ES2283654T3 - Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. - Google Patents
Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2283654T3 ES2283654T3 ES02805806T ES02805806T ES2283654T3 ES 2283654 T3 ES2283654 T3 ES 2283654T3 ES 02805806 T ES02805806 T ES 02805806T ES 02805806 T ES02805806 T ES 02805806T ES 2283654 T3 ES2283654 T3 ES 2283654T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- radical
- derivative
- atom
- methyl
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 37
- -1 cycloalkoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 14
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JCEYKTSZCHPLIB-UHFFFAOYSA-N diazonio(thiocyanato)azanide Chemical compound [N-]=[N+]=NSC#N JCEYKTSZCHPLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 claims description 22
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 108010063483 Streptogramin Group A Proteins 0.000 claims description 3
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-iodoethane Chemical compound ClCCI JTWWWQGSFTWWDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 20
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 19
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010015791 Streptogramin A Proteins 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N pristinamycin IIA Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N pristinamycin component IIA Natural products C1C(=O)CC(O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=CC(C)C(C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N vernamycin-Bbeta Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(NC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 0 C[C@@](COC(C1C=CCC1C(C1=COC(C=C(C2)O)=*C1)=O)=O)C=CC(O)=*CC=CC(C)=C[C@]2O Chemical compound C[C@@](COC(C1C=CCC1C(C1=COC(C=C(C2)O)=*C1)=O)=O)C=CC(O)=*CC=CC(C)=C[C@]2O 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Component I A Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 2
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N acetylene tetrachloride Natural products ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N efepristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(NC)=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O PCOXSOQWQVRJCH-RIECGXCRSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 2
- BYRKDHSWMQLYJB-UHFFFAOYSA-N pristinamycin IC Chemical compound CN1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C)NC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC=CN=2)O)C(C)OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 BYRKDHSWMQLYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 2
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 3-hydroxy-N-[(3R,6S,7R,10S,13S,16S,22R,24R)-24-hydroxy-7,11,13,17,20-pentamethyl-16-[(2S)-3-methylbutan-2-yl]-3-(2-methylpropyl)-2,5,9,12,15,18,21-heptaoxo-10-phenyl-8-oxa-1,4,11,14,17,20-hexazabicyclo[20.3.0]pentacosan-6-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]2C[C@@H](O)CN2C1=O)c1ccccc1 SATIISJKSAELDC-ZIOPZPSVSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001518258 Streptomyces pristinaespiralis Species 0.000 description 1
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALWUEBKKOGWOF-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[I+] Chemical compound [Cl-].[I+] OALWUEBKKOGWOF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCMXSHCLAODMQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)C=C SKCMXSHCLAODMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYXHZQXAKTFIU-UHFFFAOYSA-N lithium;2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound [Li].CC1(C)CCCC(C)(C)N1C(N)=O SZYXHZQXAKTFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N neoviridogrisein-II Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C(C)C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O XMKLKZFSQXZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 108010026573 virginiamycin factor S1 Proteins 0.000 description 1
- FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N virginiamycin s1 Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@@H]2C(=O)N(C)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-CPKGNLGUSA-N 0.000 description 1
- AVCLYXFQZNDKMW-UHFFFAOYSA-N virginiamycin s3 Chemical compound CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)C(O)CN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O AVCLYXFQZNDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N virginiamycin-S1 Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O FEPMHVLSLDOMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un derivado del grupo A de las estreptograminas de fórmula general: en la que: ¿ R1 representa un átomo de halógeno o un radical: hidroxi, alcoiloxi, azido, tiocianato o R1 representa un radical -NR''R" para el que R'' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo y R" es un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo, bencilo u -OR"'', siendo R"'' un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo o bencilo o bien R" representa -NR°R°°, pudiendo representar R° y R°° un radical metilo o formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones saturados o insaturados, pudiendo contener además otro heteroátomo elegido entre: nitrógeno, oxígeno o azufre y ¿ R''1 representa un átomo de hidrógeno o bien, ¿ R1 y R''1 forman juntos un radical oxo, ¿ R2 representa un átomo de halógeno o un radical alcoílo, alquenilo o alquinilo, fenilo o heteroarilo o un radical alcoiltio, feniltio o heteroariltio, ¿ R3 es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo y ¿ el enlace representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un doble enlace, los radicales alcoílo que contienen 1 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada y los radicales alquenilo y/o alquinilo que contienen 2 a 6 carbonos en cadena lineal o ramificada, así como sus sales cuando existan.
Description
Derivados de estreptograminas, su preparación y
las composiciones que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados del
grupo A de las estreptograminas de fórmula general:
que presentan una actividad
antibacteriana especialmente
interesante.
Entre las estreptograminas conocidas, la
pristinamicina (RP 7293), antibacteriano de origen natural producido
por Streptomyces pristinaespiralis, fue aislada por primera
vez en 1.955. La pristinamicina comercializada con el nombre de
Pyostacine® está constituida principalmente por pristinamicina IIA
asociada a la pristinamicina IA.
Otro antibacteriano de la clase de las
estreptograminas: la virginiamicina, se ha aislado a partir de
Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and
Chemotherapy, 5, 632 (1.955)]. La virginiamicina
(Staphylomicine®) está constituida principalmente por factor M_{1}
(VM1) asociado al factor S (VS).
La patente de EE.UU. A-5 242 938
se refiere a las Virginiamicinas M1 que se preparan por
sustituciones en la posición 14-OH o/y
16-OH.
F. Le Goffic et coll., Eur J. Med. Chem. Chimica
Therapeutica, 16(1), 69-72 (1.981) describen
la preparación de derivados dihidroxilados de la pristinamicina
IIA.
En la solicitud de patente británica GB 2 206
879 se han descrito derivados modificados del grupo A de las
estreptograminas de estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sin embargo estos derivados sólo
manifiestan una actividad
baja.
Ahora se ha encontrado que los derivados de la
estreptogramina del grupo A de fórmula general (I) en la que:
- \blacksquare
- R_{1} representa un átomo de halógeno o un radical: hidroxi, alcoiloxi, azido, tiocianato o R_{1} representa un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo y R'' es un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''' un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo o bencilo o bien R'' representa -NRºRº º, pudiendo representar Rº y Rº º un radical metilo o formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones saturados o insaturados, pudiendo además contener otro heteroátomo elegido entre: nitrógeno, oxígeno o azufre y
- \blacksquare
- R'_{1} representa un átomo de hidrógeno o bien,
- \blacksquare
- R_{1} y R'_{1} forman juntos un radical oxo,
- \blacksquare
- R_{2} representa un átomo de halógeno o un radical alcoílo, alquenilo o alquinilo, fenilo o heteroarilo o un radical alcoiltio, feniltio o heteroariltio,
- \blacksquare
- R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo y
- \blacksquare
- el enlace \quimic representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un doble enlace,
los radicales alcoílo que contienen 1 a 6
carbonos en cadena lineal o ramificada y los radicales alquenilo y/o
alquinilo que contienen 2 a 6 carbonos en cadena lineal o
ramificada, presentan una actividad antibacteriana particularmente
interesante especialmente sobre los gérmenes bacterianos
resistentes, solos o asociados a un derivado de la estreptogramina
del grupo B.
Según la invención, cuando R_{1} y o R_{2}
es un átomo de halógeno, puede representar: flúor, cloro, bromo o
yodo;
cuando R_{2} es un radical heteroarilo o
heteroariltio, este último es mono o bicíclico y comprende 1 a 4
heteroátomos elegidos entre: nitrógeno, oxígeno o azufre.
Como ejemplo, cuando R_{2} es un radical
heteroarilo o heteroariltio, el radical heteroarilo se puede elegir
entre: piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazolilo, indazolilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo.
Según la invención, los derivados de la
estreptogramina de fórmula general (I) se pueden preparar por
metalación de un derivado de estreptogramina de fórmula general:
en la que R'_{1}, R_{3} y el
enlace \quimic se definen como anteriormente y R_{1} representa
un átomo de flúor o un radical hidroxi, alcoiloxi o representa un
radical -NR'R'' para el que R' es H o un radical metilo y R'' es H,
un radical: alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo, bencilo u
-OR''', siendo R''': H, alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo o
bencilo o bien R'' representa -NRºRº º, pudiendo ser Rº y Rº º
metilo o formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
un heterociclo de 4 ó 5 eslabones saturados o insaturados, pudiendo
además contener otro heteroátomo elegido entre: nitrógeno, oxígeno o
azufre o bien R_{1} y R'_{1} forman juntos un radical
oxo,
por acción sucesivamente de un amiduro para dar
un polianión que responda, según la naturaleza de los sustituyentes
y según que se opere a partir de un derivado de estreptograminas de
fórmula general (II) para el que el enlace \quimic es un enlace
doble o un enlace simple, a las estructuras de las fórmulas
generales:
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
y para las que R_{3} se define
como anteriormente y R_{1} representa un átomo de flúor o un
radical alcoiloxi o representa un radical -NR'R'' para el que R' es
un radical metilo y R'' es un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo,
propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''': H, alcoílo, cicloalcoílo,
alilo, propinilo o bencilo o bien R'' representa -NRºRº º, pudiendo
ser Rº y Rº º metilo o formar junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones saturados o
insaturados, pudiendo además contener otro heteroátomo elegido
entre: nitrógeno, oxígeno o azufre, después por acción de un agente
electrófilo que puede estar representado por la fórmula
general:
(III)R_{2}-X
en la que R_{2} es un átomo de
halógeno, un radical alcoílo, un radical alquenilo o alquinilo, con
la excepción de representar un radical vinilo o etinilo y X
representa un átomo de halógeno o un radical sulfoniloxi o bien por
acción de un disulfuro cuando R_{2} es alcoiltio, feniltio o
heteroariltio, seguido llegado el caso por la transformación de un
derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que
R_{2} es un átomo de cloro, bromo o yodo, en un derivado de
estreptogramina de fórmula general (I) para el que R_{2} es
radical: vinilo, etinilo, fenilo o heteroarilo y/o llegado el caso,
transformar el derivado de estreptogramina de fórmula general (I)
para el que R_{1} y R'_{1} forman juntos un radical oxo en un
derivado correspondiente para el que R_{1} es un átomo de cloro,
bromo o yodo o un radical azido o tiocianato y R'_{1} es un átomo
de hidrógeno y/o seguido de la transformación de un derivado de
estreptogramina de fórmula general (I) para el que el enlace
\quimic es un doble enlace en un derivado de estreptogramina de
fórmula general (I) para el que el enlace \quimic es un enlace
simple.
La reacción de metalación se efectúa
generalmente a una temperatura comprendida entre -100 y -20ºC, en
presencia de 4 a 7 equivalentes de un amiduro, preferentemente un
amiduro de litio, por ejemplo elegido entre diisopropilamiduro de
litio o 2,2,6,6-tetrametilpiperidinamiduro de litio,
en un disolvente anhidro especialmente un éter como por ejemplo
tetrahidrofurano anhidro, eventualmente en presencia de un
disolvente conjunto como
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
o hexametilfosforotriamida, en presencia o no de aditivos como por
ejemplo tetrametiletilendiamina,
diazabiciclo[2,2,2]octano o cloruro de litio anhidro.
Es ventajoso operar en medio inerte por ejemplo en argón.
La reacción del agente electrófilo
[especialmente representada por la fórmula general (III)] se efectúa
a una temperatura comprendida entre -80 y 20ºC. El reactivo
electrófilo se elige ventajosamente entre los halogenuros o los
sulfonatos de: alcoílo, alilo, propargilo, bencilo o
heteroarilmetilo o incluso se elige entre bromo o iodo o cloruro de
iodo, se puede elegir igualmente entre los donadores de halógeno
(N-bromo o N-clorosuccinimida,
1,1,2,2-tetra-fluoro-1,2-dicloro
o dibromoetano,
1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano,
1,2-diiodoetano o 1,2-dibromoetano,
1-cloro-2-iodoetano,
hexacloroacetona, por ejemplo). Se opera ventajosamente en un
disolvente orgánico como un éter, tetrahidrofurano por ejemplo.
La operación posterior de transformación de un
derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que
R_{2} es cloro, bromo o iodo, en un derivado de estreptogramina de
fórmula general (I) para el que R_{2} es: vinilo, etinilo, fenilo
o heteroarilo se efectúa preferentemente a partir de un derivado
para el que el halógeno es bromo o iodo, por acción de un derivado
de estaño (viniltributilestaño, viniltrimetilestaño por ejemplo) o
un derivado de boro (ácido borónico o derivado de
9-bora-biciclo[3,3,1]nonano
por ejemplo) o un derivado de cinc (por ejemplo de estructura
R_{2}ZnCl) en presencia de un catalizador como un derivado de
paladio (por ejemplo el
tetrakis-trifenilfosfinapaladio) en presencia o no
de una fosfina (como por ejemplo la
tetrakis-trifenilfosfina) de una base (como por
ejemplo una base nitrogenada: trietilamina, dietilamina, piperidina
o un carbonato: carbonato de sodio o de potasio) y eventualmente en
presencia de un catalizador conjunto como una sal de cobre (CuI), en
un disolvente orgánico inerte o una mezcla de disolventes como un
hidrocarburo aromático (tolueno por ejemplo), un nitrilo
(acetonitrilo), una amida (como por ejemplo dimetilformamida) o un
éter (tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 20ºC y
la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
La operación posterior de transformación de un
derivado de estreptogramina de fórmula general (I) para el que
R_{1} y R'_{1} forman juntos un radical oxo en un
correspondiente derivado para el que R_{1} es un átomo de cloro,
bromo o iodo o un radical azido o tiocianato y R'_{1} es un átomo
de hidrógeno, se efectúa según la solicitud descrita en la
solicitud de patente internacional WO O1/02427 incorporada en la
presente memoria como referencia.
Cuando R_{1} y R'_{1} se definen como
anteriormente con excepción de representar juntos un radical oxo, la
operación posterior de transformación de un derivado de
estreptogramina de fórmula general (I) para el que el enlace
\quimic es un doble enlace en un derivado de estreptogramina de
fórmula general (I) para el que el enlace \quimic es un enlace
simple (estereoquímica 27R), se efectúa generalmente por reducción
en medio de hidruro alcalino (borohidruro de sodio, borohidruro de
litio por ejemplo), en un disolvente tal como éter (tetrahidrofurano
por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC. La
separación de los 2 epímeros en C_{27} se efectúa según los
métodos habituales que no alteran el resto de la molécula,
especialmente por cristalización o cromatografía.
Los derivados de la estreptogramina del grupo A
de fórmula general (II) para los que R_{1} es un átomo de flúor o
un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de hidrógeno o un
radical metilo y R'' es un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo,
cicloalcoílo, alilo, propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''' un
átomo de hidrógeno, un radical: alcoílo, cicloalcoílo, alilo,
propinilo o bencilo o bien R'' representa -NRºRº º, pudiendo
representar Rº y Rº º un radical metilo o formar junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones
saturados o insaturados, pudiendo además contener otro heteroátomo
elegido entre: nitrógeno, oxígeno o azufre, pudiéndose preparar
según o por analogía con los métodos descritos en las solicitudes de
patente internacional WO 99/05165 y WO 01/02427.
El derivado dihidroxilado de la estreptogramina
de fórmula general (II) se puede obtener según los métodos descritos
por F. Le Goffic et coll., Eur J. Med. Chem. Chimica Therapeutica,
16(1), 69-72 (1.981) o en la solicitud de
patente francesa FR 2 795 733.
La separación de la forma epímera 16R y de la
forma epímera 16S se efectúa según los métodos habituales; por
ejemplo la separación de las formas epímeras se puede efectuar por
cromatografía, cromatografía por desorción súbita, cromatografía
líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés), en fase
quiral o no o cromatografía de reparto centrífuga (CRC), a partir de
la mezcla de los epímeros 16R y 16S o por cristalización.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (II) para los que R_{1} es un radical alcoiloxi se pueden
preparar por acción de un derivado de fórmula general:
(V)alc-X
para el que alc representa el
radical alcoílo correspondiente y X representa un átomo de halógeno
o un radical metilsulfoniloxi, p.toluenosulfoniloxi o
trifluorometilsulfoniloxi, en presencia de un agente de
transferencia de fase, en un derivado dihidroxilado de
estreptogramina de fórmula
general:
en la que R_{3} y el enlace
\quimic se definen como anteriormente y eventualmente la función
hidroxi en posición 14 y/o la función amida en posición 8 se han
protegido previamente, seguido llegado el caso de la eliminación
del/de los
radical(es) protector(es).
radical(es) protector(es).
Preferentemente, cuando X es un átomo de
halógeno, se hace actuar un derivado de fórmula general (V) para el
que X es un átomo de bromo o iodo.
El agente de transferencia de fase se elige
ventajosamente entre los derivados de amonio cuaternario (por
ejemplo las sales de tetraalcoilamonio o de trialcoil bencilamonio
como: cloruro, bromuro o sulfato)
La reacción se efectúa generalmente en medio
básico, por ejemplo en presencia de hidróxido de sodio o de potasio
o en presencia de carbonato de potasio o de carbonato de cesio, a
una temperatura comprendida entre 10 y 60ºC, en medio
hidroorgánico, por ejemplo en un hidrocarburo (tolueno por ejemplo),
un disolvente halogenado (por ejemplo diclorometano) o un éster
(acetato de etilo especialmente). Preferentemente se opera a
aproximadamente 20ºC. Preferentemente igualmente se opera en
presencia de un exceso de derivado de fórmula general (V).
La protección y la desprotección del radical
hidroxi en posición 14 o de la amida en posición 8 se efectúa según
los métodos habituales, que no afectan al resto de la molécula,
especialmente por aplicación de los métodos descritos por T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ª
ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1.991) o por Mc Omie,
Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1.973). Por
ejemplo la protección del radical hidroxi se efectúa por un radical
alilo que se pone en su sitio y se elimina según los métodos
conocidos. La protección de la amida se puede efectuar especialmente
por el radical -t:butoxicarbonilo.
Cuando la reacción conduce a una mezcla de los
isómeros 14- y 16-O-alcoílos, estos
últimos se pueden separar según los métodos habituales que no
alteran el resto de la molécula, especialmente por cromatografía
[Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) en fase normal o
inversa, en fase quiral o no o por cromatografía por desorción
súbita] o por cristalización.
Los derivados de pristinamicina de fórmula
general (IV) corresponden respectivamente a la pristinamicina IIA
(PIIA), pristinamicina IIB (PIIB), pristinamicina IIC (PIIC),
pristinamicina IID (PIID), pristinamicina IIF (PIIF) y
pristinamicina IIG (PIIG) que son los componentes conocidos de la
pristinamicina natural. Los componentes PIIF y PIIG han sido
descritos en la solicitud de patente europea EP 614910. La
pristinamicina IIC (PIIC) y la pristinamicina IID (PIID) se pueden
obtener como se describe por J.C. Barriére et coll.., Expert. Opin.
Invest. Drugs, 3(2), 115-31 (1.994).
Los derivados de la pristinamicina de fórmula
general (IV) se representan a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical
metilo o etilo y
el enlace \quimic representa un enlace simple
(estereoquímica 27R) o un doble enlace.
La preparación y la separación de los
componentes de las estreptograminas naturales del grupo A
[estreptograminas de fórmula general (IV)] se efectúa por
fermentación y aislamiento de los constituyentes a partir del mosto
de fermentación según o por analogía con el método descrito por J.
Preud'homme et coll., Bull. Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585 (1.968) o en
la patente europea EP 614910. Alternativamente la preparación de los
componentes naturales del grupo A se puede efectuar por fermentación
específica, como se describe en la solicitud de patente francesa FR
2.689.518.
Los derivados de la estreptogramina de fórmula
general (I) se pueden purificar llegado el caso por métodos físicos
tales como cristalización, cromatografía o CRC.
Los derivados de estreptogramina de fórmula
general (I) para los que R_{1} representa un radical -NR'R'' se
pueden transformar al estado de sales de adición de ácido, por los
métodos conocidos. Se entiende que estas sales, cuando existen,
entran también en el marco de la presente invención.
Como ejemplos de sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales formadas con
ácidos minerales (hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos,
fosfatos) o con ácidos orgánicos (succinatos, fumaratos, tartratos,
acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanosulfonatos,
etanosulfonatos, fenilsulfonatos,
p-toluenosulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o
canforsulfonatos o con derivados de sustitución de estos
compues-
tos).
tos).
Se entiende que las asociaciones formadas en
medio de derivados según la invención y las estreptograminas del
grupo B entran igualmente en el marco de la presente invención.
Los derivados de estreptogramina según la
presente invención presentan propiedades antibacterianas y
propiedades sinergizantes de la actividad antibacteriana de los
derivados de estreptogramina del grupo B. Son particularmente
interesantes a causa de su fuerte actividad solos o asociados.
Cuando están asociados con un componente o un
derivado del grupo B de las estreptograminas, estos últimos se
pueden elegir según se quiera obtener una forma administrable por
vía oral o parenteral, entre los componentes naturales:
pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC,
pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF,
pristinamicina IG, virginiamicina S1, S3 o S4, vernamicina B o C,
etamicina o entre los derivados de hemisíntesis tales como los
descritos en las patentes o las solicitudes de patente de EE.UU.
4618599, patente de EE.UU. 4798827, patente de EE.UU. 5326782,
patente de EE.UU. 5786449, patente internacional WO 01/10895,
patente internacional WO 01/07467, patente europea EP 772630,
patente europea EP 770132 o patente europea EP 1056071.
Los derivados de estreptogramina según la
presente invención presentan propiedades antibacterianas y
propiedades sinergizantes de la actividad antibacteriana de los
derivados de estreptogramina del grupo B, especialmente en
Staphylococcus Epidermidis N52 o en cepas resistentes como
Staphylococcus aureus Stephan. Son particularmente
interesantes a causa de su fuerte actividad solos o asociados.
\newpage
Los derivados de estreptogramina según la
invención in vitro en Staphylococcus Epidermidis N52,
se muestran activos en concentraciones comprendidas entre 1 y 64
\mug/ml solos o entre 0,25 y 32 \mug/ml asociados con un
derivado del grupo B como la pristinamicina IB. Se muestran activos
in vitro en Staphylococcus aureus Stephan, en las
concentraciones comprendidas entre 0,5 y 64 \mug/ml.
Finalmente, los productos según la invención no
han revelado toxicidad.
Los siguientes ejemplos, dados como no
limitantes, ilustran la presente invención.
En los ejemplos que siguen, la nomenclatura
16-desoxopristinamicina IIA (o IIB) significa
reemplazar la función cetona en posición 16 por 2 átomos de
hidrógeno. A medida que se cromatografía, todas las fracciones se
analizan por cromatografía de capa fina (CCF), en placas de sílice
Merck 60F254. Las fracciones correspondientes a una misma mancha en
CCF se reúnen después se concentran a sequedad, a presión reducida
(30ºC; 2,7 kPa). Los residuos así obtenidos se analizan por las
técnicas espectroscópicas habituales (RMN; IR; MS) lo que permite
identificar el producto esperado.
A 5,32 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoropristinamicina
II_{B} en disolución en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro,
se adiciona, en una hora, a -72ºC, en atmósfera de argón, una
disolución de diisopropilamiduro de litio, enfriada a -50ºC. Esta
última se ha preparado previamente por adición, a -50ºC, de 31
cm^{3} de n-butillitio (1,6 M en hexano) a una
disolución de 100 cm^{3} de tetrahidrofurano y 7 cm^{3} de
diisopropilamina seguido por una subida a 20ºC después de la
adición. A la disolución parda y espesa resultante, mantenida a
-72ºC, se añaden rápidamente 7,5 cm^{3} de
tetrametiletilendiamina. Después de agitación de la mezcla de
reacción diez minutos a -72ºC, se adiciona todavía a -72ºC, en
quince minutos, 9,8 g de 1,2-dibromo
1,1,2,2-tetracloroetano en disolución en 20
cm^{3} de tetrahidrofurano. La mezcla se agita 1 hora a -72ºC
antes de la adición, gota a gota, de 10 cm^{3} de ácido acético
después de 100 cm^{3} de agua. La disolución obtenida llevada a
20ºC se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en 100
cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase
orgánica se separa y la fase acuosa se extrae en 100 cm^{3} de
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 50
cm^{3} de agua con adición de ácido clorhídrico 1N de manera que
se ajuste el pH de la fase acuosa a 2. La fase orgánica resultante
se separa, se lava sucesivamente en 50 cm^{3} de agua, mediante
una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y 50 cm^{3} de
salmuera, después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar
10,3 g de un merengue naranja. Este residuo se purifica mediante
dos cromatografías por desorción súbita sucesivas en sílice
[eluyente: Acetato de etilo/Ciclohexano (70/30 en volumen) después
diclorometano/metanol (97/3 en volumen)]. Después de la
concentración a presión reducida (2,7 kPa) de las fracciones que
contienen lo esperado, se obtienen 0,53 g de
(16R)-20-bromo-16-desoxo-16-fluoropristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo amarillo pálido que funde alrededor
de 172ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,12 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,15 (mt: 5H); 1,81 (s:
3H); 2,16 (mt: 1H); 2,27 (mt: 1H); 2,77 (mt: 1H); 2,91 (ddd, J =
26-17 y 5 Hz: 1H); 3,18 (t desdoblado, J = 17 y 7
Hz: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,65 (mt: 1H); 4,06 (mt: 1H); 4,58 (mt: 1H);
4,81 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); de 4,80 a 4,90 (mt: 1H); 4,87 (dd, J
= 9 y 4 Hz: 1H); 5,12 (dmt, J_{HF} = 48 Hz: 1H); 5,43 (d ancho, J
= 9 Hz: 1H); 5,71 (ddd, J = 16-8,5 y 4 Hz: 1H); 5;83
(dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H); 5,94 (mt: 1H); 6,24 (d, J = 16 Hz: 1H);
6,53 (dd, J = 16 y 5 Hz: 1H).
A una disolución enfriada a 0ºC de 0,76 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-20-metilpristinamicina
II_{A} en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano, se adicionan
rápidamente 0,87 cm^{3} de borohidruro de litio (2 M en
tetrahidrofurano). Después de la adición, la mezcla de reacción se
agita a 0ºC durante 3,5 horas antes de añadir 10 cm^{3} de ácido
clorhídrico 1N y 10 cm^{3} de agua. El pH de la mezcla obtenida se
ajusta a 6,7 por adición de una disolución acuosa de bicarbonato de
sodio. La mezcla se extrae 2 veces en 35 cm^{3} de diclorometano.
Las fases orgánicas se reúnen después se lavan en 30 cm^{3} de
salmuera, se secan en sulfato de sodio, se filtran y se concentran a
sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,63 g de un
merengue blanco que se purifica mediante HPLC semipreparativa [fase
Kromasil C8 10 \mum; eluyente: Agua/Acetonitrilo (60/40 en
volumen)]. Las fracciones que contienen el producto esperado se
extraen 2 veces en 30 cm^{3} de diclorometano. Las fases
orgánicas se reúnen después se secan en sulfato de sodio, se filtran
y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para
proporcionar 0,145 g de un sólido blanco. Esto se agita 1 hora en
una mezcla de pentano/éter diisopropílico, se filtra después se seca
una noche a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 0,12 g de
(16R)-16-Desoxo-16-fluoro-20-metil-pristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo blanco que funde alrededor de
137ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,11 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,65 (d, J = 3,5 Hz: 1H); de 1,65 a
2,05 (mt: 5H); 1,81 (s: 3H); 2,13 (mt: 1H) 2,22 (mt: 1H); 2,53 (s:
3H); 2,76 (mt: 1H); 2,86 (ddd, J = 24-17 y 5 Hz:
1H); 3,12 (t desdoblado, J = 17 y 7 Hz: 1H); 3,48 (ddd, J =
16-9 y 3 Hz: 1H); 3,73 (mt: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,55
(ddd ancho, J = 16-9 y 3 Hz: 1H); 4,81 (dd, J = 10 y
2 Hz: 1H); de 4,80 a 4,90 (mt: 1H); 4,85 (dd, J = 9 y 3,5 Hz: 1H);
5,12 (dmt, J_{HF} = 48 Hz: 1H); 5,42 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,70
(ddd, J = 16-9 y 4 Hz: 1H); 5,82 (dd, J = 16 y 2 Hz:
1H); 5,94 (mt: 1H); 6,23 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16
y 5 Hz: 1H).
La
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-20-metilpristinamicina
II_{A} se puede obtener de la manera siguiente.
A 10,6 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoropristinamicina
II_{A} en 300 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro y 20 cm^{3}
de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
se adiciona, en una hora, a -72ºC, en atmósfera de argón, una
disolución de diisopropilamiduro de litio, enfriada a -50ºC. (Esta
última se ha preparado previamente por adición, a -30ºC, de 50
cm^{3} de n-butillitio (1,6 M en hexano) a una
disolución de 100 cm^{3} de tetrahidrofurano y 11,2 cm^{3} de
diisopropilamina seguido por una subida a 20ºC después de la
adición). A la disolución parda y espesa resultante mantenida a
-72ºC, se añaden rápidamente 12,1 cm^{3} de
tetrametiletilendiamina. Después de agitación de la mezcla de
reacción diez minutos a -72ºC, se adicionan, todavía a -72ºC, en
cinco minutos, 12,4 g de yoduro de metilo. La mezcla se agita 1
hora a -72ºC antes de la adición, gota a gota, de 12,6 cm^{3} de
ácido acético además de 60 cm^{3} de agua. La disolución obtenida
llevada a 20ºC se concentra a presión reducida. El aceite espeso,
pardo, obtenido, se recoge en 200 cm^{3} de agua y 500 cm^{3} de
acetato de etilo. Se adiciona ácido clorhídrico concentrado (10
cm^{3}) de manera que se ajuste el pH de la fase acuosa a 3. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae en 200 cm^{3}
de acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavan en 200
cm^{3} de agua con adición de bicarbonato de sodio de manera que
se obtenga un pH final de 7-8. La fase orgánica
resultante se separa, se lava en 100 cm^{3} de salmuera, después
se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad a
presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 15,1 g de un aceite
pardo que se purifica por dos cromatografías por desorción súbita
sucesivas [eluyente: Acetato de etilo/Ciclohexano (50/50 en
volumen) después diclorometano/metanol/acetonitrilo (94/3/3 en
volumen)]. Después de concentración a presión reducida (2,7 kPa), se
obtiene 1 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-20-metilpristinamicina
II_{A}, en forma de un polvo blanco que funde alrededor de
178ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,99 (d, J = 6,5 Hz: 6H); 1,13 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,52 (d, J = 4 Hz: 1H); 1,75 (s: 3H); de 1,95 a 2,20 (mt: 2H);
2,27 (mt: 1H); 2,41 (s: 3H); de 2,60 a 2,90 (mt: 3H); 2,97 (mt: 1H);
3,18 (t desdoblado, J = 14,5 y 3,5 Hz: 1H); 3,85 (d muy ancho, J =
18 Hz: 1H); 4,08 (mt: 1H); 4,29 (mt: 2H); de 4,40 a 4,70 (mt: 1H);
4,62 (mt: 1H); 4,94 (mt: 2H); 5,66 (dt, J = 16 y 4 Hz: 1H); 5,91 (d
ancho, J = 16 Hz: 1H); 5,99 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,14 (t, J = 3
Hz: 1H); 6,59 (dd, J = 16 y 7 Hz: 1H); 7,07 (mf: 1H).
A una disolución de 1 g de
(16R)-16-desoxo-16-dimetilaminopristinamicina
II_{A} en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, se adiciona
gota a gota, a -75ºC, en atmósfera de argón, una disolución de
diisopropilamiduro de litio. Esta última se ha preparado
previamente por adición, a -15ºC, de 5,6 cm^{3} de
n-butillitio (1,6 M en hexano) a una disolución de
10 cm^{3} de tetrahidrofurano y 1,26 cm^{3} de diisopropilamina.
La disolución parda oscura resultante se agita cinco minutos a
-70ºC antes de la adición, gota a gota, de 0,56 cm^{3} de yoduro
de metilo. Después de la adición, la mezcla se agita 5 minutos a
-70ºC, después se adicionan 50 cm^{3} de agua y 7 cm^{3} de una
disolución acuosa de ácido fosfórico al 10%. La mezcla obtenida
llevada a 20ºC se extrae 3 veces en 75 cm^{3} de acetato de
etilo. Las fases orgánicas juntas se lavan en 75 cm^{3} de
salmuera, después se secan en sulfato de sodio, se filtran y se
concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para
proporcionar 0,94 g de un sólido amarillo que se purifica por HPLC
preparativa [Kromasil C8®, 10 \mum; eluyente: agua/acetonitrilo
(72,5/27,5 en volumen) con adición de ácido trifluoroacético al
0,1%]. Después de la concentración de las fracciones que contienen
lo esperado a presión reducida (2,7 kPa), se obtiene un merengue
blanco que se agita en 20 cm^{3} de éter diisopropílico después de
filtrado. El sólido obtenido se seca a presión reducida (2,7 kPa)
para proporcionar 0,15 g de
(16R)-16-desoxo-16-dimetilamino-20-metilpristinamicina
II_{A}, en forma de un polvo blanco que funde alrededor de
145ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,98 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,13 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,69 (s: 3H); 1,76 (mt: 1H); de 1,95
a 2,10 (mt: 2H); de 2,35 a 2,50 (mt: 1H); 2,35 (s: 9H); 2,49 (t, J =
12 Hz: 1H); de 2,60 a 2,75 (mt: 2H); de 2,80 a 2,90 (mt: 1H); 2,89
(d ancho, J = 12 Hz: 1H); 3,68 (d muy ancho J = 18 Hz: 1H); 4,07
(mt: 1H); 4,33 (mt: 1H); 4,40 (mt: 1H); 4,52 (mf: 1H); 4,82 (d
ancho, J = 9 Hz: 1H); 4,95 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,63 (ddd, J =
16-5 y 3,5 Hz: 1H); 5,88 (d ancho, J = 16 Hz: 1H);
6,05 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,12 (t, J = 3 Hz: 1H); 6,51 (dd, J =
16 y 8 Hz: 1H); 7,48 (mf: 1H).
Se opera como en el ejemplo 1 pero a partir de
10,6 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoropristinamicina
II_{A} en 100 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro, con adición
en 45 minutos de una disolución de diisopropilamiduro de litio
(previamente preparada a partir de 50 cm^{3} de
n-butillitio, 300 cm^{3} de tetrahidrofurano y
11,2 cm^{3} de diisopropilamina), 12,1 cm^{3} de
tetrametiletilendiamina y 39 g de 1,1-dibromo
1,1,2,2-tetracloroetano en 100 cm^{3} de
tetrahidrofurano adicionados en 15 minutos. Después de tratamiento
acuoso, se obtienen 43 g de un aceite pardo que se agita durante 48
horas en presencia de éter diisopropílico. La suspensión resultante
se filtra, después se seca para proporcionar 15 g de un residuo
naranja que se purifica por dos cromatografías por desorción súbita
sucesivas [eluyente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (94/3/3 en
volumen) después acetato de etilo/ciclohexano (70/30 en volumen)].
Después de concentración a presión reducida (2,7 kPa) de las
fracciones que contienen el producto esperado, se obtiene un sólido
que se agita en 30 cm^{3} de éter etílico, se filtra después se
seca a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 1,9 g de
(16R)-20-bromo-16-desoxo-16-fluoropristinamicina
II_{A}, en forma de un polvo amarillo pálido que funde alrededor
de 105ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 0,99 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,12 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,53 (d, J = 3 Hz: 1H); 1,75 (s: 3H);
de 1,90 a 2,15 (mt: 2H); 2,30 (dddd, J =
30-16-5 y 3 Hz: 1H); de 2,60 a 2,80
(mt: 2H); 2,83 (mt: 1H); 3,02 (ddd, J = 14-10 y 7,5
Hz: 1H); 3,22 (t desdoblado, J = 14 y 3 Hz: 1H); 3,90 (d ancho, J =
20 Hz: 1H); 4,05 (mt: 1H); 4,26 (mt: 1H); de 4,25 a 4,40 (mf: 1H);
4,53 (d mf, J_{HF} = 48 Hz: 1H); 4,64 (mt: 1H); de 4,90 a 5,00
(mt: 1H); 4,93 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); 5,69 (dt, J = 16 y 4 Hz:
1H); 5,90 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,01 (d ancho, J = 16 Hz: 1H);
6,19 (t, J = 3 Hz: 1H); 6,60 (dd, J = 16 y 7,5 Hz: 1H); 7,18 (mf:
1H).
A una disolución de 0,7 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-20-iodopristinamicina
II_{B} en una mezcla de 21 cm^{3} de tolueno y 2,1 cm^{3} de
N,N-dimetilformamida, se adicionan rápidamente, a
20ºC y en argón, 0,62 cm^{3} de viniltributilestaño después 25 mg
de tetrakis-trifenilfosfinapaladio. La disolución
marrón obtenida se calienta 20 horas, a 80ºC. La mezcla de reacción
se filtra en Clarcel® y el filtrado obtenido se diluye por adición
de 50 cm^{3} de acetato de etilo. La disolución obtenida se lava
2 veces con 30 cm^{3} de agua después con 30 cm^{3} de salmuera.
La fase orgánica se seca en sulfato de magnesio, se filtra después
se concentra a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un
residuo sólido que se purifica por cromatografía por desorción
súbita en sílice [eluyente: diclorometano/metanol (97/3 en
volumen)]. Después de la concentración a presión reducida (2,7 kPa)
de las fracciones que contienen el producto esperado, se obtiene un
sólido que se agita en 30 cm^{3} de éter etílico, después se
filtra y se seca a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar
0,22 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-20-vinilpristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo beige que funde alrededor de
160ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,11 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,66 (d, J = 3,5 Hz: 1H); de 1,70 a
2,05 (mt: 5H); 1,82 (s: 3H); 2,15 (mt: 1H); 2,25 (mt: 1H); 2,76 (mt:
1H); 2,92 (ddd, J = 24-17 y 5 Hz: 1H); 3,18 (t
desdoblado, J = 17 y 7 Hz: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,73 (mt: 1H); 4,09
(mt: 1H); 4,56 (mt: 1H); 4,80 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); de 4,80 a
4,90 (mt: 1H); 4,85 (dd, J = 9 y 3,5 Hz: 1H); 5,15 (dmt, J_{HF} =
48 Hz: 1H); de 5,40 a 5,50 (mt: 1H); 5,42 (dd, J = II y 1 Hz: 1H);
5,70 (ddd, J = 16-9,5 y 4 Hz: 1H); 5,83 (dd, J = 16
y 1,5 Hz: 1H); 5,85 (dd, J = 18 y 1 Hz: 1H); 5,93 (d ancho, J = 9,5
Hz: 1H); 6,24 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16 y 4 Hz:
1H); 7,13 (dd, J = 18 y 11 Hz: 1H).
La
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-20-iodopristinamicina
II_{B} se puede obtener de la manera siguiente.
A 2,66 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoropristinamicina
II_{B} en disolución en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro,
se adiciona, en una hora, a -70ºC, en atmósfera de argón, una
disolución de diisopropilamiduro de litio, enfriada a -70ºC. (Esta
última se ha preparado previamente por adición, a -40ºC, de 12,4
cm^{3} de n-butillitio (1,6 M en hexano) a una
disolución de 50 cm^{3} de tetrahidrofurano y 2,8 cm^{3} de
diisopropilamina seguido por un pase a 20ºC, durante 5 minutos). A
la disolución naranja resultante mantenida a -72ºC, se añaden, en 5
minutos, 3 cm^{3} de tetrametiletilendiamina. Después de la
agitación de la mezcla de reacción 5 minutos a -70ºC, se adicionan
todavía a -70ºC, en diez minutos, 1,27 g de iodo en disolución en 10
cm^{3} de tetrahidrofurano. La mezcla se agita 15 minutos a -72ºC
antes de la adición, gota a gota, de 5 cm^{3} de ácido acético
además de 10 cm^{3} de agua una vez que la mezcla de reacción se
lleva a 0ºC. La mezcla obtenida se recoge en 800 cm^{3} de agua y
300 cm^{3} de acetato, de etilo. La fase orgánica se separa y la
fase acuosa se extrae en 300 cm^{3} de acetato de etilo. Las
fases orgánicas juntas se lavan en 300 cm^{3} de agua con adición
de ácido clorhídrico 1N de manera que se ajuste el pH de la fase
acuosa a 2 después de lavado. La fase orgánica resultante se
separa, se lava sucesivamente en 50 cm^{3} de agua, con una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y en 50 cm^{3} de
salmuera después se seca en sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar
un sólido marrón que se combina con otros dos lotes obtenidos en
condiciones análogas. Esta mezcla (8,3 g) se purifica por
cromatografía por desorción súbita sobre sílice [eluyente:
diclorometano/metanol (97/3 en volumen)]. Después de concentración a
presión reducida (2,7 kPa), se obtienen 0,75 g de
(16R)-16-desoxo-16-fluoro-20-iodopristinamicina
II_{B}, en forma de un polvo amorfo amarillo utilizado tal
cual.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,94 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,11 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,55 a 2,05 (mt: 5H); 1,80 (s:
3H); 2,15 (mt: 1H); 2,25 (mt: 1H); 2,75 (mt: 1H); 2,93 (ddd, J =
26-17 y 5 Hz: 1H); 3,21 (t desdoblado, J = 17 y 7,5
Hz: 1H); 3,48 (mt: 1H); 3,63 (mt: 1H); 4,07 (mt: 1H); 4,56 (mt: 1H);
4,79 (dd, J = 10 y 1,5 Hz: 1H); de 4,80 a 4,90 (mt: 1H); 4,89 (dd,
J = 9 y 4 Hz: 1H); 5,11 (d mt, J_{HF} = 48 Hz: 1H); 5,42 (d
ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,70 (ddd, J = 16-9 y 4 Hz:
1H); 5,82 (dd, J = 16 y 2 Hz: 1H); 5,92 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H);
6,24 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,52 (dd, J = 16 y 5 Hz: 1H).
A una mezcla de 1,2 g de cloruro de litio
(previamente secado a presión reducida a 150ºC), 35 cm^{3} de
tetrahidrofurano anhidro y 1,33 cm^{3} de diisopropilamina, se
adicionan, gota a gota, a -30ºC, en atmósfera de argón, 5,9
cm^{3} de n-butillitio (1,6 M en hexano). Después
de la adición, la mezcla se lleva a 0ºC antes de enfriarse de nuevo
a -70ºC. A la mezcla resultante se añaden entonces, en treinta
minutos, 50 cm^{3} de una disolución de tetrahidrofurano anhidro
que contiene 1 g de pristinamicina II_{A} anhidra. La
pristinamicina II_{A} anhidra se ha obtenido previamente a partir
de una disolución tolueno/diclorometano (400 cm^{3}/800 cm^{3})
que contiene 40 g de pristinamicina II_{A} que se concentra a
sequedad, a presión reducida (2,7- kPa), con ayuda de un evaporador
rotatorio durante 4 horas, a 40ºC como
máximo.
máximo.
Después de la agitación de la mezcla de reacción
5 minutos a -70ºC, se adicionan rápidamente, 1,18 cm^{3} de
yoduro de metilo. La mezcla se agita 1 hora a -70ºC, después se
vuelve a calentar a -30ºC. Se añaden después 2 cm^{3} de ácido
acético; se deja subir la temperatura de la mezcla de reacción a
0ºC, después se adicionan 50 cm^{3} de agua. La fase orgánica se
separa y la fase acuosa se extrae 2 veces en 50 cm^{3} de acetato
de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavan en 50 cm^{3} de
salmuera después se secan en sulfato de sodio, se filtra y se
concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar
1 g de un aceite pardo que se purifica por cristalización en 15
cm^{3} de metil isobutil cetona. El sólido obtenido se filtra, se
lava en éter dietílico después se seca a presión atmosférica para
proporcionar 0,4 g de 20-metilpristinamicina
II_{A}, en forma de cristales blancos que funden alrededor de
148ºC.
A 15,6 cm^{3} de diisopropilamiduro de litio
comercial (2M en una mezcla THF/heptano/etilbenceno), se adiciona,
en 45 minutos, a -71ºC, en atmósfera de argón, una disolución de 3 g
de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina
II_{B} anhidra y 200 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro.
Después de la adición, la mezcla de reacción
azul-verde se agita diez minutos a -71ºC antes de la
adición, a -75ºC, en 25 minutos, de una disolución de 0,42 cm^{3}
de yoduro de metilo en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano anhidro.
Después de la adición, la mezcla se agita 1 hora a -70ºC, después se
vierte en una mezcla de 400 cm^{3} de agua y 42 cm^{3} de una
disolución acuosa al 10% de ácido fosfórico. La mezcla obtenida se
extrae 3 veces con 150 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases
orgánicas juntas se lavan en 200 cm^{3} de salmuera, se secan en
sulfato de sodio, se filtra después se concentra a sequedad a
presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar un residuo que se
purifica por HPLC preparativa [Kromasil C8, 10 \mum; eluyente:
agua/acetonitrilo (70/30 en volumen)]. Las fracciones que contienen
el producto esperado se concentran a presión reducida (2,7 kPa) para
proporcionar una fase acuosa que se satura en sal después se extrae
en acetato de etilo. La fase orgánica se seca en sulfato de sodio,
se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa), a
40ºC, para proporcionar 0,27 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxi-20-metilpristinamicina
II_{B}, en forma de un sólido blanco que funde a partir de 131ºC.
La
(16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina
II_{B} anhidra se ha obtenido previamente a partir de una
disolución de tolueno (300 cm^{3}) que contiene 20 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina
II_{B} que se concentra a sequedad, a presión reducida (2,7 kPa),
con ayuda de un evaporador rotatorio, a 40ºC máximo. El residuo se
seca a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 19,5 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina
II_{B} anhidra.
La
(16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina
II_{B} se puede obtener de la manera siguiente:
Una suspensión de 11,35 g. de borohidruro de
sodio en 550 cm^{3} de diclorometano se calienta para hacerla
hervir a reflujo durante 20 minutos. Se añaden después 68,6 cm^{3}
de ácido acético gota a gota en aproximadamente 30 minutos después
una disolución (previamente secada en sulfato de sodio) de 52,75 g
de pristinamicina II_{B} en 230 cm^{3} de diclorometano en
aproximadamente 45 minutos. La mezcla de reacción se agita 4,5 horas
a reflujo después 16 horas a 20ºC. Se añaden después a la mezcla de
reacción 500 cm^{3} de diclorometano y 1.500 cm^{3} de agua. La
fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae en 500 cm^{3}
de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se reúnen y el pH se
ajusta a 8 por adición lenta de 1.000 cm^{3} de una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica resultante
se lava sucesivamente en 1.000 cm^{3} de agua y 1.000 cm^{3} de
una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio tratada después
al negro 3S, se seca en sulfato de sodio, se filtra sobre Célite® y
se concentra a sequedad a presión reducida a sequedad (2,7 kPa)
para proporcionar 50 g de un sólido amarillo claro. A una disolución
del sólido anterior en 900 cm^{3} de cloruro de metileno, se
añaden a 20ºC, 378 cm^{3} de una disolución acuosa de hidróxido
de amonio 0,5 M. Después de 16 horas de agitación a 20ºC, la fase
orgánica se decanta, se lava en 1.000 cm^{3} de agua después en
1.000 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se seca en sulfato de sodio, se filtra y se concentra a
sequedad a presión reducida (2,7 kPa) para proporcionar 46 g de un
sólido amarillo pálido que se purifica por cromatografía por
desorción súbita [eluyente: gradiente cloruro de metileno/metanol
(98/2 después 97/3 en volumen)]. Después de la concentración de las
fracciones, se obtienen 8,57 g de
(16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina
II_{B}, en forma de un merengue color hueso que funde alrededor de
140ºC (dec.).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,96 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,10 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,05 (mt: 6H); 1,81 (s:
3H); de 2,05 a 2,20 (mt: 2H); 2,76 (mt: 1H); 2,84 (dd, J = 16 y 5,5
Hz: 1H); 3,00 (dd, J = 16 y 7 Hz: 1H); 3,04 (d, J = 4 Hz: 1H); 3,45
(ddd, J = 16-9 y 4 Hz: 1H); 3,90 (mt: 1H); 4,04 (mt:
1H); 4,27 (mt: 1H); 4,48 (ddd, J = 16-9 y 4 Hz: 1H);
4,80 (dd, J = 10 y 2 Hz: 1H); 4,84 (dd, J = 9 y 3,5 Hz: 1H); 4,88
(mt: 1H); 5,44 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,67 (ddd, J =
16-9 y 4 Hz: 1H); 5,80 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H);
5,95 (dd, J = 9 y 4 Hz: 1H); 6,19 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,53
(dd, J = 16 y 5 Hz: 1H); 8,16 (s: 1H).
Se opera según los métodos descritos en los
ejemplos anteriores, a partir de
(16R)-16-desoxo-16-metoxipristinamicina
II_{B}, se prepara la
(16R)-16-desoxo-16-metoxi-20-metilpristinamicina
II_{B} en forma de un sólido amarillo pálido, que funde a partir
de 145ºC.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3},
\delta en ppm); 0,97 (d, J = 6,5 Hz: 3H); 1,03 (d, J = 6,5 Hz:
3H); 1,11 (d, J = 6,5 Hz: 3H); de 1,70 a 2,20 (mt: 7H); 1,83 (s:
3H); 2,55 (s: 3H); 2,71 (dd, J = 16 y 8,5 Hz: 1H); 2,76 (mt: 1H);
3,11 (dd, J = 16 y 4 Hz: 1H); 3,42 (s: 3H); 3,55 (ddd, J =
16-8,5 y 3,5 Hz: 1H); de 3,70 a 3,90 (mt: 2H); 3,97
(mt: 1H); 4,45 (ddd, J = 16-8 y 4 Hz: 1H); de 4,65
a 4,85 (mt: 3H); 5,44 (d ancho, J = 9 Hz: 1H); 5,72 (ddd, J =
16-8,5 y 4 Hz: 1H); 5,82 (dd, J = 16 y 1,5 Hz: 1H);
5,94 (mt: 1H); 6,22 (d ancho, J = 16 Hz: 1H); 6,53 (dd, J = 16 y 5
Hz: 1H).
La
(16R)-16-desoxo-16-metoxi-20-metilpristinamicina
II_{B} se puede preparar como se describe en la solicitud de
patente francesa FR 0016803.
La presente invención se refiere igualmente a
las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado
de estreptogramina según la invención, en estado puro, asociado a al
menos un derivado de estreptogramina del grupo B, llegado el caso
en forma de sal y/o en forma de una asociación con uno o varios
diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
Las composiciones según la invención se pueden
utilizar por vía: oral, parenteral, tópica, rectal o en
aerosoles.
Como composiciones sólidas para administración
oral se pueden utilizar: comprimidos, píldoras, grageas, polvos o
granulados. En estas composiciones, el producto activo según la
invención, generalmente en forma de asociación se mezcla con uno o
varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa
o almidón. Estas composiciones pueden comprender sustancias
distintas de los diluyentes, por ejemplo un lubricante tal como
estearato de magnesio o un recubrimiento destinado a una liberación
controlada.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones farmacéuticamente aceptables,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen
diluyentes inertes tales como agua o aceite de parafina. Estas
composiciones pueden comprender igualmente otras sustancias
diferentes de los disolventes, por ejemplo, productos humectantes,
edulcorantes o aromatizantes.
Las composiciones para administración parenteral
pueden ser disoluciones estériles o emulsiones. Como disolvente o
vehículo se puede emplear: propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo oleato de etilo. Estas composiciones pueden
contener igualmente adyuvantes, en particular agentes humectantes,
isotónicos, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.
La esterilización se puede realizar de varias
maneras, por ejemplo, con la ayuda de un filtro bacteriológico, por
irradiación o por calentamiento. Pueden igualmente prepararse en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el
momento del uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril
inyectable.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo: cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del
principio activo, excipientes tales como manteca de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones pueden ser igualmente
aerosoles. Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las
composiciones pueden ser disoluciones estériles estables o
composiciones sólidas disueltas en el momento de usarlas en agua
estéril apirógena, en suero o cualquier otro vehículo
farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles secos
destinados a ser inhalados directamente, el principio activo está
finamente dividido y asociado a un diluyente o vehículo sólido
hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo
dextrano, manitol o lactosa.
En terapéutica humana, los nuevos derivados de
la estreptogramina según la invención son particularmente útiles en
el tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las dosis
dependen del efecto buscado y de la duración del tratamiento. El
médico determinará la posología que estime más apropiada en función
del tratamiento, en función de la edad, el peso, el grado de
infección y otros factores propios del sujeto que se debe tratar.
Generalmente, las dosis están comprendidas entre 0,5 y 3 g de
producto activo en 2 ó 3 administraciones al día, por vía oral o
parenteral para un adulto.
El ejemplo siguiente ilustra una composición
según la invención.
Se preparan según la técnica habitual
comprimidos con una cantidad de 250 mg de producto activo, teniendo
la composición siguiente:
- -
- (16R)-20-bromo-16-desoxo-16-fluoropristinamicina II_{A} 175 mg
- -
- pristinamicina I_{B} 75 mg
- -
- excipiente: almidón, sílice hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnesio: csp 500 mg.
Claims (8)
1. Un derivado del grupo A de las
estreptograminas de fórmula general:
en la
que:
- \blacksquare
- R_{1} representa un átomo de halógeno o un radical: hidroxi, alcoiloxi, azido, tiocianato o R_{1} representa un radical -NR'R'' para el que R' es un átomo de hidrógeno o un radical metilo y R'' es un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''' un átomo de hidrógeno, un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo o bencilo o bien R'' representa -NRºRº º, pudiendo representar Rº y Rº º un radical metilo o formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones saturados o insaturados, pudiendo contener además otro heteroátomo elegido entre: nitrógeno, oxígeno o azufre y
- \blacksquare
- R'_{1} representa un átomo de hidrógeno o bien,
- \blacksquare
- R_{1} y R'_{1} forman juntos un radical oxo,
- \blacksquare
- R_{2} representa un átomo de halógeno o un radical alcoílo, alquenilo o alquinilo, fenilo o heteroarilo o un radical alcoiltio, feniltio o heteroariltio,
- \blacksquare
- R_{3} es un átomo de hidrógeno o un radical metilo o etilo y
- \blacksquare
- el enlace \quimic representa un enlace simple (estereoquímica 27R) o un doble enlace,
los radicales alcoílo que contienen 1 a 6
carbonos en cadena lineal o ramificada y los radicales alquenilo y/o
alquinilo que contienen 2 a 6 carbonos en cadena lineal o
ramificada,
así como sus sales cuando existan.
2. Un procedimiento de preparación de un
derivado del grupo A de las estreptograminas según la reivindicación
1, caracterizado porque se efectúa la metalación de un
derivado de estreptogramina de fórmula general:
en la que R'_{1}, R_{3} y el
enlace \quimic se definen como anteriormente y R_{1} representa
un átomo de flúor o un radical hidroxi, alcoiloxi o representa un
radical -NR'R'' para el que R' es H o un radical metilo y R'' es H,
un radical alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo, bencilo u
-OR''', siendo R''': H, alcoílo, cicloalcoílo, alilo, propinilo o
bencilo o bien R'' representa -NRºRº º, pudiendo ser Rº y Rº º
metilo o formar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
un heterociclo de 4 ó 5 eslabones saturados o insaturados, pudiendo
además contener otro heteroátomo elegido entre: nitrógeno, oxígeno o
azufre o bien, R_{1} y R'_{1} forman juntos un radical oxo, por
acción sucesivamente de un amiduro, después por acción de un agente
electrófilo que puede representarse por la fórmula
general:
(III)R_{2}-X
en la que R_{2} es un átomo de
halógeno, un radical alcoílo, alquenilo o alquinilo con excepción de
representar un radical vinilo o etinilo y X representa un átomo de
halógeno o un radical sulfoniloxi o bien por acción de un disulfuro
cuando R_{2} es alcoiltio, feniltio o heteroariltio, seguido
llegado el caso de la transformación de un derivado de
estreptogramina según la reivindicación 1, para el que R_{2} es un
átomo de cloro, bromo o iodo, en un derivado de estreptogramina
según la reivindicación 1, para el que R_{2} es radical: vinilo,
etinilo, fenilo o heteroarilo y/o llegado el caso, de la
transformación del derivado de estreptogramina según la
reivindicación 1, para el que R_{1} y R'_{1} forman juntos un
radical oxo en un derivado correspondiente para el que R_{1} es
un átomo de cloro, bromo o iodo o un radical azido o tiocianato y
R'_{1} es un átomo de hidrógeno y/o seguido por la transformación
de un derivado de estreptogramina según la reivindicación 1 para el
que el enlace \quimic es un doble enlace en un derivado de
estreptogramina según la reivindicación 1 para el que el enlace
\quimic es un enlace
simple.
3. Un procedimiento de preparación según
la reivindicación 2, de un derivado del grupo A de las
estreptograminas según la reivindicación 1, caracterizado
porque el agente electrófilo puede ser un donador de halógeno
elegido entre: N-bromo o
N-clorosuccinimida,
1,1,2,2-tetrafluoro-1,2-dicloro
o dibromoetano,
1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano,
1,2-diiodoetano o 1,2-dibromoetano,
1-cloro-2-iodoetano
o hexacloroacetona.
4. Un polianión derivado del grupo A de
las estreptograminas que responde, según la naturaleza de los
sustituyentes y según que el enlace \quimic sea un doble enlace o
un enlace simple, a las estructuras de fórmulas generales:
o
\newpage
y para las que R3 se define como en
la reivindicación 1 y R, representa un átomo de flúor o un radical
alcoiloxi o representa un radical -NR'R'' para el que R' es un
radical metilo y R'' es un radical: alcoílo, cicloalcoílo, alilo,
propinilo, bencilo u -OR''', siendo R''': H, alcoílo, cicloalcoílo,
alilo, propinilo o bencilo o bien R'' representa -NRº Rº º, pudiendo
ser Rº y Rº º metilo o formar junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos un heterociclo de 4 ó 5 eslabones saturados o
insaturados, que además puede contener otro heteroátomo elegido
entre: nitrógeno, oxígeno o
azufre.
5. Composición farmacéutica que
comprende un derivado de estreptogramina del grupo A según la
reivindicación 1, en estado puro o en forma de asociación con al
menos un derivado de estreptogramina del grupo B y/o en forma de
asociación con uno o varios diluyentes o adyuvantes compatibles y
farmacéuticamente aceptables.
6. Un derivado del grupo de las
estreptograminas A según la reivindicación 1, caracterizado
porque R2 es un radical heteroarilo o heteroariltio, siendo este
último mono o bicíclico y comprendiendo 1 a 4 heteroátomos elegidos
entre: nitrógeno, oxígeno o azufre, así como sus sales cuando
existan.
7. Un derivado del grupo de las
estreptograminas A según la reivindicación 6, caracterizado
porque el radical heteroarilo se puede elegir entre: piridilo,
tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazinilo, quinolilo,
isoquinolilo, indolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
indazolilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo, así como sus sales cuando
existan.
8. Un derivado del grupo de las
estreptograminas A según la reivindicación 1, elegido entre:
- -
- (16R)-20-Bromo-16-desoxo-16-fluoropristinamicina II_{B}
- -
- (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-20-metil-pristinamicina II_{B}
- -
- (16R)-16-Desoxo-16-dimetilamino-20-metil-pristinamicina II_{B}
- -
- (16R)-20-Bromo-16-desoxo-16-fluoropristinamicina II_{A}
- -
- (16R)-16-Desoxo-16-fluoro-20-vinilpristinamicina II_{B}
- -
- 20-Metilpristinamicina II
- -
- (16R)-16-desoxo-16-hidroxi-20-metilpristinamicina II_{B} y
- -
- (16R)-16-desoxo-16-metoxi-20-metilpristinamicina II_{B}
así como sus sales cuando existan.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0116856 | 2001-12-26 | ||
FR0116856A FR2833954B1 (fr) | 2001-12-26 | 2001-12-26 | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2283654T3 true ES2283654T3 (es) | 2007-11-01 |
Family
ID=8870982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02805806T Expired - Lifetime ES2283654T3 (es) | 2001-12-26 | 2002-12-23 | Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1461342B1 (es) |
JP (1) | JP4443928B2 (es) |
AT (1) | ATE356133T1 (es) |
AU (1) | AU2002365025A1 (es) |
CA (1) | CA2470447C (es) |
CY (1) | CY1106642T1 (es) |
DE (1) | DE60218740T2 (es) |
DK (1) | DK1461342T3 (es) |
ES (1) | ES2283654T3 (es) |
FR (1) | FR2833954B1 (es) |
MX (1) | MXPA04005536A (es) |
PT (1) | PT1461342E (es) |
SI (1) | SI1461342T1 (es) |
WO (1) | WO2003055891A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070117769A1 (en) * | 2003-09-29 | 2007-05-24 | Maines Mahin D | Methods of modulating cell cycle and cell signaling pathways using biliverdin reductase |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2206879A (en) * | 1987-07-07 | 1989-01-18 | May & Baker Ltd | Novel pristinamycin IIB derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5242938A (en) * | 1992-08-27 | 1993-09-07 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of virginiamycin M1 |
-
2001
- 2001-12-26 FR FR0116856A patent/FR2833954B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-23 WO PCT/FR2002/004529 patent/WO2003055891A1/fr active IP Right Grant
- 2002-12-23 AT AT02805806T patent/ATE356133T1/de active
- 2002-12-23 CA CA2470447A patent/CA2470447C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 AU AU2002365025A patent/AU2002365025A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-23 JP JP2003556421A patent/JP4443928B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-23 ES ES02805806T patent/ES2283654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 DE DE60218740T patent/DE60218740T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 EP EP02805806A patent/EP1461342B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-23 PT PT02805806T patent/PT1461342E/pt unknown
- 2002-12-23 DK DK02805806T patent/DK1461342T3/da active
- 2002-12-23 SI SI200230542T patent/SI1461342T1/sl unknown
- 2002-12-23 MX MXPA04005536A patent/MXPA04005536A/es active IP Right Grant
-
2007
- 2007-06-05 CY CY20071100746T patent/CY1106642T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2833954B1 (fr) | 2004-03-12 |
EP1461342A1 (fr) | 2004-09-29 |
CY1106642T1 (el) | 2012-01-25 |
CA2470447A1 (fr) | 2003-07-10 |
PT1461342E (pt) | 2007-06-11 |
JP4443928B2 (ja) | 2010-03-31 |
JP2005519050A (ja) | 2005-06-30 |
AU2002365025A1 (en) | 2003-07-15 |
DK1461342T3 (da) | 2007-07-02 |
WO2003055891A1 (fr) | 2003-07-10 |
FR2833954A1 (fr) | 2003-06-27 |
CA2470447C (fr) | 2011-11-29 |
SI1461342T1 (sl) | 2007-08-31 |
DE60218740D1 (de) | 2007-04-19 |
MXPA04005536A (es) | 2004-09-10 |
DE60218740T2 (de) | 2007-11-22 |
EP1461342B1 (fr) | 2007-03-07 |
ATE356133T1 (de) | 2007-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA117666C2 (uk) | 2-заміщені сполуки цефему | |
AU2021356651A1 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
EP3277277A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections | |
EP1187847B1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
ES2283654T3 (es) | Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. | |
US6878820B2 (en) | Streptogramin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
US7232799B2 (en) | Streptogramin derivatives and compositions thereof | |
US6596717B2 (en) | Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them | |
ES2199855T3 (es) | Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. | |
ES2279841T3 (es) | Derivados de estreptograminas, su preparacion y las composiciones que los contienen. | |
ES2204681T3 (es) | Derivados de estreptograminas, su preparacion y composiciones que los contienen. | |
JPH11510183A (ja) | 1,9−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−3,8−ジエン誘導体 | |
PT1345945E (pt) | Derivados das estreptograminas, sua preparação e as composições que os contêm | |
FR2796950A1 (fr) | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
PL203554B1 (pl) | Pochodna streptograminy z grupy A, sposób wytwarzania pochodnej streptograminy z grupy A oraz kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca pochodn a streptograminy z grupy A |