-
Sachgebiet der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft generell eine Nadel und eine Vorrichtung
zum transdermalen Zuführen
einer Substanz und insbesondere eine mit einem Seitenport versehene
Nadel für
die intradermale oder epidermale Zuführung von Fluiden.
-
Einschlägiger Stand der Technik
-
Die
Bedeutung des effizienten und sicheren Verabreichens von pharmazeutischen
Substanzen, wie z.B. Diagnostika und Arzneimitteln, ist seit langem
bekannt. Die Verwendung von herkömmlichen Nadeln
war lange Zeit eine Vorgehensweise zum Zuführen von pharmazeutischen Substanzen
zu dem Körper
von Mensch und Tier durch Verabreichung durch die Haut. Es sind
beträchtliche
Anstrengungen unternommen worden, um eine reproduzierbare und wirksame
Zuführung
durch die Haut bei gleichzeitiger Vereinfachung der Injizierung
und Reduzierung von Angst und/oder Schmerzen der Patienten, die
bei Verwendung von herkömmlichen
Nadeln auftreten, zu erreichen. Ferner fallen bei bestimmten Zuführsystemen
Nadeln vollständig
weg, und es werden chemische Mediatoren oder externe Vortriebskräfte, wie
z.B. iontophoretische Ströme
oder Elektroporation oder thermische Poration oder Sonophorese zum Durchdringen
des Stratum Corneum, der äußersten Hautschicht,
und zum Zuführen
von Substanzen durch die Hautoberfläche verwendet. Solche Zuführsysteme
durchdringen jedoch nicht auf reproduzierbare Weise die Hautbarrieren
oder führen
die pharmazeutische Substanz nicht in einer vorbestimmten Tiefe
unter der Hautoberfläche
zu, und folglich können
die klinischen Ergebnisse variieren. Somit wird davon ausgegangen,
dass das mechanische Durchdringen des Stratum Corneum, wie z.B.
mit Nadeln, das am besten reproduzierbare Verfahren zum Verabreichen
von Substanzen durch die Hautoberfläche ist und eine Kontrolle
und Zuverlässigkeit
beim Platzieren der verabreichten Substanzen ermöglicht.
-
Vorgehensweisen
zum Zuführen
von Substanzen unter die Hautoberfläche haben nahezu ausschließlich die
transdermale Verabreichung umfasst, d.h. die Zuführung von Substanzen durch
die Haut zu einer Stelle unterhalb der Haut. Eine transdermale Zuführung umfasst
subkutane, intramuskuläre
oder intravenöse
Verabreichungswege, von denen intramuskuläre (IM) und subkutane (SC)
Injektionen die gängigsten
sind.
-
Anatomisch
betrachtet ist die Außenfläche des
Körpers
aus zwei Hauptgewebeschichten gebildet, einer äußeren Epidermis und einer darunter
liegenden Dermis, die zusammen die Haut bilden (siehe Physiology,
Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, zweite Ausgabe,
L.A. Goldsmith, Ed., Oxford University Press, New York, 1991). Die
Epidermis ist in fünf
Schichten oder Lagen mit einer Gesamtdicke zwischen 75 und 150 μm unterteilt.
Unter der Epidermis liegt die Dermis, die aus zwei Schichten gebildet
ist, einem als Papillardermis bezeichneten äußersten Teil und einer als
retikuläre
Dermis bezeichneten tiefer liegenden Schicht. Die Papillardermis
enthält
ausgedehnte mikrozirkuläre
Blut- und Lymphgeflechte. Im Gegensatz dazu ist die retikuläre Dermis
relativ zellenlos und gefäßlos und
ist aus einem dichten kollagenen und elastischen Bindegewebe gebildet.
Unter der Epidermis und der Dermis liegt das subkutane Gewebe, das
auch als Hypodermis bezeichnet wird und das aus Bindegewebe und
Fettgewebe gebildet ist. Das Muskelgewebe liegt unter dem subkutanen
Gewebe.
-
Wie
oben beschrieben, erfolgt die Verabreichung von pharmazeutischen
Substanzen üblicherweise
sowohl durch das subkutane Gewebe als auch durch das Muskelgewebe.
Die Verabreichung von Substanzen erfolgt jedoch selten über die
Dermis, und dies kann zumindest teilweise auf das Problem der präzisen Nadelplatzierung
in einem intradermalen Bereich zurückzu führen sein. Ferner war man sich
bisher nicht darüber
im Klaren, dass, obwohl die Dermis, insbesondere die Papillardermis,
als ein hohes Maß an
Vaskularität
aufweisend bekannt war, dieses hohe Maß an Vaskularität zum Erzielen
eines verbesserten Absorptionsprofils zum Verabreichen von Substanzen
im Vergleich zur subkutanen Verabreichung genutzt werden kann. Der
Grund dafür
ist, dass kleine Arzneimittelmoleküle nach der Verabreichung in
das subkutane Gewebe typischerweise schnell absorbiert werden, in
welches viel leichter und vorhersehbarer injiziert werden kann als
in die Dermis. Andererseits werden große Moleküle, wie z.B. Proteine, unabhängig von
dem Maß an
Vasularität
typischerweise nicht gut durch das Kapillarepithel absorbiert, so
dass niemand damit gerechnet hätte, selbst
bei großen
Molekülen
mit der schwierigeren intradermalen Verabreichung einen signifikanten
Absorptionsvorteil gegenüber
der subkutanen Verabreichung zu erzielen.
-
Eine
Vorgehensweise zur Verabreichung unter der Hautoberfläche und
in der Region des intradermalen Bereichs ist routinemäßig beim
Mantoux-Tuberkulin-Test angewendet worden. Bei diesem Verfahren
wird ein gereinigtes Proteinderivat mit einer 27- oder 30-Gauge-Nadel
in einem flachen Winkel in die Hautoberfläche injiziert (Flynn et al, Chest
106: 1463-5, 1994). Ein gewisses Maß an Unsicherheit beim Platzieren
der Injektion kann jedoch zu falschen negativen Testergebnissen
führen.
Ferner beinhaltet der Test eine lokalisierte Injektion zum Hervorrufen
einer Reaktion an der Injektionsstelle, und das Mantoux-Verfahren
hat nicht zur Anwendung der intradermalen Injektion für das systemische
Verabreichen von Substanzen geführt.
-
Einige
Gruppen haben über
die systemische Verabreichung berichtet, die als "intradermale" Injektion charakterisiert
ist. In einem solchen Bericht wird eine Vergleichsstudie zwischen
einer subkutanen und einer als "intradermal" bezeichneten Injektion
beschrieben (Autret et al, Therapie, 46:5-8, 1991). Die getestete
pharmazeutische Substanz war Calcitonin, ein Protein mit einem Molekulargewicht
von ungefähr 3600.
Obwohl berichtet wurde, dass das Arzneimittel intradermal injiziert
worden war, wurde für
die Injektionen eine 4 mm-Nadel in einem Winkel von 60° bis zum
Anschlag eingescho ben. Dies hätte
zu einer Platzierung des Injektionsmittels in einer Tiefe von ungefähr 3,5 mm
in dem unteren Teil der retikulären Dermis
oder in dem subkutanen Gewebe statt in der vaskularisierten Papillardermis
geführt.
Wenn bei dieser Gruppe tatsächlich
eine Injektion in dem unteren Teil der retikulären Dermis statt in dem subkutanen
Gewebe erfolgt wäre,
wäre zu
erwarten gewesen, dass die Substanz entweder in der relativ geringer
vaskularisierten retikulären
Dermis langsam absorbiert würde
oder in die subkutane Region diffundierte, was funktionsgemäß zu dem
gleichen Resultat führt
wie die subkutane Verabreichung und Absorption. Eine solche tatsächliche
oder funktionale subkutane Verabreichung würde den in den Berichten beschriebenen
nicht vorhandenen Unterschied zwischen einer subkutanen und einer
als intradermal charakterisierten Verabreichung zu Zeitpunkten erklären, zu
denen eine maximale Plasmakonzentration erreicht worden war, und
zwar Konzentrationen zu jedem Untersuchungszeitpunkt und den in
den Kurven gezeigten Bereichen.
-
Auf
im Wesentlichen gleiche Weise verabreichten Bressolle et al. Natriumceftazidim
mittels einer als "intradermal" charakterisierten
Injektion unter Verwendung einer 4 mm-Nadel (Bressolle et al. J. Pharm.
Sci. 82:1175-1178,
1993). Dies führte
zu einer Injektion in einer Tiefe von 4 mm unter der Hautoberfläche zum
Bewirken einer tatsächlichen
oder funktionalen subkutanen Injektion, obwohl in diesem Fall eine
gute subkutane Absorption zu erwarten gewesen wäre, da Natriumceftazidim hydrophil
ist und ein relativ niedriges Molekulargewicht hat.
-
Eine
weitere Gruppe berichtete über
eine als Zuführvorrichtung
für intradermal
zu verabreichende Arzneimittel beschriebene Vorrichtung (
US-Patent Nr. 5,997,501 ).
Die Injektion erfolgte mit einer langsamen Rate, und die Injektionsstelle
sollte in einer Region unter der Epidermis liegen, d.h. an der Grenzfläche zwischen
der Epidermis und der Dermis oder in dem Inneren der Dermis oder
dem subkutanen Gewebe.
-
Die
für subkutane
oder transdermale Injektionen verwendete Standardnadel hat die Form
eines Hohlschafts mit einem spitzen offenen Ende. Dieser Nadeltyp
hat sich beim Gewährleisten
von genauen Zuführraten
als unzuverlässig
herausgestellt, insbesondere bei Verwendung in Zusammenhang mit
einer Infusionspumpe oder einer anderen Zuführvorrichtung, die bei der
Zuführung
von der Größe des auf
die zuzuführende
Flüssigkeit
aufgebrachten Drucks abhängig
ist.
-
Es
wird davon ausgegangen, dass die mangelnde Genauigkeit bei Standardnadeln
auf den Druckaufbau an der Zuführstelle
zurückzuführen ist, der
dem auf die Flüssigkeit
aufgebrachten Vortriebsdruck entgegenwirkt. Beispielsweise ist bei
Experimenten, bei denen eine Salzlösungsinfusion intradermal verabreicht
wird, der Fluidweg zu der Nadel anfangs blockiert, und es ist ein
hoher Druck (Spitzendruck) erforderlich, um die Blockierung zu beseitigen, bevor
sich ein niedriger stabiler Zuführdruck
einstellt.
-
Es
ist weiterhin versucht worden, diese Probleme durch Konzipieren
von Nadeln zu lösen,
bei denen das Problem des Druckaufbaus, der durch ein Verstopfen
der Öffnung
mit Gewebe bei Eintritt der Nadel in die Haut hervorgerufen wird,
vermieden wird. Beispielsweise ist in den
US-Patenten Nr. 6,261,272 und
6,346,095 von Gross eine
Nadel mit einer oder mehreren Aperturen auf der Seite des Nadelschafts
nahe der Nadelspitze beschrieben. Die von Gross beschriebenen Nadeln
sind für
das subkutane und intramuskuläre
Injizieren einer Substanz konzipiert. Somit ragen die in den Gross-Patenten beschriebenen
Nadeln 5 mm in die Haut und führen ihre
Ladung ungefähr
in dieser Tiefe zu, die weit unter der Epidermis liegt.
-
Damit
viele Arten von Arzneimitteln oder Impfstoffen wirken können, ist
es wichtig, dass das Arzneimittel oder der Impfstoff der Epidermis
zugeführt
wird. Beispielsweise ist in "Cutaneous
Vaccination: The Skin as the Immunologically Active Tissue and The
Challenge of Antigen Delivery",
S. Babiuk et al, Journal of Controlled Release, S. 199-214, 2000 die
Bedeutung der epidermalen Zuführung
von Impfstoff-Antigenen beschrieben. Um wirken zu kön nen, sollten
die Impfstoff-Antigene der Epidermis an einer Stelle zugeführt werden,
an der die antigenpräsentierenden
Zellen vorhanden sind.
-
Es
besteht ein wachsendes Interesse an einer Mikronadelinjektion für die transdermale
Zuführung
verschiedener Arzneimittel. Mikronadelvorrichtungen können eine
oder mehrere Mikronadeln mit einer Länge von einigen wenigen Hundert
Mikrometern bis einigen wenigen Millimetern aufweisen. Mikronadel-Arzneimittelzuführvorrichtungen
sind in der Lage, das Stratum Corneum der Haut zu durchdringen,
wobei weniger Hautreizungen hervorgerufen werden.
-
Somit
besteht Bedarf an einem Arzneimittelzuführverfahren und einer Arzneimittelzuführvorrichtung
zum Zuführen
von Arzneimitteln oder Impfstoffen zu der Epidermis. Der Erfindung
liegt die Aufgabe zugrunde, eine Nadel und eine Infusionsvorrichtung zur
Erzielung eines verbesserten Absorptionsprofils für der Haut
eines Patienten zugeführte
Substanzen bereitzustellen.
-
Zusammenfassender Überblick über die
Erfindung
-
Die
Lösung
dieser Aufgabe erfolgt mit den Merkmalen von Anspruch 1 bzw. 11.
Es wird eine Vorrichtung für
die epidermale und/oder intradermale Zuführung einer Substanz bereitgestellt.
Eine Nadel mit mindestens einem Seitenport kann zum Durchdringen
der Haut einer Person verwendet werden. Die Nadel kann eine beliebige
Größe aufweisen.
Eine Substanz kann durch den Seitenport der Haut zugeführt werden.
Der Seitenport kann eine beliebige Größe oder Form aufweisen und
an einer beliebigen Stelle an der Nadel vorgesehen sein.
-
Die
Nadel weist auf: einen Schaft mit einer eine in Längsrichtung
verlaufende Bohrung begrenzenden Wand, ein erstes Ende, das zum
Aufnehmen einer Substanz in der Bohrung (15) offen ist,
und ein zweites Ende zum Eindringen in die Haut einer Person, und
einer Eindringlänge
von weniger als un gefähr
4,5 mm; und mindestens einen Seitenport, der durch die Wand verläuft und
mit der Bohrung Verbindung steht.
-
Die
Infusionsvorrichtung weist auf: ein Gehäuse mit einem Reservoir zum
Aufnehmen einer Menge eines flüssigen
Medikaments und zum Zuführen
des flüssigen
Medikaments unter Druck; eine von dem Gehäuse gehaltene Zuführkanüle, die
einen mit dem Inneren der Kanüle
in Verbindung stehenden Seitenport aufweist, welcher sich ungefähr 0,025
mm bis ungefähr
0,5 mm unter der Hautoberfläche
befindet, wenn die Nadel in die Haut eingeführt ist; und einen Strömungskanal
zum Leiten des flüssigen
Medikaments aus dem Reservoir zu der Zuführkanüle.
-
Bei
einem Ausführungsbeispiel
befindet sich der Seitenport in einer Tiefe unter der Haut, um die Substanz
der Epidermis zuzuführen.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
kann der Seitenport zum Zuführen
der Substanz zu dem intradermalen Bereich vorgesehen sein.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
weist die Nadel mehrere Seitenports auf. Diese Seitenports können sich
in unterschiedlichen Tiefen unter der Hautoberfläche befinden.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
weist die Nadel zusätzlich
zu mindestens einem Seitenport einen Endport auf.
-
Weitere
Merkmale und Vorteile der Erfindung sowie die Struktur und die Funktion
verschiedener Ausführungsformen
der Erfindung werden nachstehend unter Hinzuziehung der beiliegenden
Zeichnungen näher
erläutert.
-
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
-
Die
vorstehend beschriebenen und weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung
werden aus der nachstehenden detaillierteren Beschreibung einer bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung ersichtlich, die in den beiliegenden Zeichnungen dargestellt ist,
in denen gleiche Bezugszeichen generell identische, funktional im
Wesentlichen gleiche und/oder strukturell im Wesentlichen gleiche
Elemente bezeichnen. Die ganz links genannten Ziffern des entsprechenden
Bezugszeichens bezeichnen die Zeichnung, in der ein Element zum
ersten Mal erscheint.
-
1a-1b zeigen
Ausführungsbeispiele einer
Nadel gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
-
2 zeigt
ein Ausführungsbeispiel
einer Infusionsvorrichtung gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung; und
-
3 zeigt
ein Ausführungsbeispiel
einer Nadel gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
-
Detaillierte Beschreibung
eines Ausführungsbeispiels
der vorliegenden Erfindung
-
Eine
bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung wird nachstehend genauer erläutert. Obwohl spezifische Ausführungsbeispiele
beschrieben sind, sei darauf hingewiesen, dass diese nur der Erläuterung
dienen. Ein Fachmann erkennt, dass andere Komponenten und Konfigurationen
verwendet werden können,
ohne dass dadurch von der Erfindung abgewichen wird.
-
1 zeigt generell unter dem Bezugszeichen 10 eine
Nadel gemäß einer
Ausführungsform der
Erfindung. Die Nadel 10 weist einen Schaft 11 mit einer
Wand 12 auf. Die Wand 12 weist eine Außenfläche 13 und
eine Innenfläche 14 auf
und begrenzt eine in Längsrichtung
verlaufende Innenbohrung 15.
-
Die
Bohrung 15 ist an einem ersten Ende 16 offen,
um eine Menge von Arzneimitteln oder einer anderen Substanz zwecks
Zuführung,
beispielsweise über
eine Verbindung mit einer Arzneimittelpumpe, zu einer Infusionsvorrichtung
oder einer Spritze aufzunehmen. Ein zweites Ende 17 der
Nadel 10 dient zum Durchdringen der Haut einer Person.
Das Ende 17 der Nadel 10 läuft spitz zu und weist eine
abgeschrägte
Spitze 18 auf. Die abgeschrägte Spitze 18 kann
eine beliebige Form aufweisen, beispielsweise eine zugespitzte Form.
Das Ende 17 der Nadel 10 kann je nach Anwendung
der Nadel offen oder geschlossen sein. Eine Anschlussöffnung oder
ein Endport 20 am Ende 17 des Schafts 11 kann
die Verbindung zwischen der Bohrung 15 und der Außenseite der
Nadel 10 weiter vereinfachen.
-
Der
Schaft 11 weist mindestens eine Apertur (Seitenport) 19 auf.
Der Seitenport 19 kann von dem Ende 16 beabstandet
sein und eine beliebige Form oder Größe aufweisen. Der Seitenport 19 ermöglicht eine
Verbindung zwischen der Innenbohrung 15 und der Außenseite
der Nadel 10. Somit sollte der Seitenport 19 zwischen
der Außenfläche 13 und
der Innenfläche 14 durch
die Wand verlaufen und sich in die Bohrung 15 öffnen. Der
Seitenport 19 kann an einer beliebigen Stelle an dem Schaft 11 vorgesehen
sein. Beispielsweise kann der Seitenport 19 auf einer der abgeschrägten Spitze 18 gegenüberliegenden
Seite des Schafts 11 ausgebildet sein, wie in 1 gezeigt. Bei einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung, die in 1b gezeigt ist, sind zwei Seitenports 19 an
dem Schaft 11 vorgesehen. Die Seitenports 19 sind
auf entgegengesetzten Seiten des Schafts ausgebildet. Selbstverständlich sind
innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung zahlreiche andere Anordnungen
und Positionen und eine andere Anzahl von Seitenports 19 möglich.
-
Das
Versehen der Nadel 10 mit einem oder mehreren Seitenport(s) 19 ermöglicht eine
größere Flexibilität beim Nadelkonfigurations-
und -herstellprozess als bei dem Stand der Technik entsprechenden
Nadeln. Beispielsweise wird zum Zuführen eines Arzneimittels oder
Impfstoffs zu der Epidermis typischerweise eine Nadel mit einer
Eindringlänge
von weniger als 0,5 mm verwendet, da die Epidermis extrem dünn ist.
Wegen der kleinen Eindringtiefe der Nadel können signifikante Probleme
hinsichtlich einer Arzneimittelleckage auftreten. Kleinere Nadellängen (d.h. < 1,5 mm) können aufgrund
der ungenauen Platzierung der Nadel in dem Gewebe inhärente Leckageprobleme
aufweisen. Ferner neigt die Substanz dazu, aufgrund des von der
Haut selbst aufgebrachten Gegendrucks und eines durch ein akkumulierendes
Injektions- oder
Infusionsfluid bewirkten Druckaufbaus aus der Haut auszutreten.
Das Problem wird bei größerer Nadellänge minimiert.
Ein Weg zum Abmildern des Problems ist die Verwendung längerer Nadeln,
bei denen der Endport blockiert ist, der Seitenport sich jedoch
in der intradermalen Region oder alternativ in der epidermalen Region
befindet. Beispielsweise wurden solche Nadeln in Tierversuchen unter
Verwendung von 2 bis 3 mm langen Nadeln mit blockiertem Endport
getestet. Der Seitenport derselben Nadeln befanden sich 1,0 bis 1,5
mm unter der Hautoberfläche.
Bei diesen Nadeln fanden sich aufgrund der verbesserten Platzierung keine
Anzeichen für
eine Leckage. Ferner ist es schwierig, eine Nadel herzustellen,
die nur 0,5 mm tief in die Epidermis eindringt. Die Handhabung der Nadel
ist ein wichtiger Teil des Vorrichtungsherstellprozesses. Längere Nadeln
sind leichter zu handhaben und daher einfacher herzustellen als
kürzere
Nadeln.
-
Wie
hier verwendet, bedeutet intradermal die Verabreichung einer Substanz
in die Dermis derart, dass die Substanz leicht die stark vaskularisierte
Papillardermis erreicht und schnell in die Blutkapillaren und/oder
Lymphgefäße absorbiert
wird, damit sie systemisch bioverfügbar wird. Dies kann aus der Platzierung
der Substanz in der oberen Region der Dermis, d.h. der Papillardermis,
oder in dem oberen Teil der relativ geringer vaskularisierten retikulären Dermis
resultieren, so dass die Substanz leicht in die Papillardermis diffundiert.
Es wird davon ausgegangen, dass die Platzierung einer Substanz vorwiegend in
einer Tiefe von mindestens ungefähr
0,3 mm, vorzugsweise mindestens ungefähr 0,4 mm und höchst bevorzugt
mindestens ungefähr
0,5 mm bis zu einer Tiefe von nicht mehr als ungefähr 2,5 mm,
vor zugsweise nicht mehr als ungefähr 2,0 mm und höchst bevorzugt
nicht mehr als ungefähr
1,7 mm zu einer schnellen Absorption von makromolekularen und/oder
hydrophoben Substanzen führt.
-
Zum
intradermalen Zuführen
von Fluiden in einer gewünschten
Tiefe unter der Hautoberfläche, beispielsweise
ungefähr
1 mm unter der Hautoberfläche,
bei Verwendung von längeren
Nadeln, beispielsweise länger
als 1 mm, besteht eine Vorgehensweise im Ausbilden des (der) Seitenports 19 an
einer längeren
Nadel in einer gewünschten
Tiefe unterhalb eines Ansatzes. Ein einzelner Seitenport oder mehrere
Seitenports 19 können
an einer beliebigen Stelle entlang des Schafts 11 ausgebildet
sein, um eine Substanz in unterschiedlichen Tiefen, die die Nadellänge unterschreiten,
zuzuführen.
Bei Ausführungsbeispielen der
Erfindung sind ein oder mehrere Seitenports vorgesehen, um eine
Substanz epidermal und/oder intradermal und/oder subkutan und/oder
intramuskulär oder
in einer Kombination davon zuzuführen.
-
Die
Nadel 10 sollte eine Eindringlänge von ungefähr 4,5 mm
oder weniger aufweisen. Die Eindringlänge ist als das Maß definiert,
in dem die Nadel unter die Hautoberfläche dringt. Die Gesamtlänge der
Nadel kann von der Eindringlänge
abweichen. Beispielsweise kann die Nadel an einem Gehäuse einer
Spritze, einer Infusionseinrichtung oder eines Insulin-Pen befestigt
sein. Ein Teil der Nadel kann in das Gehäuse ragen, um die Nadel in
dem Gehäuse zu
befestigen, wodurch die Gesamtlänge
der Nadel größer ist
als 4,5 mm, die Nadel kann jedoch immer noch weniger als 4,5 mm
tief in die Haut eindringen.
-
2 zeigt
die Definition der Eindringlänge. Die
Nadel 10 ist an einer Zuführvorrichtung mit einem Ansatz 22 angebracht.
Ein Teil 24 der Nadel ragt in den Ansatz 22. Die
abgeschrägte
Spitze 18 wird gegen die Haut einer Person gedrückt, und
die Nadel wird in die Haut eingeführt. Die Nadel 10 wird
eingeführt,
bis der Ansatz 22 mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt. Die in 2 gezeigte
Nadel 10 hat somit eine Eindringlänge A von dem Ende 17 bis
zu dem Ansatz 22. Der Teil 24 der Nadel 10 innerhalb des
Ansatzes 22 dringt nicht in die Haut ein und ist nicht
Teil der Eindringlänge
A. Bei einem Ausführungsbeispiel
hat die Nadel 10 eine Eindringlänge von ungefähr 4,5 mm,
vorzugsweise ungefähr
3 mm oder weniger.
-
Nadeln
gemäß Ausführungsformen
der Erfindung können
in Zusammenhang mit Infusionseinrichtungen, Insulin-Pens und anderen
Arzneimittelzuführvorrichtungen
verwendet werden. Ein Ausführungsbeispiel
einer Infusionsvorrichtung ist in 3 gezeigt.
Die zwei Hauptkomponenten der Infusionsvorrichtung sind eine obere
Abdeckung 26 und eine untere Abdeckung 28, die
mit der Haut eines Benutzers in Kontakt kommt. Die Nadel 10 zum
Zuführen einer
Substanz ist in einem Ansatz 30 gehalten, der an der oberen
Abdeckung 26 angebracht ist. Eine Blasenmembran 32 ist
auf der Innenseite 34 der oberen Abdeckung 26 vorgesehen.
Die zuzuführende Substanz
kann zwischen der Blasenmembran 32 und der Innenseite der
oberen Abdeckung 26 aufgenommen sein. Die Anordnung wird
von zwei Beinen 38 und 40 an der unteren Abdeckung 28 zusammengehalten,
die durch Löcher
in der oberen Abdeckung 26 verlaufen. Eine Feder 42 kann
an der unteren Abdeckung 28 gehalten sein.
-
Wenn
die obere Abdeckung 26 in die untere Abdeckung 28 kollabiert,
wird die Feder 42 in Kontakt mit der die Substanz enthaltenden
Blase 32 gedrückt. Diese
Federkraft bewirkt, dass sich die Feder 42 nach unten biegt
und bringt einen präzisen
Druck auf die Substanz in der Blase 32 auf.
-
Wenn
die Blase 32 mit einer Substanz gefüllt und durch Kontakt mit der
Feder 42 unter Druck gesetzt ist, verläuft der einzige Austrittsweg
für die
Substanz durch den kleinen Durchgang 44 in der oberen Abdeckung 26.
Die Substanz strömt
derart durch den Durchgang 44 und einen Kanal zu dem Ende 16 der Nadel 10,
dass sie in die Haut des Benutzers strömen kann.
-
Die
Infusionsvorrichtung und die Nadel werden zum Zuführen einer
Substanz in die Haut verwendet. Bei einem Ausführungsbeispiel der Erfindung
dient die Nadel zum Eindringen unter eine ausgewählte Schicht der Haut, der eine
Substanz zugeführt
werden soll, wobei die Substanz jedoch der ausgewählten Schicht
zugeführt
wird. Beispielsweise kann die Nadel 10 zum Eindringen in
die intradermale Schicht und zum Zuführen einer Substanz zu der
epidermalen Schicht vorgesehen sein. Eine Nadel 10 mit
einem Seitenport 19 und einem geschlossenen Ende 17 kann
für diese
epidermale Zuführung
verwendet werden. Die Nadel 10 wird mittels der oben beschriebenen
Infusionsvorrichtung in die Haut einer Person eingeführt. Typischerweise
wird die Nadel 10 im Wesentlichen rechtwinklig zu der Hautoberfläche in die
Haut eingeführt,
d.h. in einem Winkel von 80-90 Grad. Vorzugsweise sollte der Einführwinkel
größer als
45 Grad sein. Wenn die Nadel eingeführt ist, sollte sie nur in
den intradermalen Bereich eindringen, und sie dringt vorzugsweise
nicht in die subkutane Schicht der Haut ein. Beispielsweise kann
die Nadel 10 eine Eindringlänge von ungefähr 1 mm
bis ungefähr
3 mm aufweisen.
-
Der
Seitenport 19 dient zum Zuführen der Substanz zu der Epidermis
einer Person. Der Seitenport 19 kann derart an dem Schaft 11 der
Nadel 10 ausgebildet sein, dass sich der Seitenport 19 ungefähr 0,025
mm bis ungefähr
3 mm unter der Hautoberfläche
befindet, wenn die Nadel 10 in die Haut einer Person eingeführt ist.
Beim Zuführen
bestimmter Substanzen, wie z.B. Impfstoffen, sollte sich der Seitenport 19 ungefähr 0,025-1,5
mm unter der Hautoberfläche
befinden, wenn die Nadel 10 in die Haut einer Person eingeführt ist.
In einigen Fällen
dringt die Nadel unter die ausgewählte Hautschicht, zu der eine Zuführung gewünscht ist,
sie kann jedoch die Substanz der ausgewählten Schicht zuführen.
-
Es
hat sich herausgestellt, dass bei der vorliegenden Erfindung die
Substanz mit einem im Wesentlichen konstanten Druck und einer im
Wesentlichen konstanten Zuführrate
zugeführt
werden kann, und zwar ohne die übliche
Verstopfung oder die Erhöhung
des Zuführdrucks,
die bei herkömmlichen Nadeln
ohne Seitenport erforderlich ist. Die vorliegende Erfindung zeigte
ferner eine signifikante Reduzierung des Drucks, der zum Initiieren
und Fortführen einer
intradermalen Infusion bei konstantem Druck erforderlich ist. Dies
ermöglicht
die Herstellung von Infusionsvorrichtungen, bei denen eine kleine re
Kraft und somit ein niedrigerer Druck aufgebracht werden. Dies ermöglicht ebenfalls
die Herstellung kleinerer Vorrichtungen und Vorrichtungen, die nicht
zum Standhalten hoher Kräfte
ausgelegt sein müssen. Dem
Stand der Technik entsprechende Vorrichtungen, insbesondere Konstantdruckvorrichtungen,
bei denen Nadeln ohne Seitenport verwendet werden, benötigen einen
viel höheren
Druck zum Gewährleisten,
dass die Infusion zu 100 % der Zeit erfolgt. Gemäß einer möglichen Theorie, die erklärt, warum
mit einem Seitenport versehene Nadeln keine ähnlich hohen Infusionsdrücke benötigen, können nicht
mit einem Seitenport versehene Nadeln, deren Strömungsweg parallel zu dem Nadeleinführweg verläuft, eine
lokalisierte Verstopfung oder Versiegelung an der Nadelspitze erfahren.
Das Ausbilden eines Seitenports ermöglicht einen Strömungsweg,
der rechtwinklig zu dem Nadeleinführweg verläuft, und somit können nadelspitzenbezogene
lokale Effekte eliminiert werden. Ferner kann der von einer mit
einem Seitenport versehenen Nadel erzeugte Strömungsweg besser in der Lage
sein, die laminare Hautphysiologie zu versorgen. Das Versehen von
Nadeln mit Seitenports kann den Druckbedarf kürzerer Nadeln wesentlich reduzieren.
-
Zum
Zuführen
der Substanz wird die Substanz in die Bohrung 15 der Nadel
eingeleitet. Die Substanz, bei der es sich um ein Arzneimittel oder
einen Impfstoff handeln kann, wird dann von der Bohrung 15 durch
den Seitenport 19 zu einem an den Seitenport 19 angrenzenden
Bereich der Haut geliefert. Das Zuführen der Substanz erfolgt durch
den Seitenport zu der gewünschten
Hautschicht, wie z.B. der Epidermis. Das Zuführen der Substanz von dem Seitenport 19 erfolgt üblicherweise
in Querrichtung, d.h. rechtwinklig zu dem Einführweg der Nadel 10.
In den meisten Fällen
verläuft
der Querweg im Wesentlichen parallel zu der Hautoberfläche.
-
Entsprechend
dringt die Nadel in die intradermale Schicht ein und führt der
Epidermis eine Ladung zu. Durch Versehen einer Nadel 10 mit
einem Seitenport 19 und einem geschlossenen Ende 17 kann
die Nadel 10 eine größere Gesamtlänge und
die damit in Zusammenhang stehenden, oben beschriebenen Herstell-
und Zuführvorteile
aufweisen und trotzdem in der Lage sein, die Substanz ohne Leckage
und bei gegenüber
dem Stand der Technik entsprechenden Vorrichtungen reduziertem Druck
der Epidermis zuzuführen.
-
Wie
oben beschrieben, ist eine Nadel mit einem geschlossenen Ende 17 und
einem Seitenport 19 außerordentlich
gut zum Zuführen
von Arzneimitteln zu der Epidermis geeignet. Einige Arzneimittel und
Impfstoffe, wie z.B. DNA und Polysaccarid-Polymer-Impfstoffe, sind
wirksamer, wenn sie in so kleiner Tiefe wie möglich der Epidermis zugeführt werden. Eine
Nadel 10 mit einem Seitenport 19, der sich ungefähr 0,5 mm
oder weniger von der Hautoberfläche entfernt
befindet, wenn die Nadel 10 in die Haut einer Person eingeführt ist,
kann zum epidermalen Zuführen
von DNA und Polysaccarid-Polymer-Impfstoffen verwendet werden. Der
Seitenport 19 kann derart an der Nadel 10 ausgebildet
sein, dass der Impfstoff von unterhalb der Epidermis der Epidermis
zugeführt wird.
-
Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel
der Erfindung sind die Nadel 10 und der Seitenport 19 zum
intradermalen Zuführen
einer Substanz vorgesehen. Bei dieser Ausführungsform werden 30-Gauge-
und 31-Gauge-Nadeln für
die intradermale Zuführung
verwendet. Die Nadeln dienen zum Zuführen in einer Tiefe von ungefähr 1 mm
unter der Hautoberfläche.
Die Eindringlänge
der Nadel kann zwischen ungefähr
1,5 mm und ungefähr
3 mm liegen. Anhand von 2 wird nun ein Ausführungsbeispiel
einer Nadel zum intradermalen Zuführen beschrieben. Die Nadel 10 hat
eine Eindringlänge
A, die hier ungefähr 1,5
mm beträgt.
Der Seitenport 19 befindet sich zur intradermalen Zuführung in
einem Abstand B von dem Ansatz 22. Hier beträgt der Abstand
B ungefähr 1
mm. Der Seitenport 19 befindet sich in einem Abstand C
von dem zweiten Ende 17 der Nadel 10. Hier beträgt der Abstand
C ungefähr
0,5 mm. Nadeln dieses Typs können
in Insulin-Pens verwendet werden. Ferner führt die Verwendung einer Kanüle mit größerem Durchmesser
zum intradermalen Zuführen
zu niedrigeren Zuführdrücken und
einer einfacheren Herstellung.
-
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung weist die Nadel 10 eine Öffnung 20 an ihrem
Ende 17 auf. Die Öffnung 20 kann
zusätzlich
zu einem oder mehreren Seitenports 19 zum Zuführen von
Arzneimitteln oder Impfstoffen verwendet werden. Eine Substanz kann
gleichzeitig durch den (die) Seitenport(s) 19 zum Absorbieren
in eine oder mehrere Schichten der Haut und durch den Endport 20 zum
Absorbieren in eine andere Hautschicht zugeführt werden. Die erste und die
zweite Hautschicht können
sich voneinander unterscheiden. Die ermöglicht eine Zweiphasen-Zuführung von
Arzneimitteln; das heißt,
das Arzneimittel kann in zwei unterschiedlichen Tiefen zugeführt werden.
Ferner kann bei Vorhandensein von mehreren Seitenports eine Dreiphasen-Zuführung zu
dem epidermalen, intradermalen und subkutanen Bereich erreicht werden.
-
Beispielsweise
kann eine Nadel eine Eindringtiefe von ungefähr 3 mm oder weniger zum Eindringen
in die intradermale Schicht aufweisen. Die Nadel kann mit einem
Seitenport 19 zum Zuführen der
Substanz zu der Epidermis versehen sein, zum Beispiel mit einem
Seitenport, der sich bei Eindringen der Nadel in einer Tiefe von
weniger als 0,5 mm unter der Hautoberfläche befindet. Ein in dieser
Tiefe durch den Seitenport 19 zugeführtes Arzneimittel weist pharmakinetische
Charakteristiken auf, die denen eines intravenös zugeführten Arzneimittels im Wesentlichen
gleich sind. Der Endport 20 befindet sich bei vollständig eingeführter Nadel
an dem Ende 17 der Nadel 10 in einer intradermalen
Region ungefähr
3 mm unter der Hautoberfläche.
Ein durch die Öffnung 20 zugeführtes Arzneimittel
tritt in die Dermis ein, und es dauert länger, bis es absorbiert ist.
Entsprechend kann ein Arzneimittel gleichzeitig verschiedenen Hautschichten
zugeführt
werden, wie z.B. der Epidermis und der intradermalen Schicht, und
die Absorption des Arzneimittels kann kontrolliert werden.
-
Ferner
führt das
Vorsehen eines oder mehrerer Seitenports und/oder eines Ports mit
offenem Ende zu einem größeren zuführbaren
Fluidvolumen. In verschiedenen Studien hat sich herausgestellt, dass
die Volumengrenze bei der intradermalen Boluszuführung bei ungefähr 200 bis
250 Mikrolitern pro Nadeleinführstelle
liegt. Es wird angenommen, dass dies auf die biologische Grenze
des intradermalen Gewebes an dieser Stelle der Fluidverabreichung
bezogen ist. Ein Verfahren zum Vergrößern des Fluidvolumens in dem
intradermalen Bereich besteht in dem Einleiten des Fluids in zwei
Gewebeschichten, die sich beide in der intradermalen Region befinden. Beispielsweise
können
1,5 mm lange Nadeln (Gesamtlänge)
mit einem 0,5 bis 1,5 mm unter der Hautoberfläche befindlichen Seitenport
Fluide zwei unterschiedlichen Schichten, die sich beide in dem intradermalen
Bereich befinden, zuführen.
Daher kann das Einleiten von Fluiden über zwei Ports in den intradermalen
Bereich einen im Wesentlichen gleichen Effekt haben wie das Einleiten
von Fluid über zwei
Nadeln aus demselben Array. Das Nettoergebnis ist die Vergrößerung des
in dem intradermalen Bereich verabreichten Fluidvolumens.
-
Der
Gegendruck am Endport (1,5 mm unter der Hautoberfläche) ist
effektiv niedriger als in der näher
an der Hautoberfläche
liegenden Region, in der sich der Seitenport befindet. Zum Ermöglichen
einer Fluidzuführung über den
Seitenport mit einer mit einem offenen Ende 17 versehenen
Nadel 10 ist es wichtig, dass der Druck am Nadelende 17 höher ist als
der Druck in der Seitenportregion. Dieser Zustand kann hervorgerufen
werden durch (a) Gewebekompaktierung am Endport 20, durch
die eine Strömungsblockierung
bewirkt werden kann, und (b) einen größeren Druckgradienten zwischen
dem Nadeleingang und der Nadelspitze im Vergleich zu dem Gradienten
zwischen dem Nadeleingang und dem Seitenport. Alternativ kann eine
Nadel mit einer Teilblockierung an der Spitze hergestellt werden.
Solche Nadeln weisen aufgrund einer Durchmesserreduzierung nahe
dem Nadelende 17 höhere
Drücke
am Nadelende 17 auf.
-
Bei
einem Ausführungsbeispiel
weist eine 34-Außengauge-
(oder kleinere) Nadel einen einzigen oder mehrere Seitenports auf.
Die Nadel hat eine Eindringlänge
von weniger als 3 mm und eine abgeschrägte Spitze. Die abgeschrägte Spitze
weist einen Abschrägungswinkel
von 28° auf.
Der Seitenport ist nahe der Nadelspitze vorgesehen, vorzugsweise
auf der der abgeschrägten Öffnung entgegengesetzten Seite.
Die Nadel wird in einer Infusionsvorrich tung verwendet. Durch Verwendung
einer solchen mit Seitenports versehenen Nadel kann der Arbeitsdruck der
Infusionsvorrichtung auf weniger als 34,5 kPa (5 psi) reduziert
werden. Nadeln gemäß dieser
Ausführungsform
der Erfindung können
bei der Konfiguration von kleinen tragbaren Infusionspumpen sehr
sinnvoll sein, bei denen die Größe aus der
Funktion der Vorrichtung folgt.
-
Experimente
haben gezeigt, dass Ausführungsformen
der Erfindung in der Lage sind, eine intradermale Zweiphasen-Zuführung in
kleiner Tiefe durch einen Seitenport und eine intradermale Zuführung in
größerer Tiefe
durch einen Endport durchzuführen.
Diese Tests wurden durchgeführt,
um 60 Mikroliter Fluid mit einer 34-Gange-Nadel mit einer Eindringlänge von
1,5 mm und einem 0,5 mm unter der Hautoberfläche befindlichen Seitenport
und 100 Mikroliter Fluid mit einer 31-Gange-Nadel mit einer Eindringlänge von
2,0 mm und einem 1,0 mm unter der Hautoberfläche befindlichen Seitenport
zuzuführen.
-
Experimente
haben gezeigt, dass Ausführungsformen
der Erfindung in der Lage sind, eine epidermale Zuführung in
kleiner Tiefe durch einen Seitenport durchzuführen. Diese Tests wurden durchgeführt, um
70 Mikroliter Fluid mit einer 34-Gange-Nadel mit einer Eindringlänge von
1,4 mm und einem 0,4 mm unter der Hautoberfläche befindlichen Seitenport
und 60 Mikroliter Fluid mit einer 34-Gange-Nadel mit einer Eindringlänge von
1,5 mm und einem 0,5 mm unter der Hautoberfläche befindlichen Seitenport
zuzuführen.
Diese Tests führten
zu einer vollständigen
Fluidzuführung
zu in kleiner Tiefe liegendem interdermalen Gewebe, wobei sich das
Fluid innerhalb und unmittelbar unterhalb der Epidermis ausbreitete.
-
Ferner
kann durch Ausbilden von Seitenports in der Nadel die Fluidzuführkapazität der Nadel erhöht werden.
Dies ist von großer
Bedeutung bei der Verabreichung von komplexen Fluiden sowohl mit herkömmlichen
Nadeln mit großem
Durchmesser als auch mit für
die intradermale Zuführung
geeigneten kleinen Nadeln. Komplexe Fluide können umfassen (a) hochviskose
biologische Fluide, wie z.B. Proteine, DNA etc. und (b) nichthomogene
Zweiphasen- Lösungen.
Bei einem Beispiel für
die zweite Kategorie handelt es sich um auf Mikrokugeln basierende
Suspensionsarzneimittel für
die intramuskuläre
Injektion. Für
solche Arzneimittelrezepturen, d.h. in einem flüssigen Verdünner suspendierte Mikrokugeln,
werden normalerweise Nadeln mit größerem Gauge (d.h. 18 Gauge)
zum Lösen
der Verstopfungsprobleme benötigt.
Bei statistischen Experimenten an Tiergeweben hat sich herausgestellt,
dass mit mit Seitenports versehenen Nadeln die Verstopfungsprobleme
gelöst wurden.
Folglich können
Nadeln mit kleinerem Gauge, d.h. 21 Gauge statt 18 Gauge, zur Verabreichung verwendet
werden, um auftretende Schmerzen zu verringern. Ferner kann in einigen
Fällen
der Seitenport eine etwas größere Eindringtiefe
aufweisen, und die Epidermis kann von unten erreicht werden. In
den meisten Fällen
befindet sich der Seitenport bei vollständig eingeführter Nadel näher an der
Hautoberfläche
als an dem eingeführten
Ende der Nadel.
-
Obwohl
oben verschiedene Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind, sei darauf hingewiesen,
dass diese nur als Erläuterung
und nicht als Einschränkung
angesehen werden dürfen.
Somit ist der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht durch
die oben beschriebenen Ausführungsbeispiele
eingeschränkt,
sondern nur durch die nachfolgenden Patentansprüche definiert.