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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für aufeinanderfolgendes Durchführen einer Pulverdiffraktionsanalyse an wenigstens zwei Pulverproben, die in einer Probenhaltevorrichtung enthalten sind.
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Die Streuung von einfallender Strahlung, wie etwa Röntgenstrahlen, Gammastrahlen, Kathodenstrahlen und dergleichen, durch eine Materialprobe kann Informationen über die Atomstruktur des Materials liefern. Wenn ein derartiger Strahl der Strahlung auf eine Probe trifft, wird ein Muster gebeugter Strahlung erzeugt, die eine räumliche Intensitätsverteilung aufweist, die von der Wellenlänge der einfallenden Strahlung und der Atomstruktur des Materials abhängt, und die auf einem geeigneten Detektor, wie etwa einem Punktdetektor, einem 1D-Anordnungs-Detektor oder einem 2D-Detektor aufgezeichnet werden kann. Die Diffraktionsanalyse ist das Verfahren der Wahl für die Untersuchung von kristallinen Materialien, dem Kristallisationsverhalten einer Flüssigkeits-, Gel- oder Festkörperphase oder von Phasenübergängen von Materialien.
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DE 15 98 4123 beschreibt eine Vorrichtung, bei der eine einzige Probe in einem Probenhalter gehalten ist. Während der Bestrahlung und der Erfassung der gebeugten Strahlung bewirkt die Antriebseinrichtung, die dem Einzelprobenhalter zugeordnet ist, dass die Probe eine Translation in Kombination mit einer Drehung der Probe um eine Achse in rechten Winkeln zur bestrahlten Ebene der Probe ausführt. Der Zweck der Probenbewegung während der Bestrahlung und Erfassung besteht darin, die sogenannte ”Teilchenstatistik” zu verbessern und zuverlässigere Reflexionsintensitäten oder Intensitäten mit einer verringerten Standardabweichung zu erhalten.
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Ein Problem, auf das man stößt, wenn man die Vorrichtung von
DE 15 98 413 verwendet, besteht darin, dass es zeitraubend ist, wenn eine Vielzahl von Pulverproben analysiert werden muss. Dieses Problem ist insbesondere im Fall eines Experimentierens mit hohem Durchsatz vorherrschend. Gemäß dem bekannten Verfahren wird jede Pulverprobe einzeln in einem zugehörigen Einzelprobenhalter vorbereitet und in der Vorrichtung plaziert, um die Pulverdiffraktionsanalyse auszuführen. Anschließend wird die Vorrichtung eingestellt und ausgerichtet, worauf die Bestrahlung und die Erfassung stattfinden. Daraufhin wird das Pulver entnommen und eine weitere Pulverprobe vorbereitet usw. Dies führt zu einer ineffektiven Arbeitsweise und somit zu einem beträchtlichen Zeitverlust.
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In
US 6 111 930 ist eine Pulverdiffraktions-Analysevorrichtung beschrieben, die über einen Probenwechsler verfügt. Dieser Wechsler hat eine Vielzahl von ringförmigen Behältern, die jeweils eine Probe aufnehmen. Die Behälter sind an einem linearen Magazin derart angebracht, dass die Proben nacheinander in den Bestrahlungsstrahl gebracht werden können. Diese bekannte Vorrichtung gestattet das Drehen des ringförmigen Behälters, der die bestrahlte Probe enthält, um eine Achse senkrecht zur Probenfläche, was ein gebräuchlicher Ansatz ist, um die Teilchenstatistik zu Verbessern.
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Ein Problem, auf das man mit einem bekannten Pulverdiffraktions-Analysegerät trifft, bei dem ein 2D-Detektor Verwendung findet, besteht darin, dass während der Erfassung der Diffraktionsstrahlung in vielen Fällen einzelne Diffraktionspunkte und -bögen anstelle von Ringen insbesondere dann beobachtet werden, wenn organisches, kristallines Material (wie etwa Pharmazeutika) bestrahlt werden. Dies kann eine Folge der Tatsache sein, dass nicht alle Gitterebenen des kristallinen Pulvermaterials an der Reflexion beteiligt waren oder dies nicht zur selben Zeit oder im selben Umfang waren, weil die Kristalle nicht zufallsartig ausgerichtet oder einige wenige Kristalle vorhanden waren. Infolgedessen sind die Spitzenintensitäten der Pulverdiffraktionsmuster nicht korrekt, und es wird kein repräsentatives 1D-Pulver-Diffraktionsmuster (Intensität gegenüber Diffraktionswinkel 2θ) nach der Integration des erfassten 2D-Diffraktionsmusters erzeugt, wodurch Probleme während des Vergleiches der Diffraktionsmuster zur Identifikation verursacht werden.
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Klein et al. Angewandte Chemie International Edition (1998), Volume 37, 3369–3372 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 und 11.
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B. D, Cullity ”Elements of X-ray Diffraction” 1978 ist für allgemeine Erkenntnisse auf diesem Gebiet repräsentativ.
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WO 00/36405 offenbart eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Charakterisieren von Sammlungen unterschiedlicher Materialien mit Hilfe der Röntgenstrahlbeugung.
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Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren für die Ausführung einer Pulverdiffraktionsanalyse einer Vielzahl von Pulverproben auf zeiteffektive Art anzugeben.
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Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, den Erhalt eines Diffraktionsmusters mit korrekten Reflexionsintensitäten zu ermöglichen.
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Die oben genannten und weitere Ziele können mit einem Verfahren gemäß Anspruch 1 für die aufeinanderfolgende Durchführung einer Pulverdiffraktionsanalyse wenigstens zweier Pulverproben erreicht werden, die in einer Probenhaltevorrichtung enthalten sind.
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Mit Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung kann eine Vielzahl von Pulverproben in zeiteffektiver Art und Weise analysiert werden. Die Pulverproben können allesamt zur selben Zeit im gemeinsamen Mehrfachprobenhalter vorbereitet werden und werden zu selben Zeit im Gerät plaziert, um eine Pulverproben-Diffraktionsanalyse auszuführen. Anschließend werden die Pulverproben nacheinander analysiert, ohne dass eine vorhergehende Pulverprobe entnommen werden und das Gerät rückgesetzt und feinjustiert werden muss, wie dies bei
DE 15 91 413 der Fall ist.
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Eine ”Pulverprobe” ist hier als Pulverprobe einer Verbindung definiert, von der das Brechungs- und Kristallisationsverhalten ermittelt werden soll. Eine derartige Verbindung kann eine chemische Substanz oder eine Mischung unterschiedlicher Substanzen sein. Zudem kann wenigstens eine Kristallform der Verbindung bekannt sein oder deren Existenz erwartet werden. Eine Verbindung der Erfindung kann eine organische oder organo-metallische Molekularverbindung, wie etwa ein pharmazeutisch aktives Molekül oder einen Katalysator-Ligandkomplex, oder ein Dimer, ein Salz, ein Ester, ein Solvat oder einen Funktionsteil derselben enthalten. Eine Pulverprobe der vorliegenden Erfindung kann zudem ein Biomolekül, wie etwa eine Nukleinsäure (wie etwa DNA, RNA und PNA), ein Polypeptid, Peptide, Glykoprotein und andere proteinöse Substanzen, ein Lipoprotein, einen Protein-Nucleinsäurenkomplex, Kohlehydrat, einen biomimetischen oder funktionellen Teil, ein Derivat und/oder Analogon davon enthalten.
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Es wird darauf hingewiesen, dass die Pulverprobe tatsächlich in Form eines Pulvers vorliegen kann. Der Fachmann der Diffraktionsanalyse versteht jedoch, dass eine ”Pulverprobe” zudem eine Reihe von Kristallen umfasst, die in einem Festkörpermaterial enthalten sind, wie etwa im Fall von Metallen, Polymeren und dergleichen. Somit erscheint im letztgenannten Fall die Pulverprobe als festes Material in einem Stück.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die ”Pulverdiffraktionsanalyse” sowohl die Transmissions- als auch die Reflexions-Diffraktionsanalyse. Die Transmissions- und die Reflexions-Diffraktionsanalyse sind nach dem Stand der Technik hinlänglich bekannt und bedürfen keiner weiteren Erläuterung.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung ist mit ”gemeinsamer Mehrfachprobenhalter” ein beliebiger Probenhalter gemeint, der wenigstens zwei Pulverproben entweder in Gestalt eines Pulvers oder in Gestalt eines festen Materials in einem Stück derart halten kann, dass die bestrahlte Probe wie auch die andere(n) Probe(n) in diesem Halter durch die Antriebseinrichtung der vorgeschriebenen Bewegung ausgesetzt werden.
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Der gemeinsame Mehrfachprobenhalter kann eine Platte ähnlich einer Mikrotiterplatte sein, die eine Vielzahl von Schächten aufweist, die jeweils zur Aufnahme einer Pulverprobe bestimmt sind. Vorzugsweise sind diese Schächte in einer Anordnung, bestenfalls in einer 2D-Anordnung, angeordnet. Beispiele derartiger Probenhalter sind 8 × 12 mm bis 32 × 48 mm groß, wobei der orthogonale Mitten-zu-Mitten-Abstand von 2 bis 10 mm zwischen den Schächten variiert.
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Vorzugsweise ist der gemeinsame Mehrfachprobenhalter aus einem Material gefertigt, das für den Bestrahlungsstrahl transluzent ist, wie etwa für Röntgenstrahlen für den Fall der Röntgentstrahl-Diffraktion.
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Der gemeinsame Mehrfachprobenhalter ist vorzugsweise chemisch inert für die verwendeten Substanzen und Lösungsmittel.
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Der gemeinsame Mehrfachprobenhalter ist vorzugsweise ebenfalls für sichtbares Licht (ca. 200 nm bis 1.000 nm) transparent, um eine sichtbare oder optische Inspektion zu ermöglichen.
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Der gemeinsame Mehrfachprobenhalter ist zudem vorzugsweise in der Lage, Wärme zu übertragen, wodurch Temperaturänderungen möglich sind.
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Natürlich kann das Gerät mit einer Einrichtung zum Steuern und/oder Einstellen der Atmosphärenbedingungen in oder direkt über den Schächten ausgestattet sein. Zu diesem Zweck ist der Probenhalter mit Dichtungsvorrichtungen oder Dichtungssubstanzen versehen, die die einzelnen Schächte oder Gruppen von Schächten abdichten. Kugeln, Platten, Kappen, inerte Flüssigkeiten, wie etwa Parafinöl, Siliziumöl und dergleichen, können für diese Dichtungszweck verwendet werden. In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass die Dichtungsvorrichtungen und/oder Dichtungssubstanzen nicht unbedingt (und vorzugsweise nicht) die Pulverprobe am Probenhalter anbringen, sondern vorgesehen sind, um die Atmosphäre in oder direkt über einem einzigen Schacht oder einer Gruppe von Schächten zu steuern.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung ist mit ”geeignete Strahlung” eine beliebige Strahlung gemeint, die zur Ausführung einer Transmissions- oder Reflexions-Diffraktionsanalyse (vorzugsweise Transmissions-Diffraktionsanalyse) der Pulverproben verwendet werden kann, wie etwa Röntgenstrahlen, Gammastrahlen und Kathodenstrahlen. Vorzugsweise werden als Strahlung Röntgenstrahlen verwendet.
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Bei einer weiteren Ausführungsform ist die Antriebseinrichtung (zudem) mit der Strahlungsquelle und dem Detektor verbunden, um die Bewegung des Probenhalters im Bezug auf den Bestrahlungsstrahl zu bewirken.
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Vorzugsweise hat die bestrahlte Probe einen Mittelpunkt und beinhaltet die Bewegung eine vorgegebene Änderung der Ausrichtung einer Achse, die senkrecht zu einer Probenebene verläuft und den Mittelpunkt der bestrahlten Probe im Bezug auf den Bestrahlungsstrahl schneidet.
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Die Bewegung umfasst eine Präzessionsbewegung, eine Translation oder eine Kombination aus denselben des gemeinsamen Mehrfachprobenhalters im Bezug auf den Bestrahlungsstrahl.
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Gemäß einer ersten Ausführungsform des Verfahrens wird der gemeinsame Mehrfachprobenhalter von der Antriebseinrichtung einer Präzessionsbewegung im Bezug auf den Bestrahlungsstrahl ausgesetzt. Hiermit führt ebenfalls die bestrahlte Probe die Präzessionsbewegung aus, wodurch unterschiedlichen Ausrichtungen der Kristalle in der Probe Rechnung getragen werden kann.
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”Präzessionsbewegung” ist eine Technik, die nach dem Stand der Technik für Einzelkristall-Messtechniken hinlänglich bekannt ist. Eine detaillierte Erläuterung einer beispielhaften Präzessionsbewegungstechnik findet sich beispielsweise in ”Fundamentals of Crystallography”, herausgegeben von C. Giacovazzo, Seite 254 bis 259 (1991) oder auf unterschiedlichen Internetseiten der Astrophysik, wobei letztgenannte die Präzessionsbewegung des Äquinoktiums erläutern.
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In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass, obwohl es seit den frühen 1940-er-Jahren bekannt ist, Präzessionsbewegungen für Einzelkristallmessungen zu verwenden, diese Technik nicht für Pulverprobenmessungen verwendet wurde. Weiterhin wird bei der Einzelkristallmessung, die Präzessionsbewegung verwendet, um Einzelkristall-Einheitszellenparameter zu erhalten, und nicht, um eine Pulverdiffraktionsanalyse auszuführen, die vollständig anders ist.
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Es wird darauf hingewiesen, dass die Präzessionsbewegung zum Teil ausgeführt werden kann.
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Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der gemeinsame Mehrfachprobenhalter einer Translation im Bezug auf den Bestrahlungsstrahl während der Bestrahlung und Erfassung einer Probe ausgesetzt, d. h. die Normale zur bestrahlten Probenoberfläche wird im Bezug auf den Bestrahlungsstrahl in paralleler Ausrichtung zum Bestrahlungsstrahl translatiert, wodurch andere Kristalle in der Pulverprobe analysiert werden können.
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Vorzugsweise ist der Halter derart beschaffen, dass sämtliche bestrahlte Probenoberflächen in einer gemeinsamen Ebene liegen.
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Hiermit kann man Pulverdiffraktionsringe anstelle von einzelnen Diffraktionspunkten erhalten, da die Teilchenstatistik deutlich verbessert ist. Teilchenstatistik ist ein Begriff, der nach dem Stand der Technik bekannt ist. Mit Erreichen einer ”verbesserten Teilchenstatistik” ist gemeint, dass man ein Pulverdiffraktionsmuster mit zuverlässigeren Reflexionsintensitäten oder Intensitäten mit einer verringerten Standardabweichung erhält.
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Gemäß einer speziell bevorzugten Ausführungsform wird der gemeinsame Mehrfachprobenhalter einer Kombination aus einer Präzessionsbewegung und einer Translationsbewegung während der Bestrahlung und Erfassung einer Probe ausgesetzt. Hiermit kann gleichzeitig eine verbesserte Teilchenstatistik erzielt werden und den unterschiedlichen Ausrichtungen der Kristalle auf eine erstaunlich einfache Art und Weise Rechnung getragen werden.
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Gerät für die Ausführung einer Pulverdiffraktionsanalyse einer Mehrfachpulverprobe gemäß dem oben beschriebenen Verfahren, wobei das Gerät die Merkmale gemäß Anspruch 11 aufweist.
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Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detaillierter mit den Zeichnungen erläutert.
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1 zeigt schematisch eine erste Ausführungsform eines Transmissionsmodus-Röntgenstrahl-Diffraktionsanalysegerätes, das gemäß dem Verfahren der Erfindung verwendet werden soll;
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2 zeigt ein Beispiel eines gemeinsamen Mehrfachprobenhalters, der beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden soll;
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3 zeigt eine schematische Darstellung eines beispielhaften Weges, dem der Bestrahlungsstrahl über eine Pulverprobe während der Bestrahlung und Erfassung unter Verwendung einer Translationsbewegung folgen kann;
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4 zeigt ein Ergebnis einer bekannten Pulverdiffraktionsmessung, bei der man einzelne Diffraktionspunkte erhält;
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5 zeigt ein Ergebnis einer Pulverdiffraktionsmessung, das man unter Verwendung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung mit Hilfe einer Translation erhält, wobei man Pulverdiffraktionsringe erhält; und
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6 zeigt eine zweite Ausführungsform eines Transmissionsmodus-Röntgenstrahl-Diffraktionsanalysegerätes, das gemäß dem Verfahren der Erfindung verwendet werden soll.
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1 stellt ein Diagramm eines beispielhaften Transmissionsmodus-Röntgenstrahl-Diffraktionsanalysegerätes 1 dar. Das Gerät 1 enthält eine Quelle 2, die dazu eingerichtet ist, einen intensiven Röntgenstrahl 3 zu erzeugen, wie etwa eine herkömmliche Röntgenstrahlröhre. Der Strahl 3 durchläuft eine Fokussiervorrichtung 2b.
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Das Gerät 1 enthält weiterhin eine Antriebseinrichtung 5, die dazu eingerichtet ist, einen gemeinsamen Mehrfachprobenhalter 6 aufzunehmen. In diesem Probenhalter 6, von dem ein Beispiel in 2 gezeigt ist, ist eine Vielzahl von Pulverproben 7 z. B. in einer zweidimensionalen Anordnung Schächten enthalten.
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Der Bestrahlungsstrahl 3 trifft auf eine einzige Pulverprobe 7a.
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Das Gerät 1 enthält weiterhin einen Diffraktionsstrahlungs-Detektor 8 zum Erfassen der Diffraktionsstrahlung 9, die die Pulverprobe 7a durchläuft.
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Bei der dargestellten Ausführungsform befindet die Quelle 2 der Röntgenstrahlung über der Pulverprobe 7, wobei umgekehrte und andere Anordnungen ebenfalls möglich sind.
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Der Detektor 8 kann ein geeigneter Detektor sein, wie etwa ein geeigneter Phosphorbildplattendetektor. Vorzugsweise ist der Detektor 8 ein positionsempfindlicher 2D-Strahlungsdetektor.
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Die Antriebseinrichtung 5 ist in 1 so beschaffen, dass sie eine Verschiebung des gemeinsamen Mehrfachprobenhalters 6 derart bewirkt, dass der Bestrahlungsstrahl 3 nacheinander auf jede der Proben 7 im Halter 6 trifft, und ist normalerweise motorisiert wie auch automatisiert.
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Die Antriebseinrichtung 5 ist weiterhin derart beschaffen, dass während der Bestrahlung einer Probe 7 und der Erfassung sowie Aufzeichnung der Diffraktionsstrahlung der gemeinsame Mehrfachprobenhalter 6 eine Translation so ausführt, dass der Bestrahlungsstrahl 3 unterschiedliche Punkte der Probe 7 trifft, während eine parallele Ausrichtung zwischen dem Strahl 3 und der Normalen zur bestrahlten Oberfläche der Probe 7 beibehalten wird.
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Ist die Analyse einer Probe abschlossen, bewirkt die Antriebseinrichtung, dass sich der Probenhalter 6 so bewegt, dass der Strahl 3 eine weitere Probe 7 bestrahlen kann. Diese Sequenz wird vorzugsweise automatisiert ausgeführt, bis sämtliche Proben 7 analysiert wurden.
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3 zeigt eine schematische Darstellung eines beispielhaften Weges, dem der Bestrahlungsstrahl 6 von 1 während einer Bestrahlung einer der Pulverproben 7 im Probenhalter 6 in 2 mit Hilfe von Translation vorzugsweise schrittartig folgen kann. Der Weg der Diffraktionsstrahlung, den man durch die Translation erhält, ist mit 10 gekennzeichnet. Dadurch werden zahlreiche Bereiche 11 der Pulverprobe 7 bestrahlt, wodurch man Diffraktionsringe (siehe 5) anstelle von Diffraktionsbögen oder -punkten (siehe 4) erhalten kann.
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4 zeigt ein zweidimensionales Röntgenstrahl-Diffraktionsbild manuell zerstoßenen Zuckers unter Verwendung eines 0,4 mm Röntgenstrahls, der auf den Mittelpunkt der Probe fixiert ist, gemäß dem Stand der Technik.
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5 zeigt ein zweidimensionales Röntgenstrahl-Diffraktionsbild desselben zerstoßenen Zuckers wie aus 4 unter Verwendung eines 0,4 mm Röntgenstrahls, wobei der Bestrahlungsstrahl einer Translation gemäß der Erfindung unterzogen wird.
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6 zeigt eine zweite Ausführungsform eines Gerätes 20 für die Ausführung einer Bestrahlungsdiffraktionsanalyse mehrerer Proben gemäß der Erfindung. In 6 wurden Teile, die den Teilen des Gerätes aus 1 entsprechen, mit denselben Bezugszeichen versehen.
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Die Antriebseinrichtung, die dem Probenhalter 6 zugeordnet ist, enthält eine Translations-Antriebseinrichtung 5, die eine Translation gestatten, wie sie unter Bezugnahme auf 1 erläutert wurde.
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Die Antriebseinrichtung in 6 enthält zudem eine Präzessionsantriebseinrichtung 21, die eine Präzessionsbewegung des Probenhalters 6 gestattet, so dass die Normale zur Probenebene einer Pulverprobe 7 eine Präzession um den Bestrahlungsstrahl 6 aufweist.
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Bei der dargestellten Ausführungsform der Transmissionsdiffraktion bedeutet dies, dass sich die Normale zur Probenebene der bestrahlten Pulverprobe 7 um den Bestrahlungsstrahl 3 dreht, während beispielsweise ein konstanter Winkel, der ”Präzessionswinkel”, beibehalten wird. Die Normale zur Probenebene folgt somit einem kegelförmigen Weg relativ zum Bestrahlungsstrahl 3. Die Bewegung kann lediglich aus einem Teil des kegelförmigen Weges bestehen. Zudem ist die Bewegung nicht auf einen konstanten Präzessionswinkel beschränkt. Darüber hinaus kann die Präzessionsbewegung als eine Abfolge von Kippbewegungen in Kombination mit einer geeigneten (schrittweisen) Drehung des Probenhalters 6 erfolgen, wie es dem Fachmann verständlich sein wird.
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Die Antriebseinrichtungen 5 und 21 gestatten somit eine Kombination aus Translation und Präzessionsbewegung während der Analyse einer Probe 7.
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Bei einer alternativen Ausführungsform erlaubt die Antriebseinrichtung 5 lediglich die Verschiebung des Probenhalters 6, so dass nacheinander sämtliche Proben bestrahlt werden, jedoch keine Translation während der Bestrahlung ausführen.
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Eine Kombination aus oben beschriebener Präzessionsbewegung und Translation gestattet es der Normalen zur Probenebene, sich um sämtliche mögliche Achsen in der Ebene der Probe zu drehen oder alle möglichen Drehungen um den Mittelpunkt der Probenoberfläche mit Ausnahme einer Drehung in der Ebene auszuführen.
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Wie es der Fachmann verstehen wird, kann man die Bewegung des Probenhalters im Bezug auf den Bestrahlungsstrahl unter Verwendung einer Quelle und eines Detektors erhalten, die stationär gehalten werden, während der Probenhalter bewegt wird, oder unter Verwendung eines stationären Probenhalters und Bewegen der Quelle und des Detektors, oder durch kombinierte Bewegung der Quelle und des Detektors einerseits und des Probenhalters andererseits.
