JPH09507236A

JPH09507236A - ラパマイシンのアミノアルカン酸エステル

Info

Publication number: JPH09507236A
Application number: JP7518187A
Authority: JP
Inventors: ファイッリ，アメデオ・アルツロ; ステファン，ロバート・ジョン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1993-12-29
Filing date: 1994-12-28
Publication date: 1997-07-22
Also published as: ES2177627T3; DE69430586D1; DE69430586T2; AU1519895A; CA2179307A1; SG47843A1; WO1995018133A1; DK0737197T3; EP0737197B1; KR100338582B1; ATE217312T1; HK1011355A1; PT737197E; US5389639A; EP0737197A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬、および抗腫瘍薬として有用な構造（Ｉ）[式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素または（１）；Ｒ³は、-(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ⁶；Ｒ⁴は、水素、アルキル、またはアリールアルキル；Ｒ⁵は、水素またはＣＯＯＲ⁷；Ｒ⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁷は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により置換されていてもよいフェニル；ｍは、０〜４；ｎは、０〜４；ｐは、１〜２；ｑは、０〜４；ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ、およびｎは、ｐ＝２のとき、(２)サブユニットの各々において独立している；ただし、Ｒ¹およびＲ²は、両方が水素であることはなく；さらに、Ｒ⁵がＣＯ₂Ｒ⁷であれば、Ｒ⁶は水素であり；さらにまた、Ｒ⁶が水素でなければ、Ｒ⁵は水素である]で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ラパマイシンのアミノアルカン酸エステル発明の背景本発明は、ラパマイシンのアミノアルカン酸エステル、ならびに、免疫抑制を誘導するために、かつ、移植時の拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、充実性疾患、真菌感染症、および過増殖性血管障害の治療に、それらを用いる方法を提供する。ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces h ygroscopicus ）によって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対する抗真菌活性を有することが見い出されている［シー・ヴェチーナ（C. Vezina）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J . Antibiot.）28,721 (1975)；エス・エヌ・セーガル（S.N. Sehgal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28,727 (1975)；エイチ・エイ・ベイカー（H.A. Baker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）31,539 (1978)；米国特許第3,929,992号；および米国特許第3, 993,749号］。ラパマイシンは、単独（米国特許第4,885,171号）またはピシバニルと組み合わせて (米国特許第4,401,653号)、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテル（R. Martel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can. J. Physiol. Pharmacol.）55,48 (19 77)］は、ラパマイシンが実験的なアレルギー性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて、アジュバント性関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて有効であり、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことを開示した。ラパマイシンの免疫抑制効果はファセブ（FASEB）3,3411（1989）に開示されており、移植時の拒絶反応を予防する際の有用性は米国特許第5,100,899号に示されている。シクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６や、他の大環状分子もまた、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ、移植組織片の拒絶反応を予防するのに有用であることが示されている［ファセブ（FASEB）3,3411（1989）；ファセブ（FASEB）3,5256（1989）；およびアール・ワイ・カルネ（R.Y. Calne）ら、ランセット（Lancet）1183（1978）］。また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米国特許第5,080,899号]、インスリン依存性真性糖尿病[第５回炎症研究学会国際会議，121(要旨)，(1990)および欧州特許出願第507,555 A1号]、ならびに、血管損傷後における平滑筋細胞増殖および血管内膜の肥厚化［モリス，アール(Morri s, R.)，ジャーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプラント（J. H eart Lung Transplant）11(pt.2)：197(1992)］を予防または治療するのに有用であることが示されている。ラパマイシンのモノ-およびジ-アシル化誘導体（２８位および４３位でエステル化されている）は、抗真菌薬として有用であることが示され(米国特許第4,316 ,885号)、また、ラパマイシンの水溶性プロドラッグを製造するのに用いられている(米国特許第4,650,803号)。最近、ラパマイシンの番号付けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法に従えば、上記エステルは、３１位および４２位におけるものとなる。米国特許第5,130,307号は、免疫抑制薬、抗炎症薬、および抗真菌薬として有用なラパマイシンのアミノエステルを開示している。米国特許第5,221,670号は、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、および抗真菌薬として有用なラパマイシンのエステルを開示している。発明の説明本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素またはＲ³は、-(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ⁶；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、または、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル；Ｒ⁵は、水素またはＣＯＯＲ⁷；Ｒ⁶は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または-ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または-ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；ｍは、０〜４；ｎは、０〜４；ｐは、１〜２；ｑは、０〜４；ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ、およびｎは、ｐ＝２のとき、サブユニットの各々において独立している；ただし、Ｒ¹およびＲ²は、両方が水素であることはなく；さらに、Ｒ⁵がＣＯ₂ Ｒ⁷であれば、Ｒ⁶は水素であり；さらにまた、Ｒ⁶が水素でなければ、Ｒ⁵は水素である］で示される、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬、および抗腫瘍薬として有用な、ラパマイシンの誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６であるモノ-、ジ-、およびトリアルキルアミンや、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６であるモノ-、ジ-、およびトリヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基；ならびに、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。この開示内容に基づけば、形成することができる他の医薬上許容される塩は、当業者にとって容易に明らかとなる。用語「アリール」は、基として、または、アリールアルキルなどの基の一部として用いられるが、炭素数６〜１０の炭素環式芳香族基、または、環原子５〜１０（このうち、３個までの環原子は、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子である）のヘテロ芳香族基を包含する。アリール基が置換されている場合、置換基の例は、以下に記載の同一または相異なる１個またはそれ以上である：炭素数１〜６のアルキル、アルキル部分の炭素数が１〜６個であるアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、および炭素数３〜１２のジアルキルアミノ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６であるモノ-またはジ-アルキルアミノ、アミノカルボニル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈ、および-ＣＯ₂Ｈ。アリール基は、単環式または二環式のいずれであってもよい。アリールアルキル基のアリール部分は、好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チオナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾピラニル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６であるジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、-ＳＯ₃Ｈ、-ＰＯ₃Ｈ、および-ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ-、ジ-、もしくはトリ-置換されていてもよいベンズイミダゾリル基である。このアリール部分は、より好ましくは、所望により上記のように置換されていてもよいフェニル基である。用語「炭素数１〜６のアルキル」は、直鎖および分岐した炭素鎖の両方を包含する。基として、または、例えば、アリールアルキル、アルコキシ、またはアルカノイル（アルキルカルボニル）などの基の一部としてのアルキルの例は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｎ-ブチルである。Ｒ¹またはＲ²に存在するキラル中心は、ＲまたはＳのいずれかの立体配置をとることができる；この開示は両方のエナンチオマーを包含する。例えば、ｎ＝０のとき、Ｒ¹またはＲ²の側鎖におけるα-アミノ酸のキラル炭素は、用いる出発物質の立体配置に依存して、ＲまたはＳのいずれかの立体配置をとることができる。本発明の化合物のうち、ｎ＝０であるもの；ｎ＝０およびＲ⁴が水素であるもの；ｎ＝０、Ｒ⁴が水素、およびｑ＝０であるもの；ｎ＝０、Ｒ⁴が水素、ｑ＝０、およびｐ＝１であるもの；ｎ＝０、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶が水素、ｑ＝０、およびｐ＝１であるもの；ならびに、ｎ＝０、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶が水素、ｑ＝０、およびｐ＝１であるものが好ましい。４２位または３１，４２位でエステル化される本発明の化合物は、まず、ラパマイシンを、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは適当に活性化されたエステル（例えば、ニトロフェニル、トリクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、ヒドロキシベンゾトリアゾリル、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド）などの結合剤の存在下、次の一般構造：［式中、ＸはＯＨ］を有するアシル化剤でアシル化することによって調製することができる。また、本発明の化合物は、アシル化種としてカルボン酸無水物を用いて調製することもできる。４２-エステルおよび３１，４２-エステルの混合物はクロマトグラフィーによって分離することができる。あるいは、アシル化種は、上記カルボン酸の混合無水物または酸塩化物（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩ）とすることもできる。本発明の化合物を調製するのに用いるアシル化基は、市販されているか、または、文献記載の方法によって調製することができる。本発明の３１-エステルは、ラパマイシンの４２-アルコールを、tert-ブチルジメチルシリル基などの保護基で保護した後、上記の手順で３１位をエステル化することによって調製することができる。ラパマイシンの４２-シリルエーテルの調製は、米国特許第B1 5,120,842号（これは出典を示すことによって明細書の一部とする）に記載されている。保護基を除去すると、３１位でエステル化された化合物が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護化は、酢酸／水／ＴＨＦなどの穏やかな酸性条件下で達成することができる。脱保護化の手順は、米国特許第5,118,678号（これは出典を示すことによって明細書の一部とする）の実施例１５に記載されている。３１位をエステル化させ、４２位を脱保護化すれば、３１-アルコールと反応させたもの以外の様々なアシル化剤を用いて、４２位をエステル化させ、３１位および４２位に異なるエステルを有する化合物を得ることができる。あるいは、上記のように調製した４２位でエステル化された化合物を異なるアシル化剤と反応させ、３１位および４２位に異なるエステルを有する化合物を得ることができる。したがって、本発明は、上記定義の式Ｉで示される本発明のラパマイシン化合物を調製する方法であって、ａ）ラパマイシンもしくは４２-ＯＨ保護化ラパマイシンもしくは３１-ＯＲ²- ラパマイシン（ここで、Ｒ²はヒドロキシ以外で上記と同意義である）をアシル化剤でアシル化すること、または、ｂ）ラパマイシンを２つのアシル化剤（ここで、該アシル化剤は上記定義の式 IIで示される酸から選択される）で連続的にアシル化し；必要に応じて、存在する保護基を除去すること、からなる方法を提供する。本発明は、２９-デメトキシラパマイシン、［米国特許第4,375,464号、Ｃ.Ａ. の命名法では、３２-デメトキシラパマイシン］；１-、３-、および／または５- 位における二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特許第5,023,26 2号］；２９-デスメチルラパマイシン［米国特許第5,093,339号、Ｃ.Ａ.の命名法では、３２-デスメチルラパマイシン］；７,２９-ビスデスメチルラパマイシン［米国特許第5,093,338号、Ｃ.Ａ.の命名法では、７,３２-デスメチルラパマイシン］；２７-ヒドロキシラパマイシン［米国特許第5,256,790号］および１５- ヒドロキシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他のラパマイシンの類似のエステルをも包含するが、これらに限定されない。本発明は、４２-オキソラパマイシン［米国特許第5,023,263号］の３１-位におけるエステルをも包含する。上記の米国特許の開示内容は、出典を示すことによって明細書の一部とする。本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性は、リンパ球の増殖（ＬＡＦ）を測定するインビトロでの標準的な薬理学的試験法、および、ピンチ皮膚移植片の生存期間を評価した３つのインビボでの標準的な薬理学的試験法によって評価された。共分裂促進剤（comitogen）で誘導する胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を、代表的な化合物の免疫抑制効果に関するインビトロ測定法として用いた。簡単に説明すると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来の細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ-１と共に７２時間培養し、最後の６時間だけ、トリチウム標識チミジンをパルスする。細胞を、様々な濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡ、または試験化合物と存在下または非存在下で培養する。細胞を採集し、取り込まれた放射活性を測定する。リンパ球増殖の阻害を非薬物処理対照からの１分間あたりのカウント数の変化率（％）として評価する。評価した各化合物に対して、ラパマイシンも比較のために評価した。各試験化合物およびラパマイシンについてＩＣ₅₀を求めた。本発明の代表的な化合物に対する比較物として評価した場合、ラパマイシンはＩＣ₅₀ が２.８〜１１.６ｎＭであった。本発明の代表的な化合物について得られた結果は、ＩＣ₅₀として表される。本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ₃Ｈ（Ｈ−２Ｋ）レシピエントに移植された、雄ＢＡＬＢ/ｃドナーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計されたインビボでの試験法でも評価した。この方法は、ビリンガム・アール・イー（Billingham R.E.）およびメダワォー・ピー・ビー(Medawar P.B.)、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J. Exp. Biol.）28：385-402（ 1951）から採用したものである。簡単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理した。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレシピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痴皮を形成するまで記録した。これを拒絶反応が現れた日と見なした。薬物処理群における平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群と比較した。得られた結果を以下の表に示す。結果は平均の生存期間（日数）として表す。非処理（対照）の皮膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起こす。表１に示す結果は、投与量４ｍｇ/ｋｇの試験化合物に基づいている。ラパマイシンを４ｍｇ/ｋｇで用いた場合の生存期間は、１１.６７±０ .６３日であった。これら２つ標準的な試験法において本発明の代表的な化合物を用いて得られた結果を以下の表に示す。これらの標準的な薬理学的試験法の結果は、本発明の化合物について、インビトロおよびインビボの両方における免疫抑制活性を示している。ＬＡＦ試験法で得られた結果は、Ｔ細胞増殖の抑制を示し、それゆえ本発明の化合物の免疫抑制活性を示している。さらに、移植された皮膚ピンチグラフトは、免疫抑制薬を用いなければ、典型的には６〜７日以内に拒絶反応を示したので、本発明の化合物を用いて処理した場合に皮膚移植片の生存期間が増大したことは、免疫抑制薬としての、ならびに、移植時の拒絶反応および宿主対移植片疾患を治療および予防するのに有用な薬剤としての有用性を示している。これらの標準的な薬理学的試験法の結果に基づいて、本発明の化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸、および皮膚の同種異系移植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時の拒絶反応の治療または予防；宿主対移植片疾患の治療または予防；狼瘡、慢性関節リウマチ、真性糖尿病、重症筋無力症、および多発性硬化症などの自己免疫疾患；ならびに、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治療または予防に有用である。得られた活性プロフィールゆえに、本発明の化合物は、抗腫瘍・抗真菌活性および抗増殖活性をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物は、充実性腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、真菌感染症、および、再狭窄やアテローム性動脈硬化症などの過増殖性血管病を治療するのにも有用である。本発明の化合物は、本発明の代表的な化合物（実施例１１の化合物）について以下の表に示すように、経口投与によって実質的により有効であるので、ラパマイシンや、従来技術におけるラパマイシンのアシル誘導体に比べて、有意に優れた利点を与える。相対的な経口有効性は、皮膚移植片による標準的な薬理学的試験法において得られた経口および腹腔内ＥＤ₅₀値を比較することによって決定される。簡単に説明すれば、試験すべき化合物を、経口投与の場合は、４０、１０、および２.５ｍｇ/ｋｇの投与量で、腹腔内投与の場合は、４、１、および０. ２５ｍｇ/ｋｇの投与量で評価する。ただし、いずれの場合も、経口投与および腹腔内投与の両方について用量応答曲線が得られるように、皮膚移植片による試験法において、６日間連続して投与を行う。得られたデータは、平行線分析に付し、試験した化合物について経口および腹腔内ＥＤ₅₀値を計算し、ＥＤ₅₀値を以下の式に従って比率として表す。評価した様々な化合物の経口有効性を比較すると、この比率が低くなればなるほど、経口的な生体利用性が大きくなる。経口的な生体利用性は、経口有効性の尺度として役立つ。上記の表２に示す相対的な有効性データは、本発明の化合物が、構造的に関連したラパマイシンエステルに比べて、有意に高い経口的な生体利用性を有することを示している。本発明の化合物の増大した生体利用性は、従来技術の化合物に比べて、本発明の化合物の処方および投与における利点を与える。本発明は、本発明の化合物の使用をも包含するが、かかる化合物は、免疫抑制を誘導するのに用いたり、抗炎症薬として用いる際に、１種またはそれ以上の他の免疫調節薬と併用して投与される。このような他の免疫調節薬としては、アザチオプリン、コルチコステロイド類(例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン)、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３、およびＡＴＧなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物を、免疫抑制を誘導したり、炎症状態を治療したりするこのような他の薬物または薬剤と併用することによって、所望の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の各々の量は、より少なくなる。このような組合せ治療の基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立されたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよびシクロスポリンＡを組み合わせて用いることによって、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長されることを示した［トランスプランテーション・プロシーディングズ（TransplantationProc.）23： 507 (1991)］。実施例４および５の化合物は、各々、実施例４の工程Ｂおよび実施例５の工程Ｂの化合物を経由して調製されているので、実施例４の工程Ｂおよび実施例５の工程Ｂの化合物は、生物学的に有用な化合物の調製における中間体として有用である。本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共に、処方することができる。医薬用担体は、固形または液状のいずれでもよい。経口用に処方する場合には、ＰＨＯＳＡＬＰＧ-５０（１,２- プロリピレングリコールを含むリン脂質濃縮液［エイ・ナッターマン・アンド・キエ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (A. Natterman n & Cie. GmbH)］中の０.０１％トゥイーン（Tween）８０が許容される経口処方物を与えることが見い出されている。固形担体としては、香味剤、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されている。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられる。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、および加圧組成物を調製するのに用いられる。活性成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加物（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤、または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口投与することができる。本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。このような担体は、クリーム剤や軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、および密閉用具などの数多くの形態をとりうる。クリーム剤や軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤であればよい。活性成分を含有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に活性成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、活性成分を含有するマトリックスのように、様々な密閉用具を用いて、活性成分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で知られている。さらに、本発明の化合物は、医薬上許容される賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有するように処方することによって、液剤、クリーム剤、またはローション剤として用いてもよい。用量に対する必要条件は、用いた特定の組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度、および治療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、活性化合物の計画的な一日量は、０.１μｇ/ｋｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは０.０１〜５ｍｇ/ｋｇである。一般に、治療は、上記化合物の適量より少ない用量から開始する。その後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量を増大させる。経口、非経口、鼻腔内、または気管支内投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患者による経験に基づいて、投与する医師が決定する。好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の調製を例示する。実施例１ (Ｓ)-３-カルボキシ-３-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]プロパン酸によるラパマイシンの４２-エステル窒素雰囲気下で、触媒量の４-ジメチルアミノピリジンを含むジクロロメタンおよびピリジンの２０：１(ｖ/ｖ)混合物２１ｍｌ中におけるラパマイシン(１. ０６ｇ、１.１６ミリモル)および無水Ｎ-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-Ｌ- アスパラギン酸（０.２９ｇ、１.１６ミリモル、ＴＨＦ中におけるジシクロヘキシルカルボジイミドによるＮ-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-Ｌ-アスパラギン酸の処理によって調製）の溶液を、室温で２４時間撹拌する。粗製の反応混合物をシリカゲル・メルク-６０に吸収させ、（ジクロロメタン-メタノール９：１を溶離液として用いた）フラッシュクロマトグラフィーで精製した。さらに、（ジクロロメタン-メタノール１９：１を溶離液として用いた）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｃ＝Ｃ），１.７３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｃ＝Ｃ)，３．１２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.２７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３０(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，５.２８(ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ₂)，７.３２（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１１６２[Ｍ]^-，５９０元素分析の結果：計算値（Ｃ₆₃Ｈ₉₀Ｎ₂Ｏ₁₈＋０.６ＣＨ₂Ｃｌ₂として）：Ｃ，６２.９１；Ｈ，７.５７；Ｎ，２.３１実測値：Ｃ，６２.７９；Ｈ，７.４７；Ｎ，２.７９実施例２ (Ｓ)-３-カルボキシ-３-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]プロパン酸トロメタミン塩によるラパマイシンの４２-エステル５０ｍｌのメタノール中における実施例１の化合物（０.５４ｇ、０.４６ミリモル）の溶液を、２５ｍｌのメタノール中におけるＴＲＩＳ緩衝液（０.０５４ｇ、０.４５ミリモル）の溶液と混合し、この溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン-ヘキサンから再結晶させ、実施例１の化合物のトロメタミン塩を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)：δ１.６２(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７４(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.０４(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，３.１５(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，３.２３(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，７.３４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ） ¹³ＣＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆)：δ２１０.４，２０７.５，１９８.８３，１７１.９，１６９.２，１５５.７，９８.９８，６１.７６ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１１６１［Ｍ-Ｈ]^-，１０２７，５９０元素分析の結果：計算値（Ｃ₆₇Ｈ₁₀₁Ｎ₃Ｏ₂₁＋Ｈ₂Ｏとして）：Ｃ，６１.７８；Ｈ，７.９７；Ｎ，３.２３実測値：Ｃ，６１.７５；Ｈ，８.２４；Ｎ，３.５７実施例３ (Ｓ)-３-アミノ-３-カルボキシプロパン酸によるラパマイシンの４２-エステル２０ｍｌの酢酸エチル中における実施例１の化合物（０.２５ｇ、０.２１ミリモル）の溶液を、大気圧下、１０％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を（９：１のジクロロメタン-メタノールから１００％メタノールの勾配溶出法を用いたシリカゲル・メルク-６０上の）フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６４(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃ )，１.７５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.１５(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，３.３２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ₃） ¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２１０.４，２０９.６，２０７.５，２００.９，１９８.８，１６９.２，１６６.９９，１３９.３，１３７ .８，１３７.１，１３２.３４，１３０.４２，１２６.９９，１２４.７７，９９ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１０２７[Ｍ-Ｈ]^- 実施例４ (Ｓ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステル工程Ａ．Ｎ-アリルオキシカルボニル-Ｌ-グルタミン酸-α-ベンジルエステルＮａＯＨの１Ｎ溶液（４.２ｍｌ）を、２０ｍｌのＴＨＦ中におけるＬ-グルタミン酸-α-ベンジルエステル（１ｇ、４.２ミリモル）およびクロロギ酸アリル（０.４５ｍｌ，４.２ミリモル）の撹拌溶液に滴下した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、この溶液を水および食塩水で洗浄した。（Ｎａ₂ＳＯ₄で）乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル- ヘキサンから再結晶し、純粋な表題化合物（白色の針状結晶、融点８１〜８２. ５℃）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.９９(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ₂Ｃ) ，２.２２(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ₂Ｃ)，２.４４(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ₂ＣＯＯ)，４.４６[ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ(ＮＨ)ＣＯＯ]，４.５６(ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ＝)，５. １７(ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ａｒ)，５.１９-５.３１(ｍ，２Ｈ，ＣＣ＝ＣＨ₂)，５. ４５(ｍ，１Ｈ，ＮＨ)，５.８８(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ＝Ｃ)，７.３４７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）ＭＳ（ＥＩ，ｍ/ｚ）：３２１[Ｍ]⁺，１８６（沸点） [α]_D ²⁵＝−２６.６３（メタノール，ｃ＝１０.０６１）元素分析の結果：計算値（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₆として）：Ｃ，５９.８１；Ｈ，５. ９６；Ｎ，４.３６実測値：Ｃ，５９.８９；Ｈ，５.６３；Ｎ，４.３４工程Ｂ．(Ｓ)-５-フェニルメトキシ-４-[[[アリルオキシ]カルボニル]アミノ] -５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステル無水条件下で、２５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中におけるラパマイシン（１. ３７ｇ、１.５ミリモル）およびＮ-アリルオキシカルボニル-Ｌ-グルタミン酸- α-ベンジルエステル（０.５ｇ、１.５６ミリモル、実施例４の工程Ａ由来）の氷冷溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.３３ｇ、１.６ミリモル）、次いで、４-ジメチルアミノピリジン（０.２０ｇ、１.６ミリモル）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をメルク・シリカゲル６０に前吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン-酢酸エチル２：１）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃ )，１.７５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.１３(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，３.３３( ｍ，６Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，４.５６(ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃ＝Ｃ)，５.１７(ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ)，７.３５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１２１６[Ｍ]^-，１１２５，５９０，４７６ .３元素分析の結果：計算値（Ｃ₆₇Ｈ₉₆Ｎ₂Ｏ₁₈として）：Ｃ，６６.１０；Ｈ，７ .９５，Ｎ，２.３０実測値：Ｃ，６５.７６；Ｈ，８.０７；Ｎ，２.４２工程Ｃ．(Ｓ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]-ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステル５０ｍｌの無水エタノール中における実施例４の工程Ｂのラパマイシン４２- エステル(０.２７０ｇ、０.２２ミリモル)、新鮮な１,４-シクロヘキサジエン（０.１７８ｍｌ、２.２ミリモル）および０.２５ｇの１０％パラジウム／炭素の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。触媒を（ソルカ・フロック(Solka Floc) で）濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色の発泡物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ・メルク-６０上、ジクロロメタン-メタノール９：１）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１.６１５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ Ｃ＝Ｃ)，１.７３９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｃ＝Ｃ)，３.０３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ) ，３.１４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.２５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.８５７（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂） ¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２１０.３８，２０７.５７，１９８.８５，１７２.３９，１６９.２４，１６７.０１，１５５.７８，１３９.３１，１３７.８８，１３７.１６，１３２.３６，１３０.４４，１２７.０２，１２４.７７，９９.０３ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１１２７[Ｍ-Ｈ]^- 実施例５ (Ｒ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステル工程Ａ．Ｎ-アリルオキシカルボニル-Ｄ-グルタミン酸-α-ベンジルエステルＮａＯＨの１Ｎ溶液を、２５ｍｌのＴＨＦ中におけるＤ-グルタミン酸-α-ベンジルエステル（３.５ｇ、１４.７ミリモル）およびクロロギ酸アリル（１.５６ｍｌ，１４.７ミリモル）の撹拌溶液に滴下した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。（Ｎａ₂ＳＯ₄ で）乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、純粋な表題化合物（白色の針状結晶、融点８１〜８２.５℃）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.９８(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ₂Ｃ) ，２.２０６(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ₂Ｃ)，２.４３(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ₂ＣＯＯ)，４. ４５[ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ(ＮＨ)ＣＯＯ]，４.５４(ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ｃ＝)，５. １６(ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ₂Ａｒ)，５.１８-５.３０(ｍ，２Ｈ，ＣＣ＝ＣＨ₂)，５. ４０(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ＝Ｃ)，７.３３５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）ＭＳ（ＥＩ，ｍ/ｚ）：３２１[Ｍ]⁺，１８６（沸点） [α]_D ²⁵＝＋２７.１０７（メタノール，ｃ＝１０）元素分析の結果：計算値（Ｃ₁₆Ｈ₂₉ＮＯ₆として）：Ｃ，５９.８１；Ｈ，５. ９６；Ｎ，４.３６実測値：Ｃ，５９.８２；Ｈ，５.６８；Ｎ，４.３０工程Ｂ．(Ｒ)-５-フェニルメトキシ-４-[[[アリルオキシ]カルボニル]アミノ] -５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステル無水条件下で、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中におけるラパマイシン（４ .３ｇ、４.７ミリモル）およびＮ-アリルオキシカルボニル-Ｄ-グルタミン酸-α -ベンジルエステル(１.６ｇ、５ミリモル)(実施例５の工程Ａ)の氷冷溶液を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(１ｇ、５ミリモル)、次いで、４-ジメチルアミノピリジン（０.６１ｇ、５ミリモル）で処理した。室温で一晩撹拌した後、固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をシリカゲル・メルク６０に前吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-酢酸エチルの２：１から３：２までの勾配溶出法）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃ )，１.７４８(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.１３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３３(ｍ，６Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，４.５６(ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃ＝Ｃ)，５.１７(ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ)，７.３５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１２１６[Ｍ]^-，１１２５，１０６７，６２４，５９０元素分析の結果：計算値（Ｃ₆₇Ｈ₉₂Ｎ₂Ｏ₁₈・０.５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂として）：Ｃ，６５.６９；Ｈ，７.９９；Ｎ，２.２２実測値：Ｃ，６５.３７；Ｈ，８.０２；Ｎ，２.１４工程Ｃ．(Ｒ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]-ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステル５０ｍｌの無水エタノール中における実施例５の工程Ｂの化合物(１.９８ｇ、１.５ミリモル)、新鮮な１,４-シクロヘキサジエン(１.４ｍｌ、１５ミリモル) および１０％パラジウム／炭素（１.９ｇ）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。触媒を（ソルカ・フロック(Solka Floc)で）濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色の発泡物を得た。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ・メルク６０上、ジクロロメタン-メタノール９：１)に付し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１.６１４(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７３９(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.０３７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ) ，３.１４(ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.２４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.８５７(ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂) ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１１２７[Ｍ]^- 元素分析の結果：計算値（Ｃ₆₀Ｈ₉₂Ｎ₂Ｏ₁₈・０.６ＣＨ₂Ｃｌ₂として）：Ｃ，６１.６７；Ｈ，７.９６；Ｎ，２.３７実測値：Ｃ，６１.３１；Ｈ，７.８２；Ｎ，２.３５実施例６ (Ｒ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸トロメタミン塩によるラパマイシンの４２-エステル５ｍｌのメタノール中における実施例５の工程Ｃ（０.３０ｇ、０.２７ミリモル）の化合物の溶液を、５ｍｌのメタノール中におけるトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（０.０３２ｇ、０.２７ミリモル）の溶液と混合した。透明な溶液を約３ｍｌに濃縮し、濁りが絶えず観察されるまで、ジエチルエーテルで希釈した。しばらくして結晶化した固形物を採取し、乾燥させた。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ₆）：δ１.６１５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７３８(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.０３６(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.１４３(ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.２３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３２２(ｓ，６Ｈ，ＣＨ₂Ｏ)，３.８５７(ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨ₂) ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１１２７[Ｍ]^- 実施例７ (Ｓ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸によるラパマイシンの４２-エステル工程Ａ．(Ｓ)-５-フェニルメトキシ-４-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]-５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステル窒素雰囲気下で、１０ｍｌのジクロロメタン中におけるラパマイシン(４.３ｇ、４.７ミリモル)、Ｎ-(ベンジルオキシカルボニル)-Ｌ-グルタミン酸α-ベンジルエステル(１.８６ｇ、５ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(１ｇ、５ミリモル)、および４-ジメチルアミノピリジン(０.６１ｇ、５ミリモル)の溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲル・メルク６０に前吸収させ、(酢酸エチル-ヘキサン３：１を溶離液として用いた)フラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６５４(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.１３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３. １９５(ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３２５(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，５.１０２ (ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ)，５.１７２(ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ)，７.３４（ｓ，１０Ｈ，ＡｒＨ）ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１２６６[Ｍ]^-，１１７５.５，５９０ [α]_D ²⁵＝−１０６.４(メタノール，ｃ＝１０.１５) 元素分析の結果：計算値(Ｃ₇₁Ｈ₉₈Ｎ₂Ｏ₁₈＋０.５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂として)：Ｃ，６６.５１；Ｈ，７.８０；Ｎ，２.１２実測値：Ｃ，６６.５７；Ｈ，７.８０；Ｎ，２.２８工程Ｂ．(Ｓ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸によるラパマイシンの４２- エステル６０ｍｌのメタノール中における実施例７の工程Ａの化合物(１.４ｇ、１.１ミリモル)および１０％Ｐｄ／炭素（１.２ｇ）の撹拌混合物に、ギ酸アンモニウム（０.３５ｇ、５.５ミリモル）を一度に添加した。１５分後、触媒を（ソルカ・フロック(Solka Floc)で）濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水と共にすり砕き、固形物を採取し、減圧下で乾燥させ、かなり純粋な表題化合物を得た。さらにＨＰＬＣ（Ｃ１８-ダイナマックス（Dynamax）６０Ａ４１ｘ２５０ｍｍカラム、Ａ＝Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ、４０％〜９０％までの勾配溶出法、流速２０ｍｌ/分）によって精製した。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６２３(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７４３(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.０４４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３ .１５２(ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.２８７(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，４.５２（ｍ，１Ｈ，４２-Ｈ） ¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２１０.３８、２０７.５２、１９８.８、１７１.９６、１６９.１９、１６９.１１、１６６.９９、１３９.２９、１３７.８３、１３７.１３、１３２.３３、１３０.３９、１２６.９９、１２４.７９、９８.９９ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１０４１[Ｍ-Ｈ]^-，５９０実施例８ (Ｓ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸マレエート塩によるラパマイシンの４２-エステル１０ｍｌのジクロロメタン中における実施例７の工程Ｂの化合物（０.２５ｇ、０.２４ミリモル）の溶液を、２ｍｌのメタノール中におけるマレイン酸（０. ０３５ｇ、０.０３ミリモル）の溶液と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと共にすり砕き、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６１６(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７４３(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.０３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３ .１４５(ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.２５８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，６.０８(ｓ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＨＣＯＯ)，８.２（ブロード，３Ｈ，ＮＨ₃ ⁺）ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１０４１[Ｍ-Ｈ]^- 実施例９ (Ｒ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸によるラパマイシンの４２-エステル工程Ａ．(Ｒ)-５-フェニルメトキシ-４-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]-５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステル窒素雰囲気下で、１０ｍｌのジクロロメタン中におけるラパマイシン(４.３ｇ、４.７ミリモル)、Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｄ-グルタミン酸α-ベンジルエステル(１.８６ｇ、５ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(１ｇ、５ミリモル)、および４-ジメチルアミノピリジン（０.６１ｇ、５ミリモル）の溶液を、周囲温度で７２時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲル・メルク６０に前吸収させ、(酢酸エチル−ヘキサン３：１を溶離液として用いた)フラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６５４(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃)，１.７５１(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｃ＝Ｃ)，３.１３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.１８( ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３３(ｄ，１Ｈ，３１-ＣＨ)，５.１０(ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ Ａｒ)，５.１７６(ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ａｒ)，７.３４６(ｓ，１０Ｈ，ＡｒＨ) ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１２６６[Ｍ]^-，１１７５.５，１０６７.４，５９０ [α]_D ²⁵＝−９０.６（メタノール，ｃ＝１０）元素分析の結果：計算値(Ｃ₇₁Ｈ₉₈Ｎ₂Ｏ₁₈として)：Ｃ，６７.２８；Ｈ，７. ７９；Ｎ，２.２１実測値：Ｃ，６７.０８；Ｈ，７.８８；Ｎ，２.３３工程Ｂ．(Ｒ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸によるラパマイシンの４２- エステル６０ｍｌのメタノール中における実施例９の工程Ａのラパマイシン４２-エステル（１.５ｇ、１.１８ミリモル）および１.２ｇの１０％Ｐｄ／炭素の撹拌混合物に、ギ酸アンモニウム（０.３７ｇ、５.９ミリモル）を一度に添加した。１５分後、触媒を（ソルカ・フロック（Solka Floc）で）濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、かなり純粋な表題化合物を得た。さらにＨＰＬＣ［４０〜９０％Ｂ（Ａ＝Ｈ₂Ｏ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ）の勾配溶出法を用いたダイナマックス（Dynamax）６０ＡＣ１８４１ｘ２５０ｍｍカラム上、２０ｍｌ/分の流速］によって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６１６(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７３９(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.０３８(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３ .１４６(ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.２６３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，４.５(ｍ，１Ｈ，４２-Ｈ) ¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２１０.３８、２０７.５７、１９８.８６、１７１.９８、１６９.１９、１６９.２３、１６９.１２、１６７、１３９.３２、１３７.８７、１３７.１６、１３２.３６、１３０.４３、１２７. ０２、１２４.７７、９９.０２ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１０４１[Ｍ-Ｈ]-，５９０元素分析の結果：計算値(Ｃ₅₆Ｈ₈₆Ｎ₂Ｏ₁₆＋Ｈ₂Ｏとして)：Ｃ，６３.３８；Ｈ，８.３６；Ｎ，２.６４実測値：Ｃ，６３.５９；Ｈ，８.４９；Ｎ，２.６２実施例１０ (Ｓ)-４-カルボキシ-４-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステル触媒量の４-ジメチルアミノピリジンを含む２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中におけるラパマイシン(１.８ｇ、２ミリモル)、無水Ｎ-ベンジルオキシカルボニル-Ｌ-グルタミン酸(０．９２ｇ、３.５ミリモル)およびピリジン（１ｍｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の混合物を（ジクロロメタン-メタノール１９：１を溶離液として用いたシリカゲル・メルク６０上の）フラッシュクロマトグラフィーに付し、所望の生成物および未反応のラパマイシンの混合物を得た。ＨＰＬＣ（ダイナマックス（Dynamax）６０Ａ１０ｘ２５０ｍｍＣ１８カラム、溶媒系：０.１％酢酸を含むアセトニトリル-水４：１、流速４ｍｌ/分、２８０ｎｍにおけるＵＶ検出器）によって純粋な表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.６５４(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，３.１３(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３３(ｍ，６Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，５.１１(ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ)，７.３５(ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ) ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１１７５[Ｍ-Ｈ]^-，１０４１，５９０実施例１１ (Ｓ)-４-アミノ-５-(１,１−ジメチルエトキシ)-５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステル工程Ａ．(Ｓ)-５-(１,１−ジメチルエトキシ)-４-[[[９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシ]カルボニル]アミノ]-５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステル窒素雰囲気下で、１ｍｌの乾燥ＴＨＦ中における５-(１,１−ジメチルエトキシ)-４-[[[(６Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシ)カルボニル]アミノ]-５-オキソペンタン酸（０.２７７ｇ、０.６５ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン(９０μ１、０.６５ミリモル)、次いで、１ｍｌの乾燥ＴＨＦ中における２,４,６- トリクロロベンゾイルクロリド（０.０１５８ｇ、０.６５ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を、２ｍｌの乾燥ＴＨＦ中におけるラパマイシン（０.５ｇ、０.５４ミリモル）および４-ジメチルアミノピリジン（０.０８ｇ、０.６５ミリモル）の撹拌溶液に滴下した。一晩撹拌した後、沈澱物を濾別し、濾液をシリケゲル・メルク６０に前吸収させ、（ヘキサン-酢酸エチル２：１〜３：２（ｖ/ｖ）の勾配法を用いた）フラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.４７６(ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＢｕ^t)，３.１３(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ₃)，３.３２(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.４０(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，４.２２(ｄ，１Ｈ，３１-ＣＨ)，４.６７(ｍ，１Ｈ，４２- ＣＨ)，７.３１(ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ)，７.３９(ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ)，７.６３(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ)，７.７６(ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ) ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１３２０[Ｍ]^-，１０９７，５９０工程Ｂ．(Ｓ)-４-アミノ-５-(１,１−ジメチルエトキシ)-５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステル１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中における実施例１１の工程Ａのラパマイシン４２-エステル(１.２５ｇ、０.９５ミリモル)、ピリジン(９３μＬ、０.９５ミリモル)、およびＤＭＦ（２５０μｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物の混合物を（酢酸エチルを溶離液として用いたシリカ・メルク６０上の）フラッシュクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１.４７９(ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＢｕ^t)，１.６５５(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃)，１.７６６(ｓ，３Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ₃) ，３.１３９(ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３４２(ｍ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ)，３.３８４( ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ｏ) ¹³ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ２１５.１７、２０８.０７、１７２.５４、１６９.２７、１６６.６９、１３９.９４、１３５.８９、１３３.４４、１３３.３３、１３０.２２、１２９.２９、１２６.６２、１２６.５０、１２６.４０、９８.４６ＭＳ（負イオンＦＡＢ，ｍ/ｚ）：１０９８[Ｍ]^-

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ステファン，ロバート・ジョンアメリカ合衆国19047ペンシルベニア州、ラングホーン、ホウィートシーフ・レイン 263番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素またはＲ³は、−(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ⁶；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、または、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル；Ｒ⁵は、水素またはＣＯＯＲ⁷；Ｒ⁶は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または−ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または−ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；ｍは、０〜４；ｎは、０〜４；ｐは、１〜２；ｑは、０〜４；ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ、およびｎは、ｐ＝２のとき、サブユニットの各々において独立している；ただし、Ｒ¹およびＲ²は、両方が水素であることはなく；さらに、Ｒ⁵がＣＯ² Ｒ⁷であれば、Ｒ⁶は水素であり；さらにまた、Ｒ⁶が水素でなければ、Ｒ⁵は水素である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．ｎ＝０である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。３．Ｒ⁴が水素である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。４．ｑ＝０である請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。５．ｐ＝１である請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される塩。６．Ｒ⁵およびＲ⁶が水素である請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩。７．Ｒ²が水素である請求項６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。８．(Ｓ)-３-カルボキシ-３-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]プロパン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。９．(Ｓ)-３-カルボキシ-３-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]プロパン酸トロメタミン塩によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１０．(Ｓ)-３-アミノ-３-カルボキシプロパン酸によるラパマイシンの４２- エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１１．(Ｓ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１２．(Ｒ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１３．(Ｒ)-４-カルボキシ-４-[[[プロピルオキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸トロメタミン塩によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１４．(Ｓ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１５．(Ｓ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸マレエート塩によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１６．(Ｒ)-４-アミノ-４-カルボキシブタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１７．(Ｓ)-４-カルボキシ-４-[[[フェニルメトキシ]カルボニル]アミノ]ブタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１８．(Ｓ)-４-アミノ-５-(１,１-ジメチルエトキシ)-５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。１９．免疫抑制を必要とする哺乳動物の免疫抑制を誘導する方法であって、該哺乳動物に免疫抑制量の式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素またはＲ³は、−(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ⁶；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、または、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル；Ｒ⁵は、水素またはＣＯＯＲ⁷；Ｒ⁶は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または-ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または-ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；ｍは、０〜４；ｎは、０〜４；ｐは、０〜２；ｑは、０〜４；ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ、およびｎは、ｐ＝２のとき、サブユニットの各々において独立している；ただし、Ｒ¹およびＲ²は、両方が水素であることはなく；さらに、Ｒ⁵がＣＯ² Ｒ⁷であれば、Ｒ⁶は水素であり；さらにまた、Ｒ⁶が水素でなければ、Ｒ⁵は水素である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなることを特徴とする方法。２０．誘導された免疫抑制が移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾患を予防または治療するのに用いられる請求項５記載の方法。２１．有効量の式Ｉ：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素またはＲ³は、−(ＣＨ₂)_qＣＯ₂Ｒ⁶；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、または、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル；Ｒ⁵は、水素またはＣＯＯＲ⁷；Ｒ⁶は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または-ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；Ｒ⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアリールアルキル、フルオレニルメチル、または、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、または-ＣＯ₂Ｈから選択される置換基で、モノ、ジ、またはトリ置換されていてもよいフェニル；ｍは、０〜４；ｎは、０〜４；ｐは、１〜２；ｑは、０〜４；ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、ｍ、およびｎは、ｐ＝２のとき、サブユニットの各々において独立している；ただし、Ｒ¹およびＲ²は、両方が水素であることはなく；さらに、Ｒ⁵がＣＯ₂ Ｒ⁷であれば、Ｒ⁶は水素であり；さらにまた、Ｒ⁶が水素でなければ、Ｒ⁵は水素である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体とからなることを特徴とする医薬用組成物。２２．(Ｓ)-５-フェニルメトキシ-４-[[[アリルオキシ]カルボニル]アミノ]- ５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである化合物。２３．(Ｒ)-５-フェニルメトキシ-４-[[[アリルオキシ]カルボニル]アミノ]- ５-オキソペンタン酸によるラパマイシンの４２-エステルである化合物。２４．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、ａ）ラパマイシンもしくは４２-ＯＨ保護化ラパマイシンもしくは３１-ＯＲ²- ラパマイシン（ここで、Ｒ²はヒドロキシ以外で上記と同意義である）をアシル化剤でアシル化すること、または、ｂ）ラパマイシンを２つのアシル化剤（ここで、該アシル化剤は上記定義の式 IIで示される酸から選択される）で連続的にアシル化し；必要に応じて、存在する保護基を除去すること、からなることを特徴とする製造方法。