DE60316119T2

DE60316119T2 - Reagens zur bestimmung der absoluten konfiguration einer chiralen verbindung sowie bestimmungsverfahren

Info

Publication number: DE60316119T2
Application number: DE60316119T
Authority: DE
Inventors: Yoshihisa Toyonaka-shi INOUE; Victor Toyonaka-shi BOROVKOV; Juha Osaka-shi LINTULUOTO
Original assignee: Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2003-01-10
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2023-01-11
Also published as: DE60316119D1; US7648841B2; US20050107604A1; EP1480032A1; EP1480032B1; WO2003073076A1; JP2003247933A; EP1480032A4; JP3416777B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Reagens zum Bestimmen der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen und ein Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen mittels des Reagens.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Konventionell wurde die absolute Konfiguration von chiralen Verbindungen durch Zirkulardichroismus-Spektrophotometriemessung (CD-Spektrophotometriemessung) eines Komplexes einer chiralen Verbindung und einer spezifischen Verbindung, basierend auf der Korrelation zwischen dem Anzeichen des Cotton-Effekts und der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen, bestimmt. Beispielsweise werden die folgenden Verfahren genannt.

(1) X. Huang, B. H. Rickmann, B. Borhan, N. Berova und K. Nakanishi (J. Am. Chem. Soc., 1998, L120, 6185–6186) berichten, daß Zirkulardichroismus induziert wird, wenn chirale Verbindungen an ein langkettig-vernetztes Porphyrindimer koordiniert werden und es eine Korrelation zwischen dem Anzeichen des Cotton-Effekts und der absoluten Konfiguration der chiralen Verbindungen gibt.

Bei diesem System wird jedoch der Zirkulardichroismus nur induziert, wenn eine chirale Verbindung gleichzeitig an zwei Porphyrineinheiten koordiniert wird. Daher ist dieses Verfahren nur für bifunktionelle chirale Verbindungen wie Diamine, Aminoalkohole usw. verwendbar.

(2) M. Takeuchi, T. Imada und S. Shinkai (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71, 1117–1123) berichten, daß ein Porphyrindimer mit einer Phenylboronsäureeinheit Zirkulardichroismus in Gegenwart von verschiedenen Zuckern zeigt.

Dieses System ist nur auf Zucker anwendbar, die an Boronsäure binden, und ist kein System zur direkten Bestimmung der absoluten Konfiguration von irgendeinem spezifischen Asymmetriezentrum unter den vielen Asymmetriezentren von Zuckern.
Wie aus dem obigen klar hervorgeht, gab es keine Berichte über ein Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration, die auf eine breite Vielzahl von chiralen Verbindungen wie Monoalkohole usw. anwendbar ist.
Röntgenbeugung ist ein bekanntes Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen. Jedoch sind die Verbindungen, auf die dieses Verfahren anwendbar ist, auf kristalline Verbindungen beschränkt.
Die betreffenden Erfinder haben Verfahren zum genauen und einfachen Bestimmen der absoluten Konfiguration von verschiedenen chiralen Verbindungen untersucht. In den letzten Jahren haben sie herausgefunden, daß Zirkulardichroismus induziert wird, wenn eine chirale Verbindung an ein Metallporphyrindimer, enthaltend Zn, Fe, Mn oder Ru als die Zentralmetalle, koordiniert wird und das Anzeichen des Cotton-Effekts und die absolute Konfiguration der chiralen Verbindung miteinander korreliert werden. Ein neues Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen wurde daher, basierend auf diesen Ergebnissen, vervollständigt ( japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 2001-220392 ).
Jedoch bringt sogar dieses Verfahren ein Problem mit sich, so daß der induzierte Cotton-Effekt in dem Fall einer chiralen Verbindung eines Monoalkohols usw. nicht nachgewiesen wird, sofern die Probenlösung nicht auf etwa –80°C abgekühlt wird.
V. V. Borovkov et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4403–4407 beschreiben den Temperatureinfluß auf die supramolekulare Chiralitätsinduktion in Bis(zinkporphyrin). K. Sugiura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 1115–1123 beschreiben die inter aktionen von zwei Porphyrinringen und den Metall-induzierten Strukturwechsel von 5,5'-Ethylenbis(porphyrin). V. V. Borovkov et al., Chirality 2001, 13, 329–335 beschreiben die supramolekulare Chiralitätsinduktion in Bis(zinkporphyrin) durch Aminosäurederivate und die Rationalisierung und Anwendungen der Ligandenvoluminositätswirkung. V. V. Borovkov et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2979–2989 beschreiben die supramolekulare Chirogenese in Zinkporphyrinen und ihre Anwendung für die Bestimmung der absoluten Konfiguration. V. V. Borovkov et al., Organic Letters 2000, 2, 1565–1568 beschreiben die supramolekulare Chirogenese in Bis(zinkporphyrin) als eine Sonde der absoluten Konfiguration, die auf eine Gaststruktur sehr empfindlich reagiert.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wurde im Hinblick auf die Probleme des Standes der Technik gemacht, und der Hauptgegenstand ist, ein Reagens, das die leichte (d. h. ohne den komplizierten Vorgang der Kühlung usw.), hochempfindliche und genaue Bestimmung der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen wie Monoalkoholen usw. erlaubt, und ein Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen mittels des Reagens bereitzustellen.
Die betreffenden Erfinder führten intensive Forschung durch und fanden heraus, daß die Gegenstände durch ein Reagens, das ein spezifisches Metallporphyrindimer als einen aktiven Bestandteil enthält, und ein Verfahren mittels des Reagens erreicht werden können, wodurch die vorliegende Erfindung erreicht wird.
Spezieller bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Reagens zum Bestimmen der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen und ein Bestimmungsverfahren davon, wie nachstehend beschrieben.

1. Ein Reagens zum Bestimmen der absoluten Konfiguration einer chiralen Verbindung, enthaltend ein Metallporphyrindimer als einen aktiven Bestandteil, dargestellt durch die folgende Formel (A): Formel (A):
2. Ein Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration einer chiralen Verbindung, umfassend das Analysieren einer Probenlösung, enthaltend ein Reagens gemäß Punkt 1 und die chirale Verbindung, durch Zirkulardichroismus-Spektrophotometrie, um die absolute Konfiguration eines asymmetrischen Kohlenstoffs der chiralen Verbindung, basierend auf einem Anzeichen des Cotton-Effekts, zu bestimmen, wobei die chirale Verbindung die folgenden Eigenschaften aufweist: (i) sie ist befähigt, an das Metallporphyrindimer als ein aktiver Bestandteil zu koordinieren, und (ii) sie weist eine Gruppe auf, die befähigt ist, an das Metallporphyrindimer, direkt gebunden an das asymmetrische Kohlenstoffatom, zu koordinieren, oder sie weist ein Kohlenstoffatom auf, welches die Gruppe, die befähigt ist, an das Metallporphyrindimer zu koordinieren, und das asymmetrische Kohlenstoffatom trennt.
3. Ein Verfahren gemäß Punkt 2, wobei die chirale Verbindung aus einem Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus 1) einem primären Monoamin, 2) einem sekundären Monoamin, 3) einem Monoalkohol und 4) einem Aminoalkohol, ausgewählt ist.
4. Ein Verfahren gemäß Punkt 2, wobei die Zirkulardichroismus-Spektrophotometriemessung bei –10°C bis zu 30°C durchgeführt wird.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Reagens zum Bestimmen der absoluten Konfiguration von chiralen Verbindungen, umfassend ein Metallporphyrindimer als einen aktiven Bestandteil, das ein Erdalkalimetallion als das Zentralmetall aufweist, und das eine Verbindung ist, dargestellt durch die folgende Formel (A) Formel (A):
Das Reagens der Erfindung kann zusätzliche Bestandteile innerhalb von Bereichen enthalten, in denen die gewünschte Wirkung der Erfindung erreicht wird.
Das Verfahren zur Herstellung des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Metallporphyrindimers ist nicht eingeschränkt, und das Metallporphyrindimer kann gemäß bekannten Verfahren synthetisiert werden. Beispielsweise kann das Metallporphyrindimer durch ein Verfahren zum Einführen von Erdalkalimetallionen als Zentralmetalle in nicht metalliertes Porphyrindimer (das nachstehend manchmal als „Porphyrindimer in freier Basenform" bezeichnet wird) durch Umsetzen des Porphyrindimers in freier Basenform mit einem Erdalkalimetallhalogenid (beispielsweise MgBr₂·Et₂O usw.) in Gegenwart von basischen Verbindungen, wie Triethylamin, Pyridin, Methylpyridin, Dimethylpyridin, Diazin, Methyldiazin, Pyrazin, Ethylpyrazin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholin usw., hergestellt werden.
Das Porphyrindimer in freier Basenform kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann das Verfahren, vorgeschlagen von V. V. Borovkov, J. M. Lintuluoto und Y. Inoue (Helv. Chem. Acta., 1999, 82, 919–934); und V. V. Borovkov, J. M. Lintuluoto und Y. Inoue (Synlett., 1998, 768), usw., erwähnt werden.
Ein Erdalkalimetallion kann ebenso in das Porphyrindimer in freier Basenform durch ein bekanntes Verfahren eingeführt werden, wie ein Verfahren, vorgeschlagen von beispielsweise J. S. Lindsey und J. N. Woodford (Inorg. Chem. 1995, 34, 1063–1069).
Die absolute Konfiguration eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms einer chiralen Verbindung kann aus dem Anzeichen des Cotton-Effekts bestimmt werden, der durch die Analyse der Zirkulardichroismus-Spektrophotometrie des Reagens der Erfindung und der chiralen Verbindung zu erkennen ist. Die chirale Verbindung weist die folgenden Eigenschaften (1) und (2) auf.

(1) Eine chirale Verbindung, die an das Metallporphyrindimer als ein aktiver Bestandteil koordiniert werden kann, und
(2) eine chirale Verbindung, in der die Gruppe, die befähigt ist, an das Metallporphyrindimer zu koordinieren, und der asymmetrische Kohlenstoff direkt aneinander gebunden sind, oder eine chirale Verbindung, in der ein Kohlenstoffatom die Gruppe, die an das Metallporphyrindimer koordiniert werden kann, und den asymmetrischen Kohlenstoff trennt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms einer chiralen Verbindung, basierend auf dem Anzeichen des Cotton-Effekts, der durch die Analyse von Zirkulardichroismus-Spektrophotometrie einer Probenlösung, die das obengenannte Reagens und die chirale Verbindung enthält, zu erkennen ist. Die chirale Verbindung weist die folgenden Eigenschaften (1) und (2) auf.

(1) Die chirale Verbindung, die an das Metallporphyrindimer als ein aktiver Bestandteil koordiniert werden kann, und
(2) die chirale Verbindung, in der die Gruppe, die an das Metallporphyrindimer koordiniert werden kann, und das asymmetrische Kohlenstoffatom direkt aneinander gebunden sind, oder die chirale Verbindung, in der ein Kohlenstoffatom die Gruppe, die an das Metallporphyrindimer koordiniert werden kann, und das asymmetrische Kohlenstoffatom trennt.

Beispiele von Verbindungen, die an das Metallporphyrindimer koordiniert werden können, umfassen Verbindungen, enthaltend basische Gruppen, wie eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe usw., als eine Gruppe, die befähigt ist, an das Metall porphyrindimer zu koordinieren. Spezieller 1) primäre Monoamine, 2) sekundäre Monoamine, 3) Monoalkohole, 4) Aminoalkohole usw. Im Falle eines Aminoalkohols koordiniert die Aminogruppe ohne weiteres an das Metallporphyrindimer, wodurch die absolute Konfiguration eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das direkt an die Aminogruppe gebunden ist, oder eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das durch ein Kohlenstoffatom von der Aminogruppe getrennt ist, bestimmt wird.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die absolute Konfiguration einer chiralen Verbindung, in der die Gruppe, die an ein Zentralmetall des Metallporphyrindimers als ein aktiver Bestandteil koordiniert werden kann, und das asymmetrische Kohlenstoffatom aneinander gebunden sind, oder einer chiralen Verbindung, in der ein Kohlenstoffatom die Gruppe, die an ein Zentralmetall des Metallporphyrindimers koordiniert werden kann, und das asymmetrische Kohlenstoffatom trennt, bestimmen. Beispielsweise sind 2-Butanol, 1-Phenylethanol, 1-Phenylethylamin usw. äquivalent zu den chiralen Verbindungen, in denen die Gruppe, die an ein Zentralmetall des Metallporphyrindimers koordiniert werden kann, und das asymmetrische Kohlenstoffatom direkt aneinander gebunden sind. 2-Methyl-1-butylamin usw. kann als ein Beispiel einer chiralen Verbindung, in der ein Kohlenstoffatom zwischen der Gruppe, die an ein Zentralmetall des Metallporphyrindimers koordiniert werden kann, und dem asymmetrischen Kohlenstoffatom vorliegt, erwähnt werden.
In dem Fall einer chiralen Verbindung mit zwei oder mehr asymmetrischen Kohlenstoffatomen, wie Borneol, Menthol usw., kann die absolute Konfiguration eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das direkt an die Gruppe gebunden ist, die an ein Zentralmetall des Porphyrindimers koordiniert werden kann, oder eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das durch ein Kohlenstoffatom von der Gruppe, die an das Porphyrindimer koordiniert werden kann, getrennt ist, bestimmt werden.
Die Probenlösung, die für die Zirkulardichroismus-Spektrophotometriemessung verwendet wird, enthält das obengenannte Reagens und eine chirale Verbindung. Verfahren zur Herstellung der Probenlösung sind nicht eingeschränkt, und die Lösung kann beispielsweise durch ein Verfahren des Lösens des Metallporphyrindimers als ein aktiver Bestandteil, der chiralen Verbindung usw. in einem Lösungsmittel hergestellt werden.
Ein Lösungsmittel, das nicht an das Metallporphyrindimer koordiniert, ist zur Verwendung bei der Herstellung der Probenlösung bevorzugt. Beispiele solcher Lösungsmittel umfassen halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform (CHCl₃), Dichlormethan (CH₂Cl₂), Dichlorethan (CH₂ClCH₂Cl), Tetrachlorethan (CHCl₂CHCl₂), Kohlenstofftetrachlorid (CCl₄) usw., und aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan usw.
Die Konzentrationen der chiralen Verbindung und des Metallporphyrindimers in der Probenlösung sind nicht eingeschränkt. Die untere Konzentrationsgrenze ist nicht eingeschränkt, so lange wie der erste oder zweite Cotton-Effekt nachweisbar ist, und kann geeigneterweise in Abhängigkeit von dem Typ des Metallporphyrindimers, der chiralen Verbindung, Lösungsmittel usw., die verwendet werden sollen, bestimmt werden. Die obere Konzentrationsgrenze der chiralen Verbindung und des Metallporphyrindimers in der Probenlösung werden so bestimmt, daß der Elliptizitätswert des ersten oder zweiten Cotton-Effekts in den Zirkulardichroismusspektren (CD-Spektren) beispielsweise etwa mindestens das Doppelte des Rauschpegels (beispielsweise etwa 1 mdeg oder mehr) ist. Bevorzugt ist der Elliptizitätswert des ersten oder zweiten Cotton-Effekts der größtmögliche innerhalb des Spannungsbereiches eines Photoelektronenvervielfachers von bis zu –700 kV. Stärker bevorzugt beträgt die Elliptizität des ersten oder zweiten Cotton-Effekts etwa 10 mdeg bis etwa 50 mdeg.
Die Konzentration der chiralen Verbindung in der Probenlösung kann geeigneterweise in Abhängigkeit des Typs der chiralen Verbindung usw. bestimmt werden, und beträgt im allgemeinen 10^–6 mol/l oder mehr, bevorzugt etwa 10^–5 mol/l bis etwa 10^–1 mol/l, und stärker bevorzugt etwa 10^–4 mol/l bis etwa 10^–3 mol/l.
Die Konzentration des Metallporphyrindimers in der Probenlösung kann geeigneterweise in Abhängigkeit des Typs der chiralen Verbindung usw. bestimmt werden, und beträgt im allgemeinen etwa 10^–7 mol/l oder mehr, und bevorzugt etwa 10^–6 mol/l oder mehr. Die obere Konzentrationsgrenze des Metallporphyrindimers in der Probenlö sung kann geeigneterweise ohne Einschränkung in Abhängigkeit des Typs der chiralen Verbindung usw. bestimmt werden, und beträgt im allgemeinen etwa 5 × 10^–5 mol/l oder weniger und bevorzugt etwa 5 × 10^–6 mol/l oder weniger.
Die niedrigsten Konzentrationen der chiralen Verbindung in der Probenlösung, die zum effektiven Nachweisen des Cotton-Effekts erforderlich sind, sind folgende: bei einem acyclischen primären Monoamin etwa 10^–6 mol/l, einem cyclischen aromatischen Monoamin etwa 10^–5 mol/l, einem sekundären Monoamin etwa 10^–6 mol/l, einem Aminoalkohol etwa 10^–4 mol/l und bei einem Monoalkohol etwa 10^–1 bis etwa 10^–2 mol/l. Selbst wenn ein Monoalkohol verwendet wird, kann der Cotton-Effekt durch die Verwendung eines Metallporphyrindimers der obengenannten Konzentration bei etwa –10°C bis etwa 30°C effektiv nachgewiesen werden.
Die Temperatur für die Zirkulardichroismus-Spektrophotometriemessung ist nicht eingeschränkt, so lange wie der Cotton-Effekt nachweisbar ist. Hochempfindliche Messungen können bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden, aber der Cotton-Effekt kann nachgewiesen werden, selbst wenn die Probenlösung nicht abgekühlt ist.
Die folgenden Fälle 1 bis 4 können als Beispiele erwähnt werden, die spezifischere Analysebedingungen zeigen.
<Fall 1> Bestimmung der absoluten Konfiguration von primären Monoaminen:
Chloroform, Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethan, Hexan, Heptan, Dichlorethan usw. sind als Lösungsmittel bevorzugt. Die Konzentration eines acyclischen primären Monoamins in der Probenlösung beträgt bevorzugt 10^–6 mol/l oder mehr, und die Konzentration eines cyclischen aromatischen Monoamins beträgt bevorzugt etwa 10^–5 mol/l oder mehr. Die Konzentration des Porphyrindimers in der Probenlösung beträgt bevorzugt etwa 10^–6 mol/l oder mehr. Beispiele von primären Monoaminen als ein Meßziel umfassen 2-Butylamin, 1-Phenylethylamin, 1-(1-Naphthyl)ethylamin, 1-Cyclohexylethylamin, 2-Methyl-1-butylamin, [endo-(1R)-1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-amin] usw.
<Fall 2> Bestimmung der absoluten Konfiguration von sekundären Monoaminen:
Chloroform, Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethan, Hexan, Heptan, Dichlorethan usw. sind als Lösungsmittel bevorzugt. Die Konzentration von sekundärem Monoamin in der Probenlösung beträgt bevorzugt etwa 10^–6 mol/l oder mehr. Die Konzentration des Porphyrindimers in der Probenlösung beträgt bevorzugt etwa 10^–6 mol/l oder mehr. Beispiele von sekundären Monoaminen als ein Meßziel umfassen N-Methyl-1-phenylethylamin usw..
<Fall 3> Bestimmung der absoluten Konfiguration von Aminoalkoholen:
Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln umfassen Chloroform, Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachlorethan, Hexan, Heptan, Dichlorethan usw. Die Konzentration von Aminoalkohol in der Probenlösung beträgt bevorzugt etwa 10^–4 mol/l oder mehr. Die Konzentration des Porphyrindimers in der Probenlösung beträgt bevorzugt etwa 10^–6 mol/l oder mehr. Beispiele von Aminoalkoholen als ein Meßziel umfassen 1-Amino-2-propanol, 2-Amino-4-methyl-1-pentanol usw.
<Fall 4>: Bestimmung der absoluten Konfiguration von Monoalkoholen:
Dichlormethan oder Hexan ist als ein Lösungsmittel bevorzugt. Die Konzentration von Monoalkohol in der Probenlösung beträgt bevorzugt etwa 10^–2 mol/l oder mehr. Die Konzentration des Porphyrindimers in der Probenlösung beträgt bevorzugt etwa 10^–6 mol/l oder mehr. Die Meßtemperatur wird normalerweise von –10°C bis 30°C eingestellt, aber der Cotton-Effekt kann bei der Temperatur innerhalb des Bereiches nachgewiesen werden, wenn die Probenlösung nicht abgekühlt wird. Borneol, 2-Butanol, 1-Phenylethanol usw. sind Beispiele von Monoalkohol als Meßziele.
Die Zirkulardichroismus-Spektren der Probenlösungen zeigen zwei Peaks (ein Maximumwert und ein Minimumwert). Hierin nachstehend wird der Peak, der bei längerer Wellenlänge auftritt, manchmal als der „erste Cotton-Effekt" bezeichnet, während der Peak, der bei kürzerer Wellenlänge auftritt, manchmal als der „zweite Cotton-Effekt" bezeichnet wird. Die Anzeichen der Peaks können positiv oder negativ sein. Das Anzeichen des ersten Cotton-Effekts und das Anzeichen des zweiten Cotton-Effekts unterscheiden sich voneinander. Wenn die CD-Spektren von (S)-(–)-1-Phenylethanol, gezeigt in 5, als ein Beispiel verwendet werden, ist das Anzeichen des ersten Cotton-Effekts positiv (plus) und das Anzeichen des zweiten Cotton-Effekts negativ (minus). Die Anzeichen der Cotton-Effekte von jedem optischen Isomer (beispielsweise R-Isomer und S-Isomer) sind umgekehrt. Beispielsweise sind in dem Fall von (S)-(+)-1-Phenylethanol die Anzeichen der Cotton-Effekte umgekehrt von den Anzeichen in dem Fall, gezeigt in 5, und spezieller ist das Anzeichen des ersten Cotton-Effekts negativ und das Anzeichen des zweiten Cotton-Effekts positiv. Das Anzeichen von jedem Peak kann für die Bestimmung der absoluten Konfiguration verwendet werden; der erste Cotton-Effekt ist normalerweise leichter nachweisber und wird daher stärker bevorzugt verwendet.

Um eine bestimmte Übereinstimmung zwischen dem Anzeichen von jedem Cotton-Effekt und der absoluten Konfiguration (R-Isomer oder S-Isomer) des asymmetrischen Kohlenstoffatoms der chiralen Verbindung in der Probenlösung zu klären, wurden CD-Spektren von Probenlösungen, jeweils enthaltend das Reagens dieser Erfindung und eine der verschiedenen chiralen Verbindungen, deren absolute Konfiguration bekannt ist, gemessen. Die Tabelle 1 zeigt die absolute Konfiguration und das Anzeichen von verschiedenen chiralen Verbindungen und das Anzeichen von jedem Cotton-Effekt in der Probenlösung. Die Konzentration des Porphyrindimers in der Probenlösung wurde auf 10^–6 mol/l eingestellt. Die Konzentration von jeder chiralen Verbindung in der Probenlösung wurde auf 10^–4 mol/l eingestellt, wenn Amin und Aminoalkohol verwendet wurden, und wurde auf 10^–2 mol/l eingestellt, wenn Alkohol verwendet wurde. Tabelle 1

Chirale Verbindung	Absolute Konfiguration und Anzeichen einer chiralen Verbindung	Anzeichen vom zweiten Cotton-Effekt (B_⊥-Übergang)	Anzeichen vom ersten Cotton-Effekt (B_∥⁣-Übergang)
2-Butanol	(R)-(–)	+	–
1-Phenylethanol	(S)-(–)	–	+
Borneol	(1S,2R)-(–)	+	–
Menthol	(1S,2R,5S)-(+)	–	+
Menthol	(1R,2S,5R)-(–)	+	–
1-Naphthylethanol	(R)-(+)	+	–
trans-2-Phenylcyclohexanol	(1S,2R)	–	+
cis-Verbenol	(1S)	–	+
Diaceton-D-glucose	(3S)	–	+
2-Butylamin	(R)-(–)	+	–
1-Phenylethylamin	(R)-(+)	+	–
2-Methyl-1-butylamin	(S)-(–)	–	+
1-Amino-2-propanol	(S)	–	+

Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, gibt es eine bestimmte Übereinstimmung zwischen dem Anzeichen von jedem Cotton-Effekt und der sterischen Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms an der α- oder β-Stellung der Aminogruppe oder Hydroxygruppe. Spezieller stimmt ein positives Anzeichen des ersten Cotton-Effekts mit einer absoluten (S)-Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoff an der obengenannten α- oder β-Stellung überein. Im Gegensatz dazu stimmt ein negatives Anzeichen des ersten Cotton-Effekts mit einer absoluten (R)-Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoff an der obengenannten α- oder β-Stellung überein. Aus dieser Korrelation und dem Anzeichen des Cotton-Effekts einer Probenlösung, deren absolute Konfiguration unbekannt ist, kann die absolute Konfiguration einer chiralen Verbindung in solcher Lösung bestimmt werden.
In Tabelle 1 tritt der B_∥⁣-Übergang auf, wenn die Momente (Übergangsmomente) von zwei Porphyrinringen in Richtung der Bindung der Porphyrinringe angeordnet sind, und die resultierende Absorptionsbande wird als B-Bande (oder Soret-Bande) bezeichnet. Der B_⊥-Übergang ist ein Übergang, der auftritt, wenn die Momente von zwei Porphyrinringen in Richtungen senkrecht zu der Richtung der Bindung der Porphyrinringe vorliegen, und die resultierende Absorptionsbande ist ebenso die B-Bande. In 2 wird die Richtung der Momente eines „achiralen" Metallporphyrindimers, an das keine chirale Verbindung koordiniert wird, durch durchgehende Doppelpfeile gezeigt.
Im Gegensatz dazu werden entweder bei dem B_∥⁣-Übergang oder dem B_⊥-Übergang die Richtungen der Momente der zwei Porphyrinringe eines chiralen Metallporphyrindimers, an das eine chirale Verbindung koordiniert wird, in bezug zueinander im Vergleich zu dem achiralen Porphyrindimer leicht verschoben, wie durch die gestrichelten Doppelpfeile in 2 gezeigt.
Hierin nachstehend wird der Mechanismus des induzierten Cotton-Effekts in der vorliegenden Erfindung beschrieben. Eine chirale Verbindung ist an ein Zentralmetall des Metallporphyrindimers in einer Lösung, enthaltend das Metallporphyrindimer als einen aktiven Bestandteil und die obengenannte chirale Verbindung, koordiniert. Die chirale Verbindung kann an irgendeines der zwei Zentralmetalle koordiniert werden. Beispielsweise ist, wenn irgendeiner der zwei Porphyrinringe mindestens einen voluminöseren Substituenten als Methyl aufweist, die chirale Verbindung an das Zentralmetall des anderen Porphyrinrings anstelle des Porphyrinrings mit einem solchen Substituenten koordiniert. Das Metallporphyrindimer zeigt eine Konformationsänderung von syn zu anti mit einer solchen Orientierung einer chiralen. Verbindung, und gleichzeitig wird die Asymmetrie in dem Anti-Konformer induziert, wodurch Zirkulardichroismus gezeigt wird, wie in 1 gezeigt. Das syn-Konformer von der Verbindung, dargestellt durch die obengenannte Formel (A), wird nachstehend gezeigt.
Der Mechanismus der Asymmetrieinduktion ist in 3 dargestellt, die zeigt, daß die Porphyrinringe verdreht sind. 3 zeigt den Fall, wo ein S-Amin als die chirale Verbindung verwendet wird. Daher ist es selbstverständlich, daß die Orientierung des Porphyrins durch die sterische Hinderung zwischen dem voluminösesten Substituenten (X), der an das α- oder β-Kohlenstoffatom (α-Kohlenstoffatom in 3) der chiralen Verbindung als ein Ligand gebunden ist, und dem Substituenten des Porphyrinrings, der voluminöser als einer Methylgruppe (Et: Ethyl in 3) ist, an den die chirale Verbindung nicht koordiniert wird, verdreht ist, wodurch Zirkulardichroismus, basierend auf der Exzitoninteraktion zwischen den Porphyrinen, erzeugt wird.
Gemäß dem CD-Exziton-Chiralitäts-Verfahren (Harada, N., Nakanishi, K., „Circular Dichroic Spectroscopy-Exciton Coupling in Organic Stereochemistry", University Science Books, Mill Valley, 1983; Nakanishi, K., Berova, N., „In Circular Dichroism; Principles and Applications", Woody, R., Hrsg. VCH Publishers; New York, 1994; S. 361–398) erzeugt eine rechtsdrehende Orientierung, wenn man es von der Vorderseite zweier interagierender elektronischer Übergangsmomente betrachtet, positive Chiralität, während eine linksdrehende Orientierung zu negativer Chiralität führt.
Beispielsweise wird, wenn eine chirale Verbindung mit absoluter (S)-Konfiguration an das Metallporphyrindimer koordiniert wird, das Porphyrin rechtsdrehend verdreht, wenn von der Vorderseite betrachtet (siehe 3), und daher ist das Anzeichen des ersten Cotton-Effekts „positiv". Im Gegensatz dazu wird, wenn eine chirale Verbindung mit absoluter (R)-Konfiguration an das Metallporphyrindimer koordiniert wird, das Porphyrin linkdrehend verdreht, wenn von der Vorderseite betrachtet, und daher ist das Anzeichen des ersten Cotton-Effekts „negativ".
Das Verfahren der Erfindung wird für die Zirkulardichroismus-Spektrophotometriemessung (CD-Spektrophotometriemessung) einer Probenlösung, enthaltend eine chirale Verbindung, ein Metallporphyrin usw., verwendet. Spezieller kann gemäß dem Verfahren der Erfindung die absolute Konfiguration der chiralen Verbindungen durch das Anzeichen des Cotton-Effekts der erhaltenen Zirkulardichroismusspektren bestimmt werden, wenn eine chirale Verbindung als ein Meßziel an das Metallporphyrindimer koordiniert wird. Gemäß diesem Verfahren kann die absolute Konfigura tion von chiralen Verbindungen direkt ohne die Einführung von irgendeiner speziell modifizierten Gruppe beobachtet werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt das in Beispiel 1 erhaltene Ergebnis und zeigt CD-Spektren einer Probenlösung, die Borneol enthält.
2 veranschaulicht schematisch die Dipolmomentrichtungen der B-Bande als die maximale Absorptionsbande eines Porphyrindimers, wobei ein Metallporphyrindimer mit einer Ellipse, die jeden Porphyrinring angibt, und einer geraden oder geknickten Linie, die die vernetzende Kohlenstoffkette angibt, schematisch dargestellt wird. Die zwei Ellipsen (Porphyrinringe) existieren nicht in derselben Ebene, aber befinden sich vorn und hinten. Um die relativen Stellungen der zwei Ellipsen zu verdeutlichen, ist die vordere Ellipse dicker dargestellt. Die chirale Struktur weist eine rechtsdrehende Chiralität auf.
3 veranschaulicht schematisch einen Mechanismus der Asymmetrieinduktion in einem Magnesiumporphyrindimer, wobei der vordere Porphyrinring der zwei Porphyrinringe dicker dargestellt ist.
4 zeigt UV-VIS-Absorptionsspektren von Verbindung 1, hergestellt in Herstellungsbeispiel 1 (dargestellt durch die dicke Linie „a"). (R)-2-Butylamin wurde zu einer Lösung aus Verbindung 1 zugegeben, die die Spektren verändert (gezeigt durch die dünne Linie „b"). Dies zeigt, daß es eine bestimmte Interaktion zwischen der Verbindung, dargestellt durch die Formel (A), und (R)-2-Butylamin gab.
5 zeigt CD-Spektren einer Probenlösung, enthaltend (S)-(–)-1-Phenylethanol, gemessen in Beispiel 2 (dargestellt durch die durchgehende Linie), und eine Probenlösung, enthaltend (S)-(–)-1-Phenylethanol, gemessen in Vergleichsbeispiel 1 (dargestellt durch die gestrichelte Linie).
6 zeigt CD-Spektren (dargestellt durch die durchgehende Linie) einer Probenlösung, enthaltend (R)-(+)-1-Phenylethylamin, gemessen in Beispiel 3, und zeigt CD- Spektren (dargestellt durch die gestrichelte Linie) einer Probenlösung, enthaltend (R)-(+)-1-Phenylethylamin, gemessen in Vergleichsbeispiel 1.
Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
Hierin nachstehend wird die vorliegende Erfindung in bezug auf die Beispiele ausführlich beschrieben, ist aber nicht darauf beschränkt.
Ein JASCO-J-720WI-Spektropolarimeter wurde verwendet, um CD-Spektren zu messen.
Herstellungsbeispiel 1
Ein Magnesiumporphyrindimer wurde gemäß dem folgenden Schema hergestellt. Verbindung, dargestellt durch Formel (A) („Verbindung A")
Ein Porphyrindimer in freier Basenform (Verbindung 1, 1,9 mg, 1,73 μmol) wurde in wässerigem CH₂Cl₂ (1 ml) gelöst; Triethylamin (9,5 μl, 68 μmol) wurde weiter dazu gegeben und (CH₂H₅)₂O·MgBr₂ (10 mg, 35 μmol) wurde weiter zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. 10 ml CH₂Cl₂ wurden zu diesem Gemisch zugegeben, um es zu verdünnen, und das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde auf 1 ml konzentriert. Eine mit basisch aktiviertem Aluminiumoxid (hergestellt von Merck, aktives Aluminiumoxid 90) geladene Säule wurde für die Säulenchromatographiereinigung verwendet. CH₂Cl₂ wurde als ein erstes Eluat verwendet (nicht umgesetzte freie Base wurde nicht nachgewiesen) und ein gemischtes Lösungsmittel mit einem 1:1-Verhältnis von CH₂Cl₂ zu Aceton wurde als ein zweites Eluat verwendet. 1,95 mg Verbindung A (98 % Ausbeute in bezug auf Porphyrindimer in freier Basenform Verbindung 1) wurden durch Trocknung des zweiten Eluates durch Eindampfung erhalten. UV-VIS-Absorptions spektren in CH₂Cl₂ der erhaltenen Verbindung sind in 4 gezeigt (dargstellt durch die fette Linie „a"). Absorptionsmaximum: λ_max war folgendermaßen: λ_max/nm: 601 (3,83), 557 (4,18), 416 (5,22), 404 (5,29). Die Werte in Klammern zeigen den Logarithmus des molaren Absorptionskoeffizienten für jede maximale Absorption: log_ε.
4 zeigt ebenso UV-VIS-Absorptionsspektren der Lösung, die durch weitere Zugabe von (R)-2-Butylamin zu der CH₂Cl₂-Lösung von Verbindung A erhalten wird (dargestellt durch die dünne Linie „b").
Beispiel 1
Eine CH₂Cl₂-Lösung, enthaltend etwa 10^–6 mol/l der Verbindung A und etwa 10^–1 mol/l (1S,2R)-(–)-Borneol, wurde in einer 3-ml-Zelle (optische Weglänge: 1 cm) hergestellt, und Zirkulardichroismusspektren wurden über den Bereich von 350 bis 500 nm bei 22 bis 23°C beobachtet. 1 zeigt das Ergebnis.
Wie aus 1 hervorgeht, wurde aus dem negativen Anzeichen des ersten Cotton-Effekts bei längeren Wellenlängen die absolute (R)-Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das an die Hydroxylgruppe von Borneol gebunden ist, bestätigt.
Beispiel 2
Zirkulardichroismusspektren wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 gemessen, außer daß 10² mol/l (S)-(–)-1-Phenylethanol anstelle von Borneol verwendet wurden. 5 (durchgehende Linie) zeigt die Ergebnisse.
In diesem Fall wurde aus dem positiven Anzeichen des ersten Cotton-Effekts die absolute (S)-Konfiguration bestätigt.
Beispiel 3
Zirkulardichroismusspektren wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 gemessen, außer daß 10^–4 mol/l (R)-(+)-Phenylethylamin anstelle von Borneol verwendet wurden. 6 (durchgehende Linie) zeigt das Ergebnis. In diesem Fall wurde aus dem negativen Anzeichen des ersten Cotton-Effekts die absolute (R)-Konfiguration bestätigt.
Vergleichsbeispiel 1
Zirkulardichroismusspektren einer Probenlösung, enthaltend 1-Phenylethanol, wurden in derselben Weise wie in Beispiel 2 gemessen, außer daß ein Zinkporphyrindimer (ungefähr 10^–6 mol/l), dargestellt durch die nachstehende Formel, anstelle von Verbindung A als ein Reagens verwendet wurde, um die absolute Konfiguration einer chiralen Verbindung zu bestimmen.
5 (gestrichelte Linie) zeigt die Ergebnisse. Die absolute Konfiguration von 1-Phenylethanol wurde nicht bestimmt, da der Cotton-Effekt nicht nachgewiesen wurde. Jedoch wurde der Cotton-Effekt nachgewiesen, wenn die Probenlösung auf etwa –80°C abgekühlt wurde.
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Vergleichsbeispiel 2
Zirkulardichroismusspektren einer Probenlösung, enthaltend 1-Phenylethylamin, wurden in derselben Weise wie in Beispiel 3 gemessen, außer daß das Zinkporphyrindimer (ungefähr 10^–6 mol/l), verwendet in Vergleichsbeispiel 1, anstelle von Verbindung A als ein Reagens zum Bestimmen der absoluten Konfiguration einer chiralen Verbindung verwendet wurde.
Das Ergebnis wird durch die gestrichelte Linie in 6 dargestellt. Die absolute Konfiguration von 1-Phenylethylamin wurde nicht bestimmt, da der Cotton-Effekt nicht nachgewiesen wurde. Jedoch wurde der Cotton-Effekt durch Einstellen der Konzentration von 1-Phenylethylamin auf 1 × 10^–3 mol/l nachgewiesen.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
In bezug auf chirale Verbindungen, die an ein Metallporphyrindimer koordiniert werden können, erlaubt die vorliegende Erfindung die direkte Bestimmung der absoluten Konfiguration eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das direkt an eine Gruppe gebunden ist, die befähigt ist, an das Metallporphyrindimer zu koordinieren, oder eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das durch ein Kohlenstoffatom von der koordinierenden Gruppe getrennt ist. In dem Fall einer Verbindung mit zwei oder mehr asymmetrischen Kohlenstoffen, wie Menthol, kann die absolute Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffs, an das eine Gruppe, die an ein Metallporphyrindimer koordiniert, gebunden ist, oder ein asymmetrischer Kohlenstoff mit einem Kohlenstoffatom, das ihn von der koordinierenden Gruppe trennt, bestimmt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die absolute Konfiguration einer chiralen Verbindung ohne komplizierte Verfahren, wie Kühlung der Probenlösung, gemessen werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein extrem empfindliches Verfahren bereit, und daher sind Spuren von chiralen Verbindungen zur Bestimmung der absoluten Konfiguration ausreichend. Die Menge an erforderlichem Metallporphyrindimer ist sehr klein. Wenn ein acyclisches primäres Monoamin als ein Beispiel verwendet wird, erfordert das Verfahren, das in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 2001-220392 offenbart ist, mindestens 10^–3 mol/l Amin zur Bestimmung der absoluten Konfiguration, während gemäß dem Verfahren der Erfindung mindestens 10^–6 mol/l Amin ausreichend sind.
Die Erfindung beseitigt die Notwendigkeit der Einführung von irgendwelchen speziellen modifizierten Gruppen in die chirale Verbindung zur Messung. Deshalb können chirale Verbindungen, wenn erforderlich, leicht gewonnen werden. Beispielsweise spaltet sich ein Komplex, bestehend aus dem Metallporphyrindimer und einer chiralen Verbindung, in das Porphyrindimer in freier Basenform und das Hydrochlorid des chiralen Amins durch Rühren der Probenlösung nach der Messung in etwa 2 mol/l einer wässerigen Salzsäurelösung, wodurch die Gewinnung der chiralen Verbindung durch Trennung ermöglicht wird. Das Porphyrindimer in freier Basenform, das durch Trennung gewonnen wird, kann durch erneutes Einführen eines Erdalkalimetallions rückgeführt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die absolute Konfiguration einer chiralen Verbindung ziemlich schnell bestimmt werden. Der Zeitraum, der zur Herstellung einer Probe und zum Messen seiner CD-Spektren erforderlich ist, beträgt unter bestimmten Bedingungen weniger als 10 Minuten.
Der Nachweis der Cotton-Effekte, d. h. die Messung von CD-Spektren, wird üblicherweise in dem Bereich von 400 bis 450 nm durchgeführt. Die meisten chiralen Verbindungen weisen Absorptionen bis zu 400 nm auf, und daher überlappen der Peak, der den Cotton-Effekt zeigt, und die Peaks, die durch die chiralen Verbindungen selbst gezeigt werden, nicht. Daher erlaubt die Erfindung die Bestimmung der absoluten Konfiguration einer sehr breiten Vielzahl von chiralen Verbindungen.
Außerdem kann die absolute Konfiguration von nicht-kristallinen Verbindungen durch die vorliegende Erfindung bestimmt werden.

Claims

Reagens zum Bestimmen der absoluten Konfiguration einer chiralen Verbindung, wobei das Reagens als einen aktiven Bestandteil ein Metallporphyrindimer enthält, dargestellt durch die folgende Formel (A): Formel (A)
Verfahren zum Bestimmen der absoluten Konfiguration einer chiralen Verbindung, umfassend das Analysieren einer Probenlösung, enthaltend ein Reagens gemäß Anspruch 1 und die chirale Verbindung, durch Zirkulardichroismus-Spektrophotometrie, um die absolute Konfiguration eines asymmetrischen Kohlenstoffs der chiralen Verbindung basierend auf einem Anzeichen des Cotton-Effekts zu bestimmen, wobei die chirale Verbindung die folgenden Eigenschaften aufweist: (i) sie ist befähigt, an das Metallporphyrindimer als ein aktiver Bestandteil zu koordinieren und (ii) sie weist eine Gruppe auf, die befähigt ist, an das Metallporphyrindimer, direkt gebunden an das asymmetrische Kohlenstoffatom, zu koordinieren, oder sie weist ein Kohlenstoffatom auf, welches die Gruppe, die befähigt ist, an das Metallporphyrindimer zu koordinieren, und das asymmetrische Kohlenstoffatom trennt.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die chirale Verbindung aus einem Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus 1) einem primären Monoamin, 2) einem sekundären Monoamin, 3) einem Monoalkohol und 4) einem Aminoalkohol, ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Zirkulardichroismus-Spektrophotometriemessung bei –10°C bis zu 30°C durchgeführt wird.