MXPA05004913A - Procedimientos para preparar esteroides sustituidos por carboxi en posicion 7. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos esteroides sustituidos por 7-carboxi, de Formula I, (ver formula (I)), en la que R1 se selecciona de H o COR4; R4 es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R3 es alquilo C1-C6; Z1 es-CH2- o (ver formula), en la que O-COR4 esta en configuracion a; Z2 es-CH-; o Z1 y Z2 se pueden tomar conjuntamente para formar una union doble carbono-carbono; Q es (ver formula). Estos intermediarios son utiles en la preparacion de compuestos esteroides sustituidos por 7-carboxi y, particularmente, la invencion se dirige a metodos nuevos y ventajosos para la preparacion de ester metilico de ?-lactona del acido 9,11-a-epoxi-17-a-hidroxi-3-oxopregn-4-eno-a-7-21-dicarboxilico, (eplerenona; epoxi-mexrenona).

Description

PROCEDIMIENTOS PARA PREPARAR ESTEROIDES SUSTITUIDOS POR CARBOXI EN POSICIÓN 7 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ciertos esteroides sustituidos por carboxi en posición 7, por ejemplo eplerenona, se conocen bien en cuanto a su actividad antagonista de aldosterona y son útiles, por tanto, en el tratamiento y prevención de enfermedades del sistema circulatorio. Las patentes de EE.UU. Nos 4.559.332 y 5.981.744 y la publicación internacional WO 98/25948 describen diversos métodos para la preparación de eplerenona y compuestos relacionados. Sin embargo, la aparición de usos clínicos nuevos y ampliados para la eplerenona crean una necesidad de procedimientos mejorados para la fabricación de éste y otros esteroides relacionados. Un obstáculo principal para la síntesis eficiente de eplerenona y compuestos esteroides relacionados es la introducción de un grupo carboxi en C-7. Las síntesis actuales implican el uso de reactivos de cianuro tóxicos para la introducción de un grupo carboxilo C-7. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos esteroides sustituidos por 7-carboxi, de fórmula l, Fórmula I en la que Ri se selecciona de H o COR4; R4 es alquilo C1-C6 o alcoxi C-I-CB; R3 es alquilo C1-C6; Zi es -CH2- 0 -C O R 4 o H en la que O-COR4 está en configuración a; Z2 es -CH-; o Zi y Z2 se pueden tomar conjuntamente para formar una unión doble carbono-carbono; Estos intermediarios son útiles para la preparación de compuestos esteroides sustituidos por 7-carbox¡ y, particularmente, la invención se refiere a métodos nuevos y ventajosos para la preparación de éster metílico de ?-lactona del ácido 9,11-a-epoxi-17-a-hidroxi-3-oxopregn-4-ene-a-7-21-dicarboxílico (eplerenona; epoxi-mexrenona). Una etapa clave en los procedimientos de esta invención es hacer reaccionar un intermediario de esferoide de Fórmula II Fórmula II en la que Ri y f¾ son independientemente H o COR4; ??, ?2, R4 y Q son como para la Fórmula I; con monóxido de carbono, en presencia de un alcohol, una base, y un catalizador de paladio, insertando de forma efectiva un grupo carboxilo en posición C-7, o carbonilando C-7, para proporcionar los compuestos esteroides de Fórmula I. Otros intermediarios de esta invención son los de Fórmula NIA; Formula ??? en la que Ri, R2,Zi y Z2 son como para la Fórmula II. Los nuevos esquemas de síntesis que aprovechan la reacción de carbonilación, se describen detalladamente en la descripción de las modalidades de la invención. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Definiciones En la descripción detallada se usan las siguientes definiciones. El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a no ser que se indique otra cosa, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o una de sus combinaciones. Ejemplos de radicales hidrocarbonados saturados incluyen, pero no están limitados a, grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)etilo, ciclopropil-metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "arilo", (Ar) empleado solo o en combinación con otros términos (p.ej., ariloxi, aril-tioxi, aralquilo) significa, a no ser que se indique otra cosa, un sustituyente aromático que puede ser un anillo único o anillos múltiples (hasta tres anillos), que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. SUMARIO ESQUEMÁTICO Los esquemas l-IV proporcionan diagramas de flujo esquemáticos de ejemplos de los procedimientos de esta invención.

Esquema II Esquema III Esquema IV La preparación de la materia prima 1, (3p,7p,11a-trihidroxi-5-androsten-17-ona) para los Esquemas l-lll, se puede obtener mediante la bioconversión de 5-androsten-3p-ol-17-ona, usando un cultivo sumergido de Absidia coerulea ATCC 6647 (sinónimo de Absidia orchidis) a una escala de fermentación 10-L (véase Ejemplo 17). La materia prima para el Esquema IV se puede obtener mediante la bioconversión de 3p-hidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona (I) en 3 ,7 -dihidroxi-androsta-5,9(1 )-dien-17-ona, usando un cultivo sumergido de Diplodia gossypina ATCC 20571 (sinónimo de Botryodiplodia theobromae IFO 6469) a una escala de fermentación de 10-L (véase Ejemplo 16). Etapas l-A. Il-E. Ill-D v IV-D: Adición de acetileno a intermediarios 7-oxo Se hacen reaccionar intermediarios 17-oxo con acetileno para proporcionar los compuestos de adición correspondientes, de acuerdo con procedimientos descritos en la literatura (véanse por ejemplo Schwede, W., et al., Steroids, 63, 166(1998); Corey, E.J. et al., Amer. Chem. Soc. (1999), 121 , 710-714; Schwede et al., Steroids (1998), 63(3), 166-177; Ali, H. et al., J. Med. Chem. (1993), 36(21), 3061 ; Turuta, A.M. et al., Mendeleev Commun. (1992), 47-8; Kumar, V. et al., Tetrahedron (1991), 47(28), 5099; Page, P.C., Tetrahedron (1991), 47, 2871-8; Curts, S.W. et al., Steroids (1991), 56, 8; Kataoka, H. et al., Chem. Lett. (1990), 1705-8; Christiansen, R.G. et al., J. Med. Chem. (1990), 33(8), 2094-100). Opcionalmente, el compuesto trihidroxi 1 en la etapa l-A se puede trimetilsililar sin aislamiento antes de la adición del acetileno. La sililación se logra con hexametil-disilazano y un catalizador ácido suave, como cloruro de trimetil-sililo o sacarina. A continuación de la adición de acetileno, los grupos trimetil-sililo se eliminan durante el tratamiento de la reacción con ácido mineral suave, ácido acético, ácido fosfórico, fluoruro de tetra-alquil-amonio y similares. Etapas l-B. Il-A y IV-A: Acilaciones de hidroxi Los intermediarios hidroxi se acilan con un reactivo acilante, en presencia de una base orgánica terciaria, mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Los reactivos acilantes incluyen anhídridos alcanoicos inferiores, cloruros alcanoicos inferiores, cloruros de alquil-carbonilo inferiores, anhídridos alquil-carbónicos inferiores y similares. Las bases orgánicas terciarias adecuadas incluyen piridina, 4-dimetil-amino-piridina, N-óxido de 4-dimetil-amino-piridina, trietil-amina, diisopropil-etil-amina, y similares. Alternativamente, la preparación de carbonatos mixtos (RO-CO-O) se puede lograr mediante reacción con un alcoxi-carbonil-oxi-benza-triazol, en presencia de una base orgánica terciaria, según los procedimientos publicados (Harada, T., et al., J. Carbohydrate Chem., (1995), 14, 65), con la modificación de que se sustituye un disolvente polar como piridina, dimetil-formamida o aceto-nitrilo, por cloruro de metileno, como disolvente de reacción.

Etapas l-C. ll-F. IH-E y IV-E: Hidroformilacíón de aducios de acetileno La formación de los intermediarios de lactol se logra mediante hidroformilacíón con monóxido de carbono e hidrógeno, en presencia de una cantidad catalítica de catalizador de rodio y de un ligando de coordinación de rodio, según los procedimientos descritos en la literatura (Wuts, P.G. ., et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 5180; Botteghi, C, et al., Tetrahedron, 2001 , 57, 1631). La reacción se lleva a cabo a una presión entre 0,96-3,45 MPa (14-500 psi), preferiblemente entre 0,69-1 ,38 Mpa (100-200 psi). La proporción de hidrógeno a monóxido de carbono es de 1/5 a 5/1 , preferiblemente 1/1. Los catalizadores de rodio adecuados incluyen acetato de rodio, cloruro de rodio, hidruro-rodio-tris-trifenil-fosfina y dlcarbonil-acetil-acetonato de rodio II. Ligandos adecuados incluyen triaril-fosfinas, trialquil-fosfatos, fosfinas bidentadas como xantfos, fosfitos bidentados y similares. Etapas l-D. Il-G. Ill-F y IV-F: Oxidación de lactoles a lactonas: La oxidación de lactoles a lactonas se puede lograr con diversos reactivos oxidantes estándar. Ejemplos de reactivos oxidantes adecuados incluyen: Yodosuccinimida/yoduro de tetrabutil-amonio (Kraus, George A. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(9), 895-897; Barrett, A.G.M., et al., J. Org. Chem. (1989), 54(14), 3321); reactivo de Jones (ácido crómico en acetona) (Panda, J. et al., Tetrahedron Letters (1999), 40, 6693; Tomioka, K., et al., J. Org. Chem. (1988), 53(17), 4094); carbonato de plata (Chow, T.J., et al., J. Chem. Soc, Perkin Transactions 1, (1999), 1847); Clore-cromato de piridinio (Uchiyama, M. et al., Tetrahedron Letters (2000), 41(51), 10013; Vanderiei, J.M. de L, Synthetic Communications (1998), 28(16), 3047; Kassou, M. et al., Journal of Organic Chemistry (1997), 62, 3696; Rehnberg, N. et al., J. Org. Chem. (1990), 55(14), 4340-9; Ru04 /sales de tetra-alquil-amonio/N-óxido de tere-amina, Jeewoo, K., et al., Chem. Lett. (1995), (4), 299; dicromato de piridinio, Paquette, LA. et al., J. Am. Chem Soc. (1995), 117(4), 1455-6); hipoclorito sódlco/N-óxido de terc-amlna (Waldemar, A. et al., Chem. Rev., (2001), 101, 3499); alcóxidos de aluminio/acetona (Ooi, T. et al., Synthesis (2002), 279; Djerassi, C. et al., Org. React. (1951), 6, 207); triacetoxi-peryodo-indano (Martin, J.C., et al., J. Amer. Chem. Soc, (1991), 113, 7277). Etapas l-E. Il-B. Ill-B v IV-B: Carbonilación en C-7 La carbonilación de A5-eno-7-acilatos esteroideos (Fórmula 2) se logra mediante reacción con monóxido de carbono, en presencia de un alcohol, una base, como una amina, un catalizador de paladio y, opcionalmente, un codisolvente, para proporcionar los compuestos esteroideos de Fórmula I. En general, el catalizador de paladio Incluye cualquier complejo de paladio ligado, p.ej., haluro y/o ligandos orgánicos ligados a al menos un átomo de Pd, que facilita la conversión del grupo -OR2 en C-7 en la Fórmula II, en el grupo -C(0)OR3 de la Fórmula I. Catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no están limitados a, acetato de paladio, acetil-acetonato de paladio(ll), bis(dibenciliden-acetona) de paladio(O) (Pd2(dba)2), dibromuro de 1,3-difenil-fosfino-propano de paladio (Pd(dppp)Br2), d¡metil-2-(dimetil-fosfino)etil-fosfina de paladio y dibromuro de bis-trifenil-fosfma de paladio (Pd2(Ph3P)2Br2. Bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a N-metil-morfolina (NMM), trietil-amina (????), diisopropil-etil-amina (DIPEA) y similares. Ejemplos del alcohol pueden incluir, pero no están limitados a, alcohol bencílico o compuestos de fórmula alquil C1-C6-OH, como metanol, etanol, 2-butanol e isopropanol. Otros ejemplos de alcoholes adecuados pueden incluir cualquier reactante que contenga un grupo funcional OH que forme, conjuntamente con el CO, el éster deseado en la posición C-7 del esteroide. Por ejemplo, el alcohol puede ser cualquier reactante hidrocarbonado primario o secundario. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un alcohol, a temperaturas entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C y a presiones de CO entre aproximadamente 3,45 Mpa (500 psi) y aproximadamente 13,79 Mpa (2000 psi), durante entre aproximadamente 5 y aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden producir usando una temperatura entre 50°C-90°C, p.ej., 70-80°C, y presiones de CO de 5,52-10,34 Pa (800-1500 psi), p.ej., 82,74-96,53 MPa (1200-1400 psi), en metanol, durante 10-12 horas. La mezcla de reacción contiene opcionalmente bromuro procedente por ejemplo de bromuro de litio. Los resultados de la carbonilación en diversas condiciones se resumen en la Tabla 1. Como se puede observar, los rendimientos de producto son dependientes de las condiciones. Las condiciones específicas para esta reacción se encuentran en los ejemplos.

TABLA I Carbonilación de derivados acilo en posición C-7 Todas las reacciones se realizaron a 70-80°C y 8,27-9,65 MPa (1200-1400 psi) de monóxido de carbono en metanol, durante 10-12 h. DMPE = Dimetil-2-(dimetil-fosfino)et¡l-fosfina; DIPEA= Diisopropil-etilamina; NMM= N-metil-morfolina; IPA= Alcohol isopropílico; Pd(dppp)Br2= dibromuro de bis-difenil-fosfino-propano paladio; Pd(dba)2-CHCl3= bis(dibenciliden-acetona) de paladio(O) Etapas l-F. I-H. Il-D. Ill-C. v IV-C: Hidrólisis del grupo acilo La hidrólisis de los intermediarios 3 y/o 11 acil-hidroxi se logra con un hidróxido, bicarbonato o carbonato de metal alcalinotérreo, como hidróxido sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido de cesio, bicarbonato de litio y similares, usando metano! como disolvente, opcionalmente con un codisolvente. Los carbonatos se pueden hidrolizar también usando reactivos como yoduro de trimetil-sililo o bromuro de trimetil-sililo, bien con reactivos preformados o con reactivos generados ¡n situ, en disolventes como acetonitrilo o cloruro de metileno. Etapas l-G. ll-F. Ill-F v IV-F: Oxidación de intermediarios 3-hidroxi-A5-eno La oxidación de los intermediarios 3-hidroxi-A5-eno 7 a la Ajenóona 8 se logra con reactivos como los descritos para la etapa l-C. En aquellos casos en que la oxidación de las etapas l-G, ll-F, III-F y IV-F produce la unión doble 5-6 no conjugada, la migración de la unión doble a la posición C4-5, termodinámicamente más estable, se logra poniendo en contacto intermediarios como 8 con un ácido orgánico o inorgánico en un disolvente orgánico inerte o una mezcla acuosa de disolventes, a una temperatura de 0-80°C. Ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico, ácido benceno-sulfónico, ácido trifluoro-acético, ácido oxálico, ácido tricloro-acético y similares. Ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido perclórico y similares. Alternativamente, el catalizador puede ser una base orgánica terciaria, como trietil-amina, diaza-biciclo-undecano (DBU) y similares, o una base inorgánica, como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y similares. Se ha descrito la migración de la unión doble (Bakshi, et al., patente de EE.UU. N° 5.237.064; Pollack, et al., J. Amer. Chem. Soc, 1987, 109, 5048; Tsubuki, et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 2930; Zeng, et al., J. Amer. Soc, 1991 , 113, 3838). Etapal-H La hidrólisis de 8 se logra mediante procedimientos proporcionados en la etapal-F Etapas l-l e l-J La conversión del intermediario conocido 9 a 10 (eplerenona) se describe en las patentes de EE.UU. N°s 4.559.332 y 5.981.744. EJEMPLOS Ejemplo 1 Adición de acetileno a intermediarios 17-oxo: Se añade hexametil-disilazano (HMDS) (100 mi) a una suspensión agitada de 50,0 g de triol 1 en 400 mi de cloruro de metileno. Se añade sacarina (0,57 g) y la mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas, tiempo durante el cual la suspensión se disolverá gradualmente hasta formar una solución ámbar transparente. Se añade agua (5 mi) para enfriar bruscamente cualquier exceso de HMDS. Tras 5 minutos a reflujo, la mezcla se filtra a través de una capa húmeda de CH2CI2 de 32,6 g de magnesol, sobre un embudo de filtro de frita gruesa de 350 mi. El filtrado debería ser transparente y casi incoloro. La torta de filtro se lava con 2 x 100 mi de CH2CI2. Los filtrados combinados se concentran a presión reducida y el cloruro de metileno residual se elimina mediante evaporación con porciones de 2 x 500 mi de tetrahidrofurano (THF), concentrando hasta la sequedad tras cada adición, para producir un sólido blanco. Se enfrió una suspensión de t-butóxido potásico (42,0 g) en 500 mi de THF hasta -9°±5°C con un baño de hielo/metanol. Se burbujea acetileno en la mezcla justo debajo de la superficie con agitación moderada durante al menos 1 hora. El intermediario esteroide sililado anterior en THF (400 mi) se añade durante 30 minutos, manteniendo simultáneamente una temperatura de reacción de 0°±5°C. Tras la adición, la mezcla se agita durante una hora adicional a 5°±5°C. Se añade agua (100 mi) lentamente, permitiendo que la mezcla de reacción se caliente hasta 15°±5°C. Se añaden lentamente 125 mi de HCI al 10% para reducir el pH de 2,5 a 3. La mezcla se agita a pH de 2,5 a 3, añadiendo pequeñas cantidades de HCI al 5% según se necesite, para mantener un pH de 2,5 a 3, durante 1 a 2 horas a 20° ± 5°C. Cuando la hidrólisis se ha completado, se añade una solución de NaHCC>3 saturada al 50% para aumentar el pH de 5,5 a 6. La mezcla se diluye con acetato de etilo (500 mi) y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases de acetato de etilo combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para producir el producto de adición 2. 13C N R (CDCI3) d 141,99, 127,38, 89,37, 77,73, 75,24, 72,13, 70,54, 67,68, 54,13, 49,57, 47,43, 43,94, 42,58, 40,52, 40,22, 39,80, 39,59, 39,39, 39,01, 38,09, 31 ,95, 25,80, 18,58, 14,09. Ejemplo 2 Acetilaciones hidroxi Se enfría una mezcla del tetraol 2 (50,00 g, 144 mmoles) disuelto en piridina (150 mi) hasta <10°C en un baño de hielo. Se añade dimetil-amino-piridina (DMAP) (1 ,7 g, 14 mmoles), seguida por adición lenta de anhídrido acético (41 ,4 mi, 439 mmoles) a una velocidad para mantener la temperatura de la solución por debajo de 10°C. A continuación de la adición, la mezcla de reacción se templa hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo (75 mi) y agua (50 mi), se agita durante 5 minutos y se separan las capas. La capa orgánica se lava con HCI al 10% (4 x 25 mi), seguida por H2O (2 x 50 mi), se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto se recristaliza desde tolueno (100 mi). 13C N R (CDCI3) d 170,68, 170,10, 143,48, 128,90, 128,10, 125,17, 122,59, 86,63, 78,21 , 75,07, 74,40, 72,79, 71,47, 50,16, 48,07, 47,02, 38,76, 38,06, 37,83, 37,67, 36,92, 27,66, 24,18, 21 ,74, 21 ,44, 18,65, 13,06.

Ejemplo 3 Hidroformilación de aductos de acetileno Se calienta una solución del triacetato 3 (25,4 g, 54 mmoles), PPh3 (2,13 g, 8,1 mmoles) y Rh2(OAc)4 (716 mg, 1,62 mmoles) en acetato de etilo (200 mi), a 80°C en una mezcla 1/1 de hidrógeno/monóxido de carbono, a una presión de 1 ,17 Pa (170 psi), durante 12 horas. La mezcla se concentra a presión reducida y el producto 4 se purifica mediante cromatografía en columna (70/30 EtOAc/Hex y 500 g de sílice). Típicamente, el producto bruto no se caracterizó porque los isómeros de lactol produjeron espectros de NMR de baja calidad. Se hizo pasar directamente a la oxidación. Ejemplo 4A Oxidación de lactoles a lactonas 4a 53 Se enfrió una mezcla del lactol 4a (25 g, 50 mmoles), cloruro de metileno (250 mi), agua (38 mi), 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-l-oxilo (TEMPO) (156 mg, 1 mmoles), KBr (595 mg, 5 mmoles), y NaHCC (5,5 g, 65 mmoles), hasta <10°C en un baño de hielo. Se añadió lentamente una solución de hipoclorito sódico (NaOCI) 1 ,1 M (50 mi, 55 mmoles). La mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 mi). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera (2 x 50 mi). La capa orgánica se seca con gS04, se filtra y concentra para producir 5a como una espuma color crema. 13C NMR (CDCI3) d 177,94, 172,60, 172,15, 171,58, 145,49, 124,36, 96,18, (79,22, 78,90, 78,59 CDCI3), 76,59, 74,57, 72,63, 52,14, 49,55, 47,75, 40,00, 39,75, 39,61 , 38,65, 37,47, 32,74, 30,85, 29,56, 26,01 , 23,61, 23,37, 23,17, 23,11 , 20,52, 16,19. Ejemplo 4B Oxidación de lactoles a iactonas 4·» SD Se trató una solución del lactol 4b (1 ,0 g) en 25 mi de CH2CI2 y 9 ml de H20 con 300 mg de NaHC03, 142 mg de KBr, 15 mg de TEMPO y se enfrió hasta 5°C. Luego se añadieron lentamente 2,4 ml de NaOCI. Cuando la reacción se completó, el producto se aisló con EtOAc y se cristalizó desde EtOAc/Hex para producir 876 mg de la lactona 5b. H NMR (CDCI3) d 5,39 (s, 1 H), 5,1 (m, 1H), 4,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,80 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 2,56-2,6 (m, H), 2,05-1 ,85 (m, H), 1 ,19 (s, 3 H), 1 ,04 (s, 3H).

Ejemplo 5 Carbonilación en C-7 El triacetato 5 (2,0 g), Pd (dppp)Br2 (126 mg), diisopropil-amina (0,78 mi), E NBr (260 mg), NaBr (1,09 g) en 20 mi de metanol, se presurizaron hasta 8,27 Pa (1200 psi) con CO y luego se calentaron a 65°C durante doce horas. La solución se enfría y concentra y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 40-75%/hexano, para producir el éster metílico 6. 13C N R (CDC ) d 176,12, 72,77, 170,40, 169,88, 143,71, 129,27, 127,07, 119,65, 94,83, 73,02, 71,29, 51,70, 46,27, 45,67, 44,26, 43,62, 38,49, 38,30, 37,92, 37,53, 35,54, 34,64, 30,98, 28,97, 27,57, 22,93, 21 ,87, 21 ,73, 18,87, 14,55. Ejemplo 6 Hidrólisis del grupo acilo en posición C-3 Se agita una solución del éster diacetílico 6 (5,01 g) en carbonato potásico 0,15 N en metanol (50 mi) a temperatura ambiente y la reacción se controla mediante TLC. Cuando la materia prima 6 ya no se detecta, la mezcla se diluye con agua (200 mi) y se extrae con acetato de etilo (3x200 mi). Los extractos combinados se lavan con agua (100 mi), salmuera (100 mi), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida hasta la sequedad. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano para producir el compuesto 3-hidroxi 7. 13C NMR (CDCI3) d 176,29, 173,18, 169,96, 144,88, 118,56, 94,93, 71,32, 70,93, 60,34, 51 ,63, 49,87, 44,61, 43,77, 42,49, 38,24, 37,79, 35,50, 34,72, 31 ,34, 30,94, 28,97, 22,92, 21,73, 18,94, 14,53. Ejemplo 7 Oxidación de 3-hidroxi-esteroides Se enfrió una solución del diol (300 mg, 0,72 mmoles), 14 mg de KBr, 130 mg de NaHC03, 4 mg de TEMPO en 6 mi de CH2CI2 y 2 mi de H20 hasta 18°C y se trató lentamente con 0,73 mi (1 ,1 ) de NaOCI. Cuando la TLC mostraba que la reacción se había completado, se añadía el NaHS03 para enfriar bruscamente el exceso de hipoclorito. El producto se aisló con EtOAc y se cristalizó desde EtOAc para producir 230 mg de la enona desconjugada. 13C NMR (CDCl3) d 209,16, 176,57, 172,72, 143,25, 119,13, 95,45, 68,50, 51,69, 49,10, 49,0, 46,94, 46,05, 43,68, 42,66, 42,13, 38,33, 37,54, 35,46, 34,51, 22,84, 18,18, 15,09. Mientras se mantiene en solución EtOAc la unión doble se isomeriza lentamente a la posición conjugada. Ejemplo 8 Preparación de tricarbonatos Se trató una solución de 9,97 g del tetrol 2 en 80 mi de piridina y 15 mi de trietil-amina, con 33,6 g de N-metoxi-carbonil-oxi-benza-triazol y 360 mg de DMAP a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con agua (150 mi) y el precipitado resultante se filtra y seca. La recristalización desde acetato de etilo-metanol produce en tricarbonato 3. TLC (EtOAc al 100%) rf = 0,94." Ejemplo 9 Hidroformilación de tricarbonatos OH Se presurizó una solución de 9,95 g de 3, 18 mg de Rh2(OAc)2 y 430 mg de trifenil-fosfina en 100 mi de acetato de etilo, hasta 1,31 MPa (190 psi) con monóxido de carbono/hidrógeno (1:1) y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra cuando aún está templada. Al enfriar, el producto 4 cristaliza y se recoge mediante filtración. TLC (EtOAc al 75%/Hex) rf = 0,96. Ejemplo 10 Carbonilación de tricarbonatos Se presuriza una mezcla del tricarbonato 18 (20,00 g), diisopropil-etil-amina (7,1 mi), Pd(dppp)Br2 (582 mg) en MeOH (300 mi), con CO 8,27 Mpa (1200 psi) y se calienta a 70°C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtra a través de magnesol y se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua (2X), se seca sobre MgS04, se filtra y concentra. El residuo se recristaliza desde metanol para producir 19. 13C NMR (CDCI3) d 217,64, 172,86, 155,35, 155,04, 143,86, 120,19, 77,26, 79,87, 55,14, 54,89, 52,25, 47,68, 47,26, 46,17, 43,69, 38,88, 38,67, 37,75, 37,57, 36,02, 34,01 , 27,85, 22,06, 19,32, 13,87.

Ejemplo 11 Carbonilación de dicarbonatos Se calentaron el dicarbonato 25 (521 mg, 1 ,25 mmoles), düsopropil-amina (219 mi, 1 ,25 mmoles), Br2Pd(PPh3)2 (18 mg, 0,63 mmoles) y NaBr (26 mg, 25 mmoles) en EtOH (10 mi), a 80°C, 8,96 MPa (1300 psi) de monóxido de carbono durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró y sometió a cromatografía usando EtOAc 50/50/Hexano y 100 g de sílice, para producir el éster 14. 13C NMR (CDCI3) d 221 ,27, 172,47, 155,44, 143,94, 142,47, 119,68, 118,67, 77,96, 54,98, 46,91 , 45,55, 44,98, 39,30, 38,36, 37,41 , 37,79, 36,60, 34,71 , 33,59, 28,14, 22,97, 13,94. Ejemplo 12 Preparación de dicarbonatos Se enfrió una solución del triol 1 (2,0 g) en 5 mi de piridina hasta 0°C y se trató con una solución de cloroformiato de metilo (3,4 mi) en 5 mi de CH2CI2. La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y luego se añadieron 50 mi de agua y de CH2CI2. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con 3x20 mi de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 20 mi de agua y se concentran. La cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 50%/Hex produjo el dicarbonato 12. . 3C NMR (CDCI3) d 221 ,37, 155,46, 143,94, 142,48, 119,68, 118,67, 77,97, 60,91 , 54,98, 46,92, 45,56, 38,36, 39,30, 37,41, 34,72, 33,59, 28,14, 22,97, 14,66, 13,95. Ejemplo 13 Hidrólisis de carbonatos 18 19 El dicarbonato 18 (0,86 g) y carbonato potásico (1,49 g) en MeOH (10 mi) se agitan a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (50 mi), se lava con agua (2x50 mi), se seca sobre MgS04 y se concentra hasta formar un aceite incoloro transparente. La hidrólisis produce la isomerización del éster C7. El carbonato se purifica más mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 30%/CH2CI2, para obtener 19 como una mezcla de isómeros y ß en C7. HPLC: Nucleosilo C18 de Phenomenex, 65:35 ACN:H20, t = 4,17 min, t = 4,60 min.

Ejemplo 14 Oxidación de 3-hidroxi-A5-enos Se enfrió hasta 5°C una mezcla del alcohol 7 (6,0 g), CH2CI2 (40 mi), agua (9,0 mi), 2,2,5,6-tetrametil-piperidina-l-oxilo (TE PO) (38 mg), KBr (142 mg) y bicarbonato sódico (4,0 g). A esta mezcla se añaden lentamente 14,1 mi de NaOCI 1,1 M. Tras la adición, la mezcla se deja en agitación durante 1 h adicional y se acidifica con HCI diluido. El producto se aisla con CH2CI2. . 13C NMR (CDC ) d 198,83, 75,95, 169,63, 168,87, 159,04, 130,89, 94,52, 74,0, 70,99, 52,00, 46,95, 46,21, 44,59, 44,49, 38,65, 38,41, 37,95, 35,31 , 33,97, 32,05, 30,95, 28,91, 22,57, 21,72, 21,16, 20,07, 14,97. Ejemplo 15 Deshidratación de intermediarios 11-hidroxi Se añadió PCI5 (1 ,08 g) a una solución del alcohol en THF a - 51 °C, lo cual produjo un incremento de temperatura de -48°C. Tras 2 h, la mezcla se vertió en NaHCC>3, se extrajo con EtOAc y se concentró. El material se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano para producir el dieno 25. 13C NMR (CDCI3) d 220,52, 155,39, 154,92, 142,57, 141 ,92, 122,07, 120,02, 80,26, 54,85, 54,58, 47,58, 46,53, 39,50, 38,5, 37,34, 36,21 , 33,13, 26,0, 26,78, 24,26, 13,75. Ejemplo 16 Bioconversión de 3 -h¡droxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona en 3p,7p-dihidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona La bioconversión de 33-hidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona (I) en 3 ,7 -dihidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona se efectúa usando un cultivo sumergido de Diplodia gossypina ATCC 20571 (sinónimo de Botryodiplodia theobromae IFO 6469) a una escala de fermentación 10-L. (A) Etapa de semilla primaria Se descongelan células vegetativas congeladas de Diplodia gossypina (ATCC 20571), se transfieren a placas de patata-dextrosa-agar (PDA) y se incuban a 28°C durante 72 horas. Se usan tampones individuales de micelio (6-7 mm de diámetro) para inocular matraces de agitación picados siliconados (500 ml) que contienen 100 ml de medio con semilla primaria. El medio de semilla primaria consiste (por litro) en: dextrina, 50 g; harina de soja, 35 g; cerelosa, 5 g; hexahidrato de cloruro de cobalto, 2 mg; antiespumante de silicona (SAG 471), 0,5 ml. El pH de preesterilización se ajusta hasta 7,0-7,2 con hidróxido sódico (2N). El medio de fermentación se esteriliza, se inocula con Diplodia gossypina ATCC 20571 y se incuba durante 48 horas a 28°C, usando una incubadora-agitadora de medio controlado fijada a 280 rpm (1" de recorrido orbital).

(B) Etapa de semilla secundaria Se inoculan fermentaciones de semillas secundarias de diez litros, usando un cultivo de semillas primarias vegetativas (1,2 mi; velocidad de inoculación 0,012% (v/v)). El medio de las semillas secundarias contiene (por litro de agua RO): cerelosa, 60 g; harina de soja, 25 g; aceite de soja, 30 mi; heptahidrato de magnesio, 1 g; dihidrogeno fosfato potásico, 0,74 g; mono-oleato de poli(oxi-etilen-sorbitan), 2 mi; antiespumante de silicona (SAG 471), 0,5 mi. El pH de preesterilización se ajusta hasta 3,95-4,00 con ácido sulfúrico concentrado. Los fermentadores, que contienen medio de semilla secundaria, se esterilizan durante 20 minutos a 121°C, usando vapor de inyección y camisa calefactora. La velocidad de agitación durante la esterilización es 200 rpm. Después de la esterilización, el pH del medio se ajusta hasta 4,0, usando ácido sulfúrico estéril (al 5%). Se incuba Diplodia gossypina ATCC 20571 a 28°C, usando los siguientes parámetros iniciales: agitación, 100 rpm; presión de retorno = 0,136 MPa (5 psig); flujo de aire = 2,5 SLM (0,25 WM); punto de referencia DO inferior, 30%; pH testigo, ninguno: Cuando la DO cae primero hasta el 30%, el flujo de aire se incrementa hasta 5 SLM (0,5 WM). Cuando el cultivo alcanza la DO inferior de nuevo, se mantiene la DO del 30%, usando control de agitación. Los cultivos de semillas secundarias se recogen aproximadamente 60 horas tras la inoculación, cuando la OUR (velocidad de consumo de oxígeno) está entre aproximadamente 10 y aproximadamente 15 mM/l/h. (C) Bioconversión de esferoides Se preparan cultivos de bioconversión de esteroides de diez litros. Aproximadamente 24 horas tras la inoculación se añaden 120 g de 3ß-hidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona micronizada, en suspensión en un volumen mínimo de mono-oleato de poli(oxi-etilen-sorbitan) (0,2%), a la fermentación 10-L. Se analizan cultivos de bioconversión diariamente para 3ß,7ß-hidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona. La bioconversión de 3 -hidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona en 3p,7 -hidroxi-androsta-5,9(11)-dien-17-ona se completa aproximadamente 3 días después de la inoculación. Ejemplo 17 Bioconversión de 5-androsten-3P-ol-17-ona en 5-androsten-3ß,7ß,11a-triol-17-ona La bioconversión de 5-androsten^-ol-17-ona en 5-androsten-3ß,7ß,11a^p??-17-??3 se realiza usando un cultivo sumergido de Absidia coerulea ATCC 6647 (sinónimo de Absidia orchidis) a una escala de fermentación de 10-L. (A) Etapa de semilla primaria Se preparan cultivos de semilla primaria de Absidia coerulea ATCC 6647 según se describió para Diplodia gossypina ATCC 20571 en el Ejemplo 16. (B) Etapa de semilla secundaria Se inoculan fermentaciones de semilla secundaria de diez litros, usando un cultivo de semilla primaria vegetativa de 1 ,2 mi (velocidad de inoculación de 0,012% [v/v])). El medio de semilla secundaria contiene (por litro de agua RO): dextrina, 50 g; harina de soja, 35 g; cerelosa, 5 g; hexahidrato de cloruro de cobalto, 2 mg; antiespumante de silicona (SAG 471), 0,5 mi; el pH preesterilización de 4,05-5,00 se ajusta con ácido sulfúrico concentrado. Los fermentadores, que contienen medio de semilla secundaria, se esterilizan durante 20 minutos a 121°C, usando vapor de inyección y camisa calefactora. La velocidad de agitación durante la esterilización es de 200 rpm. Tras la esterilización, el pH del medio se ajusta hasta 5,0, usando ácido sulfúrico estéril (al 5%). Se incuba Absidia coerulea ATCC 6647 a 28°C, usando los siguientes parámetros iniciales: agitación, 100 rpm; presión de retorno = 0,136 MPa (5 psig); flujo de aire = 2,5 SLM (0,25 WM); punto de referencia DO inferior, 50%; pH testigo, ninguno: Cuando la DO cae primero hasta el 30%, el flujo de aire se incrementa hasta 5 SLM (0,5 WM). Cuando el cultivo alcanza la DO inferior de nuevo, se mantiene la DO del 30%, usando control de agitación. Los cultivos de semillas secundarias se recogen aproximadamente 76 horas tras la inoculación, cuando el OUR (velocidad de consumo de oxígeno) está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7 mM/l/h. (C) Bioconversión de esteroides Se inoculan fermentaciones de bioconversión de esteroides de diez litros, usando 500 mi de cultivo de semilla secundaria vegetativa (velocidad de inoculación 5% [v/v]). El medio de bioconversión de esteroides contiene (por litro de agua RO): dextrina, 50 g; harina de soja, 35 g; cerelosa, 20 g; antiespumante de silicona (SAG 471), 0,5 mi; el pH de preesterilización de 2,95-3,00 se ajusta con ácido sulfúrico concentrado. Las condiciones de esterilización son como se describieron para el medio de semillas secundarias. Tras la esterilización, el pH del medio se ajusta hasta 3,0, usando ácido sulfúrico estéril (al 5%). Se incuba Absidia coerulea ATCC 6647 a 28°C, usando los mismos parámetros iniciales que ios utilizados para el cultivo de semillas secundarias. Aproximadamente 17 horas tras la inoculación, se añaden 200 g de 5-androsten-3p-ol-17-ona micronizada, en suspensión en un volumen mínimo de octil-fenoxi-polietoxi-etanol al 0,2%, a la fermentación 0-L. Los cultivos de bioconversión se analizan diariamente para 5-androsten-3p,7p,1 a-triol-17-ona, usando TLC. Un mililitro de cerveza completa se extrae con 10 mi de metanol. Las células se separan de la mezcla acuosa-metanol mediante centrifugación (3000 x g durante 10 minutos) y se aplican varios microlitros a una placa de TLC. La placa de TLC se revela en ciclohexano:acetato de etilo:metanol (90:60:15) y el producto se visualiza pulverizando la TLC con ácido sulfúrico al 50%, seguido de carbonización en un horno. El producto se compara con el estándar auténtico, que se vuelve azul al pulverizarlo con ácido sulfúrico al 50%. La bioconversión de 5-androsten-3p-ol-17-ona en 5-androsten-3p,7p-diol-7-ona se completa aproximadamente 4 días tras la inoculación.

La bioconversión de 5-androsten-3 -ol-17-ona en 5-androsten-3ß,7ß,11a-?p?1-7-??3 se completa aproximadamente 6-7 días tras la inoculación. (D) Procedimiento de aislamiento Los sólidos de cerveza totales se recuperan por centrifugación.

El líquido se desecha. Los sólidos ricos se extraen usando 10 litros de acetona al 85%, agua al 15% de 45 a 50°C y el extracto templado se clarifica mediante filtración. El filtrado rico se concentra por destilación para eliminar la acetona, generando una suspensión acuosa de cristales brutos. La suspensión de cristales se filtra y se desecha el agua madre. Los cristales húmedos de agua se trituran en 600 mililitros de cloruro de metileno para eliminar impurezas, se disuelven en 700 mililitros de metanol (calentando hasta 55°C) y luego se decoloran con 5 gramos de carbono Darco G-60. Tras filtración para eliminar el carbono, el filtrado se concentra para cristalizar el producto. El metanol se elimina más añadiendo 300 mi de acetato de n-butilo y concentrando hasta una suspensión de cristal espesa. Los cristales se filtran, se lavan con acetato de n-butilo y se secan para producir 75,5 gramos de 5-androsten^,7 ,11a-triol-17-ona cristalina bruta. Los cristales brutos se trituran en 600 mililitros de cloruro de metileno para eliminar impurezas adicionales, se disuelven en 700 mililitros de metanol (calentando hasta 55°C) y se decoloran con 5 gramos de carbono Darco G-60. Tras filtración para eliminar el carbono, el filtrado se concentra para cristalizar el producto. El metanol se elimina más añadiendo 300 mi de acetato de n-butilo y concentrando hasta una solución de cristal espesa. Los cristales se filtran, se lavan con acetato de n-butilo y se secan para producir 42,1 gramos de 5-androsten-3 ,7 ,11a-triol-17-ona cristalina purificada.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto de Fórmula I: Fórmula I en la que Ri se selecciona de H o COR4; R4 es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R3 es alquilo C1-C6; Z ¦7i « e«s, -rCHu2- O -C O R 4 1 1 o H en la que 0-COR4 está en configuración a; Z2 es -CH-; o Zi y Z2 se pueden tomar conjuntamente para formar una unión doble; 2.- El compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 es H. 3.- Un procedimiento para la preparación de esteroides sustituidos en 7-carbox¡, de Fórmula I Fórmula I en la que i se selecciona independientemente de H o C(0)R4; R4 es alquilo Ci-Ce o alcoxi C^-Ce) R3 es alquilo C1-C6; . _ o -c e es -CH2- O o _¿ __ en la que OR4 está en configuración H a; Z2 es -CH-; o Zi y Z2 se pueden tomar conjuntamente para formar una unión que comprende hacer reaccionar un intermediario esteroide de Fórmula II, Fórmula » en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de H o C(0)R4; Zi y Z2 y Q son como para la Fórmula I; con monóxido de carbono en presencia de un alcohol, una amina Jor de paladio. 4. - El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el alcohol es alquilo C1-C6-OH o alcohol bencílico. 5. - El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el alcohol se selecciona de metanol, etanol, propanol, butanol, 2-butanol, isopropanol o alcohol bencílico. 6. - El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el alcohol es metanol, propanol, butanol o etanol. 7. - El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el alcohol es metanol. 8.- El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la presión de monóxido de carbono está entre aproximadamente 3,45 MPa (500 psi) y aproximadamente 13,79 MPa (2000 psi). 9. - El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la presión de monóxido de carbono está entre aproximadamente 5,52 MPa (800 psi) y aproximadamente 10,34 MPa ( 500 psi). 10. - El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la presión de monóxido de carbono está entre aproximadamente 8,27 MPa (1200 psi) y aproximadamente 9,65 MPa (1400 psi). 11. - El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el catalizador de paladio se selecciona de acetato de paladio, acetil-acetonato de paladio(ll), bis(dibenciliden-acetona)de paladio(O) (Pd2(dba)3), dibromuro de ,3-difenil-fosfino-propano de paladio (Pd(dppp)Br2), dimetil-2-(dimetil- f osf i n o)eti l-f osf i n a de paladio y dibromuro de bis-trifenil-fosfina de paladio 12. - El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el catalizador de paladio se selecciona de Pd2(dba)3, Br2Pd(P h3)2, (dppe)PdBr2, Pd(OAc)2. 13. - El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el catalizador de paladio es Br2Pd(PPh3)2. 14. - El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el catalizador de paladio es Pd2(dba)3. 15.- El procedimiento de la reivindicación 12, que comprende además bromuro. 16. - El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la amina es una amina terciaria. 17. - El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la base se selecciona de N-metil-morfolina, trietil-amina, y diisopropil-etil-amina. 8. - El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 150°C. 19. - El procedimiento de la reivindicación 18, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 80°C. 20. - El procedimiento según la reivindicación 3 para preparar eplerenona, que comprende además las etapas: a) hacer reaccionar un 17-ceto esteroide de Fórmula III Fórmula III con cloruro de trimetil-sililo y hexametil-disilazano en presencia de sacarina, para formar un 17-ceto-esteroide sililado; b) hacer reaccionar el 17-ceto-esteroide formado en la etapa a) con acetileno en presencia de una base adecuada; c) aislar el producto de la etapa b) en presencia de ácido o ion fluoruro para producir un alcohol 17-acetilénico, de fórmula IV: Fórmula IV 21.- El procedimiento de la reivindicación 20, que comprende: hacer reaccionar un tri-alcohol 7-acetilénico de Fórmula IV con un reactivo acilante en presencia de una base para producir un compuesto Fórmula V en la que R es alquil Ci-C4-CO-, alquil C1-C4-OCO- o fenil-CI-bO- CO- 22.- El procedimiento de la reivindicación 21, que comprende además: hacer reaccionar un compuesto triacílico de Fórmula V con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de radio e hidrógeno y monóxido de carbono, para producir un 17-lactol de Fórmula VI, en la que es alquil C1-C4-CO-, alquil C1-C4-OCO- o fenil-CH20-CO- Fórmula VI 23. El procedimiento de la reivindicación 22, que comprende además oxidar el Iactol de Fórmula VI a la lactona de Fórmula Vil, en la que R es alquil C1-C4-CO-, alquil C1-C4-OCO- o fenil-CH20-CO- Fórmula VII 24.- El procedimiento de la reivindicación 23, que comprende además hacer reaccionar una lactona de Fórmula Vil con monóxido de carbono en presencia de metanol, una base orgánica terciaria y un catalizador de paladio a una presión de 3,45 MPa (500 psi) a 10,34 MPa (1500 psi) y a una temperatura de 25°C a 150°C para producir un compuesto de éster diacílico de Fórmula VIII, en el que R es alquil C1-C4-CO-, alquil C1-C4-OCO- o fenil-CH20-CO-; FórmulaVlll 25.- El procedimiento de la reivindicación 24, que comprende además hidrolizar un compuesto acílico de Fórmula VIH en presencia de metanol o un disolvente acuoso y una base, para producir un alcohol en posición 3 de Fórmula IX, en la que R es alquil C1-C4-CO-, alquil C1-C4-OCO-o fenil-CH20-CO-; Fórmula IX 26.- El procedimiento de la reivindicación 3, que comprende además usar el compuesto de Fórmula I para producir eplerenona, que comprende oxidar un alcohol de Fórmula IX para producir una cetona de Fórmula X, en la que R es alquil C1-C4-CO-, alquil C1-C4-OCO- o fenil-CH20- Fórmula X 27.- El procedimiento de la reivindicación 26, que comprende además hidrolizar el grupo 11-acilo de un compuesto de Fórmula X con metanol en presencia de una base, para producir un compuesto 11-hidroxi de Fórmula XI; Fórmula XI 28.- El procedimiento de la reivindicación 27, que comprende además: hacer reaccionar un compuesto 11-hidroxi de Fórmula XI con pentacloruro de fósforo, para producir una dieno-ona de Fórmula XII; Fórmula XII 29.- El procedimiento de la reivindicación 28, que comprende además oxidar una dieno-ona de Fórmula XII para formar eplerenona. Fórmula XIII 30.- El procedimiento de la reivindicación 3, que comprende además las etapas: a) hacer reaccionar un ceto-esteroide de Fórmula III con cloroformiato de alquilo C1-C6 o cloroformiato de bencilo o un carbonato de N-hidroxi-metilo de Fórmula M, en la que Z se selecciona de 1-benzotriazolilo, N-succinimido o N-ftalimido y R se selecciona de alquilo C1-C6 o bencilo, Fórmula III Fórmula M en presencia de una base orgánica terciaria, para producir un dicarbonato de Fórmula XIV, en la que R es alquilo C1-C6 o bencilo; Fórmula XIV 31.- El procedimiento de la reivindicación 30, que comprende además: hacer reaccionar un compuesto di-acílico de Fórmula XIV con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladlo, metanol y una base orgánica terciaria, a una presión de 1,72 MPa (250 psi) a 10,34 MPa (1500 psi) y a una temperatura de 25°C a 150°C, para producir un compuesto de éster diacílico de Fórmula XV; Fórmula XV 32.- El procedimiento de la reivindicación 31, que comprende además: deshidratar un compuesto de Fórmula XV, para producir un compuesto de Fórmula XVI Fórmula XVI 33.- El procedimiento de la reivindicación 32, que comprende además: hidrolizar el compuesto de éster diacílico de Fórmula XVI en presencia de una base y metanol, para producir un hidroxi-éster de Fórmula Fórmula XVII 34.- El procedimiento de la reivindicación 33, que comprende además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XVII con acetileno en presencia de una base fuerte, para producir un compuesto acetilénico de Fórmula XVIII; Fórmula XVIII 35.- El procedimiento de la reivindicación 34, que comprende además hacer reaccionar un compuesto acetilénico de Fórmula XVIII con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio y una base orgánica terciaria, para producir un lactol de Fórmula XIX, en la que Fórmula XIX 36.- El procedimiento de la reivindicación 35, que comprende además la oxidación de un lactol de Fórmula XIX, para producir una lactona de Fórmula XII; Fórmula XII 37.- El procedimiento de la reivindicación 36, que comprende además oxidar un compuesto de Fórmula XII, para producir la Fórmula XIII, eplerenona. Fórmula XIII 38.- Un procedimiento para preparar eplerenona, que comprende las etapas: a) hacer reaccionar un ceto-esteroide de Fórmula III con anhídrido acético en presencia de una base orgánica terciaria, para producir un triacetato de Fórmula XX; Fórmula XX b) hacer reaccionar un compuesto diacílico de Fórmula XVIII con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paiadio, metanol y una base orgánica terciaria, a una presión de 1 ,72 Pa (250 psi) a 10,34 Pa (1500 psi) y una temperatura de 25°C a 150°C, para producir un compuesto de Fórmula XXI; Fórmula XXI c) hidrolizar un diacetato de Fórmula XXI, para producir el compuesto dihidroxi de Fórmula XXII; Fórmula XXII d) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XXII con acetileno en presencia de una base fuerte, para producir un compuesto acetilénico de Fórmula XXIII: Fórmula XXIII e) hacer reaccionar un compuesto acetilénico de Fórmula XXI con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio y una base orgánica terciaria, para producir un lactoi de Fórmula XXIV; Fórmula XXIV f) oxidación de un lactol de Fórmula XXII, en la que R es H, para producir una lactona de Fórmula XI; Fórmula XI g) deshidratar un compuesto de Fórmula XI, para producir el compuesto de Fórmula XII; Fórmula XII h) oxidar una dieno-ona de Fórmula XII, obteniéndose así eplerenona (Fórmula XIII). Fórmula XIII 39.- Un procedimiento para preparar eplerenona, que comprende las etapas: a) hacer reaccionar un diol de Fórmula XXV Fórmula XXV con un cloroformiato de alquilo C-i-6 en presencia de una base orgánica terciaria, para producir un dicarbonato de Fórmula XXVI Fórmula XXVI en la que R es alquilo Cr6; b) hacer reaccionar un compuesto diacílico de Fórmula XXVI con monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paiadio, metanol y una base orgánica terciaria, a una presión de 1,72 MPa (250 psi) a 10,34 MPa (1500 psi) y una temperatura de 25°C a 150°C, para producir un compuesto de Fórmula XVII; Fórmula XVII c) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula XVII con acetileno en presencia de una base fuerte, para producir un compuesto acetilénico de Fórmula XVIII; Fórmula XVIII d) hacer reaccionar un compuesto acetilénico de Fórmula XVIII con monóxido de carbono e hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio y una base orgánica terciaria, para producir un lactol de Fórmula XIX, en la Fórmula XIX e) oxidación de un lactol de Fórmula XIX, para producir una lactona de Fórmula XII; Fórmula XII f) oxidación de un compuesto de Fórmula XII, para producir eplerenona, de Fórmula XIII Fórmula XIII 40.- Un producto preparado mediante el procedimiento que comprende hacer reaccionar un intermediario esteroide de Fórmula II, Fórmula II en la que Ri y R2 se seleccionan independientemente de H o COR4, R4 es alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6; R3 es alquilo C1-C6; 7- es -CH2- o ^ -C O R 4 ( en |a qUe QR4 está en configuración H a; Z2 es -CH-; o Zi y Z2 pueden tomarse conjuntamente para formar una unión doble; OH Q es >o, _£5°. >?^ _£>" con monóxido de carbono en presencia de un alcohol, una base y un catalizador de paladio.