PT1345945E - Derivados das estreptograminas, sua preparação e as composições que os contêm - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"DERIVADOS DAS ESTREPTOGRAMINAS, SUA PREPARAÇÃO E AS COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a derivados do grupo A das estreptograminas de fórmula geral:

O

que apresentam uma actividade antibacteriana particularmente interessante.

De entre as estreptograminas conhecidas, a pristinamicina (RP 7293), agente antibacteriano de origem natural produzido por Streptomyces pristinaespiralis foi isolada pela primeira vez em 1955. A pristinamicina comercializada sob o nome de Pyostacine®, é constituída principalmente por pristinamicina IIA associada à pristinamicina IA.

Um outro antibacteriano da classe das estreptograminas: a virginiamicina, foi isolado a partir de Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. A 1 virginiamicina (Staphylomycine®) é constituída, principalmente, por factor Mi (VM1) associado ao factor S (VS). F. Le Goffic et ai., Eur J. Med. Chem. -Chimica

Therapeutica, 16(1), 69-72 (1981) descreveram a preparação de derivados di-hidroxilados da pristinamicina IIA

No pedido de patente GB 2206879 foram descritos derivados modificados do grupo A das estreptograminas de estrutura:

3 R-S (O)n no entanto, estes derivados não manifestaram actividade por via oral.

Foi presentemente verificado que os derivados da estreptogramina do grupo A de fórmula geral (I), na qual:

Ri representa um radical alquilo, contendo 1 a 6 carbonos em cadeia linear ou ramificada ou alcenilo ou alcinilo, contendo 3 a 6 carbonos em cadeia linear ou ramificada, podendo ser mono ou polifluorados, um radical cicloalquilo, contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilmetilo ou heterociclilmetilo, em que a parte heterociclilo é aromática e representa um anel pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo ou piridilo, 2 R-2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo, e a ligação --- representa uma ligação simples (estereoquimica 27R) ou uma ligação dupla, apresentando uma actividade antibacteriana particularmente interessante, isolados ou associados a um derivado da estreptogramina do grupo B.

De acordo com a invenção, quando Ri é alquilo mono ou polissubstituido por um átomo de flúor, o radical alquilo contém, de um modo preferido, 1 ou 2 átomos de carbono; quando Ri representa alcenilo, este, de um modo preferido, representa alilo e, quando este representa alcinilo, este, de um modo preferido, representa propargilo.

Os derivados da estreptogramina de fórmula geral (I) podem ser preparados por acção de um derivado de fórmula geral:

Ri-x (lia) em que Ri é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo ou um radical metilsulfoniloxilo, ρ-toluenossulfoniloxilo ou trifluorometilsulfoniloxilo, na presença de um agente de transferência de fase, sobre um derivado de-hidroxilado da estreptogramina de fórmula geral: 3

OH

na qual R2 é definido como anteriormente, a ligação representa uma ligação simples (estereoquímica 27R) ou uma ligação dupla e em que, eventualmente, a função hidroxilo na posição 14 e/ou a função amida na posição 8, foram previamente protegidas, seguido, se necessário, da eliminação do/dos radical(ais) protector(es).

De um modo preferido, quando X é um átomo de halogéneo, faz-se reagir um derivado de fórmula geral (lia), em que X é um átomo de bromo ou de iodo. 0 agente de transferência de fase é, vantajosamente, seleccionado de entre os derivados de amónio quaternário (por exemplo, os sais de tetra-alquilamónio ou trialquilbenzilamónio, como cloreto, brometo ou sulfato). A reacção efectua-se, geralmente, em meio básico, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio ou de potássio ou na presença de carbonato de potássio ou carbonato de césio, a uma temperatura compreendida entre 10 e 60 °C, em meio hidro-orgânico, por exemplo, num hidrocarboneto (por exemplo, tolueno), um solvente halogenado (por exemplo, diclorometano) ou um éster (nomeadamente, acetato de etilo). De um modo preferido, a operação decorre a, aproximadamente, 20 °C. De um modo 4 preferido, a operação decorre, igualmente, na presença de um excesso do derivado de fórmula geral (lia). A protecção e a desprotecção do radical hidroxilo na posição 14 ou da amida na posição 8 são realizadas de acordo com os métodos habituais que não afectam o resto da molécula, nomeadamente, por aplicação dos métodos descritos por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2a ed) , A. Wiley - Interscience Publication (1991) ou por Mc Omie, Protective Groups in Organic Synthesis, Plenum Press (1973) . Por exemplo, a protecção do radical hidroxilo é realizada por um radical alilo que é posicionado e eliminado por analogia com os métodos descritos abaixo, nos exemplos. A protecção da amida pode ser realizada, nomeadamente, pelo radical t-butoxicarbonilo.

Quando a reacção origina uma mistura de isómeros 14- e 16-0-alquilados em, estes últimos podem ser separados de acordo com os métodos habituais que não alteram o resto da molécula, nomeadamente, por cromatografia [Cromatografia Liquida de Elevado Desempenho (HPLC) em fase normal ou reversa, em fase quiral ou não, por cromatografia flash] ou por cristalização.

De acordo com a invenção, os derivados de estreptograminas de fórmula geral (I) podem, igualmente, ser preparados por dessililação seguida de 37-0- alquilação, através de um derivado de fórmula geral (lia), de um derivado sililado e 14-0-alilado em, de fórmula geral: 5

na qual R2 é definido como anteriormente, a ligação representa uma ligação simples (estereoquímica 27R) ou uma ligação dupla, o radical R3 representa um radical protector e R4 representa um radical sililado, seguido de eliminação do radical alilo e do radical protector R3, de acordo com os métodos conhecidos que não afectam o resto da molécula. 0 radical protector R3 é, vantajosamente, t-butoxicarbonilo. 0 radical sililado R4 pode ser, nomeadamente, seleccionado de entre trialquilsililo, dialquilfenilsililo ou alquildifenilsililo (por exemplo, t-butildifenilsililo ou t-butildimetilsililo). A dessililação é realizada de acordo com os métodos habituais que não afectam o resto da molécula. A operação decorre, nomeadamente, na presença de uma fonte de iões fluoreto como o fluoreto de tetra-n-butilamónio ou um complexo ácido fluorídrico-amina, podendo a amina ser, por exemplo, trietilamina ou piridina. A reacção é realizada num solvente clorado (por exemplo, diclorometano) ou num éter (por exemplo, tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre 20 e 80 °C. 6 A reacção de 37- O-alquilação é realizada por acção de um derivado de fórmula geral (lia), tal como definido anteriormente, sobre a estreptogramina de fórmula geral (III) dessililada. De um modo preferido, a operação decorre sob atmosfera inerte (por exemplo, sob azoto ou árgon) em meio básico, por exemplo, na presença de hidreto de sódio, hexametildissilamida alcalina (litio, sódio, potássio), ou ainda na presença de um organolitio (por exemplo, n-butil-litio) ou na presença de uma amida (por exemplo, di-isopropilamida de litio), num solvente inerte, como uma amida (por exemplo, dimetilformamida) ou um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano), a uma temperatura compreendida entre -20 e 60 °C. A eliminação do radical alilo é realizada por exemplo, na presença de um dador de protões, como o ácido 4-metilfenilsulfínico, na presença de um catalisador com paládio (por exemplo, tetraquistrifenilfosfina de paládio), num solvente clorado (por exemplo, diclorometano), a uma temperatura compreendida entre 0 e 60 °C. É, igualmente, possível trabalhar de acordo com os métodos descritos nas referências aqui citadas anteriormente. A eliminação do radical t-butoxicarbonilo é realizada de acordo com os métodos que não afectam o resto da molécula, nomeadamente, num solvente tais como o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida ou o éter difenílico, a uma temperatura compreendida entre 130 e 170 °C. O derivado da estreptogramina de fórmula geral (III) pode ser preparado por 36-O-alilação, seguida por 37-O-sililação e protecção da amida em 8 por um radical R3. A alilação é realizada de acordo com os métodos habituais, tais como os citados nas referências acima. Em particular, por 7 acção de um haleto de alilo (de um modo preferido, brometo) ou de um derivado metilsulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo ou trifluorometilsulfoniloxilo, na presença de uma base como um carbonato (nomeadamente, de potássio ou de césio), num solvente tais como uma cetona (por exemplo, metiletilcetona), um nitrilo (por exemplo, acetonitrilo) ou um hidrocarboneto (nomeadamente, tolueno), a uma temperatura compreendida entre 40 e 80 °C, de um modo preferido, 70 °C. A sililação é realizada de acordo com os métodos que não alteram o resto da molécula, nomeadamente, através de um haleto (de um modo preferido, cloreto) do radical sililado R4. Por exemplo, a operação decorre utilizando cloreto de trialquilsililo, dialquilfenilsililo ou de alquildifenilsililo, (por exemplo, t-butildifenilsililo ou t-butildimetilsililo), decorrendo a operação num solvente tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano), uma amida (por exemplo, dimetilformamida), um éter (por exemplo, tetra-hidrofurano) ou um nitrilo (por exemplo, acetonitrilo), a uma temperatura compreendida entre 0 e 60 °C, de um modo preferido, a operação decorre à temperatura ambiente.

Acoloração do radical protector R3 é realizado de acordo com os métodos referidos anteriormente. Por exemplo, na presença de um excesso de dicarbonato de di-t-butilo, de uma base (trietilamina, piridina) e, eventualmente, de um catalisador como a 4-dimetilaminopiridina, num solvente clorado (diclorometano) ou um éter (tetra-hidrofurano), a uma temperatura compreendida entre 0 e 80 °C. 8 0 derivado de-hidroxilado da estreptogramina do grupo A de fórmula geral (II) , pode ser obtido por redução selectiva do componente da pristinamicina natural de fórmula geral:

O

.0 (IV) na qual R2 é definido como acima e a ligação---representa uma ligação simples (estereoquimica 27R) ou uma ligação dupla, seguida da separação da forma epimérica 16S.

A redução é realizada, vantajosamente, na presença de um agente redutor, tal como um boro-hidreto alcalino, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, num solvente orgânico seleccionado de entre solventes clorados (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio), tetra-hidrofurano, ácido acético e álcoois como metanol, etanol ou 2-propanol, a uma temperatura compreendida entre -78 e 40 °.C A separação entre a forma epimérica 16R e a forma epimérica 16S é realizada de acordo com os métodos habituais; por exemplo, a separação das formas epiméricas pode ser realizada por cromatografia, cromatografia flash, cromatografia liquida de elevado desempenho (HPLC), em fase quiral ou não ou cromatografia por partição centrífuga (CPC), a partir da mistura dos epímeros 16R e 16S. Ou por cristalização. 9

Os derivados da pristinamicina de fórmula geral (IV) correspondem, respectivamente, à pristinamicina IIA (PIIA), à pristinamicina IIB (PIIB), à pristinamicina IIC (PIIC), à pristinamicina IID (PHD) , à pristinamicina IIF (PIIF) e à pristinamicina IIG (PIIG) , que são componentes conhecidos da pristinamicina natural. Os componentes PIIF e PIIG foram descritos na patente europeia EP 614910. A pristinamicina IIC (PIIC) e a pristinamicina IID (PHD) podem ser obtidas como descrito por J.C. Barrière et al., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3 (2), 115-31 (1994).

Os derivados da pristinamicina de fórmula geral (III) são novos produtos. A preparação e a separação dos componentes das estreptograminas naturais do grupo A [estreptograminas de fórmula geral (IV)] são realizadas por fermentação e isolamento dos constituintes a partir do meio de fermentação, de acordo ou por analogia com o método descrito por J. Preud'homme et al., Buli. Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585 (1968) ou na patente europeia EP 614910. Alternativamente, a preparação dos componentes naturais do grupo A pode ser realizada por fermentação especifica, como descrito no pedido de patente FR 2 689 518.

Os derivados da estreptogramina de fórmula geral (I) podem ser purificados, se necessário, por métodos físicos, tais como cristalização, cromatografia ou CPC.

Os derivados da estreptogramina, de acordo com a presente invenção, apresentam propriedades antibacterianas e propriedades que sinergisam a actividade antibacteriana dos derivados da estreptogramina do grupo B. Estes são, particularmente, 10 interessantes, devido à sua potente actividade, isolados ou associados.

Quando estes se associam com um componente ou um derivado do grupo B das estreptograminas, estes últimos podem ser seleccionados, de acordo com se é pretendido obter uma forma administrável por via oral ou parentérica, de entre os componentes naturais: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginiamicina Sl, S3 ou S4, vernamicina B ou C, etamicina ou de entre derivados de semi-sintese, tais como descrito nas patentes ou nos pedidos de patente US 4618599, US 4798827, US 5326782, EP 772630 ou EP 770132, nomeadamente, os derivados das estreptograminas de fórmula geral:

na qual, 1. Rb, Rc, Re e Rf são átomos de hidrogénio, Rd é um átomo de hidrogénio ou um radical dimetilamino e Ra é um radical de estrutura -CH2R'a, em que R'a é pirrolidinil-3tio, piperidil-3(ou -4)-tio podendo ser substituídos por alquilo, alquiltio 11 substituído por 1 ou 2 hidroxissulfonilo, alquilamino, dialquilamino (mesmo este, eventualmente, substituído por mercapto ou dialquilamino) ou substituído por 1 ou 2 anéis de piperazina, eventualmente, substituída, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 ou -4 ou pirrolidinilo-2 ou -3 (podendo ser substituídos por alquilo) ou Ra é um radical de estrutura =CHR'a, em que R'a é pirrolidinil-3-amino, piperidil-3(ou -4)-amino, pirrolidinil-3-oxilo, piperidil-3(ou -4)-oxilo, pirrolidinil-3-tio, piperidil-3(ou -4)-tio, podendo ser substituídos por alquilo ou R'a é alquilamino, alquiloxilo ou alquiltio substituídos por 1 ou 2 hidroxissulfonilo, alquilamino, dialquilamino (mesmo este, eventualmente, substituído por dialquilamino) ou por trialquilamónio, imidazolilo-4 ou -5 ou por 1 ou 2 anéis de piperazina, eventualmenteo, substituída, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 ou -4 ou pirrolidinilo-2 ou -3 (podendo ser substituídos por alquilo) ou

Ra é um radical quinuclidinilo-3(ou -4)-tiometilo ou 2. Ra é um átomo de hidrogénio, e a) ou Rb, Re e Rf são átomos de hidrogénio, Rd é um radical -NHCH3 ou -N(CH3)2 e Rc é um átomo de cloro ou de bromo ou representa um radical alcenilo contendo 3 a 5 átomos de carbono [se Rd for -N(CH3)2], b) ou Rb, Rd, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rc é um halogéneo ou um radical aminomonoalquilo, 12 aminodialquilo, alquiloxilo, trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo Ci a C3 ou tri-halogenometilo c) ou Rb, Rc, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rd é um halogéneo ou um radical etilamino, dietilamino ou metiletilamino, alquiloxilo ou trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo Ci a C6, arilo ou tri-halogenometilo d) ou Rb, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rc é halogéneo ou um radical aminomonoalquilo ou aminodialquilo, alquiloxilo ou trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo em Ci a C3 e Rd é halogéneo ou um radical amino, aminomonoalquilo ou aminodialquilo, alquiloxilo ou trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo em Ci a C6 ou tri-halogenometilo, e) ou Rc, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rb e Rd representam um radical metilo; ou, ainda, de entre os derivados de hemi-sintese do grupo B das estreptograminas de fórmula geral:

13 na qual Y é um átomo de azoto ou um radical =CR3-,

Ri é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo (1 a 8 carbonos), alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 8 carbonos), heterocíclico saturado ou insaturado (3 a 8 membros), fenilo, fenilo substituído [por um ou mais átomos de halogéneo ou radical hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical NR'R", R' e R", idênticos ou diferentes, podendo ser átomos de hidrogénio ou radicais alquilo (1 a 3 carbonos) ou podendo formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, um heterociclo com 3 a 8 membros, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto, eventualmente, substituído [por um radical alquilo, alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado ou insaturado (4 a 6 membros), benzilo, fenilo ou fenilo substituído, tal como definido acima pela definição de Ri] ou, quando Y é um radical =CR3-, Ri pode ser, também, halogenometilo, hidroximetilo, alquiloximetilo, alquiltiometilo, em que a parte alquilo é, eventualmente, substituída por NR'R", alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, aciloximetilo, benzoiloximetilo, ciclopropilaminometilo ou -(CH2)nNR'R" (sendo n um número inteiro de 1 a 4 e sendo R' e R" definidos como acima) ou se R3 for um átomo de hidrogénio, Ri pode ser, também, formilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou -CONR'R", em que R' e R" são definidos como acima 14 ou, quando Y é um átomo de azoto, Ri pode ser, também, um radical -XR°, em que X é um átomo de oxigénio ou de enxofre, um radical sulfinilo ou sulfonilo ou um radical NH e R° é um radical alquilo (1 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos) heterociclilo saturado ou insaturado (3 a 8 membros), heterociclilmetilo (3 a 8 membros), em que a parte heterociclilo está ligada ao radical metilo por um átomo de carbono, fenilo, fenilo substituído [por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical - (CH2) nNR' R", em que R' e R" são definidos como acima e n é um número inteiro de 2 a 4, ou, se X representar NH, R° pode, também, representar o átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (1 a 3 carbonos) R3 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou carbamoílo de estrutura -CO-NR'R", em que R' e R" são definidos como anteriormente,

Ra é um radical metilo ou etilo, e

Rb, Rc e Rd têm as definições abaixo: 1) Rb e Rc são átomos de hidrogénio e Rd é um átomo de hidrogénio ou um radical metilamino ou dimetilamino, 2) Rb é um átomo de hidrogénio, Rc é um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou representa um radical alcenilo (3 a 5C) e Rd é um radical -NMe-R'", em que R'" representa um radical 15 alquilo, hidroxialquilo (2 a 4C) ou alcenilo (2 a 8C) , eventualmente, substituído por fenilo, cicloalquil (3 a 6C)metilo, benzilo, benzilo substituído [por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino ou dialquilamino], heterociclilmetilo ou heterocicliletilo, em que a parte heterociclilo é saturada ou insaturada e contém 5 a 6 membros e 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de entre enxofre, oxigénio ou azoto, eventualmente, substituído [por um radical alquilo, alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado ou insaturado (4 a 6 membros), fenilo, fenilo substituído, tal como anteriormente definido para a definição de Ri ou benzilo] ou R"' representa um radical cianometilo ou -CH2CORe, em que ou Re é -OR'e, sendo R'e hidrogénio, alquilo (1 a 6 carbonos), alcenilo (2 a 6 carbonos), benzilo ou heterociclilmetilo, em que a parte heterociclilo contém 5 a 6 membros e 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de entre enxofre, oxigénio ou azoto ou Re é um radical alquilamino, alquilmetilamino, heterociclilamino ou heterociclilmetilamino, em que a parte heterociclilo é saturada e contém 5 a 6 membros e 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de entre enxofre, oxigénio ou azoto, eventualmente, substituído por um radical alquilo, benzilo ou alquiloxicarbonilo, 3) Rb é um átomo de hidrogénio, Rd é um radical -NHCH3 ou -N(CH3)2 e Rc é um átomo de cloro ou de bromo ou representa um radical alcenilo (3 a 5C) [se Rd for -N(CH3)2], 4) Rb e Rd são átomos de hidrogénio e Rc é um átomo de halogéneo ou um radical alquilamino ou dialquilamino, 16 alquiloxilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-haloqenometilo, 5) Rb e Rc são átomos de hidrogénio e Rd é um átomo de halogéneo ou um radical etilamino, dietilamino ou metiletilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo (1 a 6C), fenilo ou tri-halogenometilo, 6) Rb é um átomo de hidrogénio e Rc é um átomo de halogéneo ou um radical alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 3C) e Rd é um átomo de halogéneo ou um radical amino, alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-halogenometilo, 7) Rc é um átomo de hidrogénio e Rb e Rd representam um radical metilo, assim como os seus sais, ou, ainda, de entre os derivados de hemi-sintese do grupo B das estreptograminas de fórmula geral:

(C) 17 na qual R representa um radical -NR1R2 ou -SR3 [em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam H, alquilo (1 a 8C), eventualmente, substituído por OH, alcenilo (3 a 8C), cicloalquilo (3 a 8C), alquiloxilo (1 a 8C), dialquilamino, fenilalquilo, eventualmente, substituído [por um ou mais halogéneo ou alquilo, hidroxialquilo, alquiloxilo ou dialquilamino], heterociclilalquilo saturado ou insaturado (3 a 8 membros), contendo 1 ou mais heteroátomos, seleccionados de N, S ou 0 ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto, um heterociclo mono ou policíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado (3 a 12 membros), contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de entre N, S ou 0 e, eventualmente, substituído [por um ou mais OH, alquilo, fenilo, eventualmente, substituído por um átomo de halogéneo, fenilalquilo, fenilalcenilo (alcenilo contendo 2 a 4C) , hidroxialquilo, acilo, alquiloxicarbonilo ou heterociclilo ou heterociclilcarbonilo, em que a parte heterociclilo é saturada ou insaturada (4 a 6 membros) e contém 1 ou mais heteroátomos, seleccionados de N, S ou 0, ] , R3 é alquilo (1 a 8C) ou cicloalquilo (3 a 8C) , substituídos por -NRiR2, em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, são H ou alquilo ou formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo tal como definido acima, ou R3 é heterociclilo ou heterociclilmetilo saturado ou insaturado (3 a 7 membros) e, eventualmente, outro heteroátomo, seleccionado de entre oxigénio, enxofre ou azoto e, eventualmente, substituído por um radical alquilo;

18 representa o resto de um anel insaturado não substituído em 5γ:

Hl ou o resto de um anel saturado substituído em 5γ por um radical fluoro:

Ra é um radical Me ou Et e Rb, Rc e Rd são definidos abaixo: 1) Rb e Rc são H e Rd é H ou um radical MeNH ou NMe2, 2) Rb é H, Rc é H, Cl ou Br ou alcenilo (3 a 5C) e Rd é -NMe-R"', sendo R"' alquilo, hidroxialquilo (2 a 4C) ou alcenilo (2 a 8C) , fenilalcenilo, cicloalquil(3 a 6C)metilo, benzilo, benzilo substituído, heterociclilmetilo, heterocicliletilo ou R"' é -CH2CN, -CH2COOH ou -CORe ou -CH2CORe, em que Re é -0R' e ou Re é alquilamina, alquilmetilamino, heterociclilamino ou heterociclilmetilamino, 3) Rb é H, Rd é um radical -NHCH3 ou -N(CH3)2 e Rc é Cl ou Br ou alcenilo (3 a 5C), [se Rd for -N(CH3)2], 4) Rb e Rd são H e Rc é halogéneo ou alquilamina ou dialquilamino, alquiloxilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-halogenometilo, 5) Rb e Rc são H e Rd é halogéneo ou etilamina, dietilamina ou o metiletilamina, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, 19 alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo (1 a 6C), fenilo ou tri-halogenometilo, 6) Rb é H e Rc é halogéneo ou alquilamina ou dialquilamina, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 3C) e Rd é halogéneo ou um radical amino, alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-halogenometilo 7) Rc é H e Rb e Rd são CH3 assim como os seus sais quando estes existem É entendido que as associações formadas através de derivados de acordo com a invenção e das estreptograminas do grupo B entram, igualmente, dentro do âmbito desta invenção.

Os derivados do grupo B das estreptograminas de estrutura (B) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos no pedido internacional PCT/FR 99/00409. Os derivados do grupo B das estreptograminas de estrutura (C) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos no pedido internacional PCT/FR 00/02146.

Os derivados da estreptogramina de acordo com a invenção revelaram-se activos in vitro, em Staphylococcus aureus IP8203, em concentrações compreendidas entre 0,06 e 32 pg/mL, isolados ou associados a um derivado do grupo B, como a pristinamicina IB; in vivo, estes sinergisam a actividade antimicrobiana da pristinamicina Ib, nas infecções experimentais de murganhos com Staphylococcus aureus IP8203, em doses compreendidas entre 32 e 150 mg/kg por via oral (DC50) - 20

Por fim, os produtos de acordo com a invenção são, particularmente, interessantes, devido à sua baixa toxicidade. Nenhum dos produtos apresentou toxicidade em doses de 150 mg/kg em Staphylococcus aureus IP8203, 2 vezes por dia, por via subcutânea ou por via oral, em murganhos.

Os derivados da estreptogramina de fórmula geral (I) , em que:

Ri representa um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, R2 representa um radical metilo, e a ligação --- representa uma ligação simples (estereoquimica 27R) ou uma ligação dupla, são, particularmente, interessantes. E, de entre estes produtos, especialmente os produtos descritos abaixo nos exemplos.

De entre os derivados do grupo A das estreptograminas de acordo com a invenção, serão, igualmente, referidos os seguintes produtos de fórmula geral (I):.

. (16R)-16-Desoxo-16-trifluorometoxi pristinamicina IIB

. (16.R)-16-Desoxo-16-trifluorometoxi pristinamicina IIA

. (16.R)-16-Desoxo-16-difluorometoxi pristinamicina IIB 21

. (16.R) -16-Desoxo-16-difluorometoxi pristinamicina IIA . (16-R)-16-Desoxo-16-fluorometoxi pristinamicina IIb

. (16R)-16-Desoxo-16-fluorometoxi pristinamicina IIA . (16R)-16-Desoxo-16-ciclopropiloxi pristinamicina IIb

. (16.R)-16-Desoxo-16-ciclopropiloxi pristinamicina IIA

. (1SR)-16-Desoxo-16-ciclobutiloxi pristinamicina IIB

. (16.R)-16-Desoxo-16-ciclobutiloxi pristinamicina IIA

. (16R)-16-Desoxo-16-isopropiloxi pristinamicina IIB

. (161?)-16-Desoxo-16-isopropiloxi pristinamicina IIA

. (16iR) -16-Desoxo-16- (2-fluoro-propen-3-iloxi)pristinamicina IIB . (16iR) -16-Desoxo-16- (2-fluoro-propen-3-iloxi)pristinamicina IIA.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

Nos exemplos que se seguem, a nomenclatura 16-desoxo pristinamicina IIA (ou IIB) significam a substituição da função cetona da posição 16, por 2 átomos de hidrogénio. Ao longo da cromatografia, todas as fracções são analisadas por cromatografia em camada fina (TLC), em placas de sílica Merck 22 60F254. As fracções correspondentes a uma mesma mancha em TLC são combinadas e, seguidamente, são concentradas até à secura, sob pressão reduzida (30 °C; 2,7 kPa). Os resíduos, deste modo obtidos, são analisados pelas técnicas espectroscópicas habituais (NMR; IR; MS), o que permite identificar o produto esperado.

Exemplo 1 (16R)-16-Desoxo-l6-metoxi pristinamicina IIB

Uma solução de 0,6 g de (16R)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi pristinamicina IIB em 15 cm3 de

N, N-dimetilformamida é levada à ebulição durante 2,5 horas. A mistura de reacção é vertida em 200 cm3 de água gelada e, seguidamente, a fase aquosa é extraída com 3 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com 3 vezes 200 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e, seguidamente, são concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para originar 0,65 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia flash em sílica sobre sílica [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (90/5/5 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 0,16 g de uma espuma amarela, que é recristalizada a quente em 3 cm3 de acetonitrilo, para originar O, 13 g de (16R)-16-desoxo-16-metoxi pristinamicina IIB, sob a forma de um pó branco, que funde próximo de 124 °C (dec.).

Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (D, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (D, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,08 (D, J = 6,5 Hz : 23 3Η) ; 1,70 (ddd, J = 14- 7 e 3 Hz : 1H) ; de 1,75 a 2,05 (mt : 5H) ; 1,82 (s : 3H) ; 1,89 (D, J = 3 Hz : 1H) ; 2,14 (mt : 1H) ; 2,75 (mt : 1H); 2,80 (dd, J = 16 e 8,5 Hz : 1H) ; 3,18 (dd, J=16 e 3,5 Hz : 1H) ; 3,45 (s : 3H) ; 3,50 (mt : 1H) ; 3,75 (mt : 1H) ; 3,95 (mt : 2H) ; 4,45 (mt : 1H) ; 4,70 (mt : 1H) ; de 4,75 a 4,85 (mt : 2H); 5,37 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5,72 (ddd, J = 16-8 e 4,5 Hz : 1H); 5,81 (dd, J = 16,5 e 1,5 Hz : 1H); 6,07 (mt : 1H) ; 6,18 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 e 5 Hz : 1H); 8,10 (s : 1H). A (16.R) -8-N- terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxipristinamicina IIB pode ser preparada da seguinte forma: São vertidos 2,4 cm3 de ácido clorídrico 1 N numa solução de 0,41 g de p-toluenossulfinato de sódio em 14 cm3 de diclorometano, a 0 °C, sob atmosfera de árgon e, seguidamente, é permitido o regresso à temperatura ambiente em quinze minutos. Esta solução é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, seguidamente, é vertida, a 20 °C, sob atmosfera de árgon, numa solução de 0,93 g de (16A?) —14—0— alil-8-Ν-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxipristinamicina IIb e de 0,31 g de tetraquistrifenilfosfina de paládio, em 18 cm3 de diclorometano. Após trinta minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura de reacção é vertida em 100 cm3 de água e, seguidamente, é decantada. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, seguidamente, é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 1,66 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia flash em sílica [eluente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto 24 esperado, são obtidas 0,63 g de uma espuma amarela, que é agitada em 5 cm3 de pentano e, seguidamente, filtrada e seca sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 0,6 g de (16R)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxipristinamicina IIB, sob a forma de um sólido amarelo pálido.

Espectro de R.M.N. 2H (400 MHz, CDC13, δ em ppm) : 0 ,96 (mt : 6H) ; 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; de 1, 35 a 2,15 (mt : 7H); 1, 57 (s : 9H) ; 1, 81 (s : 3H); 2,41 (d, J 2,5 Hz : 1H) ; 2 ,77 (mt : 1H) ; 2,87 (dd, J = 16 e 8 Hz : 1H), : 3 1,21 (dd, J = 16 e 4 Hz 1H) ; 3,46 (s : 3H) ; de 3,' 70 a 3,95 (mt : 3H); 4 ,12 (dd largo, J = 14 e 4, 5 Hz : 1H); 4 , 62 (dd, J = 14 e 9 Hz : 1H) ; 4 ,72 (mt : 1H) ; 4,81 (dd, J = 8 e 2, 5 Hz : 1H) i 4,89 (dd, J = 10 e 2 Hz : 1H) ; 5, 52 (d largo, J = = 9 Hz : 1H) ; 5, 67 (ddd, . J = 16 - 9 e 4 ,5 Hz : 1H) ; 6,28 (d, J = 16 Hz : 1H) ; 6, 94 (dd. J = 16 e 1,5 Hz 1H) ; 7, 04 (dd, J= 16 e 4 Hz : 1H); 8, ,14 (s : 1H). A (16R)-14-0-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi pristinamicina IIB pode ser preparada da seguinte forma: São adicionados 0,19 cm3 de iodometano e 0,043 g de hidreto de sódio a 50% em vaselina, a 0,4 g de (16R)-14-0-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-hidroxi pristinamicina IIB em solução em 5 cm3 de Ν,Ν-dimetilformamida, a 25 °C, sob atmosfera de árgon. Após 4 horas de agitação, a mistura de reacção é diluída com 20 cm3 de acetato de etilo e, seguidamente, é vertida em 40 cm3 de água. A fase orgânica é decantada e, seguidamente, é lavada com 4 0 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, seguidamente, é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), 25 para originar 0,31 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia flash em sílica [eluente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 0,06 g de (1SR)-14-0-alil-8-N-terc- butiloxicarbonil-16-desoxo-16-metoxi pristinamicina IIB, sob a forma de um sólido branco.

Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 6H); 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H); de 1,40 a 2,15 (mt : 7H) ; 1,57 (s : 9H) ; 1,82 (s : 3H); 2,78 (mt : 1H); 2,96 (dd, J = 16 e 6 Hz : 1H) ; 3,06 (dd, J = 16 e 4 Hz : 1H); 3,38 (s : 3H) ; de 3,70 a 3,85 (mt : 2H); 3,90 (mt : 2H); 3,98 (dd largo, J = 12 e 5 Hz : 1H); 4,21 (dd, J=15 e 4 Hz : 1H); 4,37 (mt : 1H); 4,60 (dd, J=15 e 8,5 Hz : 1H); 4,84 (dd, J=8 e 2,5 Hz : 1H); 4,89 (dd, J = 10 e 2 Hz : 1H) ; 5,15 (dd, J = 10 e 1 Hz : 1H); 5,24 (dd, J = 18 e 1 Hz : 1H) ; 5,35 (d largo, J = 9 Hz : 1H) ; 5,70 (ddd, J = 16 - 8,5 e 4 Hz : 1H) ; 5,89 (mt : 1H) ; 6,28 (d, J = 16

Hz : 1H); 6,98 (d, J = 16 Hz : 1H) ; 7,04 (dd, J= 16 e 4 Hz : 1H); 8,15 (s : 1H) . A (1SR)-14-0-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16- hidroxi pristinamicina IIb pode ser preparada da seguinte forma: São adicionados 90 cm3 de trifluoridrato de trietilamina a 16,05 g de (16H)-14-0-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxopristinamicina IIB em solução em 80 cm3 de diclorometano. Após 17 horas de agitação a 40 °C, a mistura de reacção é diluída com 100 cm3 de diclorometano e, seguidamente, é vertida em 300 cm3 de água. O pH da fase aquosa é ajustado para 8, por adição lenta de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada 26 e, seguidamente, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 16,5 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia flash em silica [eluente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (93/3,5/3,5 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 10,23 g de (16R)-14-0-alil-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo-16-hidroxi pristinamicina IIB, sob a forma de uma espuma amarela.

Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,96 (mt : 6H) ; 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,43 (s : 9H) ; de 1,35 a 2,15 (mt : 6H) ; 1,78 (s : 3H) ; 2,27 (d MT, J = 15 Hz : 1H) ; 2,77 (mt : 1H); 2,83 (dd, J = 16 e 8 Hz : 1H); 3,05 (dd, J = 16 e 5,5 Hz : 1H); 3,55 (d, J = 1,5 Hz : 1H); de 3,70 a 3,95 (mt : 3H); 4,06 (dd largo, J = 12 e 5 Hz : 1H); 4,15 (dd, J = 14,5 e 4 Hz : 1H); 4,31 (mt : 1H) ; 4,53 (t desdobrado, J = 9 e 4 Hz : 1H) ; 4,63 (dd, J = 14,5 e 9 Hz : 1H); 4,86 (dd, J = 8 e 2,5 Hz : 1H); 4,91 (dd, J = 10 e 2 Hz : 1H) ; 5,19 (dd, J = 10 e 1 Hz : 1H) ; 5,25 (dd, J = 17,5 e 1 Hz : 1H) ; 5,42 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5,66 (ddd, J = 16 - 9 e 4 Hz : 1H) ; 5,91 (mt : 1H) ; 6,31 (d, J = 16

Hz : 1H); 6,92 (d, J = 16 Hz: 1H); 7,02 (dd, J = 16 e 4 Hz: 1H); 8,14 (s : 1H). A (16R)-14-0-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-8-N-terc- butiloxicarbonil-16-desoxopristinamicina IIB pode ser preparada da seguinte forma: São adicionados 0,20 cm3 de trietilamina e 0,12 g de 4-N,N-dimetilaminopiridina, a uma solução de 1 g de (16A)-14-0-alil-16-(terc-butildimetilsililoxi)-16-desoxopristinamicina IIB e 3,4 g di-terc-butil-dicarbonato 27 em 30 cm3 de diclorometano, a 25 °C. A mistura de reacção é agitada 16 horas à temperatura ambiente, diluída com 30 cm3 de diclorometano e, seguidamente, é vertida em 60 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio e é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 1,65 g de um óleo amarelo que é purificado por cromatografia flash em sílica [eluente: ciclo- hexano/acetato de etilo (60/40 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 0,71 g de (1SR)-14-0-alil-16-(terc- butildimetilsililoxi)-8-N-terc-butiloxicarbonil-16-desoxo pristinamicina IIB, sob a forma de um óleo espesso amarelo pálido.

Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,10 (s : 6H); 0,92 (s : 9H) ; 0,96 (mt : 6H) ; 1,15 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,43 (s : 9H); de 1,50 a 2,10 (mt : 7H); 1,83 (s : 3H); 2,77 (mt : 1H); 2,93 (dd, J = 14,5 e 5 Hz : 1H); 2,99 (dd, J = 14,5 e 3

Hz : 1H) ; 3,77 (dd largo, J = 13 e 6 Hz : 1H) ; 3,90 (mt : 2H) ; 3,99 (dd largo, J = 13 e 5 Hz : 1H) ; 4,12 (mt : 1H); de 4,25 a 4,35 (mt : 2H) ; 4,65 (mt : 1H) ; 4,83 (dd, J = 8 e 2,5 Hz : 1H) ; 4,89 (dd, J = 10 e 2 Hz : 1H); 5; 14 (dd, J = 10 e 1,5 Hz : 1H) ; 5,25 (dd, J = 18 e 1,5 Hz : 1H); 5,39 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5,68 (ddd, J = 16 - 9 e 4,5 Hz: 1H); 5,89 (mt : 1H; 6,32 (d, J = 16 Hz : 1H) ; 6,99 (d, J = 16 Hz : 1H); 7,06 (dd, J = 16 e 4 Hz: 1H); 8,16 (s : 1H). A (16-R) -14-0-alil-16- (terc-butildimetilsililoxi) -16-desoxo pristinamicina IIB pode ser preparada da seguinte forma: 28 São adicionados 3,06 cm3 de di-isopropiletilamina e 0,43 g de 4-N,N-dimetilaminopiridina, a uma solução de 2 g de (1SR)-14-0-alil-16-hidroxi pristinamicina IIB e de 2,64 g de terc-butildimetilclorossilano em 15 cm3 de diclorometano, a 20 °C, sob atmosfera de árgon. Após 17 horas de agitação, a mistura de reacção é diluída com 50 cm3 de diclorometano e, seguidamente, é vertida em 50 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é decantada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e, seguidamente, é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar um resíduo que é agitado durante 2 horas em 30 cm3 de éter di-isopropílico. Após filtração e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), são obtidas 1,57 g de (16-R) -14-0-alil-16- (terc-butildimetilsililoxi) -16-desoxopristinamicina IIB, sob a forma de um pó branco.

Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,10 (s : 6 H); 0,89 (s : 9H); 0 ,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d , J = 6,5 Hz : 3H) ; 1, 06 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,60 (mt : 1H) ; de 1,75 a 2,05 (mt : 5H) ; 1, 82 (s : 3H) ; 2,16 (mt : 1H); 2,75 (mt : 1H) ; 2,88 (dd, J = 16 e 7, 5 Hz : 1H); 2,95 (dd, J = 16 e 4 Hz : 1H); 3,47 (mt : 1H); 3, 79 (dd, J = 12 e 6 Hz : 1H) ; de 3, 90 a 4,05 (mt : 3H) ; 4,13 (mt :1H); 4,25 (mt : 1H) ; 4,50 (mt : 1H); de 4,70 a 4, 85 (mt : 2H) ; 5,15 (dd, J = 10 e 1,5 Hz : 1H) ; 5,19 (d largo, J = 9 Hz : 1H) ; 5,23 (dd, J = 17,5 e 1,5 Hz : 1H); 5,71 (ddd, J = 16 - 8,5 e 5 Hz : 1H) ; 5,81 (dd , J = 16, 5 e 1,5 Hz : 1H) ; 5,88 (mt : 1H) ; 6,20 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,28 (mt: 1H) ; 6,49 (dd, J =16, 5 e 5 Hz : 1H); 8,05 (s : 1H) . A (16R)-14-0-alil-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina IIB pode ser preparada da seguinte forma: 29 São adicionados 36,57 g de carbonato de potássio e 65,35 cm3 de brometo de alilo, a uma solução de 20 g de (16i?) — 16— desoxo-16-hidroxi pristinamicina IIB em 450 cm3 de 2-butanona, a 20 °C. A mistura de reacção é aquecida em refluxo durante 76 horas. Após arrefecimento até 20 °C e filtração, a mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 residuo é retomado em 200 cm3 de diclorometano e, seguidamente, é lavado, sucessivamente, com 2 vezes 100 cm3 de água e 300 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e, seguidamente, é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 27,8 g de uma espuma amarela, que é purificada por cromatografia flash em silica [eluente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (94/3/3 em volume)].

Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 7,80 g de (16R)-14-0-alil-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina IIB, sob a forma de uma espuma amarela.

Espectro de R.M. N. 3H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6, 5 Hz : 3H) ; 1,00 (d, J = 6,. 5 Hz : 3H); 1,10 (d , J = 6,5 Hz 3H) ; de 1 .,70 , a 2,05 (mt : 6H) ; 1,80 (s : 3H); 2, 12 (mt : 1H) ; 2,74 (mt : 1H) ; 2,79 (dd, , J = 16,5 e 5,5 Hz ; : 1H); 2,99 (dd , J = 16,5 e 7 Hz : 1H); 3 ,15 (d ., J = = 3 Hz : 1H) ; 3,42 (dd, J = 16- 10 e 4 Hz : 1H) ; de 3, 80 a : 3,95 (mt : 2H); de 3,95 a 4,10 (mt : 2H); 4,27 (mt : 1H); de 4, 45 a 4,60 (mt : 2H); 4,78 (dd, J = 10 e 1, 5 Hz : 1H); 4,83 ! (dd, J = 9 e 3,5 Hz : 1H); 5,18 (dd. , J = 10,5 e 1, 5 Hz : 1H); 5,25 (dd, J = 18 e ] .,5 Hz : : 1H); 5, 34 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5, 65 (ddd, J = 16 - 10 e 4,5 Hz : 1H) ; 5,79 (dd, J = 16 e 1 , 5 Hz : 1H) ; de 5,85 a 6,00 (mt : 2H) ; 6, 22 30 (d largo, J = 16 Hz : 1H) ; 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz : 1H) ; 8,15 (s : 1H). A (16R)-16-desoxo-16-hidroxi pristinamicina IIB pode ser preparada da seguinte forma: É aquecida uma suspensão de 11,35 g de boro-hidreto de

sódio em 550 cm3 de diclorometano, em refluxo, durante 20 minutos. São, seguidamente, adicionados 68,6 cm3 de ácido acético, gota a gota, durante, aproximadamente, 30 minutos, seguida de uma solução de 52,75 g de pristinamicina IIB (seca previamente sobre sulfato de sódio), em 230 cm3 de diclorometano, durante, aproximadamente, 45 minutos. A mistura de reacção é agitada durante 4,5 horas, em refluxo e, seguidamente, durante 16 horas a 20 °C. São, então, adicionados 500 cm3 de diclorometano e 1500 cm3 de água à mistura de reacção. A fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com 500 cm3 de cloreto de metileno. As fases orgânicas são combinadas e o pH é ajustado a 8, por adição lenta de 1000 cm3 de uma solução aquosa saturada com bicarbonato de sódio. A fase orgânica resultante é lavada, sucessivamente, com 1000 cm3 de água e 1000 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio e, seguidamente, é tratada com negro vegetal 3S, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada em Celite® e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 50 g de um sólido amarelo claro. São adicionados 378 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de amónio 0,5 M, a uma solução do sólido anterior, em 900 cm3 de cloreto de metileno, a 20 °C. Após 16 horas de agitação a 20 °C, a fase orgânica é decantada, lavada com 1000 cm3 de água e, seguidamente, com 1000 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de 31 sódio, é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 4 6 g de um sólido amarelo pálido que é purificado por cromatografia flash em silica [eluente: gradiente de cloreto de metileno/metanol (98/2 e 97/3 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 8,57 g de (16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina IIB, sob a forma de uma espuma esbranquiçada, que funde próximo de 140 °C (dec.).

Espectro de R.M.N. ΧΗ (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,10 (d, J = 6,5 Hz : 3H); de 1,70 a 2,05 (mt : 6H); 1,81 (s : 3H); de 2,05 a 2,20 (mt : 2H) ; 2,76 (mt : 1H) ; 2,84 (dd, J = 16 e 5,5 Hz : 1H) ; 3,00

(dd, J = 16 e 7 Hz : 1H) ; 3,04 (d, J = 4 Hz : 1H); 3,45 (ddd, J = 16 - 9 e 4 Hz : 1H); 3,90 (mt : 1H); 4,04 (mt : 1H); 4,27 (mt : 1H); 4,48 (ddd, J = 16 - 9 e 4 Hz : 1H); 4,80 (dd, J = 10 e 2

Hz : 1H) ; 4,84 (dd, J = 9 e 3,5 Hz : 1H); 4,88 (mt : 1H); 5,44 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5,67 (ddd, J = 16 - 9 e 4 Hz : 1H) ; 5,80 (dd, J = 16 e 1,5 Hz : 111); 5,95 (dd, J = 9 e 4 Hz : 1H) ; 6,19 (d largo, J = 16 Hz : 1H) ; 6,53 (dd, J = 16 e 5 Hz : 1H) ; 8,16 (s : 1H) .

Exemplo 2

(16R)-16-Desoxo-16-metoxipristinamicina IIB São adicionados 1,2 g de hidróxido de sódio, 0,50 g de brometo de tetra-n-butilamónio e 4,70 cm3 de iodometano, a uma solução de 8 g de (16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1) em 40 cm3 de diclorometano 32 e 40 cm3 de água, a 25 °C. A mistura de reacção é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e, seguidamente, é decantada. A fase orgânica é lavada com 3 vezes 100 cm3 de uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio e, seguidamente, é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 10,7 g de uma espuma creme que é purificada por cromatografia flash em sílica [eluente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 1,2 g de uma espuma amarelo pálido que é recristalizado a quente, em 7 cm3 de acetonitrilo, para originar 1,15 g de (16R)-16-desoxo-16-metoxi pristinamicina IIB, sob a forma de cristais brancos que fundem próximo de 125 °C (dec.).

Espectro de R.M.N. 3Η (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,08 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,70 (ddd, J = 14 - 7 e 3 Hz : 1H) ; de 1,75 a 2,05 (mt : 5H) ; 1,82 (s : 3H) ; 1,92 (d, J = 4 Hz : 1H) ; 2,14 (mt : 1H) ; 2,75 (mt : 1H) ; 2,80 (dd, J = 16 e 8,5 Hz : 1H) ; 3,18 (dd, J = 16 e 4 Hz : 1H); 3,45 (s : 3H); 3,50 (mt : 1H); 3,75 (mt : 1H); 3,95 (mt : 2H) ; 4,45 (mt : 1H) ; 4,70 (mt : 1H) ; de 4,75 a 4,85 (mt : 2H); 5,36 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5,72 (ddd, J = 16 - 8 e 4,5 Hz : 1H) ; 5,81 (dd, J = 16,5 e 1,5 Hz : 1H) ; 6,06 (mt : 1H); 6,18 (d, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16,5 e 5 Hz : 1H) ; 8,10 (s : 1H) . 33

Exemplo 3

(16R)-16-Aliloxi-16-desoxopristinamicina IIB São adicionados 1,06 g de hidróxido de sódio, 0,40 g de brometo de tetra-N-butilamónio e 11,49 cm3 de brometo de alilo, a uma solução de 7 g de (16R)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina IIB (preparada como descrito no exemplo 1), em 50 cm3 de diclorometano e 50 cm3 de água, a 25 °C. A mistura de reacção é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente e, seguidamente, é decantada. A fase orgânica é lavada com 2 vezes 100 cm3 de solução aquosa saturada com cloreto de sódio e, seguidamente, é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 7,15 g de uma espuma amarela, que é purificada por cromatografia flash em sílica [eluente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (95/2,5/2,5 em volume)].

Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 1,2 g de uma espuma branca que é recristalizada a quente em 5 cm3 de acetonitrilo, para originar 0,68 g de (16R)-16 aliloxi-16-desoxo pristinamicina IIB, sob a forma de cristais brancos que fundem próximo de 114 °C (dec.).

Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,08 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,73 (ddd, J = 15 - 7,5 e 3 Hz : 1H); de 1,75 a 2,05 (mt :

5H) ; 1,81 (s : 3H) ; 2,14 (mt : 1H) ; 2,74 (mt : 1H) ; 2,82 (dd, J = 16 e 8,5 Hz : 1H); 3,16 (dd, J = 16 e 3,5 Hz : 1H); 3,50 (ddd, J = 16 - 8,5 e 3,5 Hz : 1H) ; 3,91 (mt : 1H) ; 3,94 (mt : 2H) ; 4,00 (dd desmultiplicado, J = 12,5 e 5,5 Hz : 1H) ; 4,17 (dd desmultiplicado, J = 12,5 e 5,5 Hz :1H); 4,45 (ddd, J = 16 - 9 e 34 5 Hz : 1H); 4,71 (mt : 1H); 4,76 (dd, J = 9 e 3,5 Hz : 1H); 4,78 (dd, J = 10 e 1,5 Hz : 1H); 5,22 (dd, J = 10 e 1,5 Hz : 1H) ; 5,32 (dd, J= 17,5 e 1,5 Hz : 1H) ; 5,35 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5,73 (ddd, J = 16 - 8,5 e 5 Hz : 1H); 5,81 (dd, J= 16 e 1,5

Hz : 1H) ; 5,96 (mt : 1H); 6,11 (mt : 1H); 6,17 (d largo, J = 16

Hz : 1H); 6,51 (dd, J = 16 e 5 Hz : 1H); 8,08 (s : 1H).

Exemplo 4 (16R)-16-Desoxo-16-(prop-2-iniloxi)pristinamicina IIb

Procedendo de uma forma semelhante à descrita no exemplo 2, mas a partir de 7 g de (16í?)-16-desoxo-16-hidroxipristinamicina IIB em solução em 40 cm3 de diclorometano, são adicionados sob atmosfera de árgon, 1,7 g de brometo de tetra-N-butilamónio, 1,06 g de hidróxido de sódio, 40 cm3 de água e 5 cm3 de brometo de propargilo, a 20 °C. Após 18 horas de agitação e tratamento, são obtidas 7,23 g de um sólido laranja que é purificado por cromatografia flash em sílica [eluente: diclorometano/metanol/acetonitrilo (95/2,5/2,5 em volume)]. Após a concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 1,58 g de um sólido amarelo que é recristalizado a quente em 40 cm3 de acetonitrilo. Após filtração em vidro sinterizado N°4, lavagem dos cristais com 40 cm3 de acetonitrilo, secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa), são obtidas 1,36 g de (16H)-16-desoxo-16-(prop-2-iniloxi)pristinamicina IIB, sob a forma de cristais brancos que fundem próximo de 112 °C, com decomposição.

Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, CDC13, δ em ppm): 0,96 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,01 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,08 (d, J = 6,5 Hz : 35 3H); 1,75 (ddd, J = 16 - 7,5 e 3,5 Hz : 1H); de 1,75 a 2,05 (mt : 5H) ; 1,84 (s : 3H) ; 1,85 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 2,15 (mt : 1H); 2,48 (t, J = 2,5 Hz : 1H); 2,75 (mt : 1H); 2,87 (dd, J = 16 e 9 Hz : 1H) ; 3,21 (dd, J = 16 e 3,5 Hz : 1H); 3,50 (ddd, J = 16 - 8 e 3,5 Hz : 1H); 3,94 (mt : 2H); 4,09 (mt : IR) ; 4,25 (dd, J = 16 e 2,5 Hz : 1H); 4,31 (dd, J = 16 e 2,5 Hz : 1H); 4,46 (mt : 1H), de 4,65 a 4,80 (MT 2H); 4,78 (dd, J = 10 e 1,5

Hz : 1H); 5,36 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 5,74 (ddd, J = 16 - 8,5 e 5 Hz : 1H) ; 5,82 (dd, J = 16 e 1,5 Hz : 1H) ; de 6,10 a 6,25 (mt : 1H); 6,18 (d largo, J = 16 Hz : 1H); 6,51 (dd, J =16 e 5,5 Hz : 1H); 8,10 (s : 1H) .

Exemplo 5

(16R)-16-Desoxo-16-metoxi pristinamicina IIA

Procedendo de uma forma semelhante à descrita no exemplo 2, mas a partir de uma solução de 8 g de (16R) -16~desoxo-16-hidroxipristinamicina IIA, em 40 cm3 de diclorometano e 40 cm3 de água, são adicionados, 1,2 g de hidróxido de sódio, 0,49 g de brometo de tetra-n-butilamónio e 4,7 cm3 de iodeto de metilo, a 25 °C. Após 96 horas de agitação e tratamento, após purificação por cromatografia flash em sílica [eluente: diclorometano/acetonitrilo/metanol (96/2/2 em volume)] e concentração das fracções contendo o produto esperado, são obtidas 0,38 g de uma espuma que é diluída em 40 cm3 de acetato de etilo e, seguidamente, lavada, sucessivamente, com 20 cm3 de solução de ácido clorídrico 0,1 N, 20 cm3 de água e 20 cm3 de solução aquosa saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, é filtrada e concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa), para originar 0,15 g de (16R)-16- 36 desoxo-16-metoxi pristinamicina IIA, sob a forma de um pó branco, que funde próximo de 151 °C, com decomposição.

Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,98 (d, J = 6,5 Hz : 3H); 1,00 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,13 (d, J = 6,5 Hz : 3H) ; 1,50 (d, J = 3,5 Hz : 1H) ; 1,75 (d, J = 1 Hz : 3H) ; 1,88 (ddd, J = 16 - 10,5 e 3 Hz : 1H) ; de 1,95 a 2,10 (mt : 2H) ; de 2,60 a 2,90 (mt : 4H); 3,14 (dd, J = 14 e 3 Hz : 1H); 3,26 (mt : 1H) ; 3,44 (s : 3H) ; 3,87 (d muito largo, J = 17 Hz : 1H) ; de 4,15 a 4,45 (mt : 3H); 4,53 (mt : 1H); 4,86 (d largo, J = 9 Hz : 1H); 4,96 (dd, J = 10 e 2 Hz : 1H); 5,66 (ddd, J = 16-5 e 3,5 Hz : 1H); 5,93 (d largo, J = 16 Hz : 1H); 6,02 (dd, J = 16,5 e 1 Hz : 1H); 6,14 (t, J = 3 Hz : 1H) ; 6,62 (dd, J = 16,5 e 7,5 Hz : 1H); de 7,25 a 7,40 (mf : 1H); 7,89 (s : 1H). A (16R)-16-hidroxipristinamicina IIA pode ser preparada de acordo com F. Le Goffic; M-L. Capmau, J. Abbe, L. Charles e J. Montastier; EUR. J MED. -CHIMICA THERAPEUTICA; JANEIRO - FEVEREIRO, 1981 - 16, N°l, pp 69-72. A presente invenção refere-se, igualmente, às composições farmacêuticas contendo, pelo menos, um derivado da estreptogramina de acordo com a invenção, no estado puro, associado a, pelo menos, um derivado da estreptogramina do grupo B, se necessário, sob a forma de sal e/ou sob a forma de uma associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis.

As composições de acordo com a invenção podem ser utilizadas por via oral, parentérica, tópica, rectal ou em aerossóis. 37

Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, cápsulas de gelatina, pós ou granulados. Nestas composições, o produto activo de acordo com a invenção, geralmente, sob a forma de associação, é misturado com um ou mais diluentes ou adjuvantes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem compreender outras substâncias, para além dos diluentes, por exemplo, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, ou um revestimento destinado a uma libertação controlada.

Como composições líquidas para administração oral, podem ser utilizadas soluções farmaceuticamente aceitáveis, suspensões, emulsões, xaropes e elixires, contendo diluentes inertes, tais como água ou óleo de parafina. Estas composições podem, igualmente, compreender outras substâncias, para além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes, adoçantes ou aromatizantes.

As composições para administração parentérica, podem ser soluções estéreis ou emulsões. Como solvente ou veículo, podem ser utilizados propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, nomeadamente, azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, oleato de etilo. Estas composições podem conter, igualmente, adjuvantes, em particular, agentes molhantes, isotonificantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode ser realizada de várias formas, por exemplo, utilizando um filtro bacteriológico, por irradiação ou por aquecimento. Estas podem ser, igualmente, preparadas, sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento da utilização, em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável. 38

As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas, loções ou aerossóis.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais, que contêm, além do principio activo, excipientes, tais como a manteiga de cacau, os glicéridos semi-sintéticos ou os polietilenoglicóis.

As composições podem ser, igualmente, aerossóis. Para a utilização sob a forma de aerossóis liquidos, as composições podem ser soluções estéreis estáveis ou composições sólidas dissolvidas em água estéril apirogénica, soro ou qualquer outro veiculo farmaceuticamente aceitável, no momento da utilização. Para a utilização sob a forma de aerossóis secos destinados a serem inalados directamente, o principio activo é dividido finamente e associado com um diluente ou veiculo sólido solúvel em água, com um granulometria de 30 a 80 pm, por exemplo, dextrano, manitol ou lactose.

Em terapia humana, os novos derivados da estreptogramina, de acordo com a invenção, são, particularmente, úteis no tratamento de infecções de origem bacteriana. As doses dependem do efeito pretendido e da duração do tratamento. O médico irá determinar a posologia que considera mais adequada, em função do tratamento, em função da idade, do peso, do nível de infecção e de outros factores característicos do indivíduo a ser tratado. De um modo geral, as doses situam-se entre 0,5 e 3 g de produto activo, em 2 ou 3 administrações por dia, por via oral ou parentérica, para um adulto. 39 0 exemplo seguinte ilustra uma composição de acordo com a invenção.

EXEMPLO São preparados comprimidos, doseados com 250 mg do produto activo, de acordo com a técnica habitual, tendo a seguinte composição: (16Ε)-16-desoxo-16-metoxi pristinamicina IIb 175 mg pristinamicina IB 75 mg excipiente: amido, silica hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnésio: qbp 500 mg

Lisboa, 23 de Março de 2007 40

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Derivado do grupo A das estreptograminas de fórmula geral: na qual: - Ri representa um radical alquilo, contendo 1 a 6 carbonos em cadeia linear ou ramificada ou alcenilo ou alcinilo, contendo 3 a 6 carbonos em cadeia linear ou ramificada, podendo ser mono ou polifluorados, um radical cicloalquilo, contendo 3 a 6 átomos de carbono, fenilmetilo ou heterociclilmetilo, em que a parte heterociclilo é aromática e representa um anel pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo ou piridilo, - R2 representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo ou etilo, e - a ligação --- representa uma ligação simples (estereoquimica 27R) ou uma ligação dupla. 1
2. 2. Derivado da estreptogramina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri representar um radical alquilo, alcenilo ou alcinilo, - R2 representar um radical metilo, e a ligação --- representar uma ligação simples (estereoquimica 27R) ou uma ligação dupla.
3. 3. Processo de preparação de um derivado do grupo A das estreptograminas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um derivado de fórmula geral: Ri-x (Ha) em que Ri é definido como na reivindicação 1 e X representa um átomo de halogéneo ou um radical metilsulfoniloxilo, p-toluenossulfoniloxilo ou trifluorometilsulfoniloxilo, na presença de um agente de transferência de fase, sobre um derivado de-hidroxilado da estreptogramina de fórmula geral: 0

   2 na qual R2 é definido como na reivindicação 1, a ligação --- representa uma ligação simples (estereoquímica 27R) ou uma ligação dupla e em que, eventualmente, a função hidroxilo na posição 14 e/ou a função amida na posição 8, foram previamente protegidas, seguido, se necessário, da eliminação do/dos radical(ais) protector(s).
4. 4. Processo de preparação de um derivado do grupo A das estreptograminas, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser realizada uma dessililação seguida de 37-O-alquilação, de um derivado sililado e 14-0-alilado, de fórmula geral:

   na qual R2 é definido como na reivindicação 1, a ligação = representa uma ligação simples (estereoquimica 27R) ou uma ligação dupla e o radical R3 representa um radical protector e R4 representa um radical sililado, através de um derivado de fórmula geral (lia, tal como definido na reivindicação 2, seguido de eliminação do radical alilo e do radical protector R3, de acordo com os métodos conhecidos que não afectam o resto da molécula. 3
5. 5. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o radical R3 ser um radical t-butoxicarbonilo.
6. 6. Derivado do grupo A das estreptograminas, caracterizado por este corresponder à fórmula geral:

   em que a ligação ---, R2, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 4 . 7 Composição farmacêutica compreendendo um derivado da estreptogramina do grupo A, de acordo com a reivindicação 1, no estado puro ou sob a forma de associação com, pelo menos, um derivado da estreptogramina do grupo B e/ou, sob a forma de associação com um ou mais diluentes ou adjuvantes compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. 8 Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o derivado da estreptogramina do grupo B ser seleccionado de entre os componentes naturais: pristinamicina IA, pristinamicina IB, pristinamicina IC, pristinamicina ID, pristinamicina IE, pristinamicina IF, pristinamicina IG, virginiamicina Sl, S3 ou S4, vernamicina 4 B ou C, etamicina ou de entre derivados de hemi-síntese de fórmula geral: Rb, Rc HO,

   Rd (A) na qual, 1) Rb, Rc, Re e Rf são átomos de hidrogénio, Rd é um átomo de hidrogénio ou um radical dimetilamino e Ra é um radical de estrutura -CH2R'a, em que R'a é pirrolidinil-3-tio, piperidil-3(ou -4)-tio, podendo ser substituídos por alquilo, alquiltio substituído por 1 ou 2 hidroxissulfonilo, alquilamino, dialquilamino (mesmo este, eventualmente, substituído por mercapto ou dialquilamino) ou substituído por 1 ou 2 anéis de piperazina eventualmente substituída, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 ou -4 ou pirrolidinilo-2 ou -3 (podendo ser substituído por alquilo ou Ra é um radical de estrutura =CHR'a, em que R'a é pirrolidinil-3-amino, piperidil-3(ou -4)-amino, pirrolidinil-3-oxilo, piperidil-3(ou -4)-oxilo, pirrolidinil-3-tio, piperidil-3 (ou -4)-tio, podendo ser substituídos por alquilo ou R'a é alquilamina, alquiloxilo ou alquiltio substituído por 1 5 ou 2 hidroxissulfonilo, alquilamino, dialquilamino (mesmo este, eventualmente substituído por dialquilamino) ou por trialquilamónio, imidazolilo-4 ou -5 ou por 1 ou 2 anéis de piperazina, eventualmente substituída, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo-1, piperidilo-2, -3 ou -4 ou pirrolidinilo-2 ou -3 (podendo ser substituídos por alquilo) ou Ra é um radical quinuclidinil-3(ou -4)-tiometilo ou 2) Ra é um átomo de hidrogénio e a) ou Rb, Re e Rf são átomos de hidrogénio, Rd é um radical -NHCH3 ou -N(CH3)2 e Rc é um átomo de cloro ou de bromo ou representa um radical alcenilo contendo 3 a 5 átomos de carbono [se Rd for -N(CH3)2], b) ou Rb, Rd, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rc é um halogéneo ou um radical aminomonoalquilo, aminodialquilo, alquiloxilo, trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo Ci a C3 ou tri-halogenometilo c) ou Rb, Rc, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rd é um halogéneo ou um radical etilamino, dietilamino ou metiletilamino, alquiloxilo ou trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo Ci a Cê, arilo ou tri-halogenometilo d) ou Rb, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rc é halogéneo ou um radical aminomonoalquilo ou aminodialquilo, alquiloxilo ou trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo em C3 a C3 e Rd é halogéneo ou um 6 radical amino, aminomonoalquilo ou aminodialquilo, alquiloxilo ou trifluorometiloxilo, tioalquilo, alquilo Ci a Ce ou tri-halogenometilo, e) ou Rc, Re e Rf representam um átomo de hidrogénio e Rb e Rd representam um radical metilo; ou, ainda, de entre os derivados de hemi-síntese de fórmula geral:

   na qual Y é um átomo de azoto ou um radical =CR3-, Ri é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo (1 a 8 carbonos), alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 8 carbonos), heterociclilo saturado ou insaturado (3 a 8 membros), fenilo, fenilo substituído [por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical NR'R", R' e R", idênticos ou diferentes, podendo ser átomos de hidrogénio ou radicais alquilo 7 (1 a 3 carbonos) ou podendo formar, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estes estão ligados, um heterociclo com 3 a 8 membros, contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de oxigénio, enxofre ou azoto, eventualmente, substituído [por um radical alquilo, alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado ou insaturado (4 a 6 membros), benzilo, fenilo ou fenilo substituído tal como definido acima pela definição de Ri] ou, quando Y é um radical =CR3-, Ri pode ser, também, halogenometilo, hidroximetilo, alquiloximetilo, alquiltiometilo, em que a parte alquilo é, eventualmente, substituída por NR'R", alquilsulfinilmetilo, alquilsulfonilmetilo, aciloximetilo, benzoiloximetilo, ciclopropilaminometilo ou -(CH2)nNR'R" (sendo n um número inteiro de 1 a 4 e sendo R' e R" definidos como acima) ou se R3 for um átomo de hidrogénio, Ri pode ser, também, formilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou -CONR'R", em que R' e R" são definidos como acima ou, quando Y é um átomo de azoto, R3 pode ser, também, um radical -XR°, em que X é um átomo de oxigénio ou de enxofre, um radical sulfinilo ou sulfonilo, ou um radical NH e R° é um radical alquilo (1 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclilo saturado ou insaturado (3 a 8 membros), heterociclilmetilo (3 a 8 membros), em que a parte heterociclilo está ligada ao radical metilo por um átomo de carbono, fenilo, fenilo substituído [por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amino, alquilamino ou dialquilamino] ou um radical - (CH2)nNR'R", em que R' e R" são definidos como acima e n é um número inteiro de 2 a 4, ou, se X representar NH, R° pode, também, representar o átomo de hidrogénio, R2 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (1 a 3 carbonos), R3 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou carbamoílo de estrutura -CO-NR'R", em que R' e R" são definidos como anteriormente, Ra é um radical metilo ou etilo, e Rb, Rc e Rd têm as definições abaixo: 1) Rb e Rc são átomos de hidrogénio e Rd é um átomo de hidrogénio ou um radical metilamino ou dimetilamino, 2) Rb é um átomo de hidrogénio, Rc é um átomo de hidrogénio, cloro ou bromo ou representa um radical alcenilo (3 a 5C) e Rd é um radical -NMe-R"', em que R'" representa um radical alquilo, hidroxialquilo (2 a 4C) ou alcenilo (2 a 8C) , eventualmente, substituído por fenilo, cicloalquil (3 a 6C)metilo, benzilo, benzilo substituído [por um ou mais átomos de halogéneo ou radicais hidroxilo, alquilo, alquiloxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, 9 alquilsulfonilo, amino, alquilamino ou dialquilamino] , heterociclilmetilo ou heterocicliletilo, em que a parte heterocíclilo é saturada ou insaturada e contém 5 a 6 membros e 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de entre enxofre, oxigénio ou azoto, eventualmente, substituído [por um radical alquilo, alcenilo (2 a 8 carbonos), cicloalquilo (3 a 6 carbonos), heterociclil saturado ou insaturado (4 a 6 membros), fenilo, fenilo substituído tal como anteriormente definido para a definição de Ri ou benzilo] ou R"' representa um radical cianometilo ou -CH2CORe, em que ou Re é -OR'e, sendo R'e hidrogénio, alquilo (1 a 6 carbonos), alcenilo (2 a 6 carbonos), benzilo ou heterociclilmetilo, em que a parte heterocíclilo contém 5 a 6 membros e 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de enxofre, oxigénio ou azoto ou Re é um radical alquilamino, alquilmetilamino, heterociclilamino ou heterociclilmetilamino, em que a parte heterocíclilo é saturada e contém 5 a 6 membros e 1 ou 2 heteroátomos, seleccionados de enxofre, oxigénio ou azoto, eventualmente, substituído por um radical alquilo, benzilo ou alquiloxicarbonilo, 3) Rb é um átomo de hidrogénio, Rd é um radical -NHCH3 ou -N(CH3)2 e Rc é um átomo de cloro ou de bromo ou representa um radical alcenilo (3 a 5C) [se Rd for -N(CH3)2] , 4) Rb e Rd são átomos de hidrogénio e Rc é um átomo de halogéneo ou um radical alquilamino ou 10 dialquilamino, alquiloxilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-halogenometilo, 5) Rb e Rc são átomos de hidrogénio e Rd é um átomo de halogéneo ou um radical etilamino, dietilamino ou metiletilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo (1 a 6C) , fenilo ou tri-halogenometilo, 6) Rb é um átomo de hidrogénio e Rc é um átomo de halogéneo ou um radical alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 3C) e Rd é um átomo de halogéneo ou um radical amino, alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-halogenometilo, 7) Rc é um átomo de hidrogénio e Rb e Rd representam um radical metilo, assim como os seus sais ou, ainda, de entre os derivados de hemi-síntese de fórmula geral:

   11 na qual R representa um radical -NRiR2 ou -SR3 [em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam H, alquilo (1 a 8C) , eventualmente, substituído por OH, alcenilo (3 a 8C) , cicloalquilo (3 a 8C) , alquiloxilo (1 a 8C) , dialquilamino, fenilalquilo, eventualmente, substituído [por um ou mais halogéneo ou alquilo, hidroxialquilo, alquiloxilo ou dialquilamino], heterociclilalquilo saturado ou insaturado (3 a 8 membros), contendo 1 ou mais heteroátomos, seleccionados de N, S ou 0, ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto, um heterociclo mono ou policíclico, saturado, parcialmente saturado ou insaturado (3 a 12 membros), contendo, eventualmente, um outro heteroátomo seleccionado de N, S ou 0 e, eventualmente, substituído [por um ou mais OH, alquilo, fenilo, eventualmente, substituído por um átomo de halogéneo, fenilalquilo, fenilalcenilo (alcenilo contendo 2 a 4C), hidroxialquilo, acilo, alquiloxicarbonilo ou heterociclilo ou heterociclilcarbonilo, em que a parte heterociclilo é saturada ou insaturada (4 a 6 membros) e contém 1 ou mais heteroátomos, seleccionados de N, S ou 0,], R3 é alquilo (1 a 8C) ou cicloalquilo (3 a 8C) , substituídos por -NR2R2, em que Ri e R2, idênticos ou diferentes, são H ou alquilo ou formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo, tal como definido acima ou R3 é heterociclilo ou heterociclilmetilo saturado ou insaturado (3 a 7 membros) e, eventualmente, um outro heteroátomo, seleccionado de oxigénio, enxofre, ou 12 azoto e, eventualmente, substituído por um radical alquilo;

   representa o resto de um anel insaturado não substituído em 5γ:

   ou o resto de um anel saturado substituído em 5γ por um radical fluoro:

   Ra é um radical Me ou Et e Rb, Rc e Rd são definidos abaixo: 1) Rb e Rc são H e Rd é H ou um radical MeNH ou NMe2, 2) Rb é H, Rc é H, Cl ou Br ou alcenilo (3 a 5C) e Rd é -NMe-R"', sendo R"' alquilo, hidroxialquilo (2 a 4C) ou alcenilo (2 a 8C) , fenilalcenilo, cicloalquil (3 a 6C)metilo, benzilo, benzilo substituído, heterociclilmetilo, heterocicliletilo ou R'" é -CH2CN, -CH2COOH ou -CORe ou -CH2CORe, em que Re é -0R'e ou Re é alquilamino, alquilmetilamino, heterociclilamino ou heterociclilmetilamino, 3) Rb é H, Rd é um radical -NHCH3 ou -N(CH3)2 e Rc é Cl ou Br ou alcenilo (3 a 5C), [se Rd for -N(CH3)2], 13 4) Rb e Rd são H e Rc é halogéneo ou alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-halogenometilo, 5) Rb e Rc são H e Rd é halogéneo ou etilamina, dietilamino ou o metiletilamina, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilo (1 a 6C) , fenilo ou tri-halogenometilo, 6) Rb é H e Rc é halogéneo ou alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 3C) e Rd é halogéneo ou um radical amino, alquilamino ou dialquilamino, alquiloxilo ou trifluorometoxilo, tioalquilo, alquilo (1 a 6C) ou tri-halogenometilo 7) Rc é H e Rb e Rd são CH3 Lisboa, 23 de Março de 2007 14