DE60224346T2 - Monoklonales Antikörper gegen das HCV Kernantigen - Google Patents
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Description
- Hintergrund der Erfindung
- Es sind geschätzte 170 Millionen Menschen weltweit mit Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. In den nächsten paar Jahren kann die Anzahl an U.S.-Todesfällen für HCV-verursachte Lebererkrankungen und Krebs Todesfälle, die durch das Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) verursacht wurden, einholen.
- Die Übertragung von HCV scheint einen Blut-zu-Blut-Kontakt zu benötigen. Einen einzelnen Strang Ribonukleinsäure (RNA) tragend, enthält HCV nur ein Gen, das ein Polyprotein kodiert, das anschließend in mindestens 10 funktionale Proteine gespalten wird. Es ist offensichtlich, daß die Fähigkeit die Blutversorgung auf HCV zu testen, von großer Bedeutung ist. Ein sensitiver Assay, der eine Infektion in einem frühen Stadion nachweisen kann. Der Nachweis von sowohl HCV-Antigenen als auch Antikörpern in einem einzelnen Assay wäre daher von großem Vorteil.
- Assays zum Nachweis von HCV-Kern erfassen HCV-Antigen aus HCV-infizierten Proben auf einer Festphase, die mit monoklonalen Antikörpern gegen Kernantigen beschichtet ist. Das erfasste Kernprotein wird durch eine Bindereaktion mit einem mit Enzymen markierten monoklonalen Antikörper gegen das Kernantigen mittels herkömmlicher Immunassaytechnologie nachgewiesen. Die Verfügbarkeit von guten monoklonalen Antikörpern gegen mehrere Epitope des HCV-Kernantigens wird die Sensitivität der Assays zum Nachweis von HCV-Antigen erhöhen. Um nur eine Sache zu nennen, mehrere Antikörper erhöhen die Wirksamkeit des Erfassens des HCV-Antigens aus Proben auf der Festphase. Zweitens, die Verwendung von mehreren Antikörpern zum Nachweis erhöht die Sensitivität des Systems durch Bereitstellen eines kumulativen höheren Signals. Ein weiterer Vorteil ist, daß die Verwendung mehrerer Epitope, die die Antikörper in den Assays erkennen, es den Assays ermöglicht Proben nachzuweisen, die mit unterschiedlichen Genotypen des HCV-Virus infiziert sind.
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FR 2 775 690 -
WO 00/63444 -
EP 0 388 232 beschreibt die Identifizierung eines neuen Virus, Hepatitis-C-Virus (HCV), von dem gezeigt wurde, der Hauptkrankheitserreger von durch Blut übertragenes NANBH zu sein. Die Erfindung schließt die Anwendung der Sequenzen und Polypeptiden in Immunoassays und Anti-HCV-Antikörperherstellung ein. - Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Anwendung beschreibt eine Bibliothek an monoklonalen Antikörpern, die gegen eine Vielzahl von Bereichen des HCV-Kernproteins gerichtet sind. Diese Antikörper erkennen zehn (10) unterschiedliche Epitope in dem HCV-Kernbereich und sind im gesamten Kernprotein gestreut. Die Epitope, die durch diese monoklonalen Antikörper erkannt werden, sind fünf bis acht (5-8) Aminosäuren („aa") lang. Diese Antikörper sind in einzelnen Paaren oder mehreren Paaren nützlich zum Nachweis des HCV-Kernproteins bei Patienten, die mit HCV infiziert sind. Diese Antikörper sind besonders vorteilhaft zum Nachweis von HCV in Blut von infizierten Menschen. Letztendlich können diese Antikörper zusammen mit sauber geschnittenen rekombinanten Proteinen für den simultanen Nachweis von HCV-Kernprotein und Anti-HCV-Antikörpern verwendet werden.
- Wir haben eine Vielzahl von monoklonalen Antikörpern gegen das HCV-Kernantigen entwickelt. Diese Antikörper weisen einmalige Eigenschaften auf, in dem sie kurze Sequenzen in dem Bereich des HCV-Kerns erkennen, der nicht die Hauptepitope aufweist, die durch die humanen Anti-HCV-Antikörpern erkannt werden. Diese Antikörper können nützliche Reagenzien zum Nachweis von HCV-Kernantigenen in Blutsproben von mit HCV infizierten Individuen sein. Die Erkennung von kurzen Epitopen durch diese monoklonalen Antikörpern und die Lokalisierung dieser Sequenzen in dem Kernbereich von HCV machen diese monoklonalen Antikörper sehr nützlich für die Entwicklung eines HCV-Antigen/Antikörper-Kombinationsassay. Für diesen Kombinationsassay werden diese monoklonalen Antikörper in Kombination mit Kernantigen verwendet, das modifiziert wurde, um die Fähigkeit dieser Antigene an diese monoklonalen Antikörper zu binden, zu entfernen, aber ihre Fähigkeit an humanen Anti-HCV-Antikörpern zu binden aufrecht zu erhalten. Daher werden die HCV-Kernproteine, die zum Erfassen der im infizier ten Serum vorhandenen Antikörper verwendet werden, nicht mit den monoklonalen Antikörpern gegen den HCV-Kern reagieren, die in dem Test zum simultanen Erfassen der in dem infizierten Serum vorhandenen Antigene verwendet werden. Ein Kombinationsassay kann eine HCV-Infektion früher als der gegenwärtig verwendete HCV-Antikörperassay nachweisen.
- Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Hybridomzelllinie, korrespondierend zu der ATCC-Nummer PTA-3799, Antikörper, die durch dieses Hybridom sekretiert werden, die Verwendung dieser Antikörper zum Nachweis von HCV-Kernproteinen und auf Kits, die diese Antikörper enthalten.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Die Wirksamkeit und Vorteile der Erfindung werden durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
- Beispiel 1
- Immunogene
- Die Immunogene, die zum Züchten der Antikörper verwendet wurden, waren ein rekombinantes Kernprotein gesamter Länge („FLC") (Aminosäuren (aa) 1-191); c22-3, HCV-Kernprotein, das in Hefe als ein SOD-Fusionsprotein (aa 1-120) exprimiert wurde; und große synthetische Peptide, wie zum Beispiel ODS243 (aa 70-110); und ein „keyhole limpet hemacyin" (KLH), das mit 15mer Peptiden konjugiert war, die Sequenzen aus dem HCV-Kernantigen enthielten.
- Beispiel 2
- Immunisierendes Protokoll
- Die Antikörper wurden mittels herkömmlichen Verfahren generiert. Siehe zum Beispiel Ed Harlow and David Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, 1988, Cold Spring Harbor, Kapitel 6. Die Mäuse wurden mit den hier beschriebenen Immunogenen immunisiert. Den Mäusen wurde Blut abgenommen und sie wurden mit einer Anzahl von rekombinanten Proteinen und Peptiden aus der HCV-Kernsequenz gescreent. Es wurden reine monoklonale Antikörper durch Protein-A- Affinitätschromatographie hergestellt. Die genaue Spezifität der monoklonalen Antikörper wurde durch Binden von überlappenden Oktapeptiden festgestellt, die in jedem der korrespondierten 15mer-Peptide enthalten waren. Die meisten Antikörper bildeten einen 6-8-Amimosäuren langen Bereich aus der HCV-Kernprotein-Sequenz ab.
- Bespiel 3
- Charakterisierung der Antikörper
- Die monoklonalen Antikörper wurden durch ELISA mittels überlappenden, ungefähr 15aa langen, synthetischen Peptiden charakterisiert. Die Antikörper wurden auf ihre genaue Spezifität durch Peptid-ELISA mittels überlappenden Oktapeptiden, die in dem reaktiven 15mer-Peptid enthalten sind, weiter charakterisiert. Eine Zusammenfassung der gebildeten Antikörper ist in der nachfolgenden Tabelle enthalten. Die Erfindung ist auf den Antikörper gerichtet, der von dem Hybridom mit der ATCC-Zugangsnummer PTA-3799 sekretiert wurde. Die verbleibenden 14 Antikörper sind nur zur Referenz einbezogen.
- Tabelle 1
- Die unten aufgeführte Tabelle identifiziert 15 neue Antikörper. Die Erfindung ist auf den Antikörper gerichtet, der von dem Hybridom mit der ATCC-Zugangsnummer PTA-3799 ausgeschieden wurde. Die verbleibenden 14 Antikörper sind nur zur Referenz einbezogen. Die Antikörper wurden in jedem Stadium der Antikörperentwicklung mit mit Immunogen beschichteten Mikrotiterwell-Platten gescreent. Das Immunogen, das zum Immunisieren der Mäuse verwendet wurde, die jeden Strang monoklonaler Antikörper produzierten, wird als eines der nachfolgenden identifiziert: Peptid ODS 243, ein großes Protein, das in Beispiel 1 weiter definiert wird; „FLC" bedeutet Kernartigen gesamter Länge, wie in Beispiel 1 definiert; oder KLH-konjugierte Kernpeptide #8, ein kurzes Peptid, das hier weiter definiert wird. Es wird die Spezifität von jedem nummerierten Peptid gezeigt und es werden die Aminosäuresequenzen von jedem nummerierten Peptid hier identifiziert. Des weiteren wird in der letzten Säule das Epitop einbezogen, an dem der Antikörper spezifisch bindet, das durch die Aminosäuren definiert wird, die das Epitop kodieren.
- (1) nur zur Referenz
- Referenz Tabelle 1
- Die unten gezeigte Tabelle zeigt synthetische HCV-Kernpeptide.
Peptid Aminosäuresequenz HCV-Protein und AA-Lokalisierung 0 MSTNPKPQKKNKRNT 1-15 SEQ ID Nr.:1 1 KNKRNTNRRPQDVKF 10-24 SEQ ID Nr.:2 2 QDVKFPGGGQIVGGV 20-34 SEQ ID Nr.:3 3 QIVGGVYLLPRRGPR 29-43 SEQ ID Nr.:4 4 RRGPRLGVRATRKTS 39-53 SEQ ID Nr.:5 5 ATRKTSERSQPRGRR 48-62 SEQ ID Nr.:6 6 PRGRRQPIPKARRPE 58-72 SEQ ID Nr.:7 7 KARRPEGRTWAQPGY 67-81 SEQ ID Nr.:8 8 AQPGYPWPLYGNEGC 77-91 SEQ ID Nr.:9 9 YGNEGCGWAGWLLSP 86-100 SEQ ID Nr.:10 10 WLLSPRGSRPSWGPT 96-110 SEQ ID Nr.:11 11 SWGPTDPRRRSRLNG 106-120 SEQ ID Nr.:12 12 SRLNGKVIDTLTCGF 116-130 SEQ ID Nr.:13 13 LTCGFADLMGYIPLV 126-140 SEQ ID Nr.:14 14 YIPLVGAPLGGAARA 136-150 SEQ ID Nr.:15 15 GAARALAHGVRVLED 146-160 SEQ ID Nr.:16 16 RVLEDGVNYATGNLP 156-170 SEQ ID Nr.:17 17 TGNLPGCSFSIFLLA 166-180 SEQ ID Nr.:18 18 IFLLALLSCLTVPAS 176-190 SEQ ID Nr.:19 - Referenz Tabelle 2
- Die unten gezeigte Tabelle zeigt das Screening des Antikörpers, identifiziert als PTA-3811 mit ELISA-Platten, die mit HCV-Kernpeptiden beschichtet waren.
Peptid Optische Dichte im ELISA 0 0 1 0,04 2 0 3 0,01 4 0,01 5 0 6 0 7 0,01 8 2,5 9 0 10 0,01 11 0,01 12 0 13 0,01 14 0,01 15 0 16 0,01 17 0,01 18 0,01 - Referenz Tabelle 3
- Epitope, die unter Verwendung von überlappenden Oktapeptiden den monoklonalen Antikörper PTA-3811 abbilden.
Sequenz der Oktapeptide AA Lokalisierung ALU (7.9) Biotin-Ahx-TWAQPGYP 75-82 0,57 (7.10) Biotin-Ahx-WAQPGYPW 76-83 1,05 (8.1) Biotin-Ahx-AQPGYPWP 77-84 0,61 (8.2) Biotin-Ahx-QPGYPWPL 78-85 10,84 (8.3) Biotin-Ahx-PGYPWPLY 79-86 45,89 (8.4) Biotin-Ahx-GYPWPLYG 80-87 43,03 (8.5) Biotin-Ahx-YPWPLYGN 81-88 33,81 (8.6) Biotin-Ahx-PWPLYGNE 82-89 3,11 (8,7) Biotin-Ahx-WPLYGNEG 83-90 0,27 (8.8) Biotin-Ahx-PLYGNEGC 84-91 0,3 (8.9) Biotin-Ahx-LYGNEGCG 85-92 0,42 (9.1) Biotin-Ahx-YGNEGCGW 86-93 0,49 (9.2) Biotin-Ahx-GNEGCGWA 87-94 0,6 - Der monoklonale Antikörper 7B4F11 reagierte mit den Oktapeptiden 8.2, 8.3, 8.4, 8.5 in einem Chemilumineszenz ELISA, gemessen in arbiträren Lichteinheiten (ALU). Basierend auf der Reaktivität der Oktapeptide ist das monoklonale Epitop um die Sequenz PWPL gerichtet. SEQUENZPROTOKOLL
SEQUENZPROTOKOLL
Claims (4)
- Hybridomzelllinie gemäß ATCC-Nummer PTA-3799.
- Monoklonaler Antikörper, der durch die in Anspruch 1 beanspruchte Hybridomzelllinie sekretiert wird.
- Verwendung des monoklonalen Antikörpers, der in Anspruch 2 beansprucht ist, um HCV-Kernantigen nachzuweisen.
- Assaykits, die den monoklonalen Antikörper enthalten, der in Anspruch 2 beansprucht ist.
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