 33.89 1.6 4.5 33.63 34.00 1.1 4.9 34.27 34.49 1.4 2.2 35.52 35.75 1.3 3.9 36.06 36.30 7.9 27.0 37.02 37.21 3.9 6.2 37.74 37.91 1.0 2.2 38.42 38.64 1.2 2.9 39.35 39.39 1.6 1.8
    aufweist, wobei der Zwei-Theta-Winkel in Grad gemessen ist und die relative Intensität die prozentuale Intensität jedes Peaks relativ zum stärksten Peak ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein mittleres Muster eines Röntgenpulverdiffraktionsspektrums von etwa und einer mittleren relativen Intensität von etwa: Mittlerer Zwei-Theta-Winkel (°) Mittlere relative Intensität (%) 6.53 1.3 10.59 40.9 11.58 15.9 12.68 2.9 14.28 98.2 15.18 26.1 16.35 18.7 16.64 40.3 17.90 62.9 18.38 27.7 19.58 9.4 20.17 23.8 21.05 25.1 21.71 15.6 23.25 36.4 24.82 13.5 25.32 8.4 25.95 23.1 27.45 17.0 28.44 3.8 28.80 8.5 30.01 2.5 31.00 7.9 31.97 2.5 32.69 1.7 33.32 3.4 33.80 2.7 34.37 1.7 35.65 2.5 36.1 15.3 37.12 4.8 37.83 1.6 38.53 2.3 39.37 1.7
    aufweist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein Muster eines Röntgenpulverdiffraktionsspektrums von: Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) relative Intensität (%) Von etwa bis etwa Von etwa bis etwa Von etwa bis etwa 6.46 6.59 13.39 13.66 1.0 1.6 10.46 10.70 8.26 8.45 10.7 58.3 11.48 11.70 7.56 7.70 11.7 20.8 12.55 12.79 6.92 7.05 2.2 4.2 14.19 14.36 6.16 6.24 14.4 100.0 15.06 15.30 5.79 5.88 15.3 29.5 16.10 16.65 5.32 5.50 7.2 50.3 16.55 16.74 5.29 5.35 16.7 66.4 17.79 18.01 4.92 4.98 18.0 100.0 18.25 18.46 4.80 4.86 18.5 34.5 19.46 19.70 4.50 4.56 6.1 12.6 20.06 20.30 4.37 4.42 19.5 28.1 20.86 21.25 4.18 4.26 16.1 36.3 21.60 21.80 4.07 4.11 10.8 20.0 23.14 23.35 3.81 3.84 23.3 48.0 24.74 24.95 3.57 3.60 11.5 19.0 25.15 25.96 3.43 3.54 4.4 30.3 25.85 26.05 3.42 3.44 12.1 31.2 27.35 27.55 3.24 3.26 9.5 22.7 28.26 28.90 3.09 3.16 2.1 6.2 28.75 28.85 3.09 3.10 6.6 11.1 29.91 30.14 2.96 2.98 1.9 3.5 30.90 31.10 2.87 2.89 5.6 10.4 31.86 32.05 2.79 2.81 1.2 3.7 32.59 32.79 2.73 2.75 0.9 2.3 33.14 33.89 2.64 2.70 1.6 4.5 33.63 34.00 2.63 2.66 1.1 4.9 34.27 34.49 2.60 2.61 1.4 2.2 35.52 35.75 2.51 2.53 1.3 3.9 36.06 36.30 2.47 2.49 7.9 27.0 37.02 37.21 2.41 2.43 3.9 6.2 37.74 37.91 2.37 2.38 1.0 2.2 38.42 38.64 2.33 2.34 1.2 2.9 39.35 39.39 2.29 2.29 1.6 1.8
    aufweist, wobei der Zwei-Theta-Winkel in Grad gemessen ist, d-Spacing in Ångström gemessen ist und die relative Intensität die prozentuale Intensität jedes Peaks relativ zum stärksten Peak ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein mittleres Muster eines Röntgenpulverdiffraktionsspektrums von etwa, ein mittleres d-Spacing von etwa und eine mittlere relative Intensität von etwa: Mittlerer Mittleres Mittlere Zwei-Theta-Winkel (°) d-Spacing (Å) Intensität (%) 6.53 13.52 1.3 10.59 8.35 40.9 11.58 7.63 15.9 12.68 6.98 2.9 14.28 6.20 98.2 15.18 5.83 26.1 16.35 5.42 18.7 16.64 5.32 40.3 17.90 4.95 62.9 18.38 4.82 27.7 19.58 4.53 9.4 20.17 4.40 23.8 21.05 4.22 25.1 21.71 4.09 15.6 23.25 3.82 36.4 24.82 3.58 13.5 25.32 3.51 8.4 25.95 3.43 23.1 27.45 3.25 17.0 28.44 3.14 3.8 28.80 3.10 8.5 30.01 2.98 2.5 31.00 2.88 7.9 31.97 2.80 2.5 32.69 2.74 1.7 33.32 2.69 3.4 33.80 2.65 2.7 34.37 2.61 1.7 35.65 2.52 2.5 36.1 2.48 15.3 37.12 2.42 4.8 37.83 2.38 1.6 38.53 2.33 2.3 39.37 2.29 1.7
    aufweist.
DE60317214T 2002-09-19 2003-09-19 Kristallines gamma-lacton der 17beta-hydroxy-7alpha-(5'-methyl-2'-furyl)-pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure Expired - Fee Related DE60317214T2 (de)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41187402P 2002-09-19 2002-09-19
US411874P 2002-09-19
US42559602P 2002-11-12 2002-11-12
US425596P 2002-11-12
US392833 2003-03-21
US10/392,833 US7235655B2 (en) 2002-03-22 2003-03-21 Processes to prepare eplerenone
PCT/US2003/029923 WO2004037844A1 (en) 2002-09-19 2003-09-19 Crystalline 17beta-hydroxy-7alpha- (5'-methyl-2'-furyl)-pregna-4,9(11)-dien-3-one-21-carboxylic acid, gamma-lactone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60317214D1 DE60317214D1 (de) 2007-12-13
DE60317214T2 true DE60317214T2 (de) 2008-08-07

Family

ID=32180478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60317214T Expired - Fee Related DE60317214T2 (de) 2002-09-19 2003-09-19 Kristallines gamma-lacton der 17beta-hydroxy-7alpha-(5'-methyl-2'-furyl)-pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure

Country Status (8)

Country Link
US (6) US7235655B2 (de)
EP (1) EP1539795B1 (de)
JP (1) JP2006505624A (de)
AT (1) ATE377020T1 (de)
AU (1) AU2003282868A1 (de)
DE (1) DE60317214T2 (de)
ES (1) ES2295663T3 (de)
WO (1) WO2004037844A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
IL164159A0 (en) * 2002-03-22 2005-12-18 Pharmacia Corp C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids
CL2004000574A1 (es) * 2003-03-21 2005-02-11 Pharmacia Corp Sa Organizada B Proceso para preparar un compuesto 17-espirolactona o la sal de lactona abierta por carbonilacion del correspondiente 17-alquenil o alquinil derivado, los intermediarios que se usan y su proceso de obtencion.
US8110699B2 (en) * 2008-09-12 2012-02-07 University Of South Florida Cobalt-catalyzed asymmetric cyclopropanation of alkenes with α-nitrodiazoacetates
CN109071981B (zh) 2016-03-08 2022-10-11 3D系统公司 用于3d印刷的非异氰酸酯聚氨酯油墨
CN112980910B (zh) * 2021-03-19 2024-01-05 上海应用技术大学 一种在相转移催化剂体系中微生物转化11α-羟基坎利酮的方法

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3053856A (en) * 1958-10-29 1962-09-11 Shell Oil Co Epoxidation of ethylenic compounds with peroxycarboximidic acids
US3200113A (en) * 1963-01-09 1965-08-10 Sterling Drug Inc 7-cyano steroids and derivatives thereof
US3300489A (en) * 1964-07-24 1967-01-24 Smith Kline French Lab Steroidal c-17 spirolactones and processes and intermediates used in the preparation thereof
US3413288A (en) * 1965-07-07 1968-11-26 Parke Davis & Co Process for the production of steroidal c-17 spirolactones
US3565924A (en) * 1968-07-01 1971-02-23 Wisconsin Alumni Res Found 25-hydroxycholfcalciferol
US3833622A (en) * 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
US3759791A (en) * 1970-12-10 1973-09-18 Searle & Co Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione
DE2404947C2 (de) 1973-02-06 1983-04-21 Roussel-Uclaf, 75007 Paris Steroidspirolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
FR2216273B1 (de) 1973-02-06 1977-07-22 Roussel Uclaf
US3874417A (en) * 1973-05-24 1975-04-01 Robert B Clay Pneumatic pump surge chamber
GB1455220A (de) 1973-09-14 1976-11-10 Searle & Co
DE2349022A1 (de) 1973-09-26 1975-04-10 Schering Ag Neue d-homo-steroide
FR2260569B1 (de) * 1974-02-08 1978-06-16 Ugine Kuhlmann
IE44711B1 (en) * 1976-03-05 1982-03-10 Schering Ag 17 -hydroxypropyl-4-3-keto-steroids and esters thereof, and process for their manufacture
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
YU41412B (en) 1978-08-15 1987-04-30 Gist Brocades Nv Process for obtaining 17 beta-hydroxy -3-dxo-17 alpha-pregn-4-en-21-carboxylic acid
US4270994A (en) * 1980-02-20 1981-06-02 G. D. Searle & Co. Electrochemical dehydrogenation of steroidal Δ3,5 enol ethers under basic conditions to provide steroidal Δ4,6 dienones
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
DE3344057A1 (de) 1982-12-09 1984-06-14 Ciba-Geigy Ag, Basel Eine neue lactonverbindung und pharmazeutische zusammensetzungen davon, sowie verfahren zu ihrer herstellung
JPS59139400A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
FI77669C (fi) 1983-04-13 1989-04-10 Ciba Geigy Ag 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat.
EP0123734A1 (de) 1983-04-29 1984-11-07 Gist-Brocades N.V. 17-(Isocyano-sulfonylmethylen)-Steroide, 17-(Formamido-sulfonylmethylen)-Steroide und ihre Herstellung
US4670551A (en) 1984-06-21 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Epoxy steroids
EP0263569B1 (de) 1986-10-10 1992-12-09 Roussel-Uclaf 9-Alpha-Hydroxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 9(11)-Dehydro-Derivate.
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3903988A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-30 Basf Ag Oxidierte diphenylheteroalkane, ihre herstellung und verwendung
US5962697A (en) * 1993-05-06 1999-10-05 Pharmacia & Upjohn Company Optically active 3-(1-(alkylamino))alkyl pyrrolidines
AU694427B2 (en) * 1993-05-06 1998-07-23 Pharmacia & Upjohn Company Optically active 3-(1-(alkylamino))alkyl pyrrolidines
US5502222A (en) * 1994-06-01 1996-03-26 Schering Corporation Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids
US5655888A (en) * 1994-10-14 1997-08-12 Tlv Co., Ltd. Pump and combination pump and trap with snap-over mechanism and double-seal outlet valve
US5565888A (en) * 1995-02-17 1996-10-15 International Business Machines Corporation Method and apparatus for improving visibility and selectability of icons
AT404597B (de) * 1995-11-24 1998-12-28 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von proteinen
PT973791E (pt) * 1995-12-11 2007-09-26 Searle Llc Processo para a preparação de um composto epoxi
ES2186017T3 (es) * 1996-12-11 2003-05-01 Searle & Co Procedimientos para la preparacion de delta 4,5-esteroides 3-ceto-7alfa-alcoxicarbonil-sustituidos y compuestos intermedios de utilidad en los mismos.
US6638937B2 (en) * 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
IL144757A0 (en) 1999-12-08 2002-06-30 Pharmacia Corp Eplerenone crystalline form
CN1152886C (zh) 1999-12-08 2004-06-09 法马西亚公司 表现出溶解速度加快的依匹乐酮晶形
US6444813B2 (en) * 2000-02-02 2002-09-03 Pharmacia & Upjohn Company Linezolid-crystal form II
US6716829B2 (en) * 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
IL164159A0 (en) * 2002-03-22 2005-12-18 Pharmacia Corp C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids
MXPA05004913A (es) * 2002-11-06 2005-07-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Procedimientos para preparar esteroides sustituidos por carboxi en posicion 7.
AU2003220139A1 (en) * 2002-11-07 2004-06-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Processes for preparing c-7 substituted 5-androstenes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004037844A8 (en) 2004-06-10
US7414127B2 (en) 2008-08-19
US20070117780A1 (en) 2007-05-24
US20070106072A1 (en) 2007-05-10
US7417140B2 (en) 2008-08-26
US20070123704A1 (en) 2007-05-31
US20030232981A1 (en) 2003-12-18
AU2003282868A1 (en) 2004-05-13
DE60317214D1 (de) 2007-12-13
EP1539795B1 (de) 2007-10-31
US20070100140A1 (en) 2007-05-03
US20040127702A1 (en) 2004-07-01
US7235655B2 (en) 2007-06-26
JP2006505624A (ja) 2006-02-16
ATE377020T1 (de) 2007-11-15
ES2295663T3 (es) 2008-04-16
WO2004037844A1 (en) 2004-05-06
US7112670B2 (en) 2006-09-26
US7411062B2 (en) 2008-08-12
EP1539795A1 (de) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1487834B1 (de) Aza-bicyclische n-biarylamide mit affinität zum alpha7 nikotinischen acetylcholin-rezeptor
EP0780390A1 (de) Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE112012004944T5 (de) Kristalline Formen von Cabazitaxel und deren Herstellungsverfahren
CH617710A5 (en) Process for the preparation of steroids of the pregnane or 19-norpregnane series with anaesthetic activity
EP1292607B1 (de) Neue festkörperformen des mesoprogestins 11beta- 4e-(hydroxyiminomethyl)-phenyl -17alpha-methoxymethyl-17beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on
DE4025342A1 (de) In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE60317214T2 (de) Kristallines gamma-lacton der 17beta-hydroxy-7alpha-(5'-methyl-2'-furyl)-pregna-4,9(11)-dien-3-on-21-carbonsäure
WO2008138383A1 (de) Verfahren zur herstellung von n-methylnaltrexonbromid
DE2846321C2 (de)
DE19605024A1 (de) Neue selektive Taxane, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
AT413383B (de) Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil
DE2538595A1 (de) Steroidverbindungen
EP1501859A1 (de) 17a-FLUORALKYL-11BETA-BENZALDOXIM-STEROIDE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE STEROIDE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN
DE2517293C2 (de) Neue Cardenolid-β-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung
DE112021003885T5 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON (3α,5α)-3-HYDROXY-3-METHYL-PREGNAN-20-ON (GANAXOLON)
EP0521353B1 (de) Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung enthaltend als Wirkstoff Octadecyl-[2-(N-methylpiperidino)-ethyl]-phosphat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE60014330T2 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan
DE2720088C2 (de)
DE3619617A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-brom-(alpha)-ergokryptin
EP0049683A2 (de) Imidazo-Rifamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre Verwendung
DE1468424A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroid-Verbindungen
CH615442A5 (en) Process for the preparation of 17alpha,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxysteroids of the pregnane series
DE825408C (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydrothiosterinen und ihren Derivaten
DE1087598B (de) Verfahren zur Herstellung von 21-Amino-corticosteroiden
AT268546B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3 Spiro 3' diazirin oder Diaziridinsteroiden

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee