DE60020262T2

DE60020262T2 - Interdermales injektionssystem zum injizieren von auf dna beruhenden injektionsstoffen in den menschen

Info

Publication number: DE60020262T2
Application number: DE60020262T
Authority: DE
Inventors: R. Richard STOUT; A. Robert MILLER; M. James BONICATTO
Original assignee: Bioject Inc
Current assignee: Bioject Inc
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2006-01-12
Anticipated expiration: 2020-08-19
Also published as: EP1229950B1; EP1229950A4; US6752780B2; DE60020262D1; JP2003507134A; AU7064800A; WO2001013977A1; US6319224B1; ATE295750T1; CN1225293C; US20020087117A1; CA2382422A1; EP1229950A1; CA2382422C; CN1399567A

Description

Hintergrund der Erfindung
Systeme zum Einbringen von Injektionen in Menschen sind seit vielen Jahren im Einsatz. Das am häufigsten eingesetzte System ist eine hypodermische Nadel, die an einer Ampulle befestigt ist. Um eine Injektion auszuführen, wird die Nadel in das Gewebe bis zu einer gewünschte Tiefe eingebracht und die Bedienungsperson drückt einfach einen Kolben innerhalb der Ampulle nieder, um den Injektionsstoff einzubringen. Ein weiteres weniger häufig eingesetztes Verfahren ist ein nadelfreies Injektionssystem. Diese Systeme bestehen typischerweise aus einem Gerät und einer Ampulle. Das Gerät erzeugt die Leistung und die Ampulle enthält das Injektionsmittel. Die Ampulle besitzt typischerweise eine kreisförmige Öffnung an ihrem distalen Ende, etwa 1/100 der Größe des Innendurchmessers. Das Gerät drückt das Fluid aus dieser Öffnung heraus mit Geschwindigkeiten, die hoch genug sind, um das Gewebe zu durchdringen und das Injektionsmittel zu deponieren. Um diese Injektion auszuführen, drückt die Bedienungsperson normalerweise die Spitze der Ampulle gegen die Haut des Patienten und aktiviert einen Auslöser. Für ein nadelfreies Injektionssystem wird die Tiefe des Injektionsmittels durch das Gerät und nicht die Bedienungsperson gesteuert.
Parenterale (eine andere Route als durch den gastrointestinalen Trakt) Injektionen werden klassifiziert entsprechend fünf hinreichend etablierten Regionen, in welchen das Injektionsmittel deponiert werden kann. Diese sind: intradermal (ID), subkutan (SC), intramuskulär (IM), intravenös (IV)/intraarterial (IA) und intramedullär (IMED). ID-Injektionen platzieren das Injektionsmittel in die Haut oder in den intradermalen Raum. SC-Injektionen platzieren das Injektionsmittel in das adipöse (Fett)-Gewebe. IM-Injektionen platzieren das Injektionsmittel in den Muskel. IV/IA-Injektionen platzieren das Injektionsmittel in eine Vene oder Arterie. Schließlich platzieren IMED-Injektionen das Injektionsmittel in das Knochenmark, das Rückenmark oder in das verlängerte Mark. Herkömmliche Nadel- und Ampullensysteme können Injektionen in alle fünf dieser Regionen abgeben. Typischerweise werden nadelfreie Injektionssysteme nur eingesetzt für ID-, SC- und IM-Injektionen. Beispielsweise beschreibt die US-PS Nr. 5,520,639 einen nadelfreien Injektor, der in der Lage ist, perifascionale Injektionen abzugeben. Der nadelfreie Injektor, der in dem '639-Patent beschrieben wird, besitzt ein bevorzugtes Druckprofil mit den folgenden Eigenschaften: Zunächst steigt der Druck rasch an von 0 bis auf einen Wert oberhalb von 26,85 MPa (3900 psi) – 29,65 MPa (4300 psi) (und bevorzugt oberhalb von 28,29 MPa (4100 psi)) in weniger als 6 Millisekunden (und vorzugsweise geringer als 1 ms). Dieser rasche Druckanstieg vermeidet ein "Zurückspritzen" und einen Verlust an Injektionsmittel. Dieser Druckbereich ist ausreichend, um das Gewebe zu durchdringen, jedoch nicht so hoch, um einen exzessiven Schmerz zu verursachen, der mit höheren Drücken verbunden ist. Der Druck wird allmählich reduziert auf etwa 8,27 MPa (1200 psi) – 13,79 MPa (2000 psi) (und vorzugsweise auf 12,41 MPa (1800 psi)) in einer im Wesentlichen linearen (Druck-Volumen) Weise entsprechend einem abgegebenen Volumen von 0,5 ml. In einem Druck-Zeit-Diagramm bildet die Kurve einen exponentiellen Abfall. An diesem Punkt wird der Druck konstant gehalten bis zum Ende der Injektion, zu welcher Zeit der Druck abrupt auf 0 abfällt (optimal in weniger als 5 ms). Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ID-Injektionen.
Ein Nadel- und Ampullensystem kann für viele Typen von ID-Injektionsmitteln (z.B. Lidocain) wirkungsvoll eingesetzt werden, da dann, wenn die korrekte Technik zum Einsatz kommt, eine vorbestimmte Menge an Fluid injiziert werden kann (typische Volumina liegen im Bereich von 0,1 bis 0,3 cm³). Eine geeignete ID-Injektion erscheint als eine Beule auf der Hautoberfläche und tritt als weißliche Färbung auf. Diese Beule wird normalerweise als Strieme bezeichnet. Die Handhabung einer geeigneten ID-Injektion unter Verwendung eines herkömmlichen Nadel- und Ampullensystems kann schwierig sein. Der Raum, in welchem die Spitze der Nadel platziert werden muss, ist sehr klein (etwa 1 mm). Dieser Raum wird normalerweise als der intradermale Raum bezeichnet und ist schematisch in den 1 und 2 mit der Bezugsziffer 2 versehen. Der Schaft der Nadel 4 muss in einem sehr flachen Winkel in Bezug auf die Zieloberfläche gehalten werden, normalerweise 5° bis 15° und dazu in einer besonderen Ausrichtung gehalten werden. Es ist kritisch, dass die Nadelspitze den größten Teil der äußeren Hautschicht durchdringt, welche typischerweise als Epidermis 5 bezeichnet wird, wobei jedoch die Spitze die superficiale Fascia 6 (die Gewebeschicht, die die Hautschicht von der unterliegenden Fettschicht 8 trennt) nicht durchdringt, da ansonsten das Volumen des Injektionsmittels 9 nicht insgesamt in den intradermalen Raum 2 abgegeben wird. Somit erfordert eine ID-Injektion mit einem Nadel- und Ampullensystem eine exakte Technik vom Benutzer, um eine geeignete Injektion auszuführen. Der Arzt kann bestimmen, ob eine geeignete ID-Injektion ausgeführt wurde, indem er die Beule leicht drückt. Wenn sie verschwindet oder sich abflacht, dann war die Injektion nicht in Wahrheit intradermal. Wenn die Nadel die superficiale Fascia durchdringt, tritt das Injektionsmittel in die Fettschicht ein. Dies geschieht häufig bei herkömmlichen ID-Injektionen und die einzige Lösung liegt darin, den Vorgang zu wiederholen, bis eine zufrieden stellende Injektion zur Ausführung gekommen ist. Dies kann für den Patienten unkomfortabel sein und den Arzt frustrieren.
In den letzten Jahren wurde ein erheblicher Aufwand in Richtung auf die Entwicklung von neuen Typen von Impfungen und Therapien getrieben. Der Begriff "Desoxyribonukleinsäure (DNA)-basierenden Injektionsmittel" bezieht sich auf diesen neuen Typ von Injektionsmitteln. DNA wird definiert als ein Träger von genetischer Information. Impfstoffe werden definiert als irgendein Mittel, welches eine aktive immunologische Prophylaxe (Verhinderung einer Krankheit) bewirken soll. Therapien werden definiert als die Behandlung einer Krankheit oder Störung durch verschiedene Verfahren. Auf DNA basierende Injektionsmittel versprechen ein aufregendes neues Werkzeug zu sein zur Verhinderung und Behandlung einer Krankheit.
Kurzum, das Gesamtziel einer auf ID DNA basierenden Injektion liegt darin, eine Krankheit zu verhindern oder zu behandeln. Auf einem zellularen Niveau liegt das Ziel darin, eine Transfektion und Expression zu erzielen. Transfektion wird definiert als ein Verfahren eines Gentransfers unter Einsatz einer Infektion einer Zelle mit Nukleinsäure (wie etwa von einem Retrovirus) unter Einsatz einer nachfolgenden viralen Replikation in der transferierten Zelle. Expression wird definiert als die Fähigkeit der Zelle, das Antigen zu produzieren. Ein Antigen ist jede Substanz, die als Ergebnis des Inkontakttretens mit entsprechenden Zellen einen Status der Sensitivität und/oder des Immunansprechens induziert nach einer latenten Periode (Tage bis Wochen) und welche in einer demonstrierbaren Art und Weise mit Antikörpern und/oder Immunzellen des empfundenen Subjektes reagiert in vivo oder in vitro. Transfektion und Expression müssen beide eintreten, damit die Injektion erfolgreich ist. Nachdem Transfektion und Expression erfolgreich eingetreten sind, kann die genetische "Nachricht", die in dem Injektionsmittel enthalten ist, dann auf das Immunsystem übertragen werden. Es ist vorgeschlagen worden, dass, damit eine ID DNA-basierende Injektion wirksam ist, die genetische Nachricht auf das Immunsystem des Körpers innerhalb einer recht kurzen Zeit nach der Injektion übertragen werden muss, wobei es sich bestimmt um wenige Tage handeln muss. Es wurde erkannt, dass unter Einsatz eines herkömmlichen Nadel- und Ampulleninjektionssystems für eine ID-Injektion es zu einer reduzierten oder vollständig eliminierten Transfektion kommen kann. Nadelfreie Injektionssysteme besitzen anders als das hier beschriebene Einschränkungen, die sie daran hindern, wirksam ID DNA-basierende Injektionen durchzuführen (diese werden später im größeren Detail beschrieben). Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein nadelfreies Injektionssystem zu entwickeln, welches insbesondere für ID DNA-basierende Injektionsmittel geeignet ist.
US-PS 5,899,880 repräsentiert den nächsten Stand der Technik und bezieht sich auf eine nadelfreie Spritze mit einer Membran, die durch Gasdruck zerstört wird, um einen Überschallgasstrom zu erzeugen, mit welchem Partikel, die ein Therapiemittel enthalten, injiziert werden. Ein Abstandelement ist am stromabwärtigen Ende der Düse vorgesehen, um einen positiven Abstand der Düse von der Haut des Patienten bis zu 35 mm bereitzustellen. Diese Beabstandung macht es auch dem Gasstrom, der die Düse verlässt, möglich, sich radial nach außen zu expandieren und lässt dementsprechend die Partikel auf einer viel größeren Fläche in die Haut des Patienten eindringen als der Querschnittsfläche der Düse.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein System zum Injizieren von auf DNA basierenden intradermalen Heilmitteln in den Menschen gemäß Anspruch 1 bereit.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische Schnittansicht einer ID DNA-basierenden Injektion unter Einsatz eines herkömmlichen Nadel- und Ampulleninjektionssystems unmittelbar vor dem Einstechen der Nadel in die intradermale Schicht eines Menschen;
2 ist eine schematische Schnittansicht einer ID DNA-basierenden Injektion entsprechend 1 mit der Ausnahme, dass die Nadel in die intradermale Schicht eingestochen ist und das Injektionsmittel injiziert wird;
3 ist eine schematische Seitenansicht im Schnitt der bevorzugten Ausführungsform, wobei der Adapter sich an Ort und Stelle befindet und das Gerät sich auf der Haut des Patienten abstützt;
4 ist eine schematische Seitenansicht im Schnitt entsprechend der 3 mit der Ausnahme, dass die Injektion gerade stattfindet;
5 ist eine perspektivische Ansicht des intradermalen Adapters der bevorzugten Ausführungsform;
6 ist eine Endansicht des intradermalen Adapters gemäß den 3 bis 5;
7 ist eine Seitenansicht im Schnitt entlang der Schnittlinie 7-7 der 6;
8 ist ein typisches Druckprofil eines herkömmlichen federbetätigten nadelfreien Injektionssystems;
9 sind die ersten 20 Millisekunden eines typischen Druckprofils eines herkömmlichen federbetätigten nadelfreien Injektionssystems; und
10 ist ein typisches Druckprofil der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Das nadelfreie Injektionssystem, welches hier beschrieben wird, kann wirksam ID-Injektionsmittel in dem gleichen Volumenbereich an Injektionsmitteln ausführen wie das Nadel- und Ampullensystem ohne ein signifikantes Benutzerwissen oder -training. Um die Wirksamkeit der ID-Injektionen zu steigern, wurde ein ID-Adapter entwickelt, der an dem distalen Ende der Ampulle des nadelfreien Injektionssystems angebracht wird, welches in der US-PS Nr. 5,399,163 oder in der schwebenden US-Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/858,249 beschrieben wird. Für jedes System kann die aktuelle Injektionsstelle am Körper an vielen unterschiedlichen Orten liegen (z.B. der medialen Seite des Vorarmes oder um das Knie herum).
Der intradermale Adapter, der mit der Bezugsziffer 12 versehen ist, wird an das nadelfreie Injektionssystem angekoppelt, welches in der US-PS 5,399,163 oder der schwebenden US-Anmeldung mit dem Aktenzeichen 08/858,249 beschrieben ist, wobei der Ampullenteil allgemein und schematisch mit der Bezugsziffer 10 bezeichnet ist. Der intradermale Adapter 12 besitzt einen kreisförmigen Querschnitt. Er beabstandet die Spitze der Ampulle 14 von der Haut mit in etwa 1,93–2,54 cm (0,78–1,0 Zoll) und vorzugsweise etwa 2,0 cm (0,79 Zoll) und besitzt einen Innendurchmesser von ungefähr 1,27 bis 1,78 cm (0,50–0,70 Zoll), vorzugsweise etwa 1,52 cm (0,70 Zoll). Dieses System erhöht die Wirksamkeit einer ID DNA-basierten Injektion verglichen mit herkömmlichen Nadel- und Ampullensystemen wie auch anderen verfügbaren nadelfreien Injektionssystemen.
Der Einsatz des nadelfreien Injektionssystems gemäß der bevorzugten Ausführungsform stellt sicher, dass das auf DNA basierende Injektionsmittel in einer geeigneten Weise auf den intradermalen Raum verteilt wird, um die Wahrscheinlichkeit zu maximieren, dass das Injektionsmittel das angestrebte immunologische Ansprechen bewirkt. Das Ziel der bevorzugten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung liegt darin, auf DNA basierende Injektionsmittel an eine ID-Stelle derart abzugeben, dass das Immunsystem des Körpers systematisch in einem Ausmaß aktiviert wird, welches zuvor mit Nadel- und Ampullen- oder anderen nadelfreien Injektionssystemen nicht erreicht werden konnte.
Ein Verfahren, um die Wirksamkeit einer auf ID DNA basierenden Injektion zu erhöhen, liegt darin, die Geschwindigkeit zu erhöhen, mit welcher die genetische Nachricht auf das Immunsystem übertragen wird. Dies kann auf vielen Wegen erzielt werden. Zwei derartige Verfahren sind: 1) das Erhöhen der Quantität der Zellen, die übertragen werden, indem das gesamte Injektionsmittel über eine Fläche deponiert ist, die in dem Zielgebiet so groß wie möglich ist bei einem Druck, der ausreicht, um die Transfektion sicherzustellen und 2) die Durchführung einer ID-Injektion, die bewirkt, dass in einem bestimmten Ausmaß das lokale Gewebe zerreißt, wodurch ein Immunansprechen gefördert wird.
Die 3 und 4 zeigen einen schematischen Querschnitt einer ID-Injektion unter Einsatz der bevorzugten Ausführungsform der bevorzugten Erfindung, wobei ein auf DNA basierendes Injektionsmittel durch die vielen Schichten des Hautgewebes dirigiert wird. Das Dispersionsmuster deponiert das Injektionsmittel über einen großen Bereich unter einem ausreichenden Druck, um die Transfektion zu erhöhen. Es unterscheidet sich sehr von der Blutansammlung oder dem Bolous, der sich aus der herkömmlichen Ampullen- und Nadelinjektion ergibt (siehe 2). Zum zweiten wird durch das Dispersionsmuster ein lokales Gewebezerreißen in den Schichten der Haut verursacht. Das lokale Gewebereißen unterscheidet sich von der Zellentransfektion, die zuvor beschrieben wurde dahingehend, dass Transfektion auf dem Zellenniveau eintritt und in diesem Kontext tritt das Gewebezerreißen als Trennung der vielen Schichten der Haut ohne Penetration durch die superficialen Fascia 6 oder des Muskelgewebes 8 ein, welches hierunter liegt (siehe 4). Somit wird ein Immunansprechen aufgrund des lokalen Reißens des Gewebes aktiviere.
Die geeignete Verteilung des Injektionsmittels durch den intradermalen Raum hängt von drei Variablen ab: 1) Die Ampullenspitze sollte den geeigneten Abstand von der Haut besitzen (d. h. 1,93 bis 2,54 cm) (0,76 bis 1,0 Zoll)); 2) Der Durchmesser des Adapters sollte, wo er die Haut kontaktiert, innerhalb bestimmter Parameter liegen (d. h. 1,27 bis 1,78 cm (0,50 bis 0,70 Zoll)) und 3) Das Injektionsmittel muss bei dem geeigneten Druck und während der geeigneten Zeitdauer übertragen werden. Entsprechend der Darstellung in den 3 und 4 wird das proximale Ende 16 des Adapters 12 über das distale Ende 18 der Ampulle 14 geschoben. Das proximale Ende 16 des Adapters 12 ist erweitert und bildet eine Schulter oder einen Anschlag 22 (siehe 6 bis 7). Axiale Rippen 24 kooperieren mit dem Anschlag 22, um sicherzustellen, dass der Adapter in einer richtigen Weise auf der Ampulle 14 positioniert ist. Der Adapter 12 besitzt an seinem distalen Ende aus Stabilitätsgründen auch einen vergrößerten Flansch oder Kontaktring 26. Der äußere Durchmesser des Kontaktringes 26 liegt normalerweise zwischen 1,78 bis 2,29 cm (0,70 und 0,90 Zoll) oder mindestens bei etwa 0,51 cm (0,20 Zoll) größer als der Innendurchmesser des Adapters 12.
Der Grund, warum es wichtig ist, die Spitze der Ampulle in einem Abstand von der Haut in einem vorgegebenen Ausmaß anzuordnen liegt darin, die Penetration zu der geeigneten Tiefe sicherzustellen. Eine richtige Adapterbemessung ist wichtig, um sicherzustellen, dass das Gerät nicht die Bildung des ID-Striemens, d. h. der Beule stört. Die untere Grenze der Größe wurde durch das Erfassen des Striemendurchmessers bestimmt, der sich für das größte zu erwartende Volumen bildet. Die obere Grenze wurde durch physikalische Einschränkungen bestimmt, wie etwa den Ort der Injektion.
Bei der bevorzugten Ausführungsform wird das Injektionsmittel 28 aus der Öffnung der Ampulle 14 heraus durch die Epidermis 6 in den intradermalen Raum 2 hinein geführt. Der Striemen oder die Beule (die in gestrichelten Linien dargestellt und mit der Bezugsziffer 30 versehen ist) bildet sich typischerweise oberhalb des Injektionsortes aus. Die Beule ist gestrichelt dargestellt, da sie sich typischerweise nicht bildet bis unmittelbar nach der Injektion.
Entsprechend der Darstellung in 10 sollte der Druck des Injektionsmittels innerhalb der Ampulle rasch ansteigen auf einen Spitzendruck von 26,85 MPa bis 29,65 MPa (3900 bis 4300 psi), vorzugsweise auf etwa 28,29 MPa (4100 psi) in weniger als 5 Millisekunden und vorzugsweise in einer Millisekunde oder weniger. Diese Phase der Injektion wird als Penetrationsphase bezeichnet. In der Penetrationsphase wird die Haut penetriert. Der Spitzendruck sollte in dem Bereich liegen der vorgegeben ist, um sicherzustellen, dass die Haut penetriert wird. Injektionsdrucke unterhalb dieses Spitzenwertes reichen nicht aus, um konsistent die Hautschicht zu durchdringen. Injektionsdrucke oberhalb des Bereiches würden zu tief eindringen. Der rasche Druckanstieg ist erforderlich, um augenblicklich bis zu dem angestrebten Niveau einzudringen und zu vermeiden, dass Injektionsmittel durch das Gewebe zurücktritt, wobei dieses Phänomen als "Rückspritzen" bezeichnet wird.
Als nächstes wird der Injektionsmitteldruck innerhalb der Ampulle auf etwa 19,3 MPa bis 26,20 MPa (2800 bis 3800 psi) abgesenkt. Diese Phase der Injektion wird als Freisetzphase bezeichnet und liegt vor, wenn das vorbestimmte Volumen des ID-DNA-Injektionsmittels in den intradermalen Raum freigesetzt wird. In dieser Phase lassen sich die Vorteile des nadelfreien Injektionssystems, welches hier beschrieben wird, erzielen. Das Injektionsmittel dispergiert über einen relativ großen Bereich (verglichen mit dem Nadel- und Ampulleninjektionssystem). Dies beruht im Grunde auf der CO₂-Gasleistungsquelle, die bei nadelfreien Injektionssystem zum Einsatz kommt. Das CO₂-Gas, welches über geeignete Druckregulierungsventile und Massenströmungssteuerungen angekoppelt ist, stellt eine stabile Energiequelle während der gesamten Injektion bereit. Dies überträgt sich auf einen großen Bereich (zwischen 8,27 und 17,24 MPa (1200 und 2500 psi)) und bleibt stabil (keine signifikanten Druckänderungen) bezüglich des Freigabedruckes in der Ampulle. Eine weitere Konsequenz dieser großen und gleichmäßigen Druckfreigabe liegt in einem lokalen Gewebereißen, welches als Trennung der vielen Hautschichten in Erscheinung tritt, ohne die superficiale Fascia 6 zu durchdringen (siehe 2).
Schließlich stößt am Ende der Injektion ein Kolben innerhalb der Ampulle gegen den Boden der Ampulle selbst. Dies ist der einzige Mechanismus, der die Injektion beendet. Somit verbleibt die Antriebskraft auf den Kolben groß, bis das gesamte Injektionsmittel freigesetzt wird und durch den Kolben-Ampullenaufschlag fällt der verbleibende Injektionsmitteldruck auf atmosphärischen Druck in weniger als 10 Millisekunden ab. Die Wirkung dieses Charakteristikums liegt darin, das gesamte Volumen bis zur angestrebten Tiefe freizusetzen und um zu verhindern, dass das Injektionsmittel durch das Gewebe zurück austritt, wobei dieses Phänomen als "Undichtigkeit" bezeichnet wird.
Die 10 zeigt ein typisches Druckprofil für eine 1/4 cm³ ID-Injektion unter Einsatz der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Der Betriff "Druckprofil" ist als eine grafische Darstellung des Injektionsmitteldruckes in der Ampulle über die Zeit definiert. Die Daten wurden mit einem Druckwandler gesammelt, der an der Ampulle montiert war, so dass das Erfassungselement dem Injektionsmittel ausgesetzt war (gerade stromaufwärtig vom Beginn der Düse), ohne die Injektion zu stören. Der Wandler hatte eine Auflösung von 0,001 MPa (0,20 psi) und eine Linearität von 2% der Gesamtskala. Der Wandler war an ein PC-basierendes Datenaquisitionssystem angeschlossen, welches aus einem Personalcomputer, Anwendungssoftware, Datenaquisitionsplatine, Signalbearbeitungseinheit und einem Netzanschluss bestand. Eine Abtastrate von 10000 Abtastungen pro Sekunde zeigte sich als schnell genug, um den Vorgang zu beschreiben. Diese Figur zeigt den Injektionsmitteldruck in der Ampulle wie er auf einen Spitzenwert von etwa 29,65 MPa (4300 psi) in etwa 1 Millisekunde ansteigt. Unmittelbar dem Spitzendruck folgend trat ein 5,52 MPa (800 psi) Abfall des Druckes ein (herab bis etwa 24,13 MPa (3500 psi)). Der Ampullendruck kehrt dann auf seinen ursprünglichen Spitzendruck zurück. Dieses Phänomen beruht vermutlich auf der Nachgiebigkeit der Ampulle. Das heißt, die Ampulle wurde ausgelegt, so steif zu sein, dass sie leicht dem Druck zu widerstehen vermag, aber, da sie keinen perfekt steifen Aufbau besitzt, schwillt sie leicht unter dem großen aufgelegten Druck an. Diese Schwellung bedeutet, dass der Durchmesser der Ampulle augenblicklich leicht anwächst, etwa eine Millisekunde lang. Anscheinend wird einige Energie eingesetzt, um dieses Anschwellen zu induzieren, welche sonst in das unter Druck setzen des Fluids einfließen würde. Gleichzeitig geht der Ampullenkolben von dem anfänglichen Aufschlag in einen stabileren Zustand über (analog zu der Penetrations- und Freigabephase, die zuvor diskutiert wurde), Fluid wird aus der kleinen Öffnung am distalen Ende der Ampulle ausgetrieben und die Ampulle geht auf ihre Nenngröße zurück. Dies bewirkt, dass der Druck wieder auf sein ursprüngliches Niveau zurückgeht. Dieses Phänomen könnte die Ursache für den raschen Abfall und den Wiederaufbau des Druckes nach erreichendes Spitzendruckes sein. Nachfolgende Druckschwankungen sind viel kleiner in ihrer Größenordnung (in etwa 0,69 MPA (100 psi)) und beruhen vermutlich auf den gleichen Phänomen nur in einem kleineren Maßstab. Obwohl dieses Phänomen kein Teil des gewollten Aufbaues ist, besitzt es keinen messbaren Effekt auf die ID-Injektion und wird dementsprechend als tolerabel angesehen. Die Kurve beginnt bei etwa 20 Millisekunden glatt zu werden und bleibt so bis zum Ende der Injektion.
Ein Beispiel einer Situation, in welcher die Druckschwankungen signifikant für auf ID-DNA-basierenden Injektionen sein – können, findet man bei nadelfreien Injektionssystemen, die als Leistungsquelle eine mechanische oder Gasfeder einsetzen. Geräte dieses Typs werden normalerweise eingesetzt für SC-Injektionen. Typischerweise nutzen diese Geräte eine zusammengedrückte Feder, um den Ampullenkolben zu treiben und die Injektion auszuführen. 8 zeigt ein typisches Druckprofil für ein durch eine mechanische Feder getriebenes nadelfreies Injektionssystem. Die Daten wurden mit dem gleichen System gesammelt, welches zuvor erwähnt wurde. Bei diesen Systemen steigt, wie bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, der Druck in der Ampulle rasch bis zum Spitzenwert von etwa 28,29 MPa (4100 psi) in weniger als einer Mikrosekunde. Für die nächsten etwa 9 Millisekunden zeigen sich jedoch signifikante Druckschwingungen. An einem Punkt tritt ein Abfall von etwa 19,3 MPa (2800 psi) ein (siehe 9). Diese Druckoszillation führt zu einem pulsierenden Fluidstrom, welcher drei Auswirkungen auf die versuchte ID-DNA-Injektion besitzt: 1) Das gesamte Volumen würde nicht in der angestrebten Tiefe deponiert (d. h. die superfisciale Fascia würde penetriert); 2) Das Dispersionsmuster wird nicht optimal sein und 3) Ein Gewebereißen würde in allen Gewebeschichten eintreten, anstatt gerade in der Zielschicht (d. h. dem intradermalen Raum). Ein weiterer Nachteil hinsichtlich des Einsatzes einer Feder als Leistungsquelle liegt darin, dass der Ampullendruck am Ende der Injektion typischerweise sehr niedrig ist (in etwa 4,83 MPa (700 psi)). Dieser Druck ist schlicht zu niedrig, um sicherzustellen, dass das gesamte Injektionsmittel in dem intradermalen Raum deponiert wird.
Änderungen und Modifikationen der vorliegenden Erfindung lassen sich ausführen, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu überschreiten, der nur durch die angefügten Ansprüche definiert wird. Derartige Änderungen und Modifikationen sollen durch die nachfolgenden Ansprüche abgedeckt sein.

Claims

System zum Injizieren von auf DNA-basierenden intradermalen flüssigen Medikationen in Menschen, umfassend: einen nadelfreien Injektor (10) einschließlich eines ringförmigen Adapters (12) zur Beabstandung der Injektionsöffnung von der Haut des Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass der nadelfreie Injektor (10) eine Ampulle (14) mit einem distalen Ende (18) einschließt, welches in einer Injektionsöffnung von etwa 0,01 cm (0,004 inch) ausläuft, die hierin ausgebildet ist zur Zufuhr der auf DNA-basierenden flüssigen Medikation (28), dass der Adapter (12) ein im wesentlichen zylindrisches proximales Ende (16) sowie ein im wesentlichen zylindrisches distales Ende aufweist und das proximale Ende (16) des Adapters zur Aufnahme des distalen Endes (18) der Ampulle konfiguriert ist sowie einen Innendurchmesser aufweist, der größer ist als der Innendurchmesser des distalen Endes des Adapters, dass das proximale Ende und das distale Ende des Adapters einen Anschlag (22) bilden, gegen welchen der Injektor angeordnet ist, so dass beim Einsatz die Öffnung um etwa 1,93 bis 2,54 cm (0,76 bis 1,0 inch) von der Haut des Patienten beabstandet ist, und dass der Adapter (12) am distalen Ende, welches sich beim Einsatz der Haut benachbart befindet, einen Innendurchmesser von etwa 1,27 bis 1,78 cm (0,50 bis 0,70 inch) besitzt.
System gemäß Anspruch 1, wobei das distale Ende des Adapters (12) in einem Flansch (26) ausläuft, der sich radial von dem Adapter (12) nach außen erstreckt.
System gemäß Anspruch 2, wobei der Außendurchmesser des Flansches (26) mindestens etwa 0,51 cm (0,20 inch) größer ist als der Innendurchmesser des Adapters (12).
System gemäß Anspruch 3, wobei der Außendurchmesser des Flansches (26) zwischen 1,78 und 2,29 cm (0,70 und 0,90 inch) beträgt.
System gemäß Anspruch 1, wobei das proximale Ende (16) des Adapters (12) darüber hinaus eine Mehrzahl von axialen Rippen (24) einschließt, die zum Zusammenwirken mit dem Anschlag (22) ausgebildet sind, um sicher zu stellen, dass der ringförmige Adapter (12) richtig an der Ampulle (14) positioniert ist.
System gemäß Anspruch 1, wobei der Injektor geeignet ist zur Zufuhr von auf DNA basierender flüssiger Medikation (28) bei einem Eingangsdruck von 26,85 MPa bis 29,6 MPa (3900 bis 4300 psi), der dann unmittelbar abnimmt auf ein Niveau von etwa 19,3 MPa bis 26,20 MPa (2800 bis 3800 psi) und dann unmittelbar aufgehoben bzw. abgestellt wird, um die Injektion zu beenden.