CN1694897A - 7－羧基取代的甾族化合物的制备方法 - Google Patents

7－羧基取代的甾族化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的7－羧基取代的甾族化合物的制备方法，其中，R1选自H或COR4；R4为C1－C6烷基或C1－C6烷氧基；R3为C1－C6烷基；Z1为－CH2－或式(II)，其中，O－COR4为α构型；Z2为－CH－；或Z1和Z2可合在一起形成碳－碳双键；Q为式(III)。这些中间体可用于制备7－羧基取代的甾族化合物，特别是，本发明涉及9，11－α－环氧－17－α－羟基－3－氧代孕－4－烯－α－7，21－二甲酸，γ－内酯，甲酯(依普利酮；epoxymexrenone)的新的有益的方法。

Description

7-羧基取代的甾族化合物的制备方法
                         发明背景
已知某些7-羧基取代的甾族化合物，例如依普利酮具有醛固酮拮抗活性，从而可用于治疗和预防循环系统疾病。美国专利4,559,332和5,981,744以及国际公布WO98/25948描述了多种制备依普利酮和相关化合物的方法。但是，对于依普利酮新的和扩大的临床应用需要改进生产依普利酮以及其它相关甾族化合物的方法。有效地合成依普利酮以及其它相关甾族化合物的主要障碍是在C-7位上引入羧基。目前的合成方法涉及采用有毒的氰化物试剂来引入C-7羧基。
                         发明概述
本发明涉及式I的7-羧基取代的甾族化合物的制备方法：
式I
其中
R1选自H或COR4；
R4为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为C1-C6烷基；
Z1为-CH2-或
Figure A0382492200152
其中，O-COR4为α构型；
Z2为-CH-；
或Z1和Z2可合在一起形成碳-碳双键；
Q为
Figure A0382492200161
或
这些中间体可用于制备7-羧基取代的甾族化合物，更具体地，本发明涉及9，11-α-环氧-1-α-羟基-3-氧代孕-4-烯-α-7-21-二甲酸，γ-内酯，甲酯(依普利酮；EPOXYMEXRENONE)的新的有利的制备方法
本发明方法的关键步骤是使式II的甾族化合物中间体，
式II
其中，R1和R2独立地为H或COR4；
Z1、Z2、R4和Q如式I所定义；
与一氧化碳在醇、碱和可以有效地在C-7位引入羧基或将C-7“羰基化”的钯催化剂的存在下进行反应，得到式I的甾族化合物。
本发明的其它中间体为式IIIA化合物：
式IIIA
其中，R1、R2、Z1和Z2如式II中所定义。
利用“羰基化”反应的新的合成路线在“实施方案的描述”中详细描述。
                         实施方案的描述
在详细描述中，采用以下定义。除非另有说明，术语“烷基”本身或者作为另一个取代基的一部分时均表示直链或支链的，或者环状的烃基，或其组合。饱和烃基的实例包括但不限于例如下述基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)乙基、环丙基甲基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。
除非另有说明，单独使用或与其它术语(例如芳氧基、芳硫氧基、芳烷基)一起使用的术语“芳基”(Ar)是指芳族取代基，其可为单环或多环(最多三个环)，它们可稠合在一起或共价键合在一起。
                         流程图概述
反应路线I-IV提供了本发明方法的图解示意流程图。
反应路线I
Figure A0382492200191
反应路线II
Figure A0382492200201
Figure A0382492200202
Figure A0382492200203
反应路线III
反应路线IV
反应路线I-III的原料 1(3β，7β，11α-三羟基-5-雄甾烯-17-酮)可通过生物转化5-雄甾烯-3β-醇-17-酮来制备，其采用蓝色犁头霉(Absidia coerulea)ATCC 6647(同义词犁头霉(absidia orchidis))以10升的发酵规模进行浸没培养(参见实施例17)。反应路线IV的原料可通过将3β-羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮(I)生物转化成3β，7β-二羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮来制备，其采用棉色二孢(Diplodia gossypina)ATCC 20571(同义词可可球二孢(Botryodiplodia theobromae)IFO 6469)以10升的规模进行浸没培养(参见
实施例16)。
步骤I-A、II-E、III-D和IV-D：将乙炔加成至17-氧代中间体
采用下述文献所述的方法使17-氧代中间体与乙炔反应得到相应的加成化合物(例如参见：Schwede，W.等，甾族化合物， 63 166(1998)；Corey，E.J.等，J.Amer.Chem.Soc.(1999)，121，710-714；Schwede，W.等，甾族化合物(1998)，63(3)，166-177；Ali，H.等，J.Med.Chem.(1993)，36(21)，3061；Turuta，A.M.等，Mendeleev Commun.(1992)，47-8；Kumar，V.等，Tetrahedron(1991)，47(28)，5099；Page，P.C.，Tetrahedron(1991)，47，2871-8；Curts，S.W.等，甾族化合物(1991)，56，8；Kataoka，H.等，Chem.Lett.(1990)，1705-8；Christiansen，R.G.等，J.Med.Chem.(1990)，33(8)，2094-100)。任选地，在加成乙炔前，可将步骤I-A中的三羟基化合物1三甲基甲硅烷化而无需进行分离。甲硅烷化过程采用六甲基乙硅氮烷和温和的酸性催化剂，如三甲基甲硅烷基氯或糖精。在加成乙炔后，在反应的后处理过程中用温和的无机酸、乙酸、磷酸、四烷基氟化铵等除去三甲基甲硅烷基。
步骤I-B、II-A、III-A和IV-A：羟基酰化反应
将羟基中间体用酰化剂酰化，反应在叔有机碱存在下通过本领域公知的方法进行进行。酰化剂包括低级链烷酸酐、低级链烷酰氯、低级烷基羰基氯、低级烷基碳酸酐等。适宜的叔有机碱包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶N-氧化物、三乙胺、二异丙基乙基胺等。或者，可按照公开的方法，在叔有机碱存在下与烷氧基羰氧基苯并三唑反应制备混合碳酸酯(RO-CO-O-)(Harada，T.等，J.Carbohydrate Chem.，(1995)，14，165)，改动之处是采用极性溶剂如吡啶、二甲基甲酰胺或乙腈取代二氯甲烷作为反应溶剂。
步骤I-C、II-F、III-E和IV-E：乙炔加成物的加氢甲酰化反应
用一氧化碳和氢气在催化量的铑催化剂和铑配位体存在下，按照文献中所述的方法通过加氢甲酰化反应形成内半缩醛中间体。(Wuts，P.G.M.等，J.Org.Chem.1989，54，5180；Botteghi，C.等，Tetrahedron，2001，57，1631)。该反应的反应压力为14-500psi，优选100-200psi。氢气与一氧化碳的比例为1/5-5/1，优选1/1。适宜的铑催化剂包括乙酸铑、氯化铑、三-三苯基膦氢化铑(hydridorhodiumtristriphenylphosphine)和二羰基乙酰丙酮(dicarbonyl acetylacetonato)铑II。适宜的配位体包括三芳基膦、三烷基磷酸酯、双齿膦如xantphos、双齿亚磷酸酯等。
步骤I-D、II-G、III-F和IV-F：将内半缩醛氧化成内酯
采用标准氧化剂实现内半缩醛向内酯的氧化。适宜氧化剂的例子包括：碘代琥珀酰亚胺/四丁基碘化铵(Kraus，George A.Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(2000)，10(9)，895-897；Barrett，A.G.M.等，J.Org.Chem.(1989)，54(14)，3321)；Jones试剂(铬酸的丙酮溶液)(Panda，J.等，Tetrahedron Letters(1999)，40，6693；Tomioka，K.等，J.Org.Chem.(1988)，53(17)，4094)；碳酸银(Chow，T.J.等，J.Chem.Soc.，Perkin Transactions 1，(1999)，1847)；氯代铬酸吡啶(Uchiyama，M.等，Tetrahedron Letters(2000)，41(51)，10013；Vanderiei，J.M.De L.，Synthetic Communications(1998)，28(16)，3047；KASSOU，M.等，Journal of Organic Chemistry(1997)，62，3696；Rehnberg，N.等，J.Org.Chem.(1990)，55(14)，4340-9；RuO4/四烷基铵盐/叔胺N-氧化物，Jeewoo，K.等，Chem.Lett.(1995)，(4)，299；重铬酸吡啶，Paquette，L.A.等，J.Am.Chem.Soc.(1995)，117(4)，1455-6)；次氯酸钠/叔胺N-氧化物(Waldemar，A.等，Chem.Rev.，(2001)，101，3499)；链烷醇铝/丙酮(Ooi，T.等，Synthesis(2002)，279；Djerassi，C.等，Org.React.(1951)，6，207)；三乙酰氧基全碘二氢化茚(Martin，J.C.等，J.Amer.Chem.Soc.，(1991)，113，7277)。
步骤I-E、II-B、III-B和IV-B：在C-7位置进行的羰基化反应
甾族Δ5-烯-7-酰化物(式2)的羰基化反应是通过与一氧化碳在存在醇，碱如胺，钯催化剂，以及任选的助溶剂的条件下进行反应来完成的，从而得到式I的甾族化合物。通常，钯催化剂包括任一种配位的钯配合物，如与至少一个Pd原子配位的卤化物和/或有机配位体，其有助于将式II中的C-7-OR2基团转化成所需的式I中的-C(O)OR3基团。适宜的钯催化剂包括但不限于乙酸钯、乙酰基丙酮酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(Pd2(dba)2)、1，3-二苯基膦基丙烷二溴化钯(Pd(dppp)Br2)、二甲基-2-(二甲基膦基)乙基膦钯和双三苯基膦二溴化钯(Pd2(Ph3P)2Br2)。适宜的碱包括但不限于N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)等。醇的实例包括但不限于苯甲醇或式C1-C6烷基-OH的化合物，如甲醇、乙醇、2-丁醇和异丙醇。其它适宜的醇的实例包括任何包含-OH官能团的反应物，其与CO一起在甾族化合物的C-7位置形成所需的酯。例如，醇可以为任何伯或仲烃反应试剂。反应可以在醇中、在约20℃至约150℃的温度下、在约500psi至约2000psi的CO压力下进行，反应时间为约5至约24小时。例如，本发明的化合物可采用下述反应条件生产：温度50℃-90℃，如70-80℃，CO压力为800-1500psi，如1200-1400，在甲醇中反应10-12小时。反应混合物任选地包含例如来自溴化锂的溴离子。在各种条件下进行羰基化的结果如表1所概述。可以看出，产物的收率取决于各种条件。具体反应条件如实施例中所述。
表I
C-7酰基衍生物的羰基化
所有反应均在70-80℃和1200-1400psi一氧化碳中在甲醇中进行10-12小时。
DMPE＝二甲基-2-(二甲基膦基)乙基膦；DIPEA＝二异丙基乙基胺；
NMM＝N-甲基吗啉；IPA＝异丙醇；Pd(dPPP)Br2＝双二苯基膦基丙烷二溴化钯；Pd(dba)2-CHCl3＝双(二亚苄基丙酮)钯(0)。
步骤I-F、I-H、II-D、III-C和IV-C：酰基基团的水解
采用如下物质完成3和/或11酰基羟基中间体的水解：碱金属氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐，如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化铯、碳酸氢锂等等，反应采用甲醇作为溶剂，并任选地采用助溶剂。碳酸酯也可被水解，采用例如如下试剂：三甲基甲硅烷基碘或三甲基甲硅烷基溴，可采用预先形成的试剂或者就地形成的试剂，反应在溶剂如乙腈或二氯甲烷中进行。
步骤I-G、II-F、III-F和IV-F：3-羟基-Δ5-烯中间体的氧化
采用步骤I-C中所述的试剂将3-羟基-Δ5-烯中间体7氧化成Δ4-烯酮8。
在其中氧化步骤I-G、II-F、III-F和IV-F产生非共轭的5-6双键的情况中，双键向热力学上更稳定的C4-5位置的迁移是通过使中间体如8与有机或无机酸接触而完成的，反应在惰性有机溶剂或溶剂的含水混合物中进行，温度为0°-80℃。适宜的有机酸包括但不限于甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、草酸、三氯乙酸等。适宜的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、高氯酸等。或者，催化剂可为叔有机碱如三乙胺、二氮杂双环十一烷(DBU)等或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等。下述文献描述了双键迁移(Bakshi等，美国专利5,237,064；Pollack等，J.Amer.Chem.Soc.，1987，109，5048；Tsubuki等，J.Org.Chem.，1992，57，2930；Zeng等，J.Amer.Chem.Soc.，1991，113，3838)。
步骤I-H
采用步骤I-F中所述的方法完成8的水解。
步骤I-I和I-J
按照美国专利4,559,332和5,981,744所述的方法将公知的中间体9转化成10(依普利酮)。
实施例
实施例1
将乙炔加成至17-氧代中间体：
将六甲基乙硅氮烷(HMDS)(100ml)加至搅拌中的50.0g三醇1的400ml二氯甲烷浆液中。加入糖精(0.57g)，将混合物加热回流3小时，在此期间，浆液逐渐溶解形成澄清的琥珀色溶液。加入水(5ml)破坏过量的HMDS。回流5分钟后，将混合物过滤，过滤采用于350ml粗玻璃料过滤漏斗上的32.6g酸式硅酸镁的二氯甲烷湿层。滤液应当是澄清的，几乎无色。将滤饼用2×100ml二氯甲烷洗涤。将合并后的滤液减压浓缩并将残余的二氯甲烷通过与2×500ml四氢呋喃(THF)一起蒸发除去，每次加入THF后蒸发至干，得到白色固体。
用冰/甲醇浴将叔丁醇钾(42.0g)的500ml THF悬浮液冷却至-9℃±5℃。使乙炔刚好在表面下鼓泡到混合物中至少1小时，同时进行温和的搅拌。将以上甲硅烷基化的甾族中间体的THF(400ml)溶液于30分钟内加入，同时保持反应温度为0°±5℃。加完后，将混合物再在5°±5℃下搅拌1小时。缓慢加入水(100ml)使反应混合物升温至15°±5℃。缓慢加入125ml 10％的盐酸将pH降至2.5-3。将混合物在pH 2.5-3下搅拌，根据需要加入少量5％HCl以保持pH为2.5-3，在20°±5℃下搅拌1至2小时。当水解完成后，加入半饱和碳酸氢钠溶液将pH升至5.5-6。将混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释并进行相分离。将水相用乙酸乙酯萃取并将合并的乙酸乙酯相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到加成产物2。13C NMR(CDCl3)δ141.99，127.38，89.37，77.73，75.24，72.13，70.54，67.68，54.13，49.57，47.43，43.94，42.58，40.52，40.22，39.80，39.59，39.39，39.01，38.09，31.95，25.80，18.58，14.09。
实施例2
羟基乙酰化反应
将四醇2的混合物(50.00g，144mmol)溶解于在冰浴中冷却至＜10℃的吡啶(150ml)中。加入二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.7g，14mmol)，随后缓慢地加入乙酸酐(41.4ml，439mmol)，乙酸酐的加入速度应保持溶液的温度低于10℃。加完后，将反应混合物升至室温。将混合物用乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)稀释，搅拌5分钟然后分层。将有机层用10％HCl(4×25ml)洗涤，再用水(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将产物用甲苯(100ml)进行重结晶。
13C NMR(CDCl3)δ170.68，170.10，143.48，128.90，128.10，125.17，122.59，86.63，78.21，75.07，74.40，72.79，71.47，50.16，48.07，47.02，38.76，38.06，37.83，37.67，36.92，27.66，24.18，21.74，21.44，18.65，13.06。
实施例3
乙炔加成物的加氢甲酰化反应
Figure A0382492200282
将三乙酸酯3(25.4g，54mmol)、PPh3(2.13g，8.1mmol)和Rh2(OAC)4(716mg，1.62mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液在80℃下在1/1氢/一氧化碳混合物中在170psi的压力下加热12小时。将混合物减压浓缩并通过柱色谱纯化产物4(70/30乙酸乙酯/己烷和500g二氧化硅)。通常，不对粗产物进行鉴定，因为内半缩醛异构体的NMR光谱的质量较差。其可直接用于氧化反应。
实施例4A
将内半缩醛氧化成内酯
Figure A0382492200291
将内半缩醛4a(25g，50mmol)、二氯甲烷(250ml)、水(38ml)、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-醇(oxyl)(TEMPO)(156mg，1mmol)、KBr(595mg，5mmol)和NaHCO3(5.5g，65mmol)的混合物在冰浴中冷却至≤10℃。缓慢加入1.1M次氯酸钠(NaOCl)(50ml，55mmol)溶液。将混合物升至室温，用水(50ml)稀释。分层，将有机层用盐水(2×50mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5a，为灰白色泡沫。13C NMR(CDCl3)δ 177.94，172.60，172.15，171.58，145.49，124.36，96.18，(79.22，78.90，78.59 CDCl3)，76.59，74.57，72.63，52.14，49.55，47.75，40.00，39.75，39.61，38.65，37.47，32.74，30.85，29.56，26.01，23.61，23.37，23.17，23.11，20.52，16.19。
实施例4B
将内半缩醛氧化成内酯
将内半缩醛4b(1.0g)的25ml二氯甲烷和9ml水溶液用300mg碳酸氢钠、142mg KBr、15mg TEMPO处理并冷却至5℃。然后缓慢地加入次氯酸钠2.4ml。当反应完成后，用乙酸乙酯分离产物，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到876mg内酯5b。1H NMR(CDCl3)δ5.39(s，1H)，5.1(m，1H)，4.98(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80(s，6H)，3.78(s，3H)，2.56-2.6(m，H)，2.05-1.85(m，H)，1.19(s，3H)，1.04(s，3H)。
实施例5
在C-7位进行的羰基化反应
Figure A0382492200302
将三乙酸酯5(2.0g)、Pd(dppp)Br2(126mg)、二异丙基胺(0.78ml)、Et4NBr(260mg)、NaBr(1.09g)在20ml甲醇中用CO加压至1200psi，然后在65℃下加热12小时。将溶液冷却，浓缩并将残余物进行硅胶色谱处理，用40-75％乙酸乙酯/己烷洗脱得到甲酯6。13C NMR(CDCl3)δ 176.12，172.77，170.40，169.88，143.71，129.27，127.07，119.65，94.83，73.02，71.29，51.70，46.27，45.67，44.26，43.62，38.49，38.30，37.92，37.53，35.54，34.64，30.98，28.97，27.57，22.93，21.87，21.73，18.87，14.55。
实施例6
在C-3位上的酰基水解
Figure A0382492200311
将二乙酰基酯6(5.01g)在0.15N碳酸钾的甲醇溶液(50ml)中的溶液于室温下搅拌，反应用TLC监视。当不再检测到原料6时，将混合物用水(200ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。将合并后的萃取液用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将残余物用硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到3-羟基化合物7。13C NMR(CDCl3)δ176.29，173.18，169.96，144.88，118.56，94.93，71.32，70.93，60.34，51.63，49.87，44.61，43.77，42.49，38.24，37.79，35.50，34.72，31.34，30.94，28.97，22.92，21.73，18.94，14.53。
实施例7
3-羟基甾族化合物的氧化
Figure A0382492200312
将二醇(300mg，0.72mmol)、14mg KBr、130mg碳酸氢钠、4mg TEMPO在6ml二氯甲烷和2ml水中的溶液冷却至18℃，并缓慢地用0.73ml(1.1M)次氯酸钠处理。当TLC表明反应完成时，加入亚硫酸氢钠以破坏过量的次氯酸钠。用乙酸乙酯分离出产物，用乙酸乙酯结晶，得到230mg非共轭的烯酮。13C NMR(CDCl3)δ209.16，176.57，172.72，143.25，119.13，95.45，68.50，51.69，49.10，49.0，46.94，46.05，43.68，42.66，42.13，38.33，37.54，35.46，34.51，22.84，18.18，15.09。
在乙酸乙酯溶液中放置后，双键缓慢地异构化成共轭位置。
实施例8
制备三碳酸酯
将9.97g四醇2在80ml吡啶和15ml三乙胺中的溶液用33.6g N-甲氧羰基氧基苯并三唑和360mg DMAP在室温下处理过夜。将混合物用水(150ml)稀释，将形成的沉淀物过滤和干燥，用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到三碳酸酯3。TLC(100％乙酸乙酯)rf＝0.94。
实施例9
三碳酸酯的加氢甲酰化反应
将9.95g的3、18mg Rh2(OAC)2和430mg三苯膦的100ml乙酸乙酯溶液用一氧化碳/氢(1∶1)加压至190psi，并在80℃下加热过夜。将反应混合物趁热过滤。冷却后，产物4结晶，过滤收集产物。TLC(75％乙酸乙酯/己烷)rf＝0.96。
实施例10
三碳酸酯的羰基化反应
将三碳酸酯18(20.00g)、二异丙基乙基胺(7.1ml)、Pd(dPPP)Br2(582mg)在MeOH(300ml)中的混合物用CO(1200psi)加压，并在70℃下加热18小时。将冷却后的反应混合物用酸式硅酸镁过滤，浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯并用水洗涤(2次)，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用甲醇重结晶，得到19。13C NMR(CDCl3)δ217.64，172.86，155.35，155.04，143.86，120.19，77.26，79.87，55.14，54.89，52.25，47.68，47.26，46.17，43.69，38.88，38.67，37.75，37.57，36.02，34.01，27.85，22.06，19.32，13.87。
实施例11
二碳酸酯的羰基化反应
Figure A0382492200332
将二碳酸酯25(521mg，1.25mmol)、二异丙基胺(0.219ml，1.25mmol)、Br2Pd(PPh3)2(18mg，0.063mmol)和NaBr(26mg，0.25mmol)在EtOH(10ml)中在80℃在1300psi一氧化碳下加热12小时。将冷却后的反应混合物浓缩，进行色谱处理，采用50/50乙酸乙酯/己烷和100g二氧化硅，得到酯14。13C NMR(CDCl3)δ 221.27，172.47，155.44，143.94，142.47，119.68，118.67，77.96，54.98，46.91，45.55，44.98，39.30，38.36，37.41，37.79，36.60，34.71，33.59，28.14，22.97，13.94。
实施例12
制备二碳酸酯
将三醇1(2.0g)的5ml吡啶溶液冷却至0℃，用氯甲酸甲酯(3.4ml)的5ml二氯甲烷溶液处理。将混合物缓慢地升温至室温，然后加入50ml水和50ml二氯甲烷。进行相分离，将水相用3×20ml二氯甲烷萃取。将合并后的有机层用20ml水洗涤，浓缩。进行硅胶色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到二碳酸酯12。13C NMR(CDCl3)δ 221.37，155.46，143.94，142.48，119.68，118.67，77.97，60.91，54.98，46.92，45.56，38.36，39.30，37.41，34.72，33.59，28.14，22.97，14.66，13.95。
实施例13
碳酸酯的水解
将二碳酸酯18(0.86g)和碳酸钾(1.49g)在甲醇(10ml)中在室温下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到澄清的无色油。水解导致C7酯异构化。将碳酸酯进一步用硅胶柱色谱纯化，用30％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到19，为在C7位置的α和β异构体混合物。HPLC：Phenomenex Nucleosil C18，65∶35ACN∶H2O，t＝4.17分钟，t＝4.60分钟。
实施例14
3-羟基-Δ5-烯的氧化
将醇7(6.0g)、二氯甲烷(40ml)、水(9.0ml)、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-醇(TEMPO)(38mg)、KBr(142mg)和碳酸氢钠(4.0g)的混合物冷却至5℃。向混合物中缓慢地加入14.1ml 1.1M次氯酸钠。加完后，将混合物再搅拌1小时，用稀盐酸酸化。将产物用二氯甲烷分离。13C NMR(CDCl3)δ198.83，175.95，169.63，168.87，159.04，130.89，94.52，74.0，70.99，52.00，46.95，46.21，44.59，44.49，38.65，38.41，37.95，35.31，33.97，32.05，30.95，28.91，22.57，21.72，21.16，20.07，14.97。
实施例15
11-羟基中间体的脱水
Figure A0382492200352
将PCl5(1.08g)加至-51℃下的醇的THF溶液中，导致温度升至-48℃。2小时后，将混合物倒至碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，浓缩。将物料用硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到二烯25。13C NMR(CDCl3)δ220.52，155.39，154.92，142.57，141.92，122.07，120.02，80.26，54.85，54.58，47.58，46.53，39.50，38.5，37.34，36.21，33.13，26.0，26.78，24.26，13.75。
实施例16：3β-羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮向3β，7β-二羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮的生物转化
3β-羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮(I)向3β，7β-二羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮的生物转化采用棉色二孢(Diplodia gossypina)ATCC 20571(同义词可可球二孢(Botryodiplodia theobromae)IFO 6469)在10L的规模下进行浸没培养。
                   (A)初级-接种阶段
将棉色二孢(ATCC 20571)的冷冻生长性(vegetative)细胞解冻，转移至马铃薯-葡萄糖-琼脂板(PDA)上，在28°下培养72小时。采用单菌丝塞(直径6-7mm)接种硅化处理过的带刻度的振动烧瓶(500ml)，所述烧瓶内包含100ml初级-接种培养基。初级-接种培养基的组成是(每升)：糊精，50g；大豆粉，35g；工业葡萄糖(cerelose)，5g；氯化钴六水合物，2mg；硅酮消泡剂(SAG 471)，0.5ml。用氢氧化钠(2N)将杀菌前的pH调节至7.0-7.2。将发酵培养基杀菌，用棉色二孢ATCC 20571接种并在28°下培养48小时，采用设置在280rpm的控制环境培养器-振荡器。(1″轨道冲程(orbital stroke))。
                   (B)次级-接种阶段
用生长性初级-接种培养基(1.2ml；0.012％(v/v)接种率)对10升的次级接种发酵液进行接种。次级-接种培养基包含(每升 RO水)：工业葡萄糖，60g；大豆粉，25g；大豆油，30ml；镁七水合物，1g；磷酸二氢钾，0.74g；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯，2ml；硅酮消泡剂(SAG 471)，0.5ml。用浓硫酸将杀菌前的pH调节至3.95-4.00。用夹套和注射蒸气将包含次级-接种培养基的发酵罐在121°下杀菌20分钟。在杀菌过程中的搅拌速度为200RPM。杀菌后，用无菌硫酸(5％)将培养基的pH调节至4.0。在28°下培养棉色二孢ATCC 20571，采用下述初始参数：搅拌，100RPM；背压＝5psig；空气流速＝2.5SLM(0.25VVM)；低DO设置点，30％；pH控制，无。当DO首次降至30％时，将空气流速增加至5SLM(0.5VVM)。当培养基再次达到低DO时，采用搅拌控制保持30％DO。在大约接种60小时后，当OUR为约10-约15mM/L/h时，收获次级-接种培养基。
                   (C)甾族化合物的生物转化
准备10升的甾族化合物-生物转化培养基。在接种约24小时后，将在最少量的聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(0.2％)中成浆的120g微粉化的3β-羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮加至10升发酵液中。
每天测定生物转化培养基中的3β，7β-二羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮。在大约接种3天后，完成3β-羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮向3β，7β-二羟基雄甾-5，9(11)-二烯-17-酮生物转化。
实施例17：5-雄甾烯-3β-醇-17-酮向5-雄甾烯-3β，7β，11α-三醇-17-酮的生物转化
5-雄甾烯-3β-醇-17-酮向5-雄甾烯-3β，7β，11α-三醇-17-酮的生物转化采用蓝色犁头霉ATCC 6647(同义词犁头霉)在10L的规模下进行浸没培养。
                   (A)初级-接种阶段
按照实施例16对棉色二孢ATCC 20571所述制备蓝色犁头霉ATCC6647的初级-接种培养基。
                   (B)次级-接种阶段
用1.2ml生长性初级-接种培养基对10升次级接种发酵液进行接种(0.012％[v/v]接种率)。次级-接种培养基包含(每升 RO水)：糊精，50g；大豆粉，35g；工业葡萄糖，5g；氯化钴六水合物，2mg；硅酮消泡剂(SAG 471)，0.5ml；用浓硫酸将杀菌前的pH调节至4.95-5.00。用夹套和注射蒸气将包含次级-接种培养基的发酵罐在121°下杀菌20分钟。在杀菌过程中的搅拌速度为200r.p.m.。杀菌后，用无菌硫酸(5％)将培养基的pH调节至5.0。在28°下培养蓝色犁头霉ATCC 6647，采用下述初始参数：搅拌，100r.p.m.；背压＝5psig；空气流速＝2.5SLM(0.25VVM)；低DO设置点，50％；pH控制，无。当DO首次降至30％时，将空气流速增加至5SLM(0.5VVM)。当培养基再次达到低DO时，采用搅拌控制保持30％DO。在大约接种76小时后，当OUR为约4-约7mM/L/h时，收获次级-接种培养基。
                   (C)甾族化合物的生物转化
将10升甾族化合物-生物转化发酵液用500ml生长性次级-接种培养基接种(5％[v/v]接种率)。甾族化合物-生物转化培养基包含(每升RO水)：糊精，50g；大豆粉，35g；工业葡萄糖，20g；硅酮消泡剂(SAG 471)，0.5ml；用浓硫酸将杀菌前pH调节至2.95-3.00。杀菌条件如对次级-接种培养基所述。杀菌后，用无菌硫酸(5％)将培养基pH调节至3.0。在28°下，采用与用于次级-接种培养相同的初始参数对蓝色犁头霉ATCC 6647进行培养。在接种后约17小时，将在最少量0.2％辛基苯氧基聚乙氧基乙醇中成浆的200g微粉化的5-雄甾烯-3β-醇-17-酮加至10升发酵液中。
每天用TLC对生物转化培养基中的5-雄甾烯-3β，7β，11α-三醇-17-酮进行检测。将1ml的全发酵液用10ml甲醇萃取。通过离心(3,000xg，10分钟)，从水-甲醇混合物中分离出细胞，并将几微升点到TLC板上。将TLC板在环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(90∶60∶15)中展开，通过将TLC板用50％硫酸喷雾随后在烘箱中炭化使产物显色。将产物与可靠的标准物比较，其在用50％硫酸喷雾后变蓝。在大约接种4天后，完成5-雄甾烯-3β-醇-17-酮向5-雄甾烯-3β，7β-二醇-17-酮的生物转化。
在大约接种6-7天后，完成5-雄甾烯-3β-醇-17-酮向5-雄甾烯-3β，7β，11α-三醇-17-酮的生物转化。
                   (D)分离过程
通过离心回收全发酵液中的固体。弃去液体。将富集的固体用10L 85％丙酮15％水在45℃-50℃下萃取，将温热的萃取液通过过滤澄清。将富集的滤液通过蒸馏浓缩除去丙酮，生成粗结晶的含水浆液。将结晶浆液过滤，弃去母液。将水-湿结晶在600ml二氯甲烷中研制以除去杂质，再溶解于700ml的甲醇(加热至55℃)中，然后用5g的Darco G-60碳脱色。在过滤除去碳后，将滤液浓缩使产物结晶。加入300ml的乙酸正丁酯并浓缩以进一步除去甲醇，得到一种稠的结晶浆液。将结晶过滤，用乙酸正丁酯洗涤，干燥，获得75.5g的5-雄甾烯-3β，7β，11α-三醇-17-酮粗结晶。
将粗结晶在600ml二氯甲烷中研制以除去剩余的杂质，再溶解于700ml的甲醇(加热至55℃)中，然后用5g的Darco G-60碳脱色。过滤除去碳后，将滤液浓缩使产物结晶。加入300ml的乙酸正丁酯并浓缩以进一步除去甲醇，得到一种稠的结晶浆液。将结晶过滤，用乙酸正丁酯洗涤，干燥，获得42.1g的纯化结晶状5-雄甾烯-3β，7β，11α-三醇-17-酮。

Claims (40)

1.式I的化合物：
                    式I
其中
R1选自H或COR4；
R4为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为C1-C6烷基；
Z1为-CH2-或
Figure A038249220002C2
其中，O-COR4为α构型；
Z2为-CH-；
或Z1和Z2可合在一起形成碳-碳双键；
Q为
Figure A038249220002C3
或
Figure A038249220002C4
2.根据权利要求1的化合物，其中，R1为H。
3.制备式I的7-羧基取代的甾族化合物的方法，
Figure A038249220002C5
                        式I
其中
R1彼此独立地选自H或C(O)R4；
R4为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为C1-C6烷基；
Z1为-CH2-或 其中OR4为α构型；
Z2为-CH-；
或Z1和Z2可合在一起形成双键；
Q为
Figure A038249220003C2
或
该方法包括使式II的甾族中间体与一氧化碳在醇、胺和钯催化剂的存在下反应
Figure A038249220003C4
                            式II
其中，R1和R2彼此独立地选自H或C(O)R4；
Z1、Z2和Q如式I所定义。
4.根据权利要求3的方法，其中的醇为C1-C6烷基-OH或苯甲醇。
5.根据权利要求4的方法，其中的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、异丙醇或苯甲醇。
6.根据权利要求5的方法，其中的醇为甲醇、丙醇、丁醇或乙醇。
7.根据权利要求6的方法，其中的醇为甲醇。
8.根据权利要求3的方法，其中，一氧化碳的压力为约500psi至约2000psi。
9.根据权利要求8的方法，其中，一氧化碳的压力为约800psi至约1500psi。
10.根据权利要求9的方法，其中，一氧化碳的压力为约1200psi至约1400psi。
11.根据权利要求3的方法，其中，钯催化剂选自乙酸钯、乙酰基丙酮酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(O)(Pd2(dba)3)、1，3-二苯基膦基丙烷二溴化钯(Pd(dppp)Br2)、二甲基-2-(二甲基膦基)乙基膦钯和双三苯基膦二溴化钯(Pd2(Ph3P)2Br2)。
12.根据权利要求11的方法，其中，钯催化剂选自Pd2(dba)3、Br2Pd(PPh3)2、(dppe)PdBr2、Pd(OAc)2。
13.根据权利要求12的方法，其中，钯催化剂为Br2Pd(PPh3)2。
14.根据权利要求12的方法，其中，钯催化剂为Pd2(dba)3。
15.根据权利要求12的方法，进一步包含溴化物。
16.根据权利要求3的方法，其中的胺为叔胺。
17.根据权利要求16的方法，其中的碱选自N-甲基吗啉、三乙胺和二异丙基乙基胺。
18.根据权利要求3的方法，其中，反应在约20℃至约150℃的温度下进行。
19.根据权利要求18的方法，其中，反应在约70℃至约80℃的温度下进行。
20.用于制备依普利酮的根据权利要求3方法，进一步包括下述步骤：
a)使式III的17-酮基甾族化合物
Figure A038249220004C1
                          式III
与三甲基甲硅烷基氯、六甲基乙硅氮烷在糖精的存在下进行反应，形成甲硅烷基化的17-酮基甾族化合物；
b)使步骤a)形成的甲硅烷基化的17-酮基甾族化合物与乙炔在适宜的碱存在下进行反应；
c)在酸或氟离子存在下分离出步骤b)的产物，得到式IV的17-炔醇
                        式IV。
21.根据权利要求20的方法，进一步包括：使式IV的17-炔三醇与酰基化试剂在碱的存在下反应，得到式V的三酰基化合物
Figure A038249220005C2
                        式V
其中，R为C1-C4烷基-CO-、C1-C4烷基-OCO-或苯基-CH2O-CO-。
22.根据权利要求21的方法，进一步包括：使式V的三酰基化合物与一氧化碳在铑催化剂和氢气及一氧化碳的存在下反应，获得式VI的17-内半缩醛，其中，R为C1-C4烷基-CO-、C1-C4烷基-OCO-或苯基-CH2O-CO-
                        式VI。
23.根据权利要求22的方法，进一步包括将式VI的内半缩醛氧化成式VII的内酯，其中，R为C1-C4烷基-CO-、C1-C4烷基-OCO-或苯基-CH2O-CO-
                        式VII。
24.根据权利要求23的方法，进一步包括使式VII的内酯与一氧化碳在甲醇、叔有机碱和钯催化剂的存在下，在500psi-1500psi的压力下和25℃-150℃的温度下反应，获得式VIII的酯二酰基化合物，其中，R为C1-C4烷基-CO-、C1-C4烷基-OCO-或苯基-CH2O-CO-；
                        式VIII。
25.根据权利要求24的方法，进一步包括在甲醇或含水溶剂以及碱的存在下，水解式VIII的酰基化合物，获得式IX的3-醇，其中，R为C1-C4烷基-CO-、C1-C4烷基-OCO-或苯基-CH2O-CO-；
Figure A038249220006C3
                        式IX。
26.根据权利要求3的方法，进一步包括使用式I化合物生产依普利酮，包括氧化式IX的醇，获得式X的酮，其中，R为C1-C4烷基-CO-、C1-C4烷基-OCO-或苯基-CH2O-CO-；
Figure A038249220006C4
                        式X。
27.根据权利要求26的方法，进一步包括在碱的存在下用甲醇水解式X化合物的11-酰基，获得式XI的11-羟基化合物；
                        式XI。
28.根据权利要求27的方法，进一步包括使式XI的11-羟基化合物与五氯化磷反应，获得式XII的二烯酮；
                        式XII。
29.根据权利要求28的方法，进一步包括氧化式XII的二烯酮形成依普利酮
Figure A038249220007C3
                        依普利酮
                        式XIII。
30.根据权利要求3的方法，进一步包括下述步骤：
a)使式III的酮基甾族化合物与C1-C6烷基氯甲酸酯或氯甲酸苄酯反应，或者与式M的N-羟基甲基碳酸酯反应，其中，Z选自1-苯并三唑基、N-琥珀酰亚氨基或N-邻苯二甲酰亚氨基，并且R选自C1-C6烷基或苄基，
      
            式III                  式M
反应在叔有机碱的存在下进行，获得式XIV的二碳酸酯，其中，R为C1-C6烷基或苄基；
                        式XIV。
31.根据权利要求30的方法，进一步包括使式XIV的二酰基化合物与一氧化碳在钯催化剂、甲醇和叔有机碱的存在下，在250psi-1500psi的压力和25℃-150℃的温度下反应，获得式XV的二酰基酯化合物；
                        式XV。
32.根据权利要求31的方法，进一步包括使式XV的化合物脱水，获得式XVI化合物
Figure A038249220008C5
                        式XVI。
33.根据权利要求32的方法，进一步包括在碱和甲醇的存在下，水解式XVI的二酰基酯化合物，获得式XVII的羟基酯；
                        式XVII。
34.根据权利要求33的方法，进一步包括使式XVII的化合物与乙炔在强碱的存在下反应，获得式XVIII的炔化合物；
                        式XVIII。
35.根据权利要求34的方法，进一步包括使式XVIII的炔化合物与一氧化碳和氢气在铑催化剂和叔有机碱的存在下反应，获得式XIX的内半缩醛，其中，R为H；
                        式XIX。
36.根据权利要求35的方法，进一步包括氧化式XIX的内半缩醛，获得式XII的内酯；
                        式XII。
37.根据权利要求36的方法，进一步包括氧化式XII的化合物得到式XIII的依普利酮
                        式XIII
                        依普利酮。
38.一种制备依普利酮的方法，包括下述步骤：
a)使式III的酮基甾族化合物与乙酸酐在叔有机碱的存在下反应，获得式XX的三乙酸酯；
Figure A038249220010C2
                        式XX
b)使式XVIII的二酰基化合物与一氧化碳在钯催化剂、甲醇和叔有机碱的存在下，在250psi-1500psi的压力和25℃-150℃的温度下反应，获得式XXI的化合物；
Figure A038249220010C3
                        式XXI
c)水解式XXI的二乙酸酯，获得式XXII的二羟基化合物；
Figure A038249220010C4
                        式XXII
d)使式XXII的化合物与乙炔在强碱存在下反应，获得式XXIII的炔化合物；
Figure A038249220011C1
                            式XXIII
e)使式XXI的炔化合物与一氧化碳和氢气在铑催化剂和叔有机碱的存在下反应，获得式XXIV的内半缩醛；
Figure A038249220011C2
                            式XXIV
f)氧化式XXII的内半缩醛，其中，R为H，获得式XI的内酯；
                            式XI
g)使式XII化合物脱水，获得式XII化合物；
                            式XII
h)氧化式XII的二烯酮，从而获得依普利酮(式XIII)
Figure A038249220012C1
                        式XIII
                        依普利酮。
39.一种制备依普利酮的方法，包括下述步骤：
a)使式XXV的二醇
Figure A038249220012C2
                        式XXV
与C1-6烷基氯甲酸酯在叔有机碱的存在下反应，获得式XXVI的二碳酸酯
Figure A038249220012C3
                        式XXVI
其中，R为C1-6烷基；
b)使式XXVI的二酰基化合物与一氧化碳在钯催化剂、甲醇和叔有机碱的存在下，在250psi-1500psi的压力和25℃-150℃的温度下反应，获得式XVII的化合物；
                        式XVII
c)使式XVII化合物与乙炔在强碱存在下反应，获得式XVIII的炔化合物；
Figure A038249220013C1
                        式XVIII
d)使式XVIII的炔化合物与一氧化碳和氢气在铑催化剂和叔有机碱的存在下反应，获得式XIX的内半缩醛，其中，R为H；
                        式XIX
e)氧化式XIX的内半缩醛，获得式XII的内酯；
Figure A038249220013C3
                        式XII
f)氧化式XII的化合物，获得式XIII的依普利酮
                        式XIII
                        依普利酮。
40.由下述方法制备的产物，所述方法包括：
使式II的甾族化合物中间体与一氧化碳在醇、碱和钯催化剂存在下反应
                式II
其中
R1和R2独立地选自H或C(O)R4；
R4为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为C1-C6烷基；
Z1为-CH2-或
Figure A038249220014C2
其中OR4为α构型；
Z2为-CH-；
或Z1和Z2可合在一起形成双键；
Q为 或
Figure A038249220014C4
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