DE60218740T2 - Streptograminderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

Streptograminderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese enthalten Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Gruppe-A-Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    die eine besonders vorteilhafte antibakterielle Wirkung aufweisen.
  • Von den bekannten Streptograminen wurde Pristinamycin (RP 7293), eine von Streptomyces pristinaespiralis produzierte antibakteriell wirkende Substanz, 1955 erstmalig isoliert. Das unter dem Namen Pyostacin® vertriebene Pristinamycin besteht hauptsächlich aus Pristinamycin IIA in Kombination mit Pristinamycin IA.
  • Eine andere antibakteriell wirkende Substanz aus der Klasse der Streptogramine, Virginiamycin, wurde aus Streptomyces virginiae, ATCC 13161, hergestellt [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Virginiamycin (Staphylomycin®) besteht hauptsächlich aus Faktor M1 (VM1) in Kombination mit Faktor S (VS).
  • Die Patentschrift US-A-5 242 938 bezieht sich auf Virginiamycine M1, die durch Substitutionen in 14-OH- und/oder 16-OH-Position hergestellt werden.
  • F. Le Goffic et al. haben in Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 16(1), 69-72 (1981), die Herstellung von Dihydroxyderivaten von Pristinamycin IIA beschrieben.
  • In der Patentanmeldung GB 2 206 879 sind modifizierte Derivate von Gruppe A-Streptogramin-Derivaten mit der folgenden Struktur beschrieben worden:
  • Figure 00020001
  • Diese Derivate zeigen jedoch nur eine schwache Wirkung.
  • Es wurde nun gefunden, daß die Gruppe-A-Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
    worin:
    • – R1 für ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Azido- oder Thiocyanatorest oder einen Rest -NR'R'', worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R'' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest oder -OR''', worin R''' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest steht, oder auch -NR°R°°, worin R° und R°° für einen Methylrest stehen können oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclus, der außerdem noch ein anderes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, bilden können, bedeutet, und
    • – R'1 für ein Wasserstoffatom steht oder
    • – R1 und R'1 gemeinsam einen Oxorest bilden,
    • – R2 für ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Heteroaryl-, Alkylthio-, Phenylthio- oder Heteroarylthiorest steht,
    • – R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest steht und
    • – die Bindung --- für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht,
    wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und die Alkenyl- und/oder Alkinylreste 2 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, für sich alleine oder in Kombination mit einem Gruppe-B-Streptogramin-Derivat eine besonders vorteilhafte antibakterielle Wirkung, insbesondere auf resistente Bakterienkeime, aufweisen.
  • Wenn R1 und/oder R2 für ein Halogenatom steht, so kann es sich dabei erfindungsgemäß um Fluor, Chlor, Brom oder Iod handeln;
    Wenn R2 für einen Heteroaryl- oder Heteroarylthiorest steht, so ist letzterer mono- oder bicyclisch und enthält 1-4 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome. Wenn R2 für einen Heteroaryl- oder Heteroarylthiorest steht, kann der Heteroarylrest beispielsweise unter Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pirazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl ausgewählt sein.
  • Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können erfindungsgemäß hergestellt werden durch Metallierung eines Streptogramin-Derivates der allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
    worin R'1, R3 und die Bindung --- die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 für ein Fluoratom oder einen Hydroxy- oder Alkyloxyrest oder einen Rest -NR'-R''-, worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, und R''- ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest oder -OR'''-, worin R'''-für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest steht oder auch NR°R°°, worin R° und R°° für Methyl stehen können oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclus, der außerdem noch ein anderes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, bilden können, bedeutet, oder R1 und R'1 gemeinsam einen Oxorest bilden,
    durch aufeinanderfolgende Einwirkung eines Amids zur Bildung eines Polyanions, das je nach Art der Substituenten und je nachdem, ob man von einem Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (II) ausgeht, für das die Bindung --
    für eine Doppelbindung oder Einfachbindung steht, den Strukturen der folgenden allgemeinen Formeln entspricht:
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt und R1 für ein Fluoratom, einen Alkoxyrest oder einen Rest -NR'R'', worin R' einen Methylrest bedeutet und R'' einen Alkyl-, Cycloakyl-, Allyl-, Propinyl, oder Benzylrest oder -OR''', worin R''' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest steht, oder auch NR°R°°, worin R° und R°° für einen Methylrest stehen können oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das die gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclus, der außerdem noch ein anderes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, bilden können, bedeutet, und dann durch Einwirkung eines elektrophilen Agens, das durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden kann: R2-X (III)worin R2 für ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit Ausnahme eines Vinyl- oder Ethinylrests steht und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonyloxyrest steht, oder auch durch Einwirkung eines Disulfits für den Fall, daß R2 für Alkylthio, Phenylthio oder Heteroarylthio steht, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung eines Streptogramin-Derivats der allgemeinen Formel (I), worin R2 für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht, in ein Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R2 für einen Vinyl-, Ethinyl-, Phenyl- oder Heteroarylrest steht, und/oder gegebenenfalls der Umwandlung des Streptogramin-Derivats der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R'1 gemeinsam einen Oxorest bilden, in ein entsprechendes Derivat, in dem R1 für ein Chlor-, Brom-, oder Iodatom oder einen Azido- oder Thiocyanatorest steht und R'1 für ein Wasserstoffatom steht und/oder gefolgt von der Umwandlung eines Streptogramin-Derivats der allgemeinen Formel (I), worin die Bindung --- für eine Doppelbindung steht in ein Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin die Bindung --- für eine Einfachbindung steht.
  • Die Metallierungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zischen –100 und –20 °C in Gegenwart von 4-7 Äquivalenten eines Amids, vorzugsweise eines Lithiumamids, das beispielsweise unter Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidinamid ausgewählt wird, in einem wasserfreien Lösungsmittel, insbesondere in einem Ether wie beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart eines Cosolvens wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Anwesenheit oder Abwesenheit von Additiven wie beispielsweise Tetramethylethylendiamin, Diazabicyclo[2.2.2]octan oder wasserfreiem Lithiumchlorid durchgeführt. Vorteilhafterweise arbeitet man im inerten Medium, beispielsweise unter Argon.
  • Die Reaktion mit dem elektrophilen Agens [das insbesondere durch die allgemeine Formel (III) dargestellt wird] wird bei einer Temperatur zwischen –80 und 20 °C durchgeführt. Das elektrophile Agens wird vorteilhafterweise unter Alkyl-, Allyl-, Propargyl-, Benzyl- oder Heteroarylmethylhalogeniden oder -sulfonaten oder auch unter Brom, Iod oder Iodchlorid ausgewählt; es kann auch unter Halogen-Donoren ausgewählt werden (beispielsweise N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, 1,1,2,2-Tetrafluor-1,2-dichlorethan oder -dibromethan, 1,2-Dibrom-1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2-Diiodethan, 1,2-Dibromethan, 1-Chlor-2-iodethan oder Hexachloraceton). Vorteilhafterweise arbeitet man in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran.
  • Die nachfolgende Umwandlung eines Streptogramin-Derivats der allgemeinen Formel (I), worin R2 für Chlor, Brom oder Iod steht, in ein Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin R2 für Vinyl, Ethinyl, Phenyl oder Heteroaryl steht, wird vorzugsweise ausgehend von einem Derivat, in dem es sich bei dem Halogen um Brom oder Iod handelt, durch Einwirkung eines Zinnderivats (beispielsweise Vinyltributylzinn oder Vinyltrimethylzinn) oder eines Borderivats (beispielsweise Borsäure oder ein 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan-Derivat) oder ein Zinkderivat (beispielsweise mit der Struktur R2ZnCl) in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Palladiumderivats (wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium) gegebenenfalls in Gegenwart eines Phosphins (wie beispielsweise Tetrakistriphenylphosphin)), einer Base (beispielsweise einer Stickstoffbase: Triethylamin, Diethylamin oder Piperidin, oder eines Carbonats: Natrium- oder Kaliumcarbonat) und gegebenenfalls in Gegenwart eines Cokatalysators wie eines Kupfersalzes (CuI) in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol), einem Nitril (Acetonitril), einem Amid (wie beispielsweise Dimethylformamid) oder einem Ether (Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.
  • Die nachfolgende Umwandlung eines Streptogramin-Derivats der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R'1 gemeinsam einen Oxorest bilden in ein entsprechendes Derivat, in dem R1 für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, oder einen Azido- oder Thiocyanatorest steht und R'1 für ein Wasserstoffatom steht, wird gemäß der in der internationalen Patentanmeldung WO 01/02427, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschriebenen Anmeldung durchgeführt.
  • Wenn R1 und R'1 die oben angegebene Bedeutung besitzen, aber nicht gemeinsam für einen Oxorest stehen, wird die nachfolgende Umwandlung eines Streptogramin-Derivats der allgemeinen Formel (I), worin die Bindung --- für eine Doppelbindung steht, in ein Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (I), worin die Bindung --- für eine Einfachbindung (27R Stereochemie) steht, im allgemeinen durch Reduktion mittels eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid) in einem Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60 °C durchgeführt. Die Trennung der beiden C27-Epimere erfolgt nach üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht beeinträchtigen, insbesondere durch Kristallisation oder Chromatographie.
  • Die Gruppe -A-Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R1 für ein Fluoratom oder einen Rest -NR'R'' worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R'' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl, Allyl- Propenyl- oder Benzylrest oder -OR''', worin R''' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propenyl- oder Benzylrest steht; oder auch -NR°R°°m worin R° und R°° für einen Methylrest stehen können oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclus, der außerdem noch ein anderes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, bilden können, bedeutet, können gemäß oder in Analogie zu den in den internationalen Patentanmeldungen WO 99/05165 und WO 01/02427 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
  • Das Dihydroxy-Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel (II) ist nach den von F. Le Goffic et al., Eur J. Med. Chem. Chimica Therapeutica, 16 (1), 69-72 (1981), oder in der Patentanmeldung FR 2 795 733 beschriebenen Methoden erhältlich.
  • Die Trennung der 16R-Epimerform und der 16S-Epimer form erfolgt nach den üblichen Methoden; beispielsweise kann die Trennung der Epimerformen mittels Chromatographie, Flash-Chromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an chiraler oder achiraler Phase oder CPC (Centrifugal Partition Chromatography) ausgehend von dem 16R- und 16S-Epimerengemisch oder durch Kristallisation erfolgen.
  • DEie Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R1 für einen Alkyloxyrest steht, können durch Einwirkung eines Derivats der allgemeinen Formel: Alk-X (V)worin Alk für den entsprechenden Alkylrest steht und X für ein Halogenatom oder einen Methylsulfonyloxy-, ptoluolsulfonyloxy- oder Trifluormethylsulfonyloxyrest steht, in Gegenwart eines Phasentransferagens, auf ein Dihydroxy-Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00110001
    worin R3 und die Bindung --- die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Hydroxyfunktion in Position 14 und/oder die Amidfunktion in Position 8 gegebenenfalls vorher geschützt worden sind, gegebenenfalls gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe(n), hergestellt werden.
  • Wenn X für ein Halogenatom steht, setzt man vorzugsweise ein Derivat der allgemeinen Formel (V), worin X für ein Brom- oder Iodatom steht, um.
  • Das Phasentransferagens wird vorteilhafterweise unter quartären Ammoniumderivaten (beispielsweise Tetraalkylammonium- oder Trialkylbenzylammoniumsalzen, wie dem Chlorid, Bromid oder Sulfat) ausgewählt.
  • Die Umsetzung erfolgt im allgemeinem in basischem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen 10 und 60 °C in waßrig-organischem Medium, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol), einem halogenierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) oder einem Ester (insbesondere Essigsäureethylester). Vorzugsweise arbeitet man bei ungefähr 20°C. Vorzugsweise arbeitet man auch in Gegenwart eines Überschusses des Derivats der allgemeinen Formel (V).
  • Die Schätzung und Entschützung des Hydroxyrests in Position 14 oder des Amids in Position 8 erfolgt nach den üblichen Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, insbesondere durch Anwendung der Methoden gemäß T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Auflage), A. Wiley – Interscience Publication (1991), oder Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). So wird beispielsweise der Hydroxyrest durch einen Allylrest geschützt, der nach den bekannten Methoden eingeführt und abgespalten wird. Die Schätzung des Amids kann insbesondere durch den t-Butoxycarbonylrest erfolgen.
  • Wenn bei der Umsetzung ein Gemisch der 14- und 16-O-Alkylisomere anfällt, können letztere nach den üblichen Methoden, die keinen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, abgetrennt werden, insbesondere durch Chromatographie [Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an normaler Phase oder Umkehrphase, an chiraler Phase oder achiraler Phase, oder durch Flash-Chromatographie] oder durch Kristallisation.
  • Die Pristinamycin-Derivate der allgemeinen Formel (IV) entsprechen Pristinamycin IIA (PIIA), Pristinamycin IIB (PIIB), Pristinamycin IIC (PIIC), Pristinamycin IID (PIID), Pristinamycin IIF (PIIF) bzw. Pristinamycin IIG (PIIG), bei denen es sich um bekannte Komponenten von natürlichem Pristinamycin handelt. Die Komponenten PIIF und PIIG sind in der europäischen Patentschrift EP 614910 beschrieben worden. Pristinamycin IIC (PIIC) und Pristinamycin IID (PIID) sind gemäß J.C. Barriere et al., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-31 (1994), erhältlich.
  • Die Pristinamycin-Derivate der allgemeinen Formel (IV) sind nachstehend wiedergegeben:
    Figure 00130001
    worin
    R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest steht und die Bindung --- für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht.
  • Die Herstellung und Trennung der Komponenten natürlicher Gruppe-A-Streptogramine [Streptogramine der allgemeinen Formel (IV)] erfolgt durch Fermentation und Isolierung der Bestandteile aus der Fermentationsbrühe gemäß oder in Analogie zu der Methode gemäß J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim. Fr. Band 2, 585, (1968), oder der europäischen Patentschrift EP 614910 . Alternativ dazu können die natürlichen Komponenten der Gruppe A durch spezifische Fermentation hergestellt werden, wie in der Patentanmeldung FR 2 689 518 beschrieben.
  • Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Kristallisation, Chromatographie oder CPC gereinigt werden.
  • Die Streptogramin-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R1 für einen Rest -NR'R'' steht, können nach bekannten Methoden mit Säure in Additionssalzform überführt werden. Es versteht sich, daß diese Salze, sofern sie existieren, ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Als Beispiele für Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren seien die mit anorganischen Säuren gebildeten Salze (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate oder Phosphate) oder mit organischen Säuren gebildeten Salze (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate, Naphtylsulfonate oder Kampfersulfonate oder mit Substitutionsderivaten dieser Verbindungen) genannt.
  • Es versteht sich, daß auch die mit erfindungsgemäßen Derivaten und Gruppe-B-Streptograminen gebildeten Kombinationen ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate haben antibakterielle Eigenschaften und synergistische Eigenschaften hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung von Gruppe-B-Streptogramin-Derivaten. Sie sind wegen ihrer großen Wirkung für sich alleine oder in Kombination besonders vorteilhaft.
  • Bei Kombination mit einer Gruppe-B-Streprogramin-Komponente oder einem Gruppe -B-Streptogramin-Derivat können letztere je nachdem, ob man eine oral oder parenteral verabreichbare Form erhalten will, unter den natürlichen Komponenten Pristinamycin IA, Pristinamycin IB, Pristinamycin IC, Pristinamycin ID, Pristinamycin IE, Pristinamycin IF, Pristinamycin IG, Virginiamycin S1, S3 oder S4, Vernamycin B oder C, Etamycin oder halbsynthetischen Derivaten, wie sie in den Patentschriften bzw. Patentanmeldungen US 4618599 , US 4798827 , US 5326782 , US 5786449 , WO 01/10895, WO 01/07467, EP 772630 , EP 770132 oder EP 1056071 beschrieben werden, ausgewählt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate haben antibakterielle Eigenschaften und synergistische Eigenschaften hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung von Gruppe-B-Streptogramin-Derivaten, insbesondere auf Staphylococcus epidermidis N52 oder resistente Stämme wie Staphylococcus aureus Stephan. Sie sind wegen ihrer großen Wirkung für sich alleine oder in Kombination besonders vorteilhaft.
  • In vitro auf Staphylococcus epidermidis N52 haben sich die erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate in Konzentrationen zwischen 1 und 64 μg/ml für sich alleine oder zwischen 0,25 und 32 μg/ml in Kombination mit einem Gruppe-B-Derivat wie Pristinamycin IB als wirksam erwiesen. In vitro auf Staphylococcus aureus Stephan haben sie sich in Konzentrationen zwischen 0,5 und 64 μg/ml als wirksam erwiesen. Schließlich zeigten die erfindungsgemäßen Produkte keine Toxizität.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken.
  • In den folgenden Beispielen bezeichnet die Nomenklatur 16-Desoxopristinamycin IIA (oder IIB) den Ersatz der Ketonfunktion in Position 16 durch 2 Wasserstoffatome. Bei der Chromatographie werden alle Fraktionen mittels Dünnschichtchromatographie (DC) auf Merck-60F254-Siliciumdioxidplatten analysiert. Die einem gleichen Punkt bei der DC entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt (30 °C; 2,7 kPa). Die so erhaltenen Rückstände werden mit Hilfe von üblichen spektroskopischen Techniken (NMR; IR; MS) analysiert, was die Identifizierung des erwarteten Produkts ermöglicht.
  • Beispiel 1
  • (16R)-20-Brom-16-desoxo-16-fluorpristinamycin IIB.
  • Eine Lösung von 5,32 g (16R)-16-Desoxo-16-fluorpristinamycin IIB in 100cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre über einen Zeitraum von 1 Stunde bei –72 °C mit einer auf –50 °C abgekühlten Lösung von Lithiumdiisoproyplamid versetzt. Letztere wurde vorher durch Zugabe, bei –50 °C, von 31 cm3 n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zu einer Lösung von 100 cm3 Tetrahydrofuran und 7 cm3 Diisopropylamin und anschließendes Kommenlassen auf 20 °C hergestellt. Die bei –72 °C gehaltene resultierende dicke braune Lösung wird schnell mit 7,5 cm3 Tetramethylethylendiamin versetzt. Nach zehn Minuten Rühren der Reaktionsmischung bei –72 °C wird über einen Zeitraum von zehn Minuten bei –72 °C eine Lösung von 9,8 g 1,2-Dibrom-1,1,2,2,-tetrachlorethan in 20 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei –72 °C werden 10 cm3 Essigsäure und dann 100 cm3 Wasser zugetropft. Die erhaltene, auf 20°C kommen gelassene Lösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm3 Wasser und 100 cm3 Essigsäureethylester aufgenommen. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wäßrige Phase mit 100 cm3 Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 cm3 Wasser mit 1N Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts der waßrigen Phase auf 2 gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 50 cm3 Wasser, 5 %iger waßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 cm3 Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 10,3 g eines orangefarbenen Schaums ergibt. Dieser Rückstand wird durch zweimalige Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Essigsäureetylester/Cyclohexan (Volumenverhältnis 70/30), dann Dichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97/3)] gereinigt. Nach Einengen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man 0,53 g (16R)-20-Brom-16-desoxo-16-fluorpristinamycin IIB in Form eines blaßgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von etwa 172 °C.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,55 bis 2,15 (mt: 5H); 1,81 (s: 3H); 2,16 (mt: 1H); 2,27 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,91 (ddd, J = 26 – 17 und 5 Hz : 1H); 3,18 (Dublett von t, J = 17 und 7 Hz : 1H); 3,48 (mt : 1H); 3,65 (mt : 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,58 (mt: 1 H); 4,81 (dd, J = 10 und 1,5 Hz : 1H); 4,80 bis 4,90 (mt: 1H); 4,87 (dd, J = 9 und 4 Hz: 1H); 5,12 (dmt, JHF = 48 Hz: 1H); 5,43 (breites d, J = 9 Hz: 1 H); 5,71 (ddd, J = 16 – 8,5 und 4 Hz: 1H); 5,83 (dd, J = 16 und 1,5 Hz : 1H); 5,94 (mt : 1H); 6,24 (d, J = 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J = 16 und 5 Hz : 1H).
  • Beispiel 2
  • (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-methylpristinamycin IIB.
  • Eine auf 0 °C abgekühlte Lösung von 0,76 g (16R)-Desoxo-16-fluor-20-methylpristinamycin IIA in 20 cm3 Tetrahydrofuran wird schnell mit 0,87 cm3 Lithiumborhydrid (2 M in Tetrahydrofuran) versetzt. Danach wird die Reaktionsmischung 3,5 Stunden bei 0 °C gerührt und dann mit 10 cm3 1N Salzsäure und 10 cm3 Wasser versetzt. Der pH-Wert der erhaltenen Mischung wird durch Zugabe von waßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,7 eingestellt. Dann wird die Mischung mit zweimal 35 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und dann mit 30 cm3 Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 0,63 g eines weißen Schaums ergibt, der mittels halbpräparativer HPLC [Kromasil-C8-Phase, 10 μm; Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril (Volumenverhältnis 60/40)] gereinigt wird. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden mit zweimal 30 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 0,145 g eines weißen Feststoffs ergibt. Dieser wird 1 Stunde in einer Mischung aus Pentan und Diisopropylether gerührt, abfiltriert und dann über Nacht unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet, was 0,12 g (16R)-Desoxo-16-fluor-20-methylpristinamycin IIB in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von etwa 137 °C ergibt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,11 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,65 (d, J = 3,5 Hz : 1H) 1,65 bis 2,05 (mt: 5H); 1,81 (s: 3H); 2,13 (mt: 1H); 2,22 (mt: 1H); 2,53 (s : 3H), 2,76 (mt: 1H); 2,86 (ddd, J = 24 – 17 und 5 Hz : 1H); 3,12 (Dublett von t, J = 17 und 7 Hz : 1H); 3,48 (ddd, J = 16 – 9 und 3 HZ: 1H); 3,73 (mt : 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,55 (breites ddd, J = 16 – 9 und Hz : 1 H); 4,81 (dd, J = 10 und 2 Hz : 1H); 4,80 bis 4,90 (mt: 1H); 4,85 (dd, J = 9 und 3,5 Hz. 1H); 5,12 (dmt, JHF = 48 Hz: 1H); 5,42 (breites d, J = 9 Hz: 1 H); 5,70 (ddd, J = 16 – 9 und 4 Hz: 1H); 5,82 (dd, J = 16 und 2 Hz : 1H); 5,94(mt : 1H); 6,23 (breites d, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16 und 5 Hz : 1H).
  • Das (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-methylpristinamycin IIA kann folgendermaßen erhalten werden.
  • 10,6 g (16R)-16-Desoxo-16-fluor-pristinamycin IIA in 300 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran und 20 cm3 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon werden unter Argonatmosphäre über einen Zeitraum von einer Stunde bei –72 °C mit einer auf –50 °C abgekühlten Lösung von Lithiumdiisopropylamid versetzt. (Letztere wurde vorher durch Zugabe von 50 cm3 n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zu einer Lösung von 100 cm3 Tetrahydrofuran und 11,2 cm3 Diisopropylamin bei –30°C und anschließendes Kommenlassen auf 20 °C hergestellt). Die bei –72 °C gehaltene erhaltene dicke braune Lösung wird schnell mit 12,1 cm3 Tetramethylethylendiamin versetzt. Nach zehn Minuten Rühren der Reaktionsmischung bei –72 °C werden über einen Zeitraum von fünf Minuten bei –72 °C 12,4 g MethylIodid zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei –72 °C werden 12,6 cm3 Essigsäure und dann 60 cm3 Wasser zugetropft. Die erhaltene auf 20 °C kommen gelassene Lösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene dicke braune Öl wird in 200 cm3 Wasser und 500 cm3 Essigsäureethylester aufgenommen. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (10 cm3) wird der pH-Wert der waßrigen Phase auf 3 eingestellt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die waßrige Phase mit 200 cm3 Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 cm3 Wasser mit Natriumhydrogencarbonat zur Einstellung eines End-pH-Werts von 7-8 gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird abgetrennt, mit 100 cm3 Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 15,1 g eines braunen Öls ergibt, das durch zweimalige Flash-Chromatographie [Elutionsmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan (Volumenverhältnis 50/50), dann Dichlormethan/Methanol/Acetonitril (Volumenverhältnis 94/3/3)] gereinigt wird. Nach Einengen unter vermindertem Druck (2,7 kPa), erhält man 1 g (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-methylpristinamycin IIA in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von etwa 178 °C.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,99 (d, J = 6,5 Hz : 6H); 1,13 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,52 (d, J = 4 Hz : 1H); 1,75 (s : 3H); 1,95 bis 2,20 (mt : 2H); 2,27 (mt : 1H); 2,41 (s : 3H), 2,60 bis 2,90 (mt : 3H); 2,97 (mt : 1H); 3,18 (Dublett von t, J = 14,5 und 3,5 Hz : 1H); 3,85 (sehr breites d, J = 18 HZ: 1H); 4,08 (mt : 1H); 4,29 (mt : 2H); 4,40 bis 4,70 (mt : 1H); 4,62 (mt : 1H); 4,94 (mt : 2H); 5,66 (dt, J = 16 et 4 Hz : 1 H); 5,91 (breites d, J = 16 Hz: 1 H); 5,99 (breites d, J = 16 Hz: 1 H); 6,14 (t, J = 3 Hz: 1H); 6,59 (dd, J = –16 und 7 HZ: 1H); 7,07 (mf: 1 H)
  • Beispiel 3
  • (16R)-16-Desoxo-16-dimethylamino-20-methylpristinamycin IIB
  • Eine Lösung von 1 g (16R)-16-Desoxo-16-dimethylaminopristinamycin IIA in 40 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre bei –75 °C tropfenweise mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid versetzt. Letztere wurde vorher durch Zugabe von 5,6 cm3 n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zu einer Lösung von 10 cm3 Tetrahydrofuran und 1,26 cm3 Diisopropylamin bei –15°C hergestellt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird 5 Minuten bei –70 °C gerührt und dann tropfenweise mit 0,56 cm3 MethylIodid versetzt. Danach wird die Mischung fünf Minuten bei –70 °C gerührt und dann mit 50 cm3 Wasser und 7 cm3 10%iger waßriger Phosphorsäurelösung versetzt. Die erhaltene auf 20 °C kommen gelassene Lösung wird mit 3mal 75 cm3 Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigtem organischen Phasen werden mit 75 cm3 Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderten Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 0,94 g eines gelben Feststoffs ergibt, der mittels präparativer HPLC [Kromasil C8®, 10 μm; Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril (Volumenverhältnis 72,5/27,5) mit 0,01 % Trifluoressigsäure] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) erhält man einen weißen Feststoff, der in 20 cm3 Diisopropylether gerührt und dann filtriert wird. Der erhaltene Feststoff wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet, was 0,15 g (16R)-16-Desoxo-16-dimethylamino-20-methylpristinamycin IIA in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von etwa 145 °C ergibt.
    1H-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,98 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 0,99 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,13 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,69 (s : 3H); 1,76 (mt : 1H); 1,95 bis 2,10 (mt : 2H); 2,35 bis 2,50 (mt : 1H); 2,35 (s : 9H); 2,49 (t, J = 12 Hz : 1H); 2,60 bis 2,75 (mt : 2H); 2,80 bis 2,90 (mt: 1H); 2,89 (breites d, J = 12 HZ : 1H); 3,68 (sehr breites d, J = 18 HZ: 1H); 4,07 (mt : 1H); 4,33 (mt : 1H); 4,40 (mt : 1H); 4,52 (mf : 1H); 4,82 (breites d, J = 9 HZ: 1H); 4,95 (dd, J = 10 und 1,5 Hz: 1H), 5,63 (ddd, J = 16 – 5 und 3,5 Hz : 1 H); 5,88 (breites d, J = 16 Hz : 1H), 6,05 (breites d, J = 16 Hz: 1 H); 6,12 (t, J = 3 Hz: 1 H); 6,51 (dd, J = 16 und 8 Hz : 1 H), 7,48 (mf: 1 H).
  • Beispiel 4
  • (16R)-20-Brom-16-desoxo-16-fluorpristinamycin IIA
  • Analog Beispiel 1 aber ausgehend von 10,6 g (16R)-16-Desoxo-16-fluorpristinamycin IIA in 100 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran, die über einen Zeitraum von 45 Minuten mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (vorher aus 50 cm3 n-Butyllithium, 300 cm3 Tetrahydrofuran und 11,2 cm3 Diisopropylamin hergestellt) 12,1 cm3 Tetramethylethylendiamin und 39 g 1,1-Dibrom-1,1,2,2-tetrachlorethan in 100 cm3 Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 15 Minuten versetzt wurden. Nach waßriger Aufarbeitung erhält man 43 g eines braunen Öls, das 48 Stunden in Gegenwart von Diisopropylether gerührt wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert und dann getrocknet, was 15 g eines orangefarbenen Rückstands ergibt, der mittels zweimaliger Flash-Chromatographie [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Acetonitril [Volumenverhältnis 94/3/3), dann Essigsäureethylester/Cyclohexan (Volumenverhältnis 70/30)] gereinigt wird. Nach Einengen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen erhält man einen Feststoff, der in 30 cm3 Ethylether gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet wird, was 1,9 g (16R)-20-Brom-16-desoxo-16-fluorpristinamycin IIA in Form eines blaßgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von etwa 105 °C ergibt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 0,99 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,53 (d, J = 3 Hz : 1H); 1,75 (s : 3H) 1,90 bis 2,15 (mt : 2H); 2,30 (dddd, J = 30 – 16 – 5 und 3 Hz : 1H); 2,60 bis 2,80 (mt : 2H); 2,83 (mt: 1H); 3,02 (ddd, J = 14 – 10 und 7,5 Hz : 1 H); 3,22 (Dublett von t, J = 14 und 3 Hz: 1H); 3,90 (breites d, J = 20 Hz : 1 H) 4,05 (mt: 1 H) 4,26 (mt: 1 H) 4,25 bis 4,40 (mf: 1 H); 4,53 (d mf, JHF = 48 Hz: 1H); 4,64 (mt: 1 H), 4,90 bis 5,00 (mt: 1H); 4,93 (dd, J = 10 und 1,5 Hz: 1 H); 5,69 (dt, J = 16 und 4 Hz: 1 H); 5,90 (breites d, J = 16 Hz: 1 H); 6,01 (breites d, J = 16 Hz: 1H); 6,19 (t, J = 3 Hz: 1 H); 6,60 (dd, J = 16 und 7,5 Hz: 1 H), 7,18 (mf: 1H).
  • Beispiel 5
  • (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-vinylpristinamycin IIB
  • Eine Lösung von 0,7 g (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-iodpristinamycin IIB in einer Mischung aus 21 cm3 Toluol und 2,1 cm3 N,N-Dimethylformamid wird unter Argon bei 20 °C schnell mit 0,62 cm3 Vinyltributylzinn und dann mit 25 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium versetzt. Die erhaltene braune Lösung wird 20 Stunden auf 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird über Clarcel® filtriert, wonach das erhaltene Filtrat durch Zugabe von 50 cm3 Essigsäureethylester verdünnt wird. Die erhaltenene Lösung wird mit 2mal 30 cm3 Wasser und dann mit 30 cm3 Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt, was einen festen Rückstand ergibt, der mittels Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97/3)] gereinigt wird. Nach Einengen der das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) erhält man einen Feststoff, der in 30 cm3 Ethylether gerührt und dann filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet wird, was 0,22 g (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-vinylpristinamycin IIB in Form eines beigefarbenen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von etwa 160 °C ergibt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3 H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,11 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,66 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 1,70 bis 2,05 (mt : 5H); 1,82 (s : 3H); 2,15 (mt : 1H); 2,25 (mt: 1H); 2,76 (mt: 1 H); 2,92 (ddd, J = 24 – 17 und 5 Hz: 1H) 3,18 (Dublett von t, J = 17 und 7 Hz: 1 H), 3,48 (mt : 1H) 3,73 (mt: 1 H), 4,09 (mt: 1H); 4,56 (mt : 1 H); 4,80 (dd, J = 10 und 1,5 Hz: 1 H); 4,80 bis 4,90 (mt : 1H); 4,85 (dd, J = 9 und 3,5 Hz : 1H); 5,15 (dmt, JHF = 48 Hz: 1H); 5,40 bis 5,50 (mt: 1 H); 5,42 (dd, J = II und 1 Hz : 1 H); 5,70 (ddd, J = 16 – 9,5 und 4 Hz: 1H), 5,83 (dd, J = 16 und 1,5 Hz: 1 H); 5,85 (dd, J = 18 und 1 Hz: 1 H), 5,93 (breites d, J = 9,5 Hz: 1 H); 6,24 (breites d, J = 16 : 1 H), 6,52 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1 H), 7,13 (dd, J = 18 und 11 Hz : 1 H).
  • Das (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-Iodpristinamycin IIB kann folgendermaßen erhalten werden.
  • Eine Lösung von 2,66 g (16R)-16-Desoxo-16-fluorpristinamycin IIB in 50 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argonatmosphäre über einen Zeitraum von 1 Stunde bei –70 °C mit einer auf –70 °C abgekühlten Lösung von Lithiumdiisopropylamid versetzt. (Letztere wurde vorher, bei –40 °C, durch Zugabe von 12,4 cm3 n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zu einer Lösung von 50 cm3 Tetrahydrofuran und 2,8 cm3 Diisopropylamin und anschließendes Erwärmen auf 20 °C über einen Zeitraum von 5 Minuten hergestellt). Die bei –72 °C gehaltene resultierende orangefarbene Lösung wird über einen Zeitraum von 5 Minuten mit 3 cm3 Tetramethylethylendiamin versetzt. Nach 5 Minuten Rühren der Reaktionsmischung bei –70 °C wird über einen Zeitraum von 10 Minuten bei –70 °C eine Lösung von 1,27 g Iod in 10 cm3 Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten bei –72 °C gerührt und dann tropfenweise mit 5 cm3 Essigsäure und dann nach Kommmenlassen der Reaktionsmischung auf 0 °C mit 10 cm3 Wasser versetzt. Die erhaltene Mischung wird in 800 cm3 Wasser und 300 cm3 Essigsäureethylester aufgenommen. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die waßrige Phase mit 300 cm3 Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 300 cm3 Wasser mit 1N Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts der waßrigen Phase auf 2 nach dem Waschen gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 50 cm3 Wasser, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50cm3 Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was einen braunen Feststoff ergibt, der mit zwei anderen, unter den gleichen Bedingungen erhaltenen Chargen vereinigt wird. Diese Mischung (8,3 g) wird mittels Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid [Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97/3)] gereinigt. Nach Einengen unter vermindertem Druck (2,7 kPa) erhält man 0,75 g (16R)-16-Desoxo-16-fluor-20-Iodpristinamycin IIB in Form eines amorphen gelben Pulvers, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,94 (d, J = 6,5 Hz: 3 H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,11 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,55 bis 2,05 (mt : 5 H); 1,80 (s : 3H); 2,15 (mt : 1H); 2,25 (mt: 1H); 2,75 (mt: 1 H); 2,93 (ddd, J = 26 – 17 und 5 Hz: 1H) 3,21 (Dublett von t, J = 17 und 7,5 Hz: 1 H), 3,48 (mt : 1H); 3,63 (mt: 1 H), 4,07 (mt: 1H); 4,56 (mt : 1 H); 4,79 (dd, J = 10 und 1,5 Hz: 1 H); 4,80 bis 4,90 (mt : 1H); 4,89 (dd, J = 9 und 4 Hz 1H); 5,11 (dmt, JHF = 48 Hz: 1H); 5,42 (breites d, J = 9 Hz: 1 H); 5,70 (ddd, J = 16 – 9 und 4 Hz : 1 H); 5,82 (dd, J = 16 und 2 Hz: 1 H); 5,92 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1 H), 6,24 (breites d, J = 16 Hz : 1 H); 6,52 (dd, J = 16 und 5 Hz : 1 H).
  • Beispiel 6
  • 20-Methylpristinamycin IIA
  • Eine Mischung aus 1,2 g Lithiumchlorid (vorher unter vermindertem Druck bei 150 °C getrocknet), 35 cm3, wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,33 cm3 Diisopropylamin wird unter Argonatmosphäre bei –30 °C tropfenweise mit 5,9 cm3, n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) versetzt. Danach wird die Mischung auf 0 °C gebracht und dann erneut auf –70 °C abgekühlt. Die erhaltene Mischung wird dann über einen Zeitraum von 30 Minuten mit 50 cm3 einer Lösung von wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 1 g wasserfreiem Pristinamycin IIA versetzt. Das wasserfreie Pristinamycin IIA wurde vorher aus einer Toluol/Dichlormethan-Lösung (400 cm3/800 cm3) mit 40 g Pristinamycin IIA erhalten, welche unter vermindertem Druck (2,7 kPa) am Rotationsverdampfer über einen Zeitraum von 4 Stunden bei höchstens 40 °C bis zur Trockne eingeengt wurde.
  • Nach 5 Minuten Rühren der Reaktionsmischung bei –70 °C werden schnell 1,18 cm3 Methyliodid zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei –70 °C gerührt und dann auf –30 °C kommen gelassen. Nach Zugabe von 2 cm3 Essigsäure wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0 °C kommen gelassen, wonach 50 cm3 Wasser zugegeben werden. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die waßrige Phase mit 2mal 50 cm3 Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 cm3 Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 1 g eines braunen Öls ergibt, das durch Kristallisation aus 15 cm3 Methylisobutylketon gereinigt wird. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann bei Normaldruck getrocknet, was 0,4 g 20-Methylpristinamycin IIA in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von etwa 148 °C ergibt.
  • Beispiel 7
  • (16R)-16-Desoxo-16-hydroxy-20-methylpristinamycin IIB
  • 15,6 cm3 handelsübliches Lithiumdiisopropylamid (2M in einer Mischung aus THF, Heptan und Ethylbenzol) werden unter Argonatmosphäre über einen Zeitraum von 45 Minuten bei –71 °C mit einer Lösung von 3 g wasserfreiem (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin IIB und 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird die blaugrüne Reaktionsmischung 10 Minuten bei –71 °C gerührt und dann über einen Zeitraum von 25 Minuten bei –75 °C mit einer Lösung von 0,42 cm3 Methyliodid in 20 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird die Mischung 1 Stunde bei –70 °C gerührt und dann in eine Mischung aus 400 cm3 Wasser und 42 cm3 10%iger waßriger Phosphorsäurelösung gegeben. Die erhaltene Mischung wird mit 3mal 150 cm3 Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 cm3 Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was einen Rückstand ergibt, der mittels präparativer HPLC [Kromasil C8, 10 μm, Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril (Volumenverhältnis 70/30)] gereinigt wird. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck (2,7 kPa) aufkonzentriert, was eine waßrige Phase ergibt, die mit Salz gesättigt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 40 °C unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 0,27 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxy-20-methylpristinamycin IIB in Form eines ab 131 °C schmelzenden weißen Feststoffs ergibt. Das wasserfreie (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin IIB wurde vorher aus einer Toluollösung (300 cm3) mit 20 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin IIB erhalten, die unter vermindertem Druck (2,7 kPa) am Rotationsverdampfer bei höchstens 40 °C getrocknet wurde. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck (2,7 kPa) getrocknet, was 19,5 g wasserfreies (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin IIB ergibt.
  • Das (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin IIB kann folgendermaßen erhalten werden:
    Eine Suspension von 11,35 g Natriumborhydrid in 550 cm3 Dichlormethan wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann werden über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten 68,6 cm3 Essigsäure und dann über einen Zeitraum von etwa 45 Minuten eine (über Natriumsulfat vorgetrocknete) Lösung von 52,75 g Pristinamycin IIB in 230 cm3 Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 4,5 Stunden am Rückfluß und dann 16 Stunden bei 20 °C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung mit 500 cm3 Dichlormethan und 1500 cm3 Wasser versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die waßrige Phase mit 500 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Nach Vereinigung der organischen Phasen wird der pH-Wert durch langsame Zugabe von 1000 cm3 gesättigter waßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 8 eingestellt. Die resultierende organische Phase wird nacheinander mit 1000 cm3 Wasser und 1000 cm3 gesättigter waßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit 3S-Ruß behandelt, über Natriumsulfat getrocknet, über Célite® filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 50 g eines hellgelben Feststoffs ergab. Eine Lösung des obigen Feststoffs in 900 cm3 Methylenchlorid wird bei 20 °C mit 378 cm3 waßriger 0,5 M Ammoniumhydroxidlösung versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei 20 °C wird die organische Phase abgetrennt, mit 1000 cm3 Wasser und dann mit 1000 cm3 gesättigter waßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bis zur Trockne eingeengt, was 46 g eines blaßgelben Feststoffs ergibt, der mittels Flash-Chromatographie [Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol-Gradient (Volumenverhältnis 98/2 und dann 97/3)] gereinigt wird. Nach Einengen der Fraktionen erhält man 8,57 g (16R)-16-Desoxo-16-hydroxypristinamycin IIB in Form eines gebrochen weißen Schaums mit einem Schmelzpunkt von etwa 140 °C (zers).
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3 H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,10 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,70 bis 2,05 (mt : 6 H); 1,81 (s : 3H); 2,05 bis 2,20 (mt : 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,84 (dd, J = 16 und 5,5 Hz : 1 H) 3,00 (dd, J = 16 und 7 Hz : 1 H); 3,04 (d, J = 4 Hz: 1H) 3,45 (ddd, J = 17 – 9 und 4 Hz: 1 H), 3,90 (mt : 1H); 4,04 (mt: 1 H), 4,27 (mt: 1H); 4,48 (mt : 1 H); 4,48 (ddd, J = 16 – 9 und 4 Hz : 1 H); 4,80 (dd, J = 10 und 2 Hz: 1 H); 4,84 (dd, J = 9 und 3,5 Hz : 1H); 4,88 (mt : 1H); 5,44 (breites d, J = 9 Hz: 1 H); 5,67 (ddd, J = 16 – 9 und 4 Hz : 1 H); 5,80 (dd, J = 16 und 1,5 Hz: 1 H); 5,95 (dd, J = 9 und 4 Hz: 1 H), 6,19 (breites d, J = 16 Hz: 1 H); 6,53 (dd, J = 16 und 5 Hz : 1 H), 8,16 (s : 1 H).
  • Beispiel 8
  • (16R)-16-Desoxo-16-methoxy-20-methylpristinamycin IIB
  • Ausgehend von (16R)-16-Desoxo-16-methoxypristinamycin IIB wird in Analogie zu den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden (16R)-16-Desoxo-16-methoxy-20-methylpristinamycin IIB in Form eines ab 145 °C schmelzenden blaßgelben Feststoffs hergestellt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3 H); 1,03 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,11 (d, J = 6,5 HZ : 3H), 1,70 bis 2,20 (mt : 7 H); 1,83 (s : 3H); 2,55 (s : 3H); 2,71 (dd, J = 16 und 8,5 Hz : 1H); 2,76 (mt : 1 H); 3,11 (dd, J = 16 und 4 Hz : 1 H); 3,42 (s : 3 H) 3,55 (ddd, J = 16 – 8,5 und 3,5 Hz: 1 H); 3,70 bis 3,90 (mt : 2H); 3,97 (mt: 1 H); 4,45 (ddd, J = 16 – 8 und 4 Hz 1 H); 4,65 bis 4,85 (mt 3 H); 5,44 (breites d, J = 9 Hz : 1 H); 5,72 (ddd, J = 16 – 8,5 und 4 Hz: 1 H); 5,82 (dd, J = 16 und 1,5 Hz : 1H); 5,94 (mt : 1H); 6,22 (breites d, J = 16 Hz: 1 H); 6,53 (dd, J = 16 und 5 Hz: 1 H).
  • Das (16R)-16-Desoxo-16-methoxy-20-methylpristinamycin IIB kann wie in der Patentanmeldung FR 0016803 beschrieben hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Streptogramin-Devirat in reiner Form, in Form einer Kombination mit mindestens einem Gruppe-B-Streptogramin-Derivat, gegebenenfalls in Salzform, und/oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, topisch, rektal oder als Aerosol verwendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff, im allgemeinen in Form einer Kombination, mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder eine Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung.
  • Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch unbedenkliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise benetzend, süßend oder aromatisierend wirkende Produkte.
  • Bei den Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung kann es sich um sterile Lösungen oder Emulsionen handeln. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, einsetzen. Diese Zusammensetzungen können außerdem auch noch Hilfsstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, Isotonisierungs mittel, Emulgatoren, Dispergatoren und Stabilisatoren, enthalten.
  • Die Sterilisation kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Anwendungszeitpunkt in sterilem Wasser oder einem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
  • Bei den Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung kann es sich beispielsweise um Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole handeln.
  • Bei den Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung handelt es sich um Suppositorien oder Rektalkapseln, die neben dem Wirkstoff Träger enthalten, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.
  • Bei den Zusammensetzungen kann es sich auch um Aerosole handeln. Zur Verwendung in Form von flüssigen Aerosolen kann es sich bei den Zusammensetzungen um stabile sterile Lösungen oder feste Zusammensetzungen handeln, die zum Anwendungszeitpunkt in pyrogenfreiem sterilem Wasser, Serum oder einem anderen pharmazeutisch unbedenklichen Träger gelöst werden. Zur Anwendung in Form von trockenen Aerosolen, die für die direkte Inhalation bestimmt sind, wird der Wirkstoff fein verteilt und mit einem festen wasserlöslichen Verdünnungsmittel oder Träger mit einer Teilchengröße von 30-80 μm, beispielsweise Dextran, Mannit oder Lactose, kombiniert.
  • In der Humantherapie eignen sich die neuen erfindungsgemäßen Streptogramin-Derivate insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs. Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Der Arzt bestimmt die Dosierung, die er für die geeignetste hält, in Abhängigkeit von der Behandlung, vom Alter, vom Gewicht, vom Ausmaß der Infektion und anderen für den zu behandelnden Patienten spezifischen Faktoren. Im allgemeinen liegen die Dosen zwischen 0,5 und 3 g Wirkstoff in 2 oder 3 Verabreichungen pro Tag auf oralem oder parenteralem Weg für einen Erwachsenen.
  • Das folgende Beispiel illustriert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
  • BEISPIEL
  • Nach der üblichen Technik werden Tabletten mit 250 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    – (16R)-20-Brom-16-desoxo-16-fluorpristinamycin IIA 175 mg
    – Pristinamycin IB 75 mg
    – Träger: Stärke, Kieselsäure, Dextrin, Gelatine, Magnesiumstearat: q.s.p. 500 mg

Claims (8)

  1. Gruppe-A-Streptogramin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00330001
    worin: – R1 für ein Halogenatom oder einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Azido- oder Thiocyanatorest oder einen Rest -NR'R'', worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R'' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest oder -OR''', worin R''' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest steht, oder auch -NR°R°°, worin R° und R°° für einen Methylrest stehen können oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclus, der außerdem noch ein anderes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, bilden können, bedeutet, und – R'1 für ein Wasserstoffatom steht oder – R1 und R'1 gemeinsam einen Oxorest bilden, – R2 für ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl-, Heteroaryl-, Alkylthio-, Phenylthio- oder Heteroarylthiorest steht, – R3 für ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Ethylrest steht und – die Bindung --- für eine Einfachbindung (27R-Stereochemie) oder eine Doppelbindung steht, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und die Alkenyl- und/oder Alkinylreste 2 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie Salze davon, sofern sie existieren.
  2. Verfahren zur Herstellung eines Gruppe-A-Streptogramin-Derivats gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch Metallierung eines Streptogramin-Derivats der allgemeinen Formel:
    Figure 00340001
    worin R'1, R3 und die Bindung --- die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 für ein Fluoratom oder einen Hydroxy- oder Alkyloxyrest oder einen Rest -NR'R'', worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet und R'' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest oder -OR''', worin R''' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest steht, oder auch -NR°R°°, worin R° und R°° für Methyl stehen können oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclus, der außerdem noch ein anderes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, bilden können, bedeutet oder R1 und R'1 gemeinsam einen Oxorest bilden, durch aufeinanderfolgende Einwirkung eines Amids und dann durch Einwirkung eines elektrophilen Agens, das durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden kann: R2-X (III)worin R2 für ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit Ausnahme eines Vinyl- oder Ethinylrests steht und X für ein Halogenatom oder einen Sulfonyloxyrest steht, oder auch durch Einwirkung eines Disulfids für den Fall, daß R2 für Alkylthio, Phenylthio oder Heteroarylthio steht, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung eines Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, worin R2 für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom steht, in ein Streptogramin-Derivat nach Anspruch 1, worin R2 für einen Vinyl-, Ethinyl-, Phenyl- oder Heteroarylrest steht, und/oder gegebenenfalls der Umwandlung des Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, worin R1 und R'1 gemeinsam einen Oxorest bilden, in ein entsprechendes Derivat, in dem R1 für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder einen Azido- oder Thiocyanatorest steht und R'1 für ein Wasserstoffatom steht, und/oder gefolgt von der Umwandlung eines Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, worin die Bindung --- für eine Doppelbindung steht, in ein Streptogramin-Derivats nach Anspruch 1, worin die Bindung --- für eine Einfachbindung steht.
  3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Gruppe-A-Streptogramin-Derivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem elektrophilen Agens um einen unter N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, 1,1,2,2-Tetrafluor-1,2-dichlorethan oder -dibromethan, 1,2-Dibrom-1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2-Diiodethan, 1,2-Dibromethan, 1-Chlor-2-iodethan oder Hexachloraceton ausgewählten Halogen-Donor handeln kann.
  4. Von Gruppe-A-Streptograminen abgeleitetes Polyanion, das je nach Art der Substituenten und je nachdem, ob die Bindung --- für eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung steht, den Strukturen der folgenden allgemeinen Formeln entspricht:
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Fluoratom, einen Alkyloxyrest oder einen Rest NR'R'', worin R' ein einen Methylrest bedeutet und R'' einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest oder -OR''', worin R''' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Allyl-, Propinyl- oder Benzylrest steht, oder auch -NR°R°°, worin R° und R°° für einen Methylrest stehen können oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4- oder 5-gliedrigen Heterocyclus, der außerdem noch ein anderes, unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewähltes Heteroatom enthalten kann, bilden können, bedeutet.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Gruppe-A-Streptogramin-Derivat gemäß Anspruch 1 in reiner Form oder in Form einer Kombination mit mindestens einem Gruppe-B-Streptogramin-Derivat und/oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen.
  6. Gruppe-A-Streptogramin-Derivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für einen Heteroaryl- oder Heteroarylthiorest steht, wobei letzterer mono- oder bicyclisch sein kann und 1 bis 4 unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält, sowie Salze davon, sofern sie existieren.
  7. Gruppe-A-Streptogramin-Derivat gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Heteroarylrest unter Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pirazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Thiadiazolyl oder Oxadiazolyl ausgewählt sein kann, sowie Salze davon, sofern sie existieren.
  8. Gruppe-A-Streptogramin-Derivat gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter – (16R)-20-Brom-16-deoxo-16-fluorpristinamycin IIB – (16R)-16-Deoxo-16-fluor-20-methylpristinamycin IIB – (16R)-16-Deoxo-16-dimethylamino-20-methylpristinamycin IIB – (16R)-20-Brom-16-deoxo-16-fluorpristinamycin IIA – (16R)-16-Deoxo-16-fluor-20-vinylpristinamycin IIB – 20-Methylpristinamycin IIB – (16R)-16-Deoxo-16-hydroxy-20-methylpristinamycin IIB und – (16R)-16-Deoxo-16-methoxy-20-methylpristinamycin IIB sowie Salzen davon, sofern sie existieren.
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