KR20220011123A - 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템 - Google Patents

뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20220011123A
KR20220011123A KR1020217036733A KR20217036733A KR20220011123A KR 20220011123 A KR20220011123 A KR 20220011123A KR 1020217036733 A KR1020217036733 A KR 1020217036733A KR 20217036733 A KR20217036733 A KR 20217036733A KR 20220011123 A KR20220011123 A KR 20220011123A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
csf
flow
catheter
beads
cartridge
Prior art date
Application number
KR1020217036733A
Other languages
English (en)
Inventor
안소니 디파스콰
케빈 에건
케빈 칼리시
마뉴엘 에이. 나비아
카스퍼 로에트
칭-화 쳉
알란 디. 왓슨
윌리엄 사이오페스
지아나 리카르티
마르시 앤 글릭스맨
Original Assignee
엔클리어 테라피스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔클리어 테라피스, 인크. filed Critical 엔클리어 테라피스, 인크.
Publication of KR20220011123A publication Critical patent/KR20220011123A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M27/00—Drainage appliance for wounds or the like, i.e. wound drains, implanted drains
    • A61M27/002—Implant devices for drainage of body fluids from one part of the body to another
    • A61M27/006—Cerebrospinal drainage; Accessories therefor, e.g. valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/15—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with a cassette forming partially or totally the flow circuit for the treating fluid, e.g. the dialysate fluid circuit or the treating gas circuit
    • A61M1/156—Constructional details of the cassette, e.g. specific details on material or shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/1601—Control or regulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3622—Extra-corporeal blood circuits with a cassette forming partially or totally the blood circuit
    • A61M1/36226—Constructional details of cassettes, e.g. specific details on material or shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3653—Interfaces between patient blood circulation and extra-corporal blood circuit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3653—Interfaces between patient blood circulation and extra-corporal blood circuit
    • A61M1/3655—Arterio-venous shunts or fistulae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3621—Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3653—Interfaces between patient blood circulation and extra-corporal blood circuit
    • A61M1/3659—Cannulae pertaining to extracorporeal circulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3687—Chemical treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/71—Suction drainage systems
    • A61M1/73—Suction drainage systems comprising sensors or indicators for physical values
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M27/00—Drainage appliance for wounds or the like, i.e. wound drains, implanted drains
    • A61M27/002—Implant devices for drainage of body fluids from one part of the body to another
    • A61M2027/004—Implant devices for drainage of body fluids from one part of the body to another with at least a part of the circuit outside the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0464—Cerebrospinal fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/10—General characteristics of the apparatus with powered movement mechanisms
    • A61M2205/103—General characteristics of the apparatus with powered movement mechanisms rotating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/12—General characteristics of the apparatus with interchangeable cassettes forming partially or totally the fluid circuit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3331—Pressure; Flow
    • A61M2205/3334—Measuring or controlling the flow rate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3331—Pressure; Flow
    • A61M2205/3344—Measuring or controlling pressure at the body treatment site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3379—Masses, volumes, levels of fluids in reservoirs, flow rates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/06—Head
    • A61M2210/0693—Brain, cerebrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/10—Trunk
    • A61M2210/1003—Spinal column
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2210/00—Anatomical parts of the body
    • A61M2210/10—Trunk
    • A61M2210/1025—Respiratory system
    • A61M2210/1039—Lungs

Abstract

포유류 대상체 내에 완전히 또는 부분적으로 이식 가능한 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 및 다른 액체 개선 시스템들 및 관련 방법들은 기재 및 CSF 또는 액체 내에 존재하는 독성 생체분자의 개선을 위한 작용제를 포함하며, 여기서 작용제는 기재 상에 또는 기재 이내에 배치된다.

Description

뇌척수액의 개선 방법 및 이를 위한 장치 및 시스템
관련 출원 상호참조
본 출원은 2019년 4월 11일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/832,486호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 개시 전문이 본 명세서에 원용된다. 또한, 본 출원은 2020년 1월 14일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/960,861호의 우선권 및 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명의 다양한 실시예들은 지주막하 공간 내의 액체의 개선을 위한 시스템들 및 방법들, 그리고 더 구체적으로는, 포유류 대상체의 지주막하 공간과 액체 연통하는 구조체 상에 배치, 또는 위치되는 개선제가 지주막하 공간 이내에 함유된 생체분자를 개선하는 법들 및 시스템들을 제공한다.
많은 신경변성 질환들은 포유류 대상체의 지주막하 공간(subarachnoid space, SAS) 이내의 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 또는 다른 액체(예를 들어, 간질액(interstitial fluid)) 내에 함유된 생체분자(예를 들면, 독성 단백질)의 축적과 연관되어 있다. 문제적으로, 이러한(예를 들어, 독성) 생체분자는 CSF에 의해 분비되고 체내의 다른 세포들로 수송될 수 있으며, 이 과정은 수년에 걸쳐 일어날 수 있다. 예를 들어, 디펩티드 반복 단백질(dipeptide repeat protein, DPR) 및/또는 TDP-43은 몇 가지만 예를 들자면, 근위축성 축삭 경화증(ALS, 또는 루게릭병), 알츠하이머병(AD), 이마관자엽 변성(FTD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 및 진행성 핵상성 마비(PSP)의 병리에서 신경세포 사멸에 연루되어 있다. 이로 인해, 연구는 주로 유해한 DPR의 제거에 초점을 맞추고 있다. DPR 및/또는 TDP-43을 제거하기 위한 기법들은 CSF 공간으로부터 CSF를 분로시키는 것, (예를 들어, 인공 액체로) CSF를 희석시키는 것, 약물을 CSF 내로 투여하는 것, CSF를 조건 형성하는 것, 및/또는 CSF 흐름을 조작하는 것을 포함하였다. 그러나, 이러한 종래의 기술들은 보통 복잡하다.
따라서, 시스템들 또는 이의 구성요소들을 생체내에(in vivo) 부분적으로 또는 완전히 이식함으로써(예를 들어, SAS 내에 완전히 또는 대부분) SAS 내의 CSF 및 다른 액체(예를 들어, 간질액)의 개선을 위한 체내(in situ) 및 다른 시스템들 및 방법들을 제공하는 것이 바람직하다.
제1 양태에서, 본 발명의 일부 실시예들은 CSF 내의 독성 생체분자의 존재를 특징으로 하는 병리, 외상, 신경계 질환, 비신경계 질환, 또는 결핍 중 적어도 하나를 앓고 있는 포유류 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한다. 일부 실시예들에서, 본 방법은 개선제, 개선 기법, 또는 이들의 조합들을 사용하여 CSF 내의 독성 생체분자의 개선을 포함한다(예를 들어, 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것을 통해 그리고/또는 Pin1, 엑소솜, 및/또는 생세포를 카트리지 내에 배치시키고 CSF를 카트리지를 통 순환시킴으로써). 일부 변형안들에서, 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것은 프로테아제를 사용하여 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것을 포함할 수 있다. 독성 생체분자의 개선은, 대상체의 뇌실 공간 내에서, 대상체의 뇌 지주막하 공간 내에서, 그리고/또는 대상체의 요추 영역 내에서 적어도 부분적으로 일어날 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 방법은 병리, 외상, 신경계 질환(예를 들어, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 이마관자엽 변성(FTD), 진행성 핵상성 마비(PSP), 헌팅턴병(HD), 및 파킨슨병(PD), 암, 두개내 전이성 질환(IMD), 당뇨병, 3형 당뇨, 루푸스, 중독, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 세균성 수막염, 동맥류, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 및 외상성 뇌 손상), 비신경계 질환, 또는 결핍 중 적어도 하나의 증상을 갖는 환자를 선택하는 단계, 제1 위치(예를 들어, 요추 CSF 공간 내의 위치)로부터 소정 볼륨의 CSF를 (예를 들어, 약 1 mL 내지 약 200 mL를 약 0.1 mL/분 내지 약 100 mL/분의 유속으로) 제거하는 단계; 소정 볼륨의 CSF를 카트리지를 이용하여, 예를 들어, 효소 작용에 의해, 증상, 이를테면 물질(들)(예를 들어, 타우, 시스 p-타우, 아베타, TDP-43, SOD1, DPR, 신경세사, 및 알파-시누클레인)을 처리(예를 들어, 제거, 감소, 변경, 격리(sequestering), 분해(digesting), 중화, 또는 비활성화)하는 단계; 및 처리된 볼륨의 CSF를 제2 위치(예를 들어, 경추 CSF 공간 또는 뇌실 CSF 공간 내의 위치)에서 환자로 돌려보내는 단계를 포함할 수 있다. 일부 적용예들에서, 본 방법의 실시예들은 환자로부터 소정 볼륨의 액체를 제거하는 단계 후 제1 길이의 시간을 기다리는 단계 및/또는 처리된 볼륨의 액체를 환자로 돌려보내는 단계 후 제2 길이의 시간을 기다리는 단계를 또한 포함할 수 있다.
일부 적용예들에서, 본 방법은 센서를 사용하여 처리된 볼륨의 CSF의 특성을 측정하는 단계; 및 처리된 볼륨의 CSF를 환자의 경추 CSF 공간 및/또는 뇌실 CSF 공간 내의 제2 위치에서 환자로 돌려보내는 단계를 또한 포함할 수 있다. 일부 변형안들에서, 본 방법의 양방향 및/또는 이중 흐름 특징으로 인해, 대안적으로, 환자 위치의 경추 CSF 공간 및/또는 뇌실 CSF 공간 내의 제1 위치로부터 소정 볼륨의 CSF가 제거될 수 있고/거나 처리된 볼륨의 CSF가 환자의 요추 CSF 공간 내의 제2 위치로 돌려보내질 수 있다. 또한, CSF는 효소 카트리지를 통과해 한 번 또는 여러 번 가역적으로 흘러, 카트리지 내의 체류 시간 및 처리 효능 및 효과를 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 처리된 CSF는 소정 볼륨의 CSF가 제거되는 속도와 실질적으로 동일한 속도로 환자로 돌려보내진다. 일부 구현예들에서, 이들 단계들은 적어도 부분적으로 동시에 일어날 수 있다. 선택 사항으로, 본 방법은 처리된 CSF를 게터로 여과해, 처리된 CSF를 환자로 돌려보내기 전에 비결합 효소를 포획하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 변형안들에서, 본 방법은 측정된 CSF 특성이 미리 결정된 임계치를 충족시키거나 초과하는 것에 기초하여 처리 동작상 파라미터들의 세트 중 하나 이상의 파라미터를 업데이트하는 단계를 또한 포함한다 동작상 파라미터들은 특정 압력 및/또는 특정 볼륨을 유지시키도록 셋팅될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 방법은 하나 이상의 기준이 충족될 때까지, 제거하는 단계, 처리하는 단계, 및 돌려보내는 단계를 반복하는 단계 및/또는 측정된 액체 특성이 미리 결정된 임계치를 충족시키거나 초과하는 것에 기초하여 처리 동작상 파라미터들(예를 들어, 환자의 CSF 공간 내의 특정 압력, 특정 볼륨 변화, 및 특정 유속 중 적어도 하나를 유지시키는 파라미터들)의 세트 중 파라미터(들)를 업데이트하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 변형안들에서, 제거되는 CSF의 볼륨은 처리된 CSF가 돌려보내지는 볼륨 이상이다. 바람직하게는, 처리된 볼륨의 CSF는 환자로부터 소정 볼륨의 CSF가 제거되는 속도와 실질적으로 동일한 속도로 환자로 돌려보진다.
제2 양태에서, 본 발명의 일부 실시예들은 포유류 대상체와 액체 연통하여(예를 들어, 포유류 대상체 내에 (즉, 완전히 또는 부분적으로) 이식되어) 사용하기 위한 CSF 개선 시스템에 관한다. 일 실시예에서, 본 시스템은 기재(예를 들어, 카트리지) 및 개선제를 포함한다. 개선제는 카트리지 상에 배치된 효소 및/또는 카트리지의 내부 표면 상에 발라진 효소일 수 있다. 대안적으로, 개선제는 카트리지 내에 배치된 Pin1, 엑소솜, 및/또는 생세포를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 개선제는 효소 분해에 의해 CSF 내에 존재하는 생체분자를 개질시키거나 분해하고, 일부 변형안들에서, 효소 분해에 사용되는 효소는 프로테아제(예를 들어, 트립신; 엘라스타제; 카텝신; 클로스트리파인; 칼파인(칼파인-2를 포함함); 카스파제(카스파제-1, 카스파제-3, 카스파제-6, 카스파제-7, 및 카스파제-8을 포함함); M24 동족체; 인간 기도 트립신 유사 펩티다제; 프로테이나제 K; 서몰리신; Asp-N 엔도펩티다제; 키모트립신; LysC; LysN; 글루타밀 엔도펩티다제, 스타필로코칼 펩티다제, arg-C 프로테이나제; 프롤린-엔도펩티다제; 트롬빈; 카텝신 E, S, B, K, L1; 조직 타입 A; 헤파리나제; 그랜자임(그랜자임 A를 포함함); 메프린 알파; 펩신; 엔도티아펩신, 칼리크레인-6; 칼리크레린-5; 및 이들의 조합들)일 수 있다.
기재의 대표적인 실시예들은 대상체 내의 카테터 기반 이식을 용이하게 하기 위해 수축성 또는 가요성인 기재; 복수의 섬모들(예를 들어, 외측 쉘 부분으로부터 연장되는 섬모 돌출부들, 기재 내로부터 후퇴 가능하고/거나 신장 가능한 섬유들 및/또는 솔섬유들)를 포함하는 기재; 기재(예를 들어, 컨테이너) 내에 또는 기재 상에 배치되는 비즈(예를 들어, 초상자성 비즈); 투석 막 카테터; 생체분자 개선제를 함유하는 관형 디바이스; 및/또는 복수의 첨부물들을 포함할 수 있다.
일부 적용예들에서, 본 시스템은 CSF를 샘플링하는 것; 개선제를 도입, 제거, 또는 보충하는 것; 기재를 도입 또는 제거하는 것; 약물을 도입하는 것; 및/또는 약물을 장기적으로 유지하는 것을 위한 피하 포트를 또한 포함할 수 있다. 또 다른 적용예에서, 본 시스템은 또한 기재를 가로지르는 CSF 흐름을 증대시키기 위한 적어도 하나의 접근 포트(들)(예를 들어, 제1 접근 포트 및 제2 접근 포트), 뿐만 아니라 CSF 루프 내에 위치되는 센서(들)(예를 들어, 온도 센서, 압력 센서, pH 센서, UV 센서, IR 센서, 난류 센서, 라만 산란 센서, 동적 광산란 센서, 구성 농도 센서, 흐름 센서, 및 이들의 조합들); 펌프(들)(예를 들어, 연동 펌프, 로터리 베인 펌프, 아르키메데스 스크류, 공기 블래더, 공압 블래더, 유압 블래더, 변위 펌프, 전동 펌프, 수동 펌프, 자동 펌프, 무밸브 펌프, 양방향 펌프, 및 이들의 조합들); 밸브(들)(예를 들어, 일방향 밸브, 바이커스피드 밸브, 트리커스피드 밸브, 루비 밸브, 및 이들의 조합들); 및/또는 CSF 루프 내에 위치되는 액추에이터(들)를 또한 포함할 수 있다. 바람직하게는, 시스템 제어기(예를 들어, 개루프 제어기, 폐루프 제어기, PID 제어기, PID 임계치 제어기, 시스템 식별 알고리즘, 및 이들의 조합들)는 센서(들), 펌프(들), 및/또는 액추에이터(들) 중 적어도 하나에 동작 가능하게 커플링될 수 있다.
일부 변형안들에서, 본 시스템은 생체분자 개선제가 펌프의 내부 표면 상에 발라지고, 더 구체적으로, 생체분자 개선제는 다공성 벽에 의해 함유되도록, 스텐트 및/또는 펌프(예를 들어, 다공성 벽을 갖는) 및/ 또는 액추에이터를 또한 포함할 수 있다.
일부 적용예들에서, 본 시스템은 제어 시스템; CSF 유도 시스템; 경추 카테터, 요추 카테터, 또는 뇌실 카테터 중 하나 이상; 및 CSF 성분들 및/또는 CSF 속성들을 측정하거나 감지하기 위한 센서들 중 하나 이상을 또한 포함한다. 제어 시스템은 CSF의 압력 및/또는 흐름을 포유류 대상체 이내에 유지시킬 수 있다. 일부 변형안들에서, 제어 시스템은 프로그래머블 메모리, 데이터 핸들링 시스템, 및 통신 서브시스템을 갖는 한편, CSF 유도 시스템은 펌프; 배관; T 밸브들, 역류 방지 밸브들, 및/또는 차단 밸브들; 및 접근 포트들 및/또는 피하 접근 포트들을 갖는다.
일부 실시예들에서, 소정 볼륨의 CSF를 처리하는 단계는 크기 여과, 이온 여과, 접선 흐름 여과, 역류 접선 흐름 여과, 한외여과, 노치(notch) 여과, 직렬 여과, 또는 캐스케이드 여과 중 적어도 하나를 사용하여 소정 볼륨의 CSF를 여과하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서, 소정 볼륨의 CSF를 처리하는 단계는, 폐기물을 제거하는 것, 소정 볼륨의 CSF에 효소 분해를 가하는 것, 항체의 사용과 함께 또는 항체의 사용 없이 소정 볼륨의 CSF에 생친화 상호작용을 가하는 것, 소정 볼륨의 CSF에 자외선 방사를 가하는 것, 소정 볼륨의 CSF에 열 또는 냉기 또는 온도 변화를 가하는 것, 소정 볼륨의 CSF에 전자기장(들)을 도입하는 것, 소정 볼륨의 CSF에 압력 변화를 가하는 것, 소정 볼륨의 CSF에 pH 변화를 가하는 것, 및/또는 소정 볼륨의 CSF에 조작제(들)(예를 들어, 자성 비즈, 나노입자, 광학 집게, 및 이들의 조합들)를 단독으로 또는 생체친화제(들)와 조합하여 가하는 것을 포함할 수 있다.
일부 적용예들에서, 본 방법은, CSF 내의 초기 독성 생체분자 함량이 감소된 후 CSF 내의 감소된 독성 생체분자 함량을 유지시키는 단계; 독성 생체분자를 여과해내기 위해 CSF를 전하 또는 크기 여과하는 단계; 독성 생체분자를 여과해내기 위한 CSF의 항체 또는 나노바디 처리; 독성 생체분자를 여과해내기 위한 효소 및 전하 또는 크기 여과 방법들의 조합; 및/또는 CSF의 자연 발생(예를 들어, 집중된) 흐름을 증대시키는 단계를 또한 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 개선제는 대상체에서 지주막하 공간 내에서 CSF로 도입될 수 있다. 다른 구현예들에서, 개선제는 고형, 수축성, 또는 가요성 구조체 상에 배치될 수 있으며, 이는 대상체 내에 (예를 들어, 카테터 기반 이식에 의해) 이식될 수 있다. 일부 변형안들에서, 구조체는 기재, 섬모, 기재로부터 연장되는 섬모들, 섬유, 기재로부터 연장된 섬유들, 부속체, 기재로부터 연장되는 부속체들, 천공, 비드, 복수의 비즈, 쌍안정 모놀리식 구조체, 노출 부속체, 스텐트, 카테터, 카트리지, 슬러리, 및 이들의 조합들 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시예들에서, 구조체는 표면(예를 들어, 유압적으로 활성화 가능한 표면, 공압적으로 활성화 가능한 표면, 및/또는 형상 기억 표면) - 이는 내측 코어를 둘러싸는 외측 쉘을 포함할 수 있음 - 상의 섬모들을 포함한다. 이러한 구성에 의해, 본 방법은, 섬모들이 형성되는 외측 쉘을 팽창시키는 단계; 내측 코어와 외측 쉘 사이에 위치되는 CSF가 섬모들을 지나도록 내측 코어를 팽창시키는 단계; 및 내측 코어 및 외측 쉘을 수축시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
다른 실시예들에서, 구조체는 섬유들을 포함할 수 있다. 이러한 조성에 의해, 본 방법은 섬유들을 전달 디바이스 이내로부터 CSF 내로 신장시키는 단계 및 섬유들을 다시 전달 디바이스 내로 수축시키는 단계를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 구조체는 부속체들이 위에 형성된 모놀리식 쌍안정 구조체를 포함할 수 있다.이러한 조성에 의해, 본 방법은 일체형 쌍안정 구조체를 확대시켜 부속체들을 CSF 내로 전개하고 모놀리식 쌍안정 구조체로부터 노출시키는 단계, 및 모놀리식 쌍안정 구조체를 수축시켜 부속체들을 후퇴시키고 CSF 내에서 혼합 모션을 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
본 방법의 일부 실시예들에서, 본 개선 기법은 대상체에서 지주막하 공간의 외부에 개선제를 도입하는 단계, 및 CSF의 순환이 (예를 들어, 능동 또는 수동 펌프를 사용하여) 개선제를 지날 수 있게 하는 단계를 포함한다. 일부 구현예들에서, 본 실시예는 처리된 CSF를 지주막하 공간으로 돌려보내는 단계를 포함한다. 일부 적용예들에서, CSF를 순환시키는 단계 및 처리된 CSF를 돌려보내는 단계는 (예를 들어, 카테터들을 사용하여) 지주막하 공간에 접근하는 복수의 카테터 삽입 위치들을 통해 CSF를 수송하는 단계; (예를 들어, 다중 루멘 카테터 배열체를 사용하여) 지주막하 공간에 접근하는 단일의 카테터 삽입 위치를 통해 CSF를 수송하는 단계; 및/또는 제어되는 액체 흐름을 유지하기 위한 (예를 들어, 능동 또는 수동 펌핑에 의한) 능동 순환을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, CSF를 순환시키는 단계는 개선제를 카테터 또는 카트리지 내로 배치시키는 단계 및 CSF를 카테터 또는 카트리지를 통과해 흐르게 하는 단계를 포함한다.
제3 양태에서, 본 발명의 일부 실시예들은 포유류 대상체 내에, 포유류 대상체와 액체 연통하도록 (예를 들어, 완전히 또는 부분적으로) 이식 가능한 CSF 개선 시스템에 관한다. 일부 실시예들에서, 본 시스템은 CSF의 집중된 흐름을 제공하도록 동작 가능하고, 흐름 제어기들, 카테터들, 펌프들, 및/또는 액체 흐름을 수정하기 위한 구조체들을 포함하도록 구성된다. 선택 사항으로, 본 시스템은 지주막하 공간에 대한 별개의 액체 접근점들에(예를 들어, 측뇌실 및 요추낭 내, 대조(cisterna magna) 및 요추낭 내, 대조 및 이마엽 내, 측두 지주막하 공간들 내, 그리고/또는 경추 지주막하 공간 및 요추낭 내 등) 위치되는 카테터들을 또한 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 하나 이상의 수동 펌프, 내부 능동 펌프, 및/또는 수동 흐름 수정기들이 실질적으로 지주막하 공간 내에 이식될 수 있다.
제4 양태에서, 본 발명의 일부 실시예들은 포유류 대상체 내에, 포유류 대상체와 액체 연통하도록 (예를 들어, 완전히 또는 부분적으로) 이식 가능한 CSF 개선 시스템에 관한다. 일부 실시예들에서, 본 시스템은 CSF의 집중된 흐름을 제공하도록 구성되고, 기재; 기재 상에 그리고/또는 기재 이내에 배치되는 개선제; 및 흐름 제어기들, 카테터들, 펌프들, 및/또는 액체 흐름을 수정하기 위한 구조체들 중 하나 이상을 포함한다.
제5 양태에서, 본 발명의 일부 실시예들은 CSF 내의 독성 생체분자의 존재를 특징으로 하는 병리, 외상, 신경계 질환, 비신경계 질환, 또는 결핍 중 적어도 하나를 앓고 있는 포유류 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한다. 일부 실시예들에서, 본 방법은 개선제, 개선 기법, 또는 이들의 조합들을 사용하여 CSF 내의 독성 생체분자의 개선을 포함한다(예를 들어, 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것을 통해 그리고/또는 Pin1, 엑소솜, 및/또는 생세포를 카트리지 내에 배치시키고 CSF를 카트리지를 통해 순환시킴으로써). 일부 변형안들에서, 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것은 프로테아제를 사용하여 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것을 포함할 수 있다. 독성 생체분자의 개선은, 대상체의 뇌실 공간 내에서, 대상체의 뇌 지주막하 공간 내에서, 그리고/또는 대상체의 요추 영역 내에서 적어도 부분적으로 일어날 수 있다. 일부 적용예들에서, 본 방법은 CSF를 효소 카트리지를 통과해 가역적으로 흐르게 하는 단계를 포함할 수 있다.
본 방법의 또 다른 실시예에서, 개선 기법은 CSF를 (예를 들어, CSF를 능동 수송하기 위해 자동 블래더 펌프를 사용하여) 지주막하 공간 내의 제1 위치로부터 지주막하 공간 내의 제2 위치로의 흐름으로 순환시키는 단계를 포함한다. 일부 변형안들에서, 흐름은 실질적으로 지주막하 공간 이내에 유지된다. 일부 적용예들에서, 본 방법은 CSF가 지주막하 공간의 외부에서 순환할 수 있게 하는 단계 또는 CSF를 자연적 유속으로 순환시키는 단계를 또한 포함한다. 순환은 저농도의 생체분자를 갖는 제1 위치로부터 고농도의 생체분자를 갖는 위치로, 또는 순환은 고농도의 생체분자를 갖는 제1 위치로부터 너농도의 생체분자를 갖는 위치로 이루어질 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 방법은 CSF의 자연 발생(예를 들어, 집중된) 흐름(예를 들어, CSF 흐름의 위상, 방향, 또는 진폭)을 증대시키는 단계를 또한 포함할 수 있다. 일부 적용예들에서, 본 방법은 대상체에서 CSF를 통과해 개선제를 순환시키는 단계를 또한 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 방법은 대상체에서 CSF를 통과해 개선제를 순환시키는 단계를 포함할 수 있다. 다양한 적용예들에서, 개선제는 자연적 흐름 수준으로 흘러 CSF를 통과해 순환될 수 있고/거나, 개선제는 대상체에서 지주막하 공간의 외부에서 CSF를 통과해 순환될 수 있고/거나, 개선제는 대상체에서 실질적으로 지주막하 공간 이내에서 CSF를 통과해 순환될 수 있다. 일부 변형안들에서, 개선제를 지주막하 공간 이내에서 CSF를 통과해 순환시키는 단계는, 개선제를 복수의 비즈에 가하는 단계, 비즈를 지주막하 공간 이내의 CSF로 도입시키는 단계 (예를 들어, 비즈를 투석 막 카테터 또는 다공성 백 이내에 담는 단계에 의해, 비즈를 슬러리 내에 도입시키는 단계에 의해, 비즈를 관형 디바이스 내에 담는 단계에 의해, 그리고/또는 비즈를 다중 루멘 함으로써 내에 담는 단계에 의함), 및 비즈에 움직임을 부여하는 단계를 포함할 수 있다. 선택 사항으로, 비즈는 시린지를 사용하여 첨가되거나 제거될 수 있다.
일부 적용예들에서, 다중 루멘 카테터를 사용할 때, 본 방법은, 비즈를 공급 저장소로부터 다중 루멘 카테터의 제1 루멘으로 도입시키는 단계, 비즈를 다중 루멘 카테터의 제1 루멘을 통과하고 제2 루멘을 통과해 순환시키는 단계, 및 비즈를 제2 루멘으로부터 수용 저장소로 도입시키는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 개선제를 지주막하 공간의 외부에서 CSF를 통과해 순환시키는 단계는, 개선제를 복수의 비즈에 가하는 단계, 비즈를 지주막하 공간 외부의 CSF로 도입시키는 단계, 및 비즈를 순환시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 변형안들에서, 다중 루멘 카테터의 제1 루멘 및 제2 루멘은 비즈가 기공들을 통과하는 것을 방지하면서 CSF 생체분자가 기공들을 통과할 수 있게 하는 크기의 기공들을 포함한다. 다른 변형안들에서, 다중 루멘 카테터는 역류 흐름을 가능하게 하도록 동작 가능하다.
제6 양태에서, 본 발명의 일부 실시예들은 신경계 또는 비신경계 병리, 신경계 또는 비신경계 외상, 또는 신경계 또는 비신경계 결핍을 앓고 있는 포유류 대상체를 치료하는 방법에 관한다. 일부 실시예들에서, 본 방법은 CSF를 대상체에서 집중된 흐름으로 순환시키는 단를 포함한다. 일부 적용예들에서, 개선제, 개선 기법, 또는 이들의 조합들을 사용하여 CSF 내의 독성 생체분자를 개선한다. 다른 구현예들에서는, 개선제가 이용되지 않는다. 일부 구현예들에서, CSF를 집중된 흐름으로 순환시키는 단계는, CSF를 자연적 흐름 수준으로 순환시키는 단계, CSF가 지주막하 공간의 외부에서 흐를 수 있게 하는 단계, CSF 흐름을 지주막하 공간 이내에서만 제한하는 단계, 및/또는 수동 펌프를 사용하는 단계를 포함한다.
제7 양태에서, 본 발명의 일부 실시예들은 포유류 대상체로부터 채취된 액체의 개선에 사용하기 위한 키트에 관한다. 일부 실시예들에서, 키트는 대상체의 제1 위치에 제거 가능하게 부착 가능한 뇌실선 부분, 대상체 상의 제2 위치에 제거 가능하게 부착 가능한 요추선 부분, 뇌실선 부분과 요추선 부분 사이에서 액체 연통하는 순환 시스템, 순환 시스템과 동작상 연통하는 카트리지를 포함하는 모니터링 하드웨어 - 순환 시스템은 액체의 개선을 위한 개선제를 함유함 -, 및 액체를 채취하고, 액체를 순환시키며, 액체를 대상체로 돌려보내는 펌핑 디바이스를 포함한다. 일부 구현예들에서, 뇌실선 부분은, 뇌실 카테터, 뇌실 카테터에 제거 가능하게 부착 가능한 카테터 어댑터(들), 피하 접근 포트, 및 피하 접근 니들을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 요추선 부분은, 요추 카테터, 요추 카테터에 제거 가능하게 부착 가능한 카테터 어댑터(들), 피하 접근 포트, 및 피하 접근 니들을 포함할 수 있다. 선택 사항으로, 뇌실선 부분 및/또는 요추선 부분은 복막 카테터를 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예들 및 양태들의 구현들의 다양한 특징들 및 이점들뿐만 아니라 본 발명 그 자체는, 첨부된 개략적인 도면들과 함께 읽을 때, 다양한 제시된 실시예들의 다음의 설명으로부터 더 완전히 이해될 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 외측 쉘이 팽창된 후의 개선제가 발라진 복수의 섬모들을 갖는 수동 기재의 개략도를 도시한다;
도 1b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 내측 코어가 팽창된 후의 도 1a의 수동 기재의 개략도를 도시한다;
도 1c는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 내측 코어 및 외측 쉘이 팽창된 후의 도 1b의 수동 기재의 개략도를 도시한다;
도 2a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 복수의 부속체들 상에 형성된 복수의 개선제 코팅 섬모들을 갖는 모놀리식 쌍안정 구조체의 휴지(수축) 상태의 개략도를 도시한다;
도 2b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 도 2a로부터의 한 쌍의 부속체들 사이의 갭의 삽입도의 개략도를 도시한다;
도 2c는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 도 2a의 모놀리식 쌍안정 구조체의 팽창 상태의 개략도를 도시한다;
도 3은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 개선제가 발라진 천공된 가요성 구조체의 개략도이다;
도 4a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 개선제가 발라진 복수의 수축된 섬유들을 함유하는 관형 구조체(예를 들어, 카테터)의 개략도이다;
도 4b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, CSF 공간 내로 연장되는 개선제가 발라진 섬유들을 갖는 도 4a의 관형 구조의 개략도를 도시한다;
도 5는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 뇌수도 내에 배치된 코팅된 스텐트의 개략도를 도시한다;
도 6은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 효소 여과기 및 크기 여과기들을 조합한 시스템의 개략도를 도시한다;
도 7a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 유압 연동 펌프의 측면도의 개략도를 도시한다;
도 7b는 도 7b의 연동 펌프의 개략적인 평면도를 도시한다;
도 8a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, SAS 액체 내의 정상 압력 요동을 사용하여 펌프를 통해 액체를 구동하기 위한 수동 펌프의 제1 스테이지의 개략도를 도시한다;
도 8b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, SAS 액체 내의 정상 압력 요동을 사용하여 펌프를 통해 액체를 구동하기 위한 도 8a의 수동 펌프의 제2 스테이지의 개략도를 도시한다;
도 8c는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, SAS 액체 내의 정상 압력 요동을 사용하여 펌프를 통해 액체를 구동하기 위한 도 8a의 수동 펌프의 제3 스테이지의 개략도를 도시한다;
도 8d는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 다공성 칸막이를 갖는 수동 펌프의 개략도를 도시한다;
도 8e는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 말단 개방형 벌룬 카테터 펌프의 이미지를 도시한다;
도 8f는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 말단 폐쇄형 벌룬 카테터 펌프의 이미지를 도시한다;
도 9a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 액체를 좌측 블래더로부터 우측 블래더를 향해 능동적으로 펌핑하기 위한 구조체의 개략도를 도시한다;
도 9b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 휴지 또는 중간(비흐름) 상태의 도 9a의 구조체의 개략도를 도시한다;
도 9c는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 액체를 우측 블래더로부터 좌측 블래더를 향해 능동적으로 펌핑하기 위한 도 9a의 구조체의 개략도를 도시한다;
도 10a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 대량 흐름 시스템을 갖는 제1 개선 시스템의 개략도를 도시한다;
도 10b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 대량 흐름 시스템을 갖는 제2 개선 시스템이 실질적으로 SAS 내에 이식된 개략도를 도시한다;;
도 11은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 개선제가 발라진 복수의 순환 비즈를 함유하는 다중 루멘 카테터의 개략도를 도시한다;
도 12a는 본 발명의 일부 구현예들에 따른, 운동 피질을 가로질러 집중된 흐름을 부여하기 위한 시스템의 개략도를 도시한다;
도 12b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 뇌실 영역으로부터 요추 영역으로 집중된 흐름을 부여하기 위한 제1 시스템의 개략도를 도시한다;
도 12c는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 뇌실 영역으로부터 요추 영역으로 집중된 흐름을 부여하기 위한 제2 시스템의 개략도를 도시한다;
도 12d는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 뇌실 영역으로부터 요추 영역으로 집중된 흐름을 부여하기 위한 제3 시스템의 개략도를 도시한다;
도 13은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 가요성 폐루프 카트리지를 갖는 가압 챔버 자동 펌프의 개략도를 도시한다;
도 14a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 벌룬이 채워진 카트리지(휴지 상태)를 갖는 가압 챔버 자동 펌프의 개략도를 도시한다;
도 14b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 주변 압력의 증가로 인해 수축된 벌룬을 갖는 도 14a의 가압 챔버 자동 펌프의 개략도를 도시한다;
도 14c는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 주변 압력의 감소로 인해 팽창된 벌룬을 갖는 도 14a의 가압 챔버 자동 펌프의 개략도를 도시한다;
도 15a는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 액체(예를 들어, CSF)의 체외 개선을 위한 예시적인 시스템의 개략도를 도시한다;
도 15b는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 도 15a에 도시된 시스템을 위한 제어 시스템 및 펌프 시스템의 정면도 및 배면도의 개략도를 도시한다;
도 15c는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 도 15a에 도시된 시스템을 위한 액체 유도 시스템의 개략도를 도시한다;
도 16은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 도 15a에 도시된 시스템을 사용하여 CSF의 체외 개선을 위한 방법의 흐름도를 도시한다;
도 17은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 효소 카트리지 및 후속 게터가 통합된 3 스테이지 접선 흐름 여과 서브시스템의 개략도를 도시한다;
도18은 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 카트리지의 개략도를 도시한다;그리고
도 19는 본 발명의 일부 실시예들에 따른, 개선 키트의 블록도를 도시한다.
본 발명의 실시예들은 주로 포유류 대상체로부터의 액체 내의 신경계 질환을 치료하는 측면에서, 그리고 더 구체적으로는, 뇌척수액(CSF)의 개선 측면에서 설명될 것이지만, 본 명세서에서 설명되는 시스템, 방법들, 및 기법들은 비신경계 질환 및 장애, 뿐만 아니라 적용 및 병태들(예를 들어, 암, 두개내 전이성 질환(IMD), 당뇨병, 3형 당뇨, 루푸스, 중독, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 세균성 수막염, 동맥류, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 외상성 뇌 손상, 류마티스 관절염, 약물 과용, 특정 외상 등)에 동등하게 적용 가능하다. 뿐만 아니라, 본 발명의 실시예들은 생세포에서의조건들 및 적용에도 적용된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시예들 및 적용예들 또는 구현예들은 생세포 또는 엑소솜을 액체(예를 들어, CSF) 및 신경계에 전달하기 위한 접근점을 제공할 수 있다. 보다 구체적으로, 생세포 또는 다른 유기체들(예를 들어, 효모, 박테리아, 바이러스 등)은 예를 들어, 중추 신경계의 건강에 유익할 수 있는 분비 생성물을 제공하는 외부(체외) 카트리지 내에 배치될 수 있다. CSF는 생세포를 함유하는 카트리지를 통과할 수 있다.
정의
본 설명 및 첨부된 청구항들에서 사용될 때, 다음의 용어들은 문맥상 상이한 의미를 요구하거나 명료하게 하지 않는 한, 다음에 나타내어진 의미를 가질 것이다:
생체분자(biomolecule)는 살아있는 시스템(즉, 유기체)에 의해 생성될 수 있거나 이와 유사한 임의의 분자를 지칭한다. 제한이 아닌 예시를 위해, 생체분자는 RNA, DNA, 단백질, 펩티드, 지질, 탄수화물, 다당류, 핵산, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 아미노산, 효소, 항체, 나노바디, 분자 각인 중합체, 일차 대사물, 이차 대사물, 및 천연 생성물을 포함할 수 있다;
액체(fluid)는 임의의 유동성의 생물학적 매체, 이를테면 지주막하 공간 내 또는 대상체에서의 다른 곳에 존재하고, 뇌척수액(CSF), 간질액(ISF), 혈액, 땀, 눈물, 정액, 글림프, 소변, 모유 등을 포함하는 유동성의 매체를 지칭한다;
뇌척수액 공간(cerebrospinal fluid space)은 지주막하 공간을 비롯한 혈액 뇌 관문 내부의 볼륨을 지칭한다;
대상체(subject) 또는 환자(patient)는 의료 요법, 진단, 모니터링, 연구, 또는 관리를 받는 포유류(예를 들어, 인간 또는 동물)을 지칭한다;
체외(ex corpore)는 포유류 신체의 외부에서 일어나는 것을 지칭하고, 본 명세서에서 몸밖 및 생체외라는 용어들과 상호 교환적으로 사용될 수 있다; 그리고
체내(in situ)는 포유류 신체 이내에서 일어나는 것을 지칭하고, 생체내라는 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
개선(Amelioration)
본 발명의 실시예들은 달리 특별히 구별되지 않는 한(예를 들어, 단지 CSF라고 지칭됨), 일반적으로 본 명세서에서 CSF라고 지칭되는, 포유류 대상체의 지주막하 공간(SAS) 내의 액체(예를 들어, 뇌척수액(CSF), 간질액(ISF), 혈액 등)의 개선을 위한 시스템들 및 방법들을 제공한다. 대표적인 시스템들은 포유류 대상체의 신체 내에 완전히 또는 부분적으로 이식될 수 있다. 신체 내에서, 시스템들 및/또는 이의 구성요소들은 또한 SAS 내에 완전히 또는 부분적으로 이식될 수 있다. 본 방법들은 전적으로 생체내에서 일어날 수 있는 단계들 또는 몸밖에서 일어나는 일부 단계들을 포함할 수 있다.
개선은 제한이 아닌 예시를 위해, 액체의 물리적 파라미터들을 변화시키는 것, 뿐만 아니라 표적 분자, 단백질, 응집체, 바이러스, 박테리아, 세포, 동류, 효소, 항체, 물질, 및/또는 이들의 임의의 조합을 비롯한 특정 개체를 더 수용 가능하게 하거나 비활성화하는 분해, 제거, 고정화, 감소, 및/또는 변경을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시예들 및 적용예들에서, 개선은 혈액, 간질액, 또는 그 안에 함유된 글림프, 또는 다른 액체 중 하나 이상으로부터 독성 단백질을 제거하거나 이를 조건 형성하는 것, 뿐만 아니라 이러한 제거가 다양한 신체 기능들에 영향을 미치는 질환들 또는 병태들을 치료하는 것(즉, 환자의 임상 병태를 개선하는 것)에 미치는 영향을 지칭할 수 있다. 또한, 개선은 분해, 효소 분해, 여과, 크기 여과, 접선 흐름 여과, 역류 캐스케이드 한외여과, 원심분리, 선별, 자력 선별(나노입자 등을 이용하는 것을 포함함), 전기물리적 선별(효소, 항체, 나노바디, 분자 각인 중합체, 리간드 수용체 복합물, 및 다른 전하 및/또는 생친화 상호작용들 중 하나 이상에 의해 수행됨), 광 방법들(형광 활성화 세포 분류(FACS), 자외선(UV) 살균, 및/또는 광학 집게들을 포함함), 광음향 상호작용들, 화학적 처리들, 열적 방법들, 및 이들의 조합들 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 다양한 실시예들 또는 구현예들은 독성의 수준을 감소시킬 수 있고, 감소되면, 시간이 지나면서 그 감소된 수준의 유지를 용이하게 할 수 있다.
표적 생체분자의 농도에 의해 반영되는 바와 같은 개선의 정도는 다양한 수단들을 통해 검출될 수 있다. 이들은 광학 기법들(예를 들어, 라만, 코히런트 스토크(coherent Stokes) 및 안티-스토크 라만 분광법; 표면 증강 라만 분광법; 다이아몬드 질소 공공 자기측정법(diamond nitrogen vacancy magnetometry); 형광 상관 분광법(fluorescence correlation spectroscopy); 동적 광 산란 등) 및 탄소 나노튜브, 효소 면역 정량법(enzyme linked immunosorbent assay), 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance), 액체 크로마토그래피 질량 분광법, 순환 근접 재결합 분석(circular proximity ligation assays) 등과 같은 나노구조체의 사용을 포함한다.
개선은 치료 시스템(예를 들어, UV 방사, IR 방사), 뿐만 아니라 이의 속성들이 개선에 적합하게 하는 물질의 사용을 포함할 수 있다.
CSF의 개선 또는 개선된 CSF - 이 용어들은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용될 수 있음 - 는 하나 이상의 표적 화합물이 부분적으로, 대부분, 또는 전적으로 제거된 처리된 볼륨의 CSF를 지칭한다. 제거된이라는 용어는 본 명세서에서 사용될 때, 분자를 없애는 것과 같이 공간적으로 분리하는 것뿐만 아니라, 분자를 격리, 고정화, 또는 형질변환시킴으로써(예를 들어, 형상 변화, 변성, 분해, 이성질체화, 또는 번역후 개질에 의해) 효과적으로 제거하여 독성이 덜하게, 독성이 없게 또는 무관하게 만드는 것을 지칭할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
개선제(ameliorating agent)는 효소, 항체 또는 항체 단편, 핵산, 수용체, 항박테리아, 항바이러스, 항DNA/RNA, 단백질/아미노산, 탄수화물, 효소, 이소머라제, 고-저 생체특이적 결합 친화성을 갖는 화합물, 앱타머, 엑소솜, 자외선 광, 온도 변화, 전기장, 분자 각인 중합체, 생세포 등을 비롯한 유체를 개선할 수 있는 임의의 물질 또는 과정을 지칭한다.
효소 분해를 통한 개선
CSF 내의 생체분자의 개선은 또한, 일부 실시예들 및 적용예들에서, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 개질시키거나 분해시키도록 하는 효소 분해에 의한 것일 수 있다. 이를 위해, 효소-기질 쌍이 패널 및 상대 패널 검색에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 생체분자를 분해하기 위한 후보 효소의 패널은 안정성, 상업적 이용 가능성, 및 상호작용의 관련 메커니즘에 대해 등급화될 수 있는 한편, 상대 패널은 효소가 변경되어서는 안 되는 CSF 내의 물질에 후보 효소가 영향을 미치지 않을 것임을 보장할 수 있다. 대안적으로, 효소는 미생물 스크린, 이를테면 돌연변이 추적 또는 질소 활력 분석을 통해 발견될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 효소는 생체분자 공학 계산 모델을 통해 선택될 수 있다.
개선 방법들 및 개선 화학 물질은 발명의 명칭이 "Methods of Treating Neurological Disorders(신경계 장애를 치료하는 방법)"이고 2019년 7월 22일자로 출원된 국제 특허 출원 제PCT/US2019/042880호 및 제PCT/US2019/042879호에 설명되어 있으며, 이의 개시 전문이 이에 의해 본 명세서에 원용된다.
일부 실시예들에서, 개선 시스템에 사용할 제제는, 트립신; 엘라스타제; 클로스트리파인; 칼파인(칼파인-2를 포함함); 카스파제(카스파제-1, 카스파제-3, 카스파제-6, 카스파제-7, 및 카스파제-8을 포함함); M24 동족체; 인간 기도 트립신 유사 펩티다제; 프로테이나제 K; 서몰리신; Asp-N 엔도펩티다제; 키모트립신; LysC; LysN; 글루타밀 엔도펩티다제, 스타필로코칼 펩티다제, arg-C 프로테이나제; 프롤린-엔도펩티다제; 트롬빈; 카텝신 E, S, B, K, 또는 L1; 조직 타입 A; 헤파리나제; 그랜자임(그랜자임 A를 포함함); 메프린 알파; 펩신; 엔도티아펩신, 칼리크레인-6; 칼리크레린-5; 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 다른 실시예들에서는, pin1, 엑소솜, 및/또는 생세포가 개선제로서 사용될 수 있다.
독성 단백질의 개질
본 발명의 다양한 적용예들은 CSF 내의 독성 단백질의 존재를 특징으로 하는 신경계 장애 또는 관련 병태를 치료하는 방법들을 제공하며, 본 방법은, 체내에 또는 그외 이를 필요로 하는 대상체의 CSF를 독성 단백질의 농도가 감소되도록 독성 단백질을 개질시킬 수 있는 유효량의 번역후 개질 단백질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시예들에서, 기질, 표적 분자, 또는 물질은, 베타-아밀로이드(임의의 종 또는 형태)의 TDP-43(예를 들어, 잘못 접힌 TDP-43 단백질, 예를 들어, 돌연변이 TDP-43 단백질), 또는 반응성 산화 종의 타우(또는 임의의 수의 과인산화 타우 동형(예를 들어, 타우 단백질 응집체, 타우 단백질 탱글, 타우 올리고머, 과인산화 타우 단백질, 가용성 타우 단백질, 타우 이량체, 시스 p타우)) 단백질, 염증 매개체(예를 들면, TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, 인터페론-y 등을 비롯한 사이토카인), 알파-시누클레인 단백질(펩티드 또는 올리고머를 포함함), 불용성 슈퍼옥사이드 디스뮤타제-1(SODI)(예를 들어, 돌연변이 또는 잘못 접힌 야생형 SOD1 단백질), 글루타메이트, 신경세사 단백질, 및 항-GMI 강글리오시드 항체, 항-AGM1-강글리오시드 항체, 및 설파타이드, 혈액 세포(예를 들어, 적혈구), 옥시헤모글로빈, 엔도텔린, 염증성 매개체, 박테리아 또는 바이러스 개체, 종양 괴사 인자-알파(TNFa) 및 IgG, C5a, TNF a, IL 2, IL-6, 인터페론-γ, IgG, 및 내독소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 세포 및 염증 매개체, T 세포, B 세포, 항-미엘린 항체 및 TNF a, IL 2, IL-6, 인터페론-γ 및 엔올라아제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 염증 매개체, DPR, 순환 암 세포를 포함할 수 있다. 특정 실시예들에서, 독성 단백질은 돌연변이 FUS/TLS 단백질이다. 특정 실시예들에서, 독성 단백질은 독성 형태이다.
미세소관 관련 단백질 타우는 타우의 과인산화 및 응집을 특징으로 하는 AD 및 타우병증과 연관된 신경섬유 탱글(NFT)의 주요 성분이다. 타우는 투영 도메인, 염기성 프롤린 풍부 영역, 및 조립 도메인을 함유하는 최저 소수성 함량으로 인해 본질적으로 구조화되지 않은 단백질이다. 타우는 다양한 번역후 개질, 이를테면 아세틸화, 탈아미드화, 당화, 글리코실화, 이성질체화, 메틸화, 질화, 인산화, 단백질분해, 수모화 및 유비퀴틴화를 수행하는 것으로 알려져 있다. 타우의 과인산화는 특히 조립 도메인에서, 미세소관에 대한 타우의 친화성을 감소시키고 미세소관 동력학 및 축삭 운반을 조절할 수 있는 이의 능력을 손상시킨다. 또한, 염기성 프롤린 풍부 도메인 및 유사 반복체의 부분들은 또한 미세소관을 이의 음으로 하전된 표면과 상호작용함으로써 안정화시킨다. 두 N-말단 삽입 영역들 및 타우의 제2, 제3 및 제10 엑손의 선택적 스플라이싱은 CNS에서 다양한 길이의 여섯 개의 타우 동형들을 초래한다. 단백질의 카르복실-말단 부분의 조립 도메인은 엑손 10의 선택적 스플라이싱에 따라 보전 튜불린 결합 모티프의 세 개 또는 네 개의 반복부위(3R 또는 4R)를 함유한다. 타우 4R 동형들은 3R 동형들보다 더 큰 미세소관 결합 및 안정화 능력을 갖는다. 성인의 뇌는 유사한 수준의 3R 및 4R 동형들을 갖는 반면, 태아 단계에서는 3R 타우만이 발현된다. 타우병증에서, 타우 전사체의 스플라이싱 및 3R 대 4R 타우 동형의 비를 변경시키는 돌연변이는 신경변성 질환을 유발하기에 충분하다. 전장 타우 단백질의 동형 외에, 특정 타우 단편들(예를 들어, 내인성 프로테아제 분할로부터 생성된 단편들)은 또한 중합 또는 응집하는 성향, 또 다른 타우 동형 또는 단편의 중합 또는 응집을 촉진시키는 능력, 및/또는 타우 중합 또는 응집을 또 다른 세포로 전파시키는 능력을 보이며, 신경독성을 초래할 수 있다. 이러한 타우 단편들은 단편들 14-441, 26-230, 1-314, 26-44, 1-44, 1-156, 45-230, 243-441, 256-441, 256-368, 1-368, 1-421, 151-421, 1-391, 및 X-441(여기서, X는 182 내지 194의 임의의 정수임)(2N4R 동형의 서열에 따라 넘버링된 아미노산 위치들)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 타우 단편들 외에, 단편들 124-441 및 1-402(2N4R 동형의 서열에 따라 넘버링된 아미노산 위치들)과 같은 특정 다른 단편들은 신경계 장애를 진단하거나 치료에 대한 환자의 진행 또는 반응을 모니터링하기 위한 생체 표지로서 유용할 수 있다. 타우의 번역후 개질, 이를테면 인산화 및 이성질체화(시스 또는 트랜스 이성질체 형태)는 또한 타우의 응집 능력에 크게 영향을 미친다. 예를 들어, 프롤린에 선행하는 세린 및 트레오닌 잔기(pSer/Thr-Pro)에서 타우의 과인산화는 불용성을 초래하고 신경섬유 탱글(NFT)을 초래한다. Thr231-Pro에서 특이적으로 타우의 인산화는 프롤릴 이소머라제 Pin1의 결합을 가능하게 하며, 이는 시스 및 트랜스 형태들 사이의 전환을 촉매한다. PP2A와 같은 포스파타제는 트랜스 형태로만 타우의 탈인산화를 촉매한다. 상기의 관점에서, 인간 뇌 조직의 타우는 다양한 상이한 길이들 및 모폴로지들로 존재하고 다수의 번역후 개질에 의한다. 본 명세서에서 사용될 때, "타우"라는 용어는 하나 이상의 번역후 개질 및 임의의 접힘 상태의 타우 단백질의 다양한 동형들 및 단편들을 포함한다. 타우가 정상으로부터 NFT로 진행함에 따라, 타우는 단백질이 과인산화, 비편재화, 배좌 변화 및/또는 소중합체이지만 아직 원섬유(fibrillar)가 아닐 수 있는 '가용성' 상태를 통과한다.
번역후 개질 단백질
일부 구현예들에서, 본 발명의 실시예들은 CSF에서 독성 단백질의 존재를 특징으로 하는 신경계 장애 또는 관련 병태를 치료하는 방법들을 제공하며, 본 방법은 체내에 또는 그외 이를 필요로 하는 대상체의 CSF를 독성 단백질의 농도가 감소되도록 독성 단백질을 개질시킬 수 있는 유효량의 번역후 개질 단백질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 변형안들에서, 본 실시예들은 또한 CSF에서 독성 또는 독성 전 형태의 독성 단백질의 존재를 특징으로 하는 신경계 장애 또는 관련 병태를 갖는 대상체의 CSF 및 및 독성 단백질의 농도가 감소되도록 독성 단백질을 개질시킬 수 있는 번역후 개질 단백질을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예들의 번역후 개질 단백질에 의한 독성 또는 독성 전 형태의 독성 단백질의 선택적 변경은 기질 선택성(단백질의 독성 또는 독성 전 형태의 독성 단백질을 우선적으로 인식하는 번역후 개질 단백질), 활성 부위 특이성(독성 또는 독성 전 형태의 독성 단백질에서 접하는 잔기 모티프의 펩티드 결합을 분할하기 위한 특이성을 갖는 번역후 개질 단백질), 기질 친화성(결합 동력학에 기초함) 및 효소 효율(효소 반응률)의 조합에 의해 실현된다. 본 발명의 특정 실시예들에서, 번역후 개질 단백질은 포유류, 미생물(예를 들어, 진균, 박테리아 또는 바이러스), 또는 식물 단백질이다.
본 발명의 다른 양태들 및 실시예들에서, 번역후 개질 단백질은 포스파타제, 이소머라제, 유비퀴틴 활성화 효소(E1), 유비퀴틴 접합 효소(E2), 유비퀴틴 리가제(E3), 키나제, 아세틸화제, 탈아세틸화제, 글리코실화제, 또는 탈글리코실화제일 수 있다.
포스파타제
포스파타제는 기질 단백질의 인산화된 아미노산 잔기로부터 인산기를 제거하는 효소이다. 본 발명의 실시예들의 특정 변형안들에서, 번역후 개질 단백질은 다음을 포함하는 목록으로부터 선택되는 포스파타제이다: PP1, PP2A, PP2B, PP4, PP5, PP6, PP7, PP2C, VHR, DUSP1, DUSP2, DUSP3, DUSP4, DUSP5, DUSP6, DUSP7, DUSP8, DUSP9, DUSP10, DUSP11, DUSP12, DUSP13, DUSP14, DUSP15, DUSP16, DUSP17, DUSP18, DUSP19, DUSP20, DUSP21, DUSP22, DUSP23, DUSP24, DUSP25, DUSP26, DUSP27, DUSP28, PHP, PPP1CA, PPP1CB, PPP1CC, PPP2CA, PPP2CB, PPP3CA, PPP3CB, PPP3CC, PPP4C, PPP5C, PPP6C, CDC14A, CDC14B, CDC14C, CDKN3, PTEN, SSH1, SSH2, SSH3, CTDP1, CTDSP1, CTDSP2, CTDSPL, DULLARD, EPM2A, ILKAP, MDSP, PGAM5, PHLPP1, PHLPP2, PPEF1, PPEF2,PPM1A, PPM1B, PPM1D, PPM1E, PPM1F, PPM1G, PPM1H, PPM1J, PPM1K, PPM1L, PPM1M, PPM1N, PPTC7, PTPMT1, SSU72, 및 UBLCP1.
이소머라제
이소머라제는 한 이성질체 구조로부터 또 다른 이성질체 구조로의 분자의 전환을 촉매하는 효소들이다. 분자내 결합은 이성질화 동안 파괴되고 형성되어, 동일한 분자식을 갖지만 상이한 결합 연결성 또는 공간 배열을 갖는 분자를 생성한다. 다양한 실시예들의 특정 구현예들에서, 번역후 개질 단백질은 다음을 포함하는 리스트로부터 선택되는 이소머라제이다:
FK506-결합 단백질 4(FKBP52), FK506-결합 단백질 51(FKBP51, FKBP5라고도 함), FK506-결합 단백질(FKBP12), 펩티딜프롤릴 시스/트랜스 이성화효소 NIMA-상호작용 1(Pin1), 알라닌 라세마제, 메티오닌 라세마제, 락테이트 라세마제, 타르트레이트 에피머라제, 리불로스-포스페이트 3-에피머라제, UDP-글루코스 4-에피머라제, 메틸말로닐 CoA 에피머라제, 히단토인 라세마제, 말레신염 이소머라제, 말레일라세토아세테이트 이소머라제, 말레일피루베이트 이소머라제, 리놀레이트 이소머라제, 푸릴푸라미드 이소머라제, 펩티딜프롤릴 이소머라제, 패네솔 2-이소머라제, 2-클로로=4=카르복시메틸레네부트-2-en-1,4-올리드 이소머라제, 제타-카로텐 아소머라제, 프롤리코펜 아소머라제, 베타-카로텐 이소머라제, 트리오스-인산 이소머라제, 리보스-5-포스페이트 이소머라제, 페닐피루베이트 토토머라제, 옥살로아세테이트 토토머라제, 스테로이드 델타 이소머라제, L-도파크롬 이소머라제, 단백질 이황화물 이소머라제, 프로스타글란딘-D 신타제, 알렌옥사이드 사이클라제, 리소레시틴 아실뮤타제, 프리코린-8X 메틸뮤타제, 포스포글루코뮤타제, 포스포펜토뮤타제, 베타-리신 5,6-아미노뮤타제, 티로신 2,3-아미노뮤타제, (히드록시아미노)벤젠 뮤타제, 이소코리스메이트 신타제, 메틸아스파테이트 뮤타제, 코리스메이트 뮤타제, 뮤코네이트 시클로이소머라제, 3-카복시-시스, 시스-무콘산 사이클로이소머레이스, 테트라하이드록시프테리딘 사이클로이소머레이스, 이노시톨 3-인산 신타제, 카복시-시스,시스-무콘산 사이클라제, 칼콘 이소머라제, 클로로뮤콘산 사이클라제, (+)-보르닐 이인산 신타제, 시클로우칼레놀 시클로이소머레이스, 알파-피넨-옥사이드 데시클로로뮤콘산 시클로이소머레이스, 코팔릴 이인산 신타제, 엔트코팔릴 이인산 신타제, 테르펜디에닐 이인산 신타제, 할아디엔디엔디엔이인산 신타제라나피론-Ⅲ 사이클로이소머레이스 및 D-리보스 피라나제. 특정 실시예들에서, 이소머라제는 Pin1이다.
유비퀴틴화 효소
유비퀴틴화는 번역후 개질이며, 여기서 소형 조절 단백질 유비퀸틴이 단백질 기질의 표적 리신 잔기에 결합된다.
유비퀴틴화는 다수의 단계들, 활성화(유비퀴틴 활성화 효소 E1에 의해 수행됨), 접합(유비퀴틴 접합 효소 E2에 의해 수행됨), 및 결찰(유비퀴티 리가제 E3에 의해 수행됨)을 포함한다.
다양한 실시예들의 특정 적용예들에서, 번역후 개질 단백질은 E1 유비퀴틴 활성화 효소, 예를 들어, UBA1, UBA2, UBA3, UBA5, UBA6, UBA7, ATG7, NAE1, SAE1; E2 유비퀴틴 접합 효소, 예를 들어, UBE2A, UBE2B, UBE2C, UBE2D1, UBE2D2, UBE2D3, UBE2D4, UBE2E1, UBE2E2, UBE2E3, UBE2F, UBE2G1, UBE2G2, UBE2H, UBE2I, UBE2J1, UBE2J2, UBE2K, UBE2L3, UBE2L6, UBE2M, UBE2N, UBE2O, UBE2Q1, UBE2Q2, UBE2R1 (CDC34), UBE2R2, UBE2S, UBE2T, UBE2U, UBE2V1, UBE2V2, UBE2W, UBE2Z, ATG3, BIRC6, UFC1; 및 E3 유비퀴틴 리가제, 예를 들어, AFF4, AMFR, ANAPC11, ANKIB1, AREL1, ARIH1, ARIH2, BARD1, BFAR, BIRC2, BIRC3, BIRC7, BIRC8, BMI1, BRAP, BRCA1, CBL, CBLB, CBLC, CBLL1, CCDC36, CCNB1IP1 , CGRRF1, CHFR, CNOT4, CUL9, CYHR1 , DCST1 , DTX1 , DTX2, DTX3, DTX3L, DTX4, DZIP3, E4F1, FANCL, G2E3, HACE1, HECTD1, HECTD2, HECTD3, HECTD4, HECW1, HECW2, HERC1, HERC2, HERC3, HERC4, HERC5, HERC6, HLTF, HUWE1, IRF2BP1, IRF2BP2, IRF2BPL, ITCH, KCMF1, KMT2C, KMT2D, LNX1, LNX2, LONRF1, LONRF2, LONRF3, LRSAM1, LTN1, MAEA, MAP3K1, MARCH1, MARCH10, MARCH11, MARCH2, MARCH3, MARCH4, MARCH5, MARCH6, MARCH7, MARCH8, MARCH9, MDM2, MDM4, MECOM, MEX3A, MEX3B, MEX3C, MEX3D, MGRN1, MIB1, MIB2, MIDI , MID2, MKRN1 , MKRN2, MKRN3, MKRN4P, MNAT1, MSL2, MUL1, MYCBP2, MYLIP, NEDD4, NEDD4L, NEURL1, NEURL1 B, NEURL3, NFX1, NFXL1, NHLRC1, NOSIP, NSMCE1, PARK2, PCGF1, PCGF2, PCGF3, PCGF5, PCGF6, PDZRN3, PDZRN4, PELI1, PELI2, PELI3, PEX10, PEX12, PEX2, PHF7, PHRF1, PJA1, PJA2, PLAG1, PLAGL1, PML, PPIL2, PRPF19, RAD18, RAG1, RAPSN, RBBP6, RBCK1, RBX1, RC3H1, RC3H2, RCHY1, RFFL, RFPL1, RFPL2, RFPL3, RFPL4A, RFPL4AL1, RFPL4B, RFWD2, RFWD3, RING1, RLF, RLIM, RMND5A, RMND5B, RNF10, RNF103, RNF11, RNF111, RNF112, RNF113A, RNF113B, RNF114, RNF115, RNF121, RNF122, NF123, RNF125, RNF126, RNF128, RNF13, RNF130, RNF133, RNF135, RNF138, RNF139, RNF14, RNF141, RNF144A, RNF144B, RNF145, RNF146, RNF148, RNF149, RNF150, RNF151, RNF152, RNF157, RNF165, RNF166, RNF167, RNF168, RNF169, RNF17, RNF170, RNF175, RNF180, RNF181, RNF182, RNF183, RNF185, RNF186, RNF187, RNF19A, RNF19B, RNF2, RNF20, RNF207, RNF208, RNF212, RNF212B, RNF213, RNF214, RNF215, RNF21 6, RNF217, RNF219, RNF220, RNF222, RNF223, RNF224, RNF225, RNF24, RNF25, RNF26, RNF31, RNF32, RNF34, RNF38, RNF39, RNF4, RNF40, RNF41, RNF43, RNF44, RNF5, RNF6, RNF7, RNF8, RNFT1, RNFT2, RSPRY1, SCAF11, SH3RF1, SH3RF2, SH3RF3, SHPRH, SIAH1, SIAH2, SIAH3, SMURF1, SMURF2, STUB1, SYVN1, TMEM129, TOPORS, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, TRAF7, TRAIP, TRIM10, TRIM11, TRIM13, TRIM15, TRIM17, TRIM2, TRIM21, TRIM22, TRIM23, TRIM24, TRIM25, TRIM26, TRIM27, TRIM28, TRIM3, TRIM31, TRIM32, TRIM33, TRIM34, TRIM35, TRIM36, TRIM37, TRIM38, TRIM39, TRIM4, TRIM40, TRIM41, TRIM42, TRIM43, TRIM43B, TRIM45, TRIM46, TRIM47, TRIM48, TRIM49, TRIM49B, TRIM49C, TRIM49D1, TRIM5, TRIM50, TRIM51, TRIM52, TRIM54, TRIM55, TRIM56, TRIM58, TRIM59, TRIM6, TRIM60, TRIM61, TRIM62, TRIM63, TRIM64, TRIM64B, TRIM64C, TRIM65, TRIM67, TRIM68, TRIM69, TRIM7, TRIM71 , TRIM72, TRIM73, TRIM74, TRIM75P, TRIM77, TRIM8, TRIM9, TRIML1, TRIML2, TRIP12, TTC3, UBE3A, UBE3B, UBE3C, UBE3D, UBE4A, UBE4B, UBOX5, UBR1, UBR2, UBR3, UBR4, UBR5, UBR7, UHRF1, UHRF2, UNK, UNKL, VPS11, VPS18, VPS41, VPS8, WDR59, WDSUB1, WWP1, WWP2, CIAR, ZBTB12, ZFP91, ZFPL1, ZNF280A, ZNF341, ZNF511, ZNF521, ZNF598, ZNF645, ZNRF1, ZNRF2, ZNRF3, ZNRF4, ZSWIM2, ZXDC로 이루어진 목록으로부터 선택되는 E1 유비퀴틴 활성화 효소이다.
제제의 순환 없이 도입되는 개선제
CSF는 본 발명의 시스템들 및 방법들의 다양한 실시예들에 따라 여러 방식들로(예를 들어, 장기적으로, 간헐적으로, 또는 이와 유사한 방식으로) 처리될 수 있다. 예를 들어, CSF는 포유류 대상체 내에, 그러나 SAS의 외부에 완전히 이식되는 정지상태 또는 실질적으로 정지상태 개선제를 지나 높은 유량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 미처리 CSF가 SAS를 떠날 수 있고, SAS의 외부에서 제제에 의해 개선될 수 있으며, 그 다음 SAS로 돌려보내질 수 있다. 통상적으로, CSF를 SAS 및/또는 신체의 외부에서 수송하고 이를 SAS로 돌려보내기 위해, 이러한 접근법은 다수의 카테터들(및 다수의 삽입 위치들)의 사용 및/또는 다중 루멘 카테터(그리고 선택 사항으로 단일 삽입 위치만)의 사용을 필요로 할 수 있다. CSF 흐름은 자연적으로, 능동 펌핑에 의해, 또는 수동 펌핑에 의해 일어날 수 있다. 이러한 접근법의 이점들은 SAS에 덜 침습적이고, 정지상태 개선제와 연관된 구조체에 대한 접근이 용이하며, 정지상태 개선제 및 임의의 펌프 요소들에 대해 더 큰 공간을 제공하는 것을 포함한다. 이러한 접근법은 신중한 제어를 필요로 하는 CSF 및 CSF 액체 흐름의 능동 순환을 수반한다.
대안적인 접근법에서, 개선제는 SAS 내에, 수축성 또는 가요성일 수 있는 구조체(예를 들어, 국부적으로 고정화되는 고형 기재와 같은 기재) 상에 위치될 수 있고, 미처리 CSF는 개선제를 지나 순환될 수 있다. 일부 적용예들에서, 개선제는 정지상태 또는 실질적으로 정지상태를 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 적용예들에서, 개선제는 의도적으로 작동될 수 있다. 실질적으로 정지상태라는 용어는 개선제가 능동적으로는 이동되지 않지만, 생리학적 CSF 운동에 의해 구조체의 이동 또는 구조체의 변동이 야기될 수 있다는 것을 의미한다.
통상적으로, CSF 흐름은 자연적으로 일어날 수 있지만, 일부 적용예들에서, 개선 활성 및 효율을 향상시키기 위해 CSF를 능동적으로 펌핑하거나 수동적으로 펌핑하는 것이 바람직할 수 있다. 구현되는 순환 방법 및/또는 사용되는 시스템 또는 디바이스에 따라, CSF 흐름은 전적으로 SAS 내에서 유지될 수 있다. 그러나, 일부 구현예들에서, CSF는 SAS의 외부에서, SAS의 일 부분으로부터 수송되고 SAS의 또 다른 부분으로 돌려보내질 수 있으며, 이는 하나 또는 둘 이상의 카테터 삽입 위치들을 필요로 할 수 있다.
다양한 구현예들에서, 감염 가능성을 감소시키기 위해, 개선제 및/또는 시스템 구성요소들(예를 들어, 피하 포트들 및 저장소들, 능동 또는 수동 펌프들 등)과 연관된 구조체가 SAS 내 또는 이의 외부에서, 표피 아래에 이식될 수 있다. 피하 포트들 및 저장소들은 CSF의 샘플링; (예를 들어, 고형) 기재의 도입 또는 제거; 개선제의 도입, 제거, 또는 보충/리프레시; 및/또는 CSF로 (예를 들어, 환약에 의해 또는 연속적으로) 약물 투여를 용이하게 하기 위해 시스템들에 제공될 수 있다.
제제의 능동 순환의 부재 하에, 체내 개선 요소는 또한 CSF 공간에서 표적 생체분자(예를 들어, DPR) 농도를 감소시킬 수 있다. 대량 흐름이 느리다고 가정하면(예를 들어, 약 0.5 mL/분), 개선 효과는 호흡 또는 심장 주기에 기인할 수 있는 박동성 흐름에 의해 지배된다. 효소 디바이스가 흐름 단면적의 10%인 전후(즉, 박동성) 흐름에서 활성 단면을 갖는다고 가정하고, 생체분자와 효소 디바이스 사이의 힌 충돌 또는 상호작용이 생체분자를 개선시킬 것이라고 가정하면, n 패스에서 분자가 개설될(즉, 전환될) 확률은 다음과 같다:
P(n) = 1- (1- 0.1)n.
따라서, P(n) > 95%에 대해, n > ln(0.05)/ln(0.9) = 28, 또는 초눌 시간 (t) > n x 3 초 = 85 초이다.
개선제가 발라져 있는 요소들(예를 들어, 섬모들)을 가로지르는 국부적인 액체 흐름의 방법이 도 1a 내지 도 1c에 개략적으로 도시되어 있다. 일부 실시예들에서, 개선제가 위에 발라진 (예를 들어, 가요성 또는 수축성, 고형) 구조체 또는 기재(100)는 개선제를 순환시킬 필요 없이, SAS로 도입될 수 있다. 일부 적용예들에서, 구조체 또는 기재(100)는 카테터를 통해 SAS 내로 이식될 수 있다. CSF는 선택적으로, 정적상태 또는 실질적으로 정적상태 개선제를 지나 순환될 수 있다(예를 들어, 자연적으로, CSF를 능동적으로 펌핑함으로써, 그리고/또는 CSF를 수동적으로 펌핑함으로써). 이로 인해, CSF 흐름은 자연적 CSF 유속 이상일 수 있다. 능동 및 수동 펌핑, 뿐만 아니라 자연적 순환은 완전히 SAS 내에서 일어날 수 있거나, 또는 CSF는 SAS 내외로 라우팅될 수 있다. 유압 또는 공압 작동을 위한 소스 및 전원은 SAS의 외부에 위치될 수 있다. 표면들 및 구조체들은 중합체, 탄성중합체, 열가소성 탄성중합체(TPE) 등을 비롯한 임의의 적합한 유연하고 탄력 있는 생체적합성 물질로 만들어질 수 있다 다양한 실시예들이 유압적으로 또는 공압식으로 작동되는 표면들과 함께 설명되지만, 구조체는 대안적으로 또는 추가적으로, 형상 기억 표면을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 구조체 또는 기재(100)는 내측 코어(10a(도 1a 및 도 1c), 10b(도 1b)) 및 외측 쉘(20a(도 1c), 20b(도 1a 및 도 1b))을 포함할 수 있며, 이들 각각은 수축 또는 축소 상태(a) 및 팽창 또는 확대 상태(b)를 갖는다. 복수의 (예를 들어, 헤어 유사 또는 섬유 유사) 섬모들(25)이 외측 쉘(20a, 20b)(예를 들어, 이의 외측, 주변 표면)과 일체형이거나 이에 고정되게 부착될 수 있다. 바람직하게는, 동작시, 다양한 양의 개선제(30)가 섬모들(25) 및/또는 코어 및 쉘 각각 상에 발라지거나 부착될 수 있다. 외측 쉘(20a, 20b)은 유입구/배출구 포트(35), 뿐만 아니라 복수의 개구들(40)을 또한 포함할 수 있다. 유입구/배출구 포트(35)는 외측 쉘(20a, 20b)의 내부로 액체를 도입하고 그로부터 액체를 제거함으로써, 각각, 외측 쉘(20a, 20b)을 선택적으로 확대 및 축소시킬 수 있는 소스와 액체 연통한다(예를 들어, 유압적, 공압적 등). 복수의 개구들(40)이 외측 쉘(20a, 20b)의 내주면과 외주면 사이에 액체 연통을 제공하도록 구성되고 배열된다.
또한, 내측 코어(10a, 10b)는 내측 코어(10a, 10b)의 내부로 액체를 도입하고 그로부터 액체를 제거함으로써, 각각, 내측 코어(10a, 10b)를 선택적으로 확대 및 축소시킬 수 있는 소스와 또한 액체 연통하는(예를 들어, 유압적, 공압적 등) 유입구/배출구 포트(45)를 또한 포함할 수 있다.
동작의 제1 단계에서, 내측 코어(10a)와 외측 쉘(20a) 양자가 축소 또는 수축된 휴지 상태로부터(도 1c), 팽창 액체가 (예를 들어, 유입구/배출구 포트(35)를 통해) 축소 또는 수축된 외측 쉘(20a)로 도입되어, 외측 쉘(20a)을 팽창 또는 확대시키고 축소 또는 수축된 내측 코어(10a)와 확대된 외측 쉘(20b) 사이에 빈 공간(15)을 조성할 수 있다(도 1a). 빈 공간(15)은 초기에- 또는 부분적으로-처리된 CSF를 함유한다. 더 구체적으로, 축소 또는 수축된 외측 쉘(20a)이 확대 또는 팽창함에 따라, CSF는 확대된 외측 쉘(20b)에서의 개구들(40)을 통해 그리고 개선제(30)가 발라진 섬모들(25)을 가로질러 빈 공간(15) 내로 흘러, 개선제(30)가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
다음 단계에서(도 1b), 팽창 액체는 (예를 들어, 유입구/배출구 포트(45)를 통해) 축소 또는 수축된 내측 코어(10a)로 도입되어, 내측 코어(10a)를 팽창 또는 확대시킬 수 있다. 바람직하게는, 축소 또는 수축된 내측 코어(10a)가 확대됨에 따라, 빈 공간(15) 내의 초기에- 또는 부분적으로-처리된 CSF는 확대된 외측 쉘(20b)에서의 개구들(40)을 통해 가압된다. CSF가 개구들(40)을 빠져나감에 따라, 미처리 CSF가 개선제(30)가 발라진 섬모들(25)을 가로질러 흘러, 개선제(30)가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
다음 단계에서(도 1c), 확대된 내측 코어(10b) 및 확대된 외측 쉘(20b) 내로 이전에 도입된 팽창 액체는 확대된 내측 코어(10b) 및 확대된 외측 쉘(20b)로부터 배출되어, 각각을 축소 또는 수축된 내측 코어(10a) 및 축소 또는 수축된 외측 쉘(20a)로 예증되는 휴지 상태로 수축 또는 축소시킬 수 있다. 바람직하게는, 확대된 외측 쉘(20b)이 수축 또는 축소됨에 따라, CSF는 개선제(30)가 발라진 섬모들(25)을 가로질러 흘러, 개선제(30)가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
개선제가 발라져 있는 요소들(예를 들어, 섬모들)을 가로지르는 국부적인 액체 흐름을 위한 방법 및 시스템의 또 다른 실시예가 도 2a 내지 도 2c에 도시되어 있다. 일부 실시예들에서, (예를 들어, 가요성 또는 수축성, 고형) 구조체 또는 기재(200)는 개선제를 순환시킬 필요 없이, SAS로 도입될 수 있다. 일부 적용예들에서, 구조체 또는 기재(200)는 카테터를 통해 SAS 내로 이식될 수 있다. CSF는 선택적으로, 정적상태 또는 실질적으로 정적상태 개선제를 지나 순환될 수 있다(예를 들어, 자연적으로, CSF를 능동적으로 펌핑함으로써, 그리고/또는 CSF를 수동적으로 펌핑함으로써). 능동 및 수동 펌핑, 뿐만 아니라 자연적 순환은 완전히 SAS 내에서 일어날 수 있거나, 또는 CSF는 SAS 내외로 라우팅될 수 있다. 유압 또는 공압 작동을 위한 소스 및 전원은 SAS의 외부에 위치될 수 있다. 본 발명의 다양한 실시예들이 유압적으로 또는 공압식으로 작동되는 표면들과 함께 설명되지만, 구조체는 대안적으로 또는 추가적으로, 형상 기억 표면을 포함할 수 있다. 수동 펌핑은 연동 또는 다른 전방 변위 펌프를 포함할 수 있거나, 또는 구현된 시스템에서 CSF의 순환에 동력을 공급하기 위해 신체 내의 압력 변화를 사용할 수 있다. 일부 구현예들에서, 구조체 또는 기재(200)는 구조체 몸체(215) 사이에 복수의 합입형(210a) 및 외향형(201b) 구조체들을 형성하는 복수의 부속체들(210)을 갖는 모놀리식 쌍안정 기재(205a, 205b)을 포함할 수 있다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 복수의 섬모들(220)이 부속체들(210)의 외주면과 일체형이거나 이에 고정되게 부착되어, 외향형 부속체들(210b)의 외주면으로부터 돌출할 뿐만 아니라, 각 함입형 부속체(210a)의 주변 표면 및 구조체 몸체(215)로 돌출하여, 이에 의해 형성된 포켓들을 덮을 수 있다. 바람직하게는, 동작시, 다양한 양의 개선제가 섬모들(220)을 포함하여, 부속체들(210) 및 몸체(215) 각각 상에 발라지거나 부착될 수 있다.
구조체 또는 기재(200)는 기재(205a, 205b)의 내부로 액체를 도입하고 그로부터 액체를 제거함으로써, 각각, 쌍안정 기재(205a, 205b)를 선택적으로 확대 및 축소시킬 수 있는 소스와 쌍안정 기재(205a, 205b) 사이에서 액체 연통할 수 있는(예를 들어, 유압적, 공압적 등) 유입구/배출구 포트(225)를 또한 포함할 수 있다.
쌍안정 기재(205a)가 수축 또는 실질적으로 수축되는 휴지 상태로부터(도 2a), 제1 단계에서(도 2c), 팽창 액체는 (예를 들어, 유입구/배출구 포트(205)를 통해) 쌍안정 기재(205a)로 도입되어, 쌍안정 기재(205a)를 팽창 또는 확대시킬 수 있다(230). 바람직하게는, 쌍안정 기재(205b) 및 부속체들(210b)이 확대됨에 따라(230), 확대되는 기재(205b)와 확대되는 부속체들(210b)은 CSF를 혼합하여, 개선제가 발라진 섬모들(220)(도 2b)에 더 큰 볼륨의 CSF를 노출시켜, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
다음 단계에서, 기재(205b) 및 부속체들(210b)을 확대시키기 위해 이전에 도입된 액체는 배출되어, 기재(205b)를 휴지 상태(도 2a)로 수축 또는 축소(235)시킬 수 있다. 다시 한 번, 쌍안정 기재(205a) 및 부속체들(210a)이 수축됨에 따라(235), 축소된 기재(205a) 및 축소된 부속체들(210a)은 CSF를 혼합하여, 개선제가 발라진 섬모들(220)에 더 큰 볼륨의 CSF를 노출시켜, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다. 이에 따라, 구조체 또는 기재(200)의 많은 확대 및 축소 사이클들은 CSF의 혼합 모션을 일으켜, CSF와 개선제 코팅 섬모들(220) 사이의 상호작용을 추가로 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
개선제가 발라져 있는 요소들(예를 들어, 천공들)을 가로지르는 국부적인 액체 흐름의 방법의 추가 실시예가 도 3에 도시되어 있다. 일부 실시예들에서, (예를 들어, 가요성 또는 수축성, 고형) 구조체 또는 기재(300)는 개선제를 순환시킬 필요 없이, SAS로 도입될 수 있다. 일부 적용예들에서, 구조체(300)는 카테터를 통해 SAS 내로 이식될 수 있다. CSF는 선택적으로, 정적상태 또는 실질적으로 정적상태 개선제를 지나 순환될 수 있다(예를 들어, 자연적으로, CSF를 능동적으로 펌핑함으로써, 그리고/또는 CSF를 수동적으로 펌핑함으로써). 이로 인해, CSF 흐름은 자연적 CSF 유속 이상일 수 있다. 능동 및 수동 펌핑, 뿐만 아니라 자연적 순환은 완전히 SAS 내에서 일어날 수 있거나, 또는 CSF는 SAS 내외로 라우팅될 수 있다. 유압 또는 공압 작동을 위한 소스 및 전원은 SAS의 외부에 위치될 수 있다. 표면들 및 구조체들은 중합체, 탄성중합체, 열가소성 탄성중합체(TPE) 등을 비롯한 임의의 적합한 유연하고 탄력 있는 생체적합성 물질로 만들어질 수 있다 본 발명의 다양한 실시예들 및 구현예들이 유압적으로 또는 공압식으로 작동되는 표면들과 함께 설명되지만, 구조체는 대안적으로 또는 추가적으로, 형상 기억 표면을 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 기재(300)의 구조는 복수의 부속체들(즉, 천공들(310)) 및 갭들(315)을 갖는 기재(305)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 다양한 양의 개선제(350)가 천공들(310) 각각 상에 발라지거나 부착될 수 있다.
동작시, 기재(305)가 SAS로 도입된 후, 기재(305)는 전술한 바와 같이 교대로 확대 및 축소될 수 있다. 구조체(300)의 많은 확대 및 축소 사이클들은 CSF의 혼합 모션을 일으켜, 천공들(310) 상에 발라진 개선제(350)와 CSF 사이의 상호작용을 추가로 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 기재(305)는 앞뒤로 진동되거나 느리게 회전되어/비틀려서, 미세 모션을 일으킬 수 있다. 앞뒤 회전 또는 진동 미세 모션은 천공들(310) 상에 발라진 개선제(350)와 CSF 사이의 상호작용을 또한 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는, 구조체(300)는 단일 재료 및/또는 단일 피스의 재료로 제조될 수 있어서, 기계적 고장의 위험을 감소시킨다.
개선제가 발라져 있는 요소들(예를 들어, 신장 가능한 섬유들)을 가로지르는 국부적인 액체 흐름을 위한 또 다른 시스템 또는 디바이스 및 이의 방법이 도 4a 및 도 4b에 도시되어 있다. 일부 적용예들에서, 구조체 또는 기재(400)는 카테터를 통해 SAS 내로 이식될 수 있다. CSF는 선택적으로, 정적상태 또는 실질적으로 정적상태 개선제를 지나 순환될 수 있다(예를 들어, 자연적으로, CSF를 능동적으로 펌핑함으로써, 그리고/또는 CSF를 수동적으로 펌핑함으로써). 이로 인해, CSF 흐름은 자연적 CSF 흐름 수준(예를 들어, 유속) 이상일 수 있다. 능동 및 수동 펌핑, 뿐만 아니라 자연적 순환은 완전히 SAS 내에서 일어날 수 있거나, 또는 CSF는 SAS 내외로 라우팅될 수 있다. 유압 또는 공압 작동을 위한 소스 및 전원은 SAS의 외부에 위치될 수 있다. 표면들 및 구조체들은 중합체, 탄성중합체, 열가소성 탄성중합체(TPE) 등을 비롯한 임의의 적합한 유연하고 탄력 있는 생체적합성 물질로 만들어질 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들 또는 구현예들이 유압적으로 또는 공압식으로 작동되는 표면들과 함께 설명되지만, 구조체는 대안적으로 또는 추가적으로, 형상 기억 표면을 포함할 수 있다.
일부 실시예들에서, 구조체(400)는 복수의 헤어 유사 섬유들(410a, 410b)(예를 들어, 솔섬유들)을 함유하는 (예를 들어 관형) 구조체 또는 케이싱(예를 들면, 카테터(405))을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 섬유들(410a, 410b)은 수축 가능하고 신장 가능하여, 카테터(405)가 SAS로 도입되거나 SAS로부터 회수될 때, 섬유들(410a)이 후퇴된 상태로 인출될 수 있지만(도 4a), CSF 흐름을 받게 될 때(도 4b), 후퇴된 섬유들(410b)이 전개되어, 카테터(405)로부터 SAS 내로 신장될 수 있다. 선택 사항으로 또는 대안적으로, 구조체 또는 케이싱(400)은 또한 신장된 섬유들(410b)을 가로질러 국부적인 CSF 모션을 용이하게 하기 위해 미세 모션을 일으키도록 진동되거나 회전되어/비틀릴 수도 있다.
바람직하게는, 다양한 양의 개선제(415)가 섬유들(410a, 410b) 각각 상에 발라지거나 부착될 수 있어서, 섬유들(410b)이 CSF 공간 내로 신장될 때, 신장된 섬유들(410b)은 CSF와 상호작용하기 위한 큰 볼륨을 제공하여, CSF와 개선제(415) 사이의 상호작용을 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제(405)가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
상기한 실시예들이 대응하는 구조체들이 SAS 내에 완전히 이식된 것으로 설명되었지만, 당업자들은 구조체들의 일부 부분들이 SAS 내에 이식될 수 있는 한편, 다른 부분들은 포유류 대상체의 신체 내에 그러나 SAS의 외부에 이식될 수도 있다는 것을 이해할 수 있다. 이러한 배열은 CSF가 SAS로부터 SAS의 외부에 이식된 구조체를 통해 순환되고, 그 후 다시 SAS 내로 돌려보내질 것을 요구할 것이다. 유압 또는 공압 작동을 위한 소스 및 전원은 SAS의 외부에 위치될 수 있다.
개선제가 발라져 있는 구조체를 사용한 국부적인 액체 흐름의 추가 방법이 도 5에 도시되어 있다. 일부 실시예들에서, 구현된 구조체(505)는 개선제를 순환시킬 필요 없이 SAS 내로(예를 들어, 뇌수도 내에, 제4뇌실 근처 등) 도입(즉, 완전히 이식)될 수 있다. 대신에, CSF는 선택적으로, 개선제의 존재 하에 자연적으로, CSF를 능동적으로 펌핑함으로써, 그리고/또는 CSF를 수동적으로 펌핑함으로써 순환될 수 있다. CSF의 능동 및 수동 펌핑, 뿐만 아니라 CSF의 자연적 순환은 완전히 SAS 내에서 일어날 수 있거나, 또는 CSF는 SAS 내외로 라우팅될 수 있다.
도 5에 도시된 바와 같이, 일부 구현예들에서, 구조체(500)은 개선제가 코팅되거나, 발라지거나, 또는 달리 가해질 수 있는 내주면을 갖는 스텐트(505)를 포함할 수 있다. 스텐트(505)를 상대적으로 높은 CSF 흐름을 받는 위치(예를 들어, 뇌수도 내, 제4뇌실 근처 등)의 SAS 내에 배치시키는 것은 CSF와 개선제 사이의 상호작용을 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
또 다른 구현예에서, 구조체(500)는 개선제가 코팅되거나 달리 가해질 수 있는 얇은 시트(예를 들어, 평면형, 윤곽형, 나선형 등)를 포함할 수 있다. 코팅된 시트를 상대적으로 높은 CSF 흐름을 받는 위치(예를 들어, 운동 피질 위, SAS 수조 내 등)의 SAS 내에 배치시키는 것은 CSF와 개선제 사이의 상호작용을 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다.
효소 분해 및 크기 여과
도 6을 참조하면, 효소 분해(즉, 효소 분해제를 사용함)와 크기 여과를 조합한 시스템(600)의 예시적인 실시예가 도시되어 있다. 일부 적용예들에서, 시스템(600)은 개선제(610)(예를 들어, 효소 분해제)를 함유하는 구조체와 조합된 복수의 크기-전하 여과기들(605a, 605b)을 포함할 수 있다.
도 6에 도시된 루프-흐름 실시예는 역류 교환을 이용한다. 동작시, 소형 성분(615), 거대 비독성 생체분자(620), 및 거대 생체분자(625a)의 최고 농도를 갖는 미처리 CSF가 시스템(600)에 진입해 최고 농도로부터 제1 방향(예를 들어, 우측)으로 흐를 수 있다.
고농도의 미처리 CSF는 시스템(600)에 진입한 후, 제1 방향으로 이동하는 고농도의 미처리 CSF와 제2의 반대 방향으로 이동하는 보다 저농도의 여과되고 처리된 CSF를 분리시키는 제1 크기-전하 여과기(예를 들어, 다공성 벽)(605a)와 대면한다. 제1 다공성 벽(605a)에서의 개구들의 크기는 소형 성분(615)이 여과기를 통과할 수 있게 하도록 - 이는 소형 성분(615)이 통상적으로 보다 고농도로부터 보다 저농도로 흐를 때 일어남 - 선택될 수 있다. 소형 성분(615)이 제1 다공성 벽(605a)을 가로질러 여과됨에 따라, 보다 소형 성분(615) 중 일부가 거대 비독성 생체분자(620) 및 거대 생체분자(625a)와 분리된다(즉, 여과해내어진다). 여과된 소형 성분(615)은 처리된 CSF와 함께 시스템(600) 밖으로 흐를 수 있다.
다음 단계에서, 여과된 CSF는 (예를 들어, 효소 분해제에서) 개선제(610)와 대면하거나 접촉할 수 있다. 개선제(610)는 소형 성분(615)의 나머지에 또는 거대 비독성 생체분자(620)에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않도록 선택될 수 있지만, 설계에 의해, 개선제(610)는 거대 독성 생체분자(625a)를 개선시켜(예를 들어, 효소 분해시켜), 이들 개선된 생체분자(625b)의 크기를 감소시킨다.
처리된 CSF가 우측으로, 효소 분해제 및 개선제(610) 밖으로 계속 흐름에 따라, 처리된 CSF는 개선된 생체분자(625b)와 효소 분해에 의해 영향을 받지 않는 거대 비독성 생체분자(620)를 분리시키는 제2 크기-전하 여과기(예를 들어, 다공성 벽)(605b)와 대면한다. 제2 다공성 벽(605b)에서의 개구들의 크기는 개선된 생체분자(625b)가 여과기(605b)를 통과할 수 있게 하도록 - 이는 개선된 생체분자(625b)가 보다 고농도로부터 보다 저농도로 흐르는 경향이 있을 때 일어남 - 선택될 수 있다. 일부 소형 성분(615) 또한 제2 다공성 벽(605b)을 가로질러 여과될 수 있다. 제2 다공성 벽(605b)에 의해 여과해내졌던 소형 성분(615) 및 개선된 생체분자(625b)는 방광 또는 다른 위치로 (예를 들어, 폐기물로서) 배출될 수 있다. 이어서, 일부 소형 성분(615) 및 거대 비독성 생체분자(620)를 함유하는 처리된 CSF는 좌측으로(예를 들어, 역류 흐름 패턴으로) 시스템(600)을 빠져나갈 수 있다.
도17에 도시된 또 다른 여과 시스템을 참조하면, 효소 카트리지(1707)와 조합된 접선 흐름 여과 스테이지들의 일 실시예의 개략도가 도시되어 있다. 시스템(1700)은 카테터에 의해 환자의 지주막하 공간(SAS)으로부터 인출되고 여과 서브시스템(1700)으로 순환되는 액체(예를 들어, CSF)를 도시한다. 이 지점에서 액체는 세포, 조직 단편, 면역글로불린, 목적하는 표적 독성 단백질(예를 들어, TDP-43, 디펩티드 반복 단백질(DRP), 인산화 타우 등), 알부민, 글루코스, 이온, 및 다른 종들을 비롯한 다수의 잠재적 성분들을 포함한다. CSF는 접선 흐름 여과(tangential flow filtration, TFF)의 제1 스테이지(1701)로 진입하며, 여기서 CSF는 고분자량 컷오프(high molecular weight cutoff, MWCO)를 갖는 막에 의해 잔류물(1702)과 투과물(1703) 스트림으로 분리된다. 예를 들어, 제1 스테이지에서, 약 55 kDa의 MWCO는 세포 및 알부민을 통과시키지만, 보다 소형 단백질, 글루코스 및 이온은 여과한다. 이어서, 투과물(1703)은 보다 낮은 MWCO(예를 들어, 약 3 kDa)를 갖는 제2 스테이지 TFF(1704)로 통과될 수 있다. 제2 스테이지(1704)는 이온 및 글루코스와 같은 보다 소형 종들을 투과물(170)로서 여과하는 반면, 보다 대형 단백질은 잔류물(1706)로서 함유된다. 이어서, 잔류물(1706)은 효소 카트리지(1707)에 통과될 수 있다. 이 카트리지(1707)에서, 효소(예를 들어, 트립신)는 표적 단백질을 분해하고 출력물(1708)에 단편들을 통과시킨다. 바람직하게는, 체류 시간을 증가시키고, 이에 따라, 카트리지(1707) 내에 배치되고/거나 카트리지(1707) 상에 발라진 효소(예를 들어, 트립신)에 대한 잔류물(1706)의 노출을 증가시키기 위해, CSF의 흐름은 카트리지(1707)를 통한 이중 흐름 패턴을 따를 수 있다(즉, 이동상이 정지상을 가로질러 양방향 흐름으로 한 번 또는 반복적으로 통과될 수 있다). 이 패턴에서, CSF는 흡인된 다음, 출력으로 통과하기 전에 하나 이상의 사이클로 토출된다. 이러한 변형안에서, 카트리지(1707)의 출력 포트는 카트리지(1707)의 입력 포트와 동일할 수 있다.
이어서, 효소 카트리지(1707)의 출력물(1708)은 전체 단백질로부터 분해된 단편들을 분리시키기에 충분한 MWCO로 제3 TFF 스테이지(1709)로 통과될 수 있다.
이어서, 자가 분해된 트립신을 잠재적으로 포함하는 분해된 단편들은 폐기물(1710)로 통과될 수 있다. 잔류물 스트림(1712)은 1707에서 분해되지 않았던 전체 표적 단백질 및 기질로부터 분리되었던 효소를 잠재적으로 함유한다. 이어서, 이 스트림은 "게터", 예를 들어, 제1 카트리지(1707)로부터 방출된 임의의 자유 부유 트립신을 포획하는 역할을 하는 고정화 알파-1 항트립신을 함유하는 제2 카트리지(1711)로 통과될 수 있다. 더 구체적으로, 제1 카트리지(1707) 내에 이전에 배치되고/거나 제1 카트리지(1707) 상에 발라진 풀린 효소가 처리된 CSF를 통해 SAS에 도달하는 것을 방지하거나 최소화하기 위해, 게터는 제1 카트리지(1707)의 하류에 위치될 수 있어서, 게터는 출력 스트림(1712) 내에 함유된 풀리거나 유리된 효소를 붙잡거나 포획한다. 일부 구현예들에서, 효소가 트립신일 때, 적합한 게터 물질은 알파-1 항트립신 AAT일 수 있는 반면, 벤지디아미드, 벤즈아미딘(예를 들어, Benzamidine Sepharose 4 Fast Flow(High Sub), G.E. Healthcare Lifescience, Cytiva) 등이 프로테아제에 대해 보다 일반적으로 사용될 수 있다. 일부 변형안들에서, 게터 물질은 튜브 루미나, 비즈, 미세 메쉬, 섬모들, 섬유 구조체들 등과 같은 표면들 상에 고정화될 수 있다. 마지막으로, 출력 스트림(1712)은 다른 스트림들(1702 및 1705)과 조합되어, 환자 내로 재도입되고 재순환되는 스트림(1713)으로 된다. 스테이지들의 MWCO는 원하는 표적 종들에 가장 적합하도록 조정될 수 있다.
바람직하게는, 이러한 여과 시스템은 접선 흐름 여과 스테이지들의 특성에 의해 조직 및 세포 파편에 의한 막힘에 덜 민감할 것이다. 뿐만 아니라, 이 구성은 효소 카트리지(1707)로부터 독성 단백질의 분해 단편들을 제거한다. 또한, 제2 카트리지는 제1 카트리지로부터 분리되는 임의의 효소를 포획한다. 마지막으로, 카트리지들은 이전의 TFF 스테이지들로 인해 더 보다 클린한 공급 스트림을 갖는다.
액체 흐름 및 액체 흐름 증대
본 명세서에서 설명된 시스템들, 방법들 및 디바이스들의 일부 구현예들에서, 자연적인 CSF 흐름에 대한 허용이 용인되지만, 다른 구현예들에서, CSF 흐름을 제어하기 위해 능동 및/또는 수동 펌핑 기법들의 사용이 바람직할 수 있다. 펌핑 기법들은 펌프들, 밸브들, 액추에이터들, 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 펌프들은 연동 펌프, 로터리 베인 펌프, 아르키메데스 스크류, 공기 블래더, 공압 블래더, 유압 블래더, 변위 펌프, 전동 펌프, 수동 펌프, 자동 펌프, 무밸브 펌프, 양방향 펌프, 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 밸브들은 일방향 밸브, 바이커스피드 밸브, 트리커스피드 밸브, 루비 밸브, 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다.
(처리 시스템을 사용하는 것들과는 대조적으로) 개선제의 사용을 포함하는 개선 기법들은 (예를 들어, SAS 내 또는 SAS의 외부로부터의) 한 위치로부터 SAS의 이내 또는 외부 중 어느 하나에 있는 또 다른 위치로의 흐름의 능동적(또는 적극적) 구현을 수반할 수 있다. 실제로, 고순환의 CSF에 개선제를 제시함으로써, CSF와 개선제와 사이의 상호작용이 증가될 수 있으며, 이는 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증시킨다. 액체 흐름을 구현함에 있어서, CSF는 개선제가 발라지거나 코팅된 정지상태 또는 실질적으로 정지상태 구조체를 지나 순환할 수 있거나, 개선제가 발라지거나 코팅된 구조체는 CSF를 지나 순환할 수 있거나, 또는 개선제가 발라지거나 코팅된 구조체와 CSF 양자가 서로를 지나 순환할 수 있다.
CSF 순환의 경우에, 이러한 움직임은 액체의 자연적 흐름의 일부로서 일어날 수 있거나, 대안적으로, 자연적 흐름은 능동적으로 또는 수동적으로 증대될 수 있다. 이러한 능동 또는 수동 증대(즉, 펌핑)는 동시에, 주기적으로, 순차적으로 등으로 일어날 수 있다. 뿐만 아니라, 상술한 바와 같이, CSF는 SAS 내에서 완전히 순환하도록 이루어질 수 있거나, 또는 대안적으로, CSF는 CSF가 개선제를 지나 순환된 후에, SAS 밖으로 수송되지만 이후에 SAS 내로 재도입될 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, SAS 내의 자연적으로 흐르는 액체 및/또는 흐름이 인위적으로 증대되는 액체와 관련된 압력 변화 또는 볼륨 변화는 대상체에서 척수 두통 또는 사망도 초래할 수 있는 효과를 회피하거나 최소화하도록 조절되어야 한다. 이에 따라, 액체가 SAS로부터 제거되고/거나 SAS 내로 재도입될 때, 과도 압력은 적어도 부분적으로, 수반되는 절차의 듀티 사이클 및 유속에 따라 달라질 수 있다.
일부 적용예들에서, CSF의 난류 혼합이 바람직할 수 있지만, 통상적으로, CSF 공간 내의 높은 수준의 액체 모션은 또한 대상체에게 불편함을 야기할 수도 있다. 이로 인해, 액체 흐름 - SAS 내에서 능동적으로 펌핑되든, SAS 내에서 수동적으로 펌핑되든, 또는 SAS 밖으로 펌핑되고 다시 SAS 내로 재도입될 때 - 은 액체의 과도한 또는 원치 않는 혼합을 회피하도록 제어되어야 한다. 실제로, 일부 혼합은 바람직하고 유익하지만, 과도하거나 원치 않는 혼합은 일반적으로 바람직하지 않다.
시스템 구성요소들과 연관된 작동을 위한 소스 및 전원은 SAS의 외부에 위치될 수 있다. 펌프에 의해 요구되는 동력은 다음에 의해 추정될 수 있다:
Ph(kW) = q ρ g z / (3.6 x 106),
여기서:
Ph(kW)= 유압 동력(kw),
q = 흐름 용량(m3/h),
ρ = 액체의 밀도(kg/m3),
g = 중력(9.81 m/s2), 그리고
z = 수두차(m)이다.
요구되는 흐름 용량(q)은 대략 20 mL/h, 또는 약 20 x 10-6 m3/h이다. CSF의 밀도(ρ)는 약 1.00059 x 103 kg/m3이다. 평균 척추 길이(z)는 약 0.5 m이다. 펌프의 효율이 0.6이면, P = 27 μW가 된다.
리튬 티오닐 클로라이드 배터리(예를 들어, MO, St. Louis의 EaglePicher 제조 LTC-EP-200014 배터리)는 8 Ah의 용량을 갖는다. 이에 따라, 이러한 배터리는 원칙적으로, 약 8 Ah/(30 μW/3 V) = 8 x 105 h 동안 동작할 수 있다. 시스템 손실은 이 시간 값을 줄이는 한편, CSF의 자연적 흐름은 펌프 요건들을 완전히 완화하지는 않더라도, 펌프 요건들을 줄일 것이다.
도 7a 및 도 7b를 참조하면, SAS 내에 또는 대상체의 신체 내의 다른 곳에 이식될 수 있는 예시적인 모놀리식 유압 작동식 연동 펌프(700)가 도시되어 있다. 일부 실시예들에서, 펌프(700)는 한 쌍의 대향하는 선택적으로 팽창 가능한 블래더들(715a, 715b)이 위치되는 다수의 챔버들(705, 710)을 포함할 수 있다. 도 7a에 도시된 2-챔버 펌프(700)는 대기 챔버(705) 및 후 챔버(710)를 포함하지만, 더 많은 수의 챔버들도 가능하다. 각 챔버(705, 710)의 상류 및 하류에는 블래더들(715a, 715b)에 근접하게 구성되고 배열될 수 있는 바이커스피드 밸브(720a, 720b, 720c)가 있을 수 있다. 바람직하게는, 바이커스피드 밸브들(720a, 720b, 720c)의 일방향 특성은 펌프(700) 또는 이전 챔버(705, 710)로의 역류를 방지한다.
예를 들어, 블래더들(715a, 715b)을 교대로 팽창 및 수축시킴으로써 블래더들(715a, 715b)을 작동시키는 것은 순차적으로 액체(예를 들어, CSF 또는 ISF)가 제1 바이커스피드 밸브(720a)를 통과해 대기 챔버(705)에 진입하게 한다. 예를 들어, 대기 챔버(705)에서의 블래더들(715a)이 이전에 팽창되거나 넓어진 상태로부터 수축되거나 줄어들게 됨에 따라, 블래더(715a)가 줄어드는 것은 대기 챔버(705) 내의 압력을 감소시켜, 대기 챔버(705)의 외부로부터 제1 바이커스피드 밸브(720a)를 통해 대기 챔버(705) 내로 액체를 흡인한다. 동시에 후 챔버(710)에서의 블래더들(715a)이 이전에 팽창되거나 넓어진 상태로부터 수축되거나 줄어들게 됨에 따라, 블래더(715b)가 줄어드는 것은 후 챔버(710) 내의 압력을 감소시켜, 대기 챔버(705)로부터 제2 바이커스피드 밸브(720b)를 통해 후 챔버(710) 내로 액체를 흡인한다. 다음 사이클에서, 후 챔버(710)에서의 블래더들(715b)이 이전에 수축되거나 즐어든 상태로부터 팽창됨에 따라, 블래더들(715b)의 팽창은 후 챔버(710)로부터 제3 바이커스피드 밸브(720c)를 통해 후 챔버(710) 밖으로 액체를 가압한다.
일부 실시예들에서, (예를 들어, 두개골 또는 척추) SAS 내에 완전히 이식될 수 있는 수동 펌프를 갖는 구조체가 바람직할 수 있다. 도 8a 내지 도 8c를 참조하면, 구조체(800)를 통해 액체를 순환시키기 위해 CSF 자체의 정상 압력 요동을 사용하는 수동 펌프(805)를 갖는 구조체(800)가 도시되어 있다. 일부 변형안들에서, 구조체(800)는 또한 이식된 피하 어댑터에 연결될 수 있으며, 이는 구조체(800)의 도입, 유지 보수, 및 제거를 용이하게 할 것이다.
일부 적용예들에서, 구조체(800)는 제1 일방향 밸브(815a) 및 제2 일방향 밸브(815b)가 동작 가능하게 배치되는 제1 개구 및 제2 개구를 갖는 카트리지(810)(예를 들어, 카테터 몸체)를 포함할 수 있다. 개구들 및 일방향 밸브들(815a, 815b) 각각은 CSF 공간(820)과 액체 연통한다.
카트리지(810)는 강성 또는 가요성일 수 있다. 일부 변형안들에서, 강성 카트리지(810)는 반경 방향 페이턴트 루멘을 지지하도록 구성될 수 있는 복수의 금속 소용돌이선형 또는 나선형 구조체들을 포함할 수 있다. 카트리지(810) 내로의 액체 흐름을 촉진하기 위해 강성이 바람직하지만, 카트리지(810)는 SAS(820) 내의 해부학적 윤곽들에 순응하기에 충분한 가요성을 유지해야 한다. 다른 변형안들에서, 카트리지는 가요성(예를 들어, 탄성)일 수 있어서, 카트리지(810)의 (예를 들어, 압축된) 형상이 회복될 때, 형상의 회복은 SAS로부터 카트리지(810) 내로의 액체의 유입을 유도할 수 있다.
일부 실시예들에서, 수동 펌프(805)(예를 들어, 공기- 또는 자동-블래더)가 카트리지(810) 내에 위치될 수 있다. 개선제(825)는 카트리지(810)의 내측 표면들 상에 발라질 수 있다.
구조체(800)가 척추 SAS 내에 완전히 이식된 것으로 설명될 것이지만, 당업자들은 두개골 SAS 내에 이식될 수도 있다는 것을 이해할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 구조체(800)는 척추 SAS 내에 이식되어, 상하지 방향으로 상당히 연장될 수 있으며, CSF는 뇌간 영역과 요추 영역 사이에서 순환하고 개선된다. 바람직하게는, 이러한 위치는 척수 SAS 액뿐만 아니라, 뇌 SAS 액과의 혼합도 유도한다. 또 다른 구현예에서, 구조체(800)는 두개골 SAS 내에 이식되어, 그 내부의 위치들 사이(예를 들어, 대조와 이마엽 사이, 두 가쪽 반구들 사이 등)에서 흐름을 동작 가능하게 유도할 수 있다.
수동 펌프(805)의 동작은 다수의 스테이지들로 설명될 것이지만, 실제로, 단계들의 순서는 보다 연속적인 과정인 것으로서 고려되어야 한다. 제1 스테이지에서(도 8a), 카트리지(810) 내의 수동 펌프(805)는 팽창된 상태에 있을 수 있으며, 수동 펌프(805)의 830 이내의 압력(P')은 척추 공간(820) 내의 (예를 들어, 상대적으로 낮은) 압력(P)과 동일하다. 도 8b에 도시된 바와 같이, 척추 공간 내의 압력(P)이 증가함에 따라, 증가하는 외부 압력(P)은 수동 펌프(805)를 압축시켜, 수동 펌프(805)를 수축시킨다. 카트리지(810) 이내에서 수동 펌프(805)가 수축함에 따라, 카트리지 내의 압력(P')이 감소하여(즉, 외부 압력(p)미만으로), 액체가 제1 일방향 밸브(815a)를 통과해 카트리지(810) 내로 흐르게 하는 한편, 제2 일방향 밸브(815b)는 폐쇄된 상태로 유지된다. 바람직하게는, 미처리 CSF가 제1 일방향 밸브(815a)를 통해 카트리지(810)에 진입함에 따라, 미처리 CSF는 개선제(825)가 발라진 표면 영역에 노출되어, 개선제(825)가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킬 수 있다.
SAS 내의 압력(P)이 다시 감소할 때, 수동 펌프(805)는 다시 팽창하여, 처리된 CSF를 카트리지(810) 이내로부터 제2 일방향 밸브들(815b)을 통해 카트리지 밖으로 가압한다. 팽창하는 수동 펌프(805)가 카트리지(810) 이내에서 과압을 조성하기 때문에, 제1 일방향 밸브(815a)는 폐쇄된 상태로 유지된다.
또 다른 실시예에서, 펌프(805)는 압력 변동의 외부 소스, 활성 가스 저장소 또는 펌프 중 어느 하나, 또는 압력이 규칙적으로 변하는 해부학적 구조 내의 또 다른 위치(예를 들어, 복부 또는 흉강)에 연결될 수 있다. 이어서, 이러한 압력 변동의 외부 소스는 펌프에서의 벌룬 액추에이터를 구동한다.
도 8d에 도시된 또 다른 실시예에서, 디바이스(800')에는 디바이스의 루멘(830)을 통과해 순환하는 CSF와 개선제(825)를 분리시키는 다공성 칸막이(850)가 제공된다. 바람직하게는, 이러한 구성은 카트리지(810)의 내측 표면들 상에 발라질 수 있는 것보다 CSF에 대한 개선제의 상당히 더 큰 표면을 제공한다.
도 8d를 참조하면, 본 실시예는 다공성 벽(또는 칸막이)(850)을 포함하는 카트리지(810')를 포함한다. 다공성 벽(850)은 메인 루멘(830)을 별개의 루멘(835)과 분리시킨다. 일부 변형안들에서, 다공성 벽(850)은 카트리지(810)와 동심이고 동축일 수 있다. 그러나, 일부 적용예들에서, 다공성 벽(850)은 카트리지(810)에 대해 편심일 수 있다.
일부 구현예들에서, 개선제(825)는 CSF가 메인 루멘(830)을 통과해 순환되는 동안 제공되고 별개의 루멘(835) 이내에 한정될 수 있다. CSF가 메인 루멘(830)을 관통해 흐름에 따라, 처리되지 않거나 부분적으로 처리된 CSF는 예를 들어, 복수의 비즈 상에 발라질 수 있는 개선제(825)와 상호작용할 기회를 갖는다. 바람직하게는, 다공성 벽(850)에서의 기공들의 크기는 생체분자가 다공성 칸막이(850)를 통과할 수 있게 하면서, 별개의 루멘(835) 내에 개선제(825)가 코팅된 비즈를 함유하고 한정하도록 치수화된다. 한 쌍의 일방향 밸브들(815a, 815b)은 카트리지(810)의 대향 단부에 형성되어, CSF 공간과 액체 연통한다. 수동 펌프(예를 들어, 자동 펌프)(805)는 메인 루멘(830) 내에 위치될 수 있다.
800'의 동작은 개선제(825)가 다공성 벽(850) 뒤에 격리된다는 점을 제외하면 800의 동작과 유사하다.
도 8e를 참조하면, 체외 연용을 위한 말단 개방형 벌룬 카테터 자동 펌프(800'')의 실험실 규모 실시예가 자동 펌프(800'')의 원리들을 예시하기 위해 도시된다. 일부 구현예들에서, 자동 펌프(800'')는 강성 또는 실질적으로 강성인 카테터(855)의 루멘 이내에 배치된 팽창 가능한 벌룬(860)을 포함한다. 일부 변형안들에서, 카트리지(865)가 또한 카테터(855)의 루멘 이내에 배치될 수 있다. An ameliorating agent may be disposed within the cartridge 865. 대안적으로, 개선제는 카트리지(865) 내측 표면에 부착될 수 있다.
제1 체크 밸브(870a)는 벌룬 카데터(855)의 상류에 배치될 수 있고, 제2 체크 밸브(870b)는 벌룬 카데터(855)의 하류에 배치될 수 있다. T 연결부(875)가 벌룬 카테터(855)의 상류이지만 제1 체크 밸브(870a)의 하류에 배치될 수 있다. T 연결부(875)에는 압력 소스(885)와 벌룬(860) 사이에서 액체 연통할 수 있는 도관(880)이 배치된다. 압력 소스(885)는 자동 펌프(800'')를 통해 CSF를 이동시키기 위해 벌룬(860)을 선택적으로 또는 주기적으로 팽창 및 수축시키도록 구성되고 배열되는, 능동 가스 저장소 또는 펌프 중 어느 하나인 압력 변동의 외부 소스이다.
동작시, 자동 펌프(800'')의 상류 단부(890a)는 CSF 공간과의 액체 연통을 제공 받는 포유류 대상체의 제1 위치 내로 삽입될 수 있는 반면, 자동 펌프(800")의 하류 단부(890b)는 CSF 공간(820)과의 액체 연통을 제공 받는 포유류 대상체의 제2 위치 내로 삽입될 수 있다. 일부 적용예들에서, 벌룬(860)의 각 팽창 및 수축 사이클은 소정 볼륨의 CSF를 흡인하고 배출하며, 이어서 이는 카테터(855) 내에 배치되거나 이와 액체 연통하는 카트리지(865) 내에 수용되거나 이에 부착된 개선제에 노출된다. 더 구체적으로, (예를 들어, 압력 소스(885)에 의해) 벌룬(860)이 수축될 때, 카테터(855) 루멘과 외부 사이에 압력차가 조성된다. 이러한 압력차는 제1(예를 들어, 상류) 체크 밸브(870a)가 개방되게 하고 제2(예를 들어, 하류) 체크 밸브(870b)는 폐쇄된 상태로 유지되게 하여, 액체가 상류 단부(890a)로부터 카테터(855)로 흡인된다. 압력이 평형화되면, 양 체크 밸브들(890a, 890b)은 폐쇄된다. 다음으로, (예를 들어, 압력 소스(885)에 의해) 벌룬(860)이 팽창될 때, 카테터(855) 루멘과 외부 사이에 압력차가 조성된다. 이러한 압력차는 제2(예를 들어, 하류) 체크 밸브(870b)가 개방되게 하고 제1(예를 들어, 상류) 체크 밸브(870a)는 폐쇄된 상태로 유지되게 하여, 액체가 카테터(855) 및 카테터(855) 내에 배치된 카트리지(865)로부터 밖으로 하류 단부(890b)를 향해 배출된다.
도 8f를 참조하면, 체외 회분식(batch) 사용을 위한 말단 폐쇄형 벌룬 카테터 자동 펌프(800''')의 실험실 규모 실시예가 자동 펌프(800''')의 원리들을 예시하기 위해 도시된다. 일부 구현예들에서, 자동 펌프(800''')는 강성 또는 실질적으로 강성인 카테터(855)의 루멘 이내에 배치된 팽창 가능한 벌룬(860)을 포함한다. 일부 변형안들에서, 카트리지(865)가 또한 카테터(855)의 루멘 이내에 배치될 수 있다. 개선제는 카트리지(865) 내에 또는 이와 액체 연통하게 배치될 수 있다. 대안적으로, 개선제는 카트리지(865) 내측 표면에 부착될 수 있다. 동작시, 소정 볼륨의 액체, 즉 일 회분이 환자로부터 제거된 후에, 소정 볼륨의 액체는 폐루프 내에 수용될 수 있으며, 여기서 이중 흐름 능력으로 인해, 제거된 볼륨의 액체는 카트리지(865)를 관통해 앞뒤로 또는 순차적으로 반복적으로 도입 및 재도입되어 카트리지(865) 내의 개선제에 대한 제거된 액체의 노출 및 체류 시간을 증가시킬 수 있다. 이어서, 처리된 볼륨의 액체, 즉 회분이 그 회분의 처리가 완료되면 폐루프로부터 환자로 돌려보내질 수 있다. 이어서, 추가 회분의 액체가 환자로부터 제거될 수 있고, 회분식 처리 공정이 반복된다.
더 구체적으로, 제1 체크 밸브(870a)는 벌룬 카데터(855)의 상류에 배치될 수 있고, 제2 체크 밸브(870b)는 벌룬 카데터(855)의 하류에 배치될 수 있다. T 연결부(875)가 벌룬 카테터(855)의 상류이지만 제1 체크 밸브(870a)의 하류에 배치될 수 있다. T 연결부(875)에는 압력 소스(885)와 벌룬(860) 사이에서 액체 연통할 수 있는 도관(880)이 배치된다. 압력 소스(885)는 자동 펌프(800''')를 통해 CSF를 이동시키기 위해 벌룬(860)을 선택적으로 또는 주기적으로 팽창 및 수축시키도록 구성되고 배열되는, 능동 가스 저장소 또는 펌프 중 어느 하나인 압력 변동의 외부 소스이다.
동작시, 자동 펌프(800'')의 상류 단부(890a) 및 하류 단부(890b)는 접합부(890c)에서 물리적으로 부착된다. 일부 적용예들에서, 벌룬(860)의 각 팽창 및 수축 사이클은 소정 볼륨의 CSF를 흡인하고 배출하며, 이어서 이는 카테터(855)의 루멘 이내에 배치되는 카트리지(865) 내에 수용되거나 이에 부착된 개선제에 노출된다. 더 구체적으로, (예를 들어, 압력 소스(885)에 의해) 벌룬(860)이 수축될 때, 카테터(855)의 루멘과 외부 사이에 압력차가 조성된다. 이러한 압력차는 제1(예를 들어, 상류) 체크 밸브(870a)가 개방되게 하고 제2(예를 들어, 하류) 체크 밸브(870b)는 폐쇄된 상태로 유지되게 하여, 액체가 상류 단부(890a)로부터 카테터(855)의 루멘으로 흡인된다. 압력이 평형화되면, 양 체크 밸브들(870a, 870b)은 폐쇄된다. 다음으로, (예를 들어, 압력 소스(885)에 의해) 벌룬(860)이 팽창될 때, 카테터(855)의 루멘과 외부 사이에 압력차가 조성된다. 이러한 압력차는 제2(예를 들어, 하류) 체크 밸브(870b)가 개방되게 하고 제1(예를 들어, 상류) 체크 밸브(870a)는 폐쇄된 상태로 유지되게 하여, 액체가 카테터(855)의 루멘으로부터 밖으로 하류 단부(890b)를 향해 배출된다.
말단 개방형 자동 펌프(800'')는, 환자로부터 회분의 액체에 접근하고, 환자를 떼어내며, 액체를 처리한 다음, 처리된 회분의 액체를 환자로 돌려보내기에 적합한 밸브를 갖는 말단 폐쇄형 자동 펌프(800''')의 폐루프로 수정될 수 있다.
도 13을 참조하면, 가압 챔버(1305) 이내의 자동 펌프(1300)의 실험실 규모 실시예의 개략도가 도시되어 있다. 일부 구현예들에서, CSF는 개선제를 수용하는 (예를 들어, 가요성 튜브) 카트리지(1310)를 포함하는 배열체로 도입될 수 있다. 제1 도관(1315)은 챔버(1305) 외부의 위치로부터 카트리지(1310)의 제1 단부와 액체 연통할 수 있고, 제2 도관은 챔버(1305) 외부의 위치로 카트리지(1310)의 제2 단부와 액체 연통할 수 있다. 제1 체크 밸브(1320a)는 제1 단부에서 카트리지(1310)의 상류에 배치될 수 있고, 제2 체크 밸브(1320b)는 제2 단부에서 카트리지(1310)의 하류에 배치될 수 있다. 카트리지(1310)는 가압 챔버(1305) 이내에 수용된 액체 내에 침지될 수 있다.
압력을 변동시킬 수 있는 압력 생성 소스(예를 들어, 공기 압축기, 압력차 디바이스 등)(1325)가 가압 챔버(1305)의 내측 플리넘 공간과 액체 연통하게 배치될 수 있다. 압력을 빼내기 위한 릴리프 밸브(1330)가 또한 가압 챔버(1305)의 플리넘 공간과 액체 연통하게 배치될 수 있다.
동작시, 소정 볼륨의 CSF가 적합한 액체 연결부들을 통해 제1 도관(1315)을 통해 카트리지(1310)로 도입될 수 있다. 압력 생성 소스(1325)는 가압 챔버(1305) 이내에 포함된 가스(예를 들어, 공기) 압력을 증가시키고, 릴리프 밸브(1330)는 개방될 때, 가압 챔버(1305) 이내의 가스 압력을 감소시킨다. 가스 압력의 증가는 액체(예를 들어, 물) 압력의 증가를 초래하며, 이는 가요성 카트리지(1310)를 수축시킨다. 수축된 카트리지(1310)는 소정 볼륨의 CSF를 제2 체크 밸브(1320b) 및 제2 도관을 통해 카트리지(1310) 밖으로 구동한다. 가압 가스가 릴리프 밸브(1330)를 통해 배출될 때, 액체(예를 들어, 물) 압력은 감소하여, 가요성 카트리지(1310)가 확대되게 한다. 확대된 카트리지(1310)는 새로운 볼륨의 CSF를 제1 체크 밸브(1320a) 및 제1 도관(1315)을 통해 카트리지(1310)로 흡인한다. 이어서, 사이클이 반복될 수 있다.
도 14a 내지 도 14c를 참조하면, 카트리지 몸체(1410)의 루멘 이내에 둘러싸인 벌룬(1405)을 갖는 자동 펌프(1400)의 실시예가 도시되어 있다. 제1 체크 밸브(1420a)는 카트리지 몸체(1410) 및 벌룬(1405)의 상류에 배치될 수 있고, 제2 체크 밸브(1420b)는 카트리지 몸체(1410) 및 벌룬(1405)의 하류에 배치될 수 있다. 탱크 이내의 액체 압력의 변화는 벌룬(1405)이 팽창되거나 넓어지게 하거나(1405b)(도 14a 및 도 14c) 또는 수축되게 한다(1405a)(도 14b). 임상 운영시, 자동 펌프(1400)의 어느 한 단부가 SAS 내의 상이한 두 위치들에 배치될 수 있다.
임상 운영시, CSF는 자동 펌프(1400)를 채우고, 또한 디바이스를 둘러싼다. 보다 낮은 주변 CSF 압력에서, 벌룬(1405b)은 넓어지거나 팽창된다(도 14c). 보다 높은 주변 CSF 압력에서, 벌룬(1405a)은 수축된다(도 14b). 벌룬이 팽창할 때(1405b), 제1 체크 밸브(1420a)는 폐쇄되고 제2 체크 밸브는 개방되어, 액체가 카트리지 몸체(1410)로부터 배출되게 한다. 벌룬이 수축할 때(1405a), 제1 체크 밸브(1420a)는 개방되고 제2 체크 밸브는 폐쇄되어, 액체가 카트리지 몸체(1410)로 흡인되게 한다.
결과적으로, SAS 공간 내의 액체 압력이 교대로 증가 및 감소함에 따라, 벌룬(1405)은 팽창하거나(1405b) 수축할 것이다(1405a). 벌룬(1405)의 이러한 반복된 팽창 및 수축은 액체 흐름이 체크 밸브들(1420a, 1420b)을 일방으로 지나가게 함으로써, 내부 압력 변동에 의해 구동되는 CSF 펌프(1400)를 구현한다. 일부 적용예들에서, 카트리지 몸체(1410)의 루멘 내에 개선제가 배치될 수 있다. 대안적으로, 다른 적용예들에서, 개선제는 자동 펌프(1400) 이내에 또는 자동 펌프(1400)와 액체 직렬로 배치될 수 있다.
도 9a 내지 도 9c를 참조하면, CSF를 능동적으로(예를 들어, 유압적으로, 공압적으로 등) 펌핑하기 위한 완전히 이식 가능한 구조체(900)가 도시되어 있다. 구조체는 전술된 구조체들(100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800)과 조합하여 사용하기 위한 것으로 설명될 것이지만, 당업자들은 구조체(900)의 내측 표면이 또한 개선제로 발라질 수 있어서, 처리되지 않거나 부분적으로 처리된 CSF가 한 방향 또는 또 다른 방향으로 능동적으로 펌핑될 때, 처리되지 않거나 부분적으로 처리된 CSF가 개선제가 발라진 표면 영역에 노출될 수 있어, 개선제가 CSF 이내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다는 것을 이해할 수 있다.
구조체(900)의 동작 원리는 유압적으로, 공압적으로(예를 들어, 헬륨을 사용하여) 등으로 작동되는 박동성 흐름을 사용한다. 일부 실시예들에서, 구조체(900)는 카트리지(905)의 대향 단부들에 배치된 한 쌍의 블래더들(910, 915)을 수용하는 카트리지(905)를 포함할 수 있다. 이 실시예는 카트리지(905)를 사용하지만, 당업자들은 고형 카트리지가 필요하지 않고, 일부 변형안들에서, 대신에 블래더 쌍(910, 915)이 SAS 자체와 두 위치들에 배치될 수 있다는 것을 이해할 수 있다.
중립 또는 휴지 상태로부터(도 9b), 블래더들 중 하나는 팽창될 수 있는 한편, 동시에 다른 블래더는 수축된다. SAS 이내에서 비순 볼륨 변화 상태를 유지하기 위해, 팽창된 블래더는 수축될 수 있는 한편 수축된 블래더는 팽창될 수 있다. 바람직하게는, 팽창/수축의 속도 및 정도는 생리적 변화를 초과 또는 실질적으로 초과하는 압력 또는 볼륨 변화를 초래하지 않아야 하고, 또한 원치 않거나 과도한 난류를 초래하지 않아야 한다. 전술된 바와 같이, 일부 경우들에서, 예를 들어, 처리된 CSF와 처리되지 않은/부분적으로 처리된 CSF를 혼합하기 위한 어느 정도의 난류가 바람직하다.
우측으로의 압력 구배(도 9a)를 조성하기 위해, 중립 또는 중간 상태로부터, 제1 블래더(910b)는 (예를 들어, 유압적으로, 공압적으로 등으로) 팽창될 수 있는 한편(910a), 제2 블래더(915b)는 수축될 수 있다(915a). 이는 팽창된 블래더(910a)로부터 수축된 블래더(915a)로의 압력 구배를 일으켜, 팽창된 블래더(910a)로부터 수축된 블래더(915a)를 향한 액체 흐름을 야기한다. 이어서, 팽창된 블래더(910a) 및 수축된 블래더(915a) 각각은 휴지 또는 중간 상태로 복귀될 수 있어(도 9b), 팽창된 블래더(910a)가 중간 압력(910b)으로 수축될 것을 요구하고, 수축된 블래더(915a)가 중간 압력(915b)으로 팽창될 것을 요구한다.
좌측으로의 압력 구배(도 9c)를 조성하기 위해, 중립 또는 중간 상태로부터, 제2 블래더(915b)는 (예를 들어, 유압적으로, 공압적으로 등으로) 팽창될 수 있는 한편(915c), 제1 블래더(910a)는 수축될 수 있다(910c). 이는 팽창된 블래더(915c)로부터 수축된 블래더(910c)로의 압력 구배를 일으켜, 팽창된 블래더(915c)로부터 수축된 블래더(910c)를 향한 액체 흐름을 야기한다. 이어서, 팽창된 블래더(915c) 및 수축된 블래더(910c) 각각은 휴지 또는 중간 상태로 복귀될 수 있어(도 9b), 팽창된 블래더(915c)가 중간 압력(915b)으로 수축될 것을 요구하고, 수축된 블래더(910c)가 중간 압력(910b)으로 팽창될 것을 요구한다.
구조체(900)를 순환시킴으로써, CSF 흐름은 SAS 내에서 공간에 액체를 도입하거나 추출하지 않고 박동성 방식으로 작동되고 순환될 수 있다. 작동되는 CSF 흐름의 위상 및/또는 진폭은 예를 들어, 대상체의 심장 또는 호흡 사이클들의 기존의 박동성 흐름을 강조 또는 감소시킬 수 있거나, 대안적으로는, 양자에 독립적일 수 있다.
또 다른 양태에서는, 이동 밸브들 대신에, 노즐을 갖는 압전 미세 액체 펌프들에서 발견되는 것과 같은 고정 구조 밸브가 사용될 수 있다. 무밸브 펌프들의 이점은 밸브들을 갖는 펌프들이 있기 때문에 오작동하는 별개의 이동 부품이 없다는 점이다. 뿐만 아니라, 비선형 액체 거동은 흐름에 방향성을 제공한다.
흐름의 제어
일부 실시예들에서, CSF 공간에 걸친 시변 흐름은 (예를 들어, 센서들에 의해) 검출될 수 있고, 흐름은 시스템의 성능을 최적화하도록 조정될 수 있다. 예시적인 통상의 흐름 센서들은 열선, 멤브레인, 칼만 와류(Kalman vortex), 벤튜리 튜브(Venturi tube), 피토 튜브(Pitot tube), 코리올리 유량계, 도플러 센서 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 흐름은 순환되는 것이 무엇이든 - CSF가 순환되고 있든 또는 개선제가 코팅되거나 발라진 구조체가 순환되든 - 예를 들어, 펄스가 인식되고/거나 호흡이 인식되도록 제어될 수 있다. 제어 파라미터들은 제한이 아니라 예시를 위해, pH, 온도, 압력, 국부적 유속, 기계적 응력, 기계적 변형, 전기적 전도도 등을 포함할 수 있다.
제어 루프는 개루프, 피드백 루프, 피드 포워드 루프 등을 위한 알고리즘을 포함할 수 있다. 피드백 제어는 뱅뱅(bang-bang), PID 등이 될 수 있다. 바람직하게는, 본 시스템은 커널이 개발될 수 있도록 시스템 식별 레벨에서 분석될 수 있다. 또한, 일부 실시예들에서, 보다 더 총체적인 제어를 위해 섭동 작동(예를 들어, 의사 랜덤 이진 시퀀스 압력 트레인)이 본 시스템에 부여될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예들에서, 알람들 및 안전 레일들이 파라미터 값들에 대해 설정될 수 있다. 예시적인 알람 및 안전 레일들은 pH(예를 들어, 7.1-7.7), 압력(예를 들어, 5-15 mm Hg의 뇌내 압력(intracerebral pressure, ICP)), 생리적으로 용인되는 온도 범위(예를 들어, 섭씨 34-39도) 등을 포함할 수 있다. 다른 구현예들에서, 흐름을 위한 안전 바이패스는 막힘 또는 펌프 고장의 경우에 구조체 내로 통합될 수 있다.
일부 실시예들에서, 진단 파라미터들은 시스템에 그리고 이에 의해 수집될 수 있다. 예를 들어, 이들 파라미터들은 물리적 파라미터들(예를 들어, 동적, 동역학적, 및 화학적 파라미터들) 뿐만 아니라 질환 진단 또는 질환 연구의 목적을 위한 파라미터들(예를 들어, 인공 지능, 빅 데이터 분석 등을 사용함)를 포함할 수 있다.
대량 흐름 시스템을 갖는 개선 시스템
도 10a 및 도 10b를 참조하면, CSF 흐름을 작동시키기 위한 대향 흐름 시스템을 포함하는 CSF의 개선을 위한 시스템들(1000, 1000')의 실시예들이 도시되어 있다. 작동은 CSF의 자연 발생 흐름을 증대시키는 것을 포함할 수 있다. 증대는 CSF 흐름의 위상, 방향, 및/또는 진폭을 증대시키는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 대량 흐름 시스템은 포유류 대상체의 신체 이내에, SAS 이내에 또는 SAS의 외부에 이식될 수 있다. 대안적으로, 대량 흐름 시스템의 실질적으로 전부 또는 일부는 체외 또는 신체의 부측에 구현될 수 있다.
작동되는(예를 들어, 능동적으로 또는 수동적으로 펌핑된) 흐름은 전적으로 SAS 이내에서 유지될 수 있고/거나, SAS 밖으로 수송되고 SAS로 재도입될 수 있고/거나, 체외로 수송되고 SAS로 재도입될 수 있다. 일부 구현예들에서, 개선제와 연관되고 그 자체의 지지 카테터(1010)를 갖는 구조체(1005)는 SAS 이내에 완전히 이식될 수 있다 제한이 아닌 예시를 위해, 구조체(1005) 및 카테터(1010)는 척수 SAS(1020)(예를 들어, 요추 영역 내의 위치)가 아니라 뇌 SAS(1015)(예를 들어, 뇌실 내의 위치) 이내에 이식된 것으로서 도시된다. 뿐만 아니라, 제한이 아니라 설명을 위해, 출력 포트(1025)가 뇌 SAS(1015) 내에 생성되고, 입력 포트(1030)가 척수 SAS(1020) 내에 생성된다. 다른 실시예들에서, 입력 포트(1030)가 뇌 SAS(1015) 내에 생성될 수 있고 출력 포트(1025)가 척수 SAS(1020) 내에 생성될 수 있거나, 또는 입력 포트(1030)와 출력 포트(1025) 양자가 뇌 SAS(1015) 내에, 또는 대안적으로 척수 SAS(1020) 내에 위치될 수도 있다. 각 포트(1025, 1030)는 카테터를 사용하여 구현될 수 있다. 일부 변형안들에서, 출력 및 입력 포트 양자로서의 역할을 하는 단일 포트가 사용될 수 있다(예를 들어, 다중 루멘 카테터를 사용함).
대량 흐름 시스템(1050)은 포트들(1025, 1030) 사이에서 액체 연통할 수 있다. 대량 흐름 시스템(1050)은 또한 대상체 이내에 완전히 또는 부분적으로 이식될 수 있다. 일부 적용예들에서, 대량 흐름 시스템(1050)은 CSF가 흐르는 도관(1035)을 포함할 수 있다. CSF 흐름은 체내에서 유지될 수 있거나 또는 체외, 즉 신체의 외부로 수송될 수 있다. 하나 이상의 센서(1040)가 도관(1035), 대량 흐름 시스템(1050), 뿐만 아니라 SAS 이내의 별개의 위치들에서 제공되어, 데이터 신호들을 시스템 제어기(1045)에 제공할 수 있다. 통상적인 센서들(1040)이 pH, 온도, 압력, 유량, 유속, 성분 농도, UV 방사선, IR 방사선, 난류, 라만 산란, 동적 광 산란 등의 데이터 신호들을 제공할 수 있다.
대량 흐름 시스템(1050)을 통한 CSF 흐름이 CSF의 자연적 유량으로 일어날 수 있는 것이 허용되지만, 능동 또는 수동 압력 기법들이 사용되는 경우, SAS의 외부에서의 CSF의 순환이 펌프(들)(1055), 액추에이터(들), 밸브(들), 및 이들의 조합들을 사용하여 구현되거나 증대될 수 있다. 일부 변형안들에서, 펌프(1055)는 연동 펌프, 로터리 베인 펌프, 아르키메데스 스크류, 공기 블래더, 공압 블래더, 유압 블래더, 변위 펌프, 전동 펌프, 수동 펌프, 자동 펌프, 무밸브 펌프, 양방향 펌프, 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 다른 변형안들에서, 펌프(1055)는 주로 무밸브 합성 제트 기반 마이크로 펌프, 블래더 펌프 등과 유사할 수 있다. 일부 적용예들에서, 시스템 제어기(1045)에 의해 실행되는 알고리즘, 드라이버 프로그램 등은 CSF의 유량 및 유속을 제어할 수 있다. 제어 알고리즘은 개루프, 피드 포워드, 피드백 등일 수 있다. 시스템 제어기(1045)는 개루프 제어기, 폐루프 제어기, PID 제어기, PID 임계치 제어기, 시스템 식별 알고리즘 등을 포함할 수 있다.
도 10b를 참조하면, 실질적으로 SAS(1015) 내에 배치될 수 있는 대량 흐름 시스템(1000')이 도시되어 있다. 제한이 아닌 예시를 위해, 튜브 또는 카트리지(1060) 이내에 배치될 수 있는 개선제(1005')는 뇌 SAS(1015')(예를 들어, 뇌실 내의 위치) 이내에 완전히 이식되었다. 당업자들은 대안적으로, 이식이 또한 완전히 척추 SAS(예를 들어, 요추 영역 내의 위치) 이내에서 일어날 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 일부 구현예들에서, 흐름 액추에이터들(1040a, 1040b)은 CSF 흐름을 카트리지(1060)를 관통하게 가압하기 위해 카트리지(1060)의 대향 단부들에 배치될 수 있다. 두 개의 흐름 액추에이터들(1040a, 1040b)이 도시되어 있지만, 흐름 액추에이터들(1040a, 1040b)은 또한 단독으로 구현될 수도 있다.
지지 카테터(1010') 및 통신 버스(1065)가 또한 제공될 수 있다. 지지 카테터(1010') 및 버스(1065)가 별개의 위치들에 제공되는 것을 시사하기 위해 도시되어 있지만, 당업자들은 양자가 단일 카테터 위치에 한정되도록 지지 카테터(1010')와 통신 버스(1065) 양자에 다중 루멘 카테터가 사용될 수 있음을 이해할 수 있다. 일부 변형안들에서, 통신 버스(1065)는 원격 시스템 제어기(1045')와 흐름 액추에이터들(1040a, 1040b) 사이에 전기 및 전자 통신을 제공하도록 구성될 수 있다.
제제의 순환으로 도입되는 개선제
일부 적용예들에서, 효소 개선제를 (예를 들어, SAS 내의) CSF로 도입하는 것 외에, 또한 개선제는 정지상태 또는 실질적으로 정지상태로 유지되기 보다는 CSF를 통해 순환될 수도 있다. 일부 구현예들에서, 개선제는 예를 들어, SAS 내에 (예를 들어, 카테터를 통해) 완전히 이식되고 SAS 이내에서 순환될 수 있는 한편; 다른 구현예들에서는, 개선제가 포유류 대상체의 신체 이내에 그러나 SAS의 외부에 이식될 수 있으며, 이로부터 개선제가 SAS 내로 그리고 다시 SAS 밖으로 순환될 수도 있다. 전술된 바와 같이, 개선제가 순환 없이 도입될 때, CSF는 SAS를 빠져 나와, 개선제를 지나 순환되어 SAS로 돌려보내질 수 있다.
도 11을 참조하면, 일부 실시예들에서, 본 시스템 또는 디바이스는 표피(1160) 아래에 이식되고, 완전히 SAS(1150) 내에; 바람직하게는, 개선제가 발라져 있는 구조체 또는 지지체(예를 들어, 복수의 초상자성 비즈)(1125)의 순환을 가능하게 하기 위한 SAS(1150) 내의 위치 내에 또는 그 위치에 완전히 이식될 수 있는 (예를 들어, 다중 루멘) 카테터(1105)를 포함할 수 있다. 공급 저장소(1130)는 SAS의 외부에 위치할 수 있으며, 비즈(1125)가 정지상태 또는 실질적으로 정지상태로 유지되면서, CSF는 공급 저장소(1130)를 통해 (예를 들어, 자연적으로 또는 능동 또는 수동 펌핑 기법들을 사용하여) 순환되어 CSF와 개선제 코팅 비즈(1125) 간의 노출 및 상호작용을 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킬 수 있다.
또 다른 구현예에서, 개선제 및 이것이 주입되거나 가해지는 구조체 또는 지지체(예를 들어, 비즈)는 SAS 이내에 또는 실질적으로 이내에 도입되고 SAS를 통해 순환될 수 있으며, 이 경우, 자연적인 변동 및 흐름 이외에, CSF는 모션을 위해 의도적으로 또는 인위적으로(예를 들어 능동 또는 수동 펌핑에 의해) 작동되지 않는다. 바람직하게는, 이러한 접근법으로, CSF는 개선 동안 SAS 이내에 실질적으로 전적으로 유지될 수 있으며, 이것이 바람직하다.
구현된 구조체(1100)는 슬러리 이내에 비즈(1125)를 함유하고 다중 루멘 카테터(1105)를 통해(예를 들어, 기계적으로, 삼투적으로, 능동적으로 또는 수동적으로 펌핑하여, 가스 작동식 벨로우즈 등에 의해) 슬러리를 순환시키는 실시예에 대해 설명될 것이지만, 당업자들은 예를 들어, 초상자성 비즈의 자기적 속성들이 일부 적용예들에서, 비즈(1125)의 순환을 작동시키는 것을 도울 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 실제로, 수용 저장조 이내에 자기장을 배치함으로써, 그 결과로 생기는 자력이 비즈(1125)를 끌어당김에 따라 초상자성 비즈(1125)는 SAS(1150)를 통해 자기적으로 순환될 수 있다. 몇몇 변형안들에서, 다중 루멘 카테터(1105)는 외측 루멘(1115) 이내에 구성되고 배열된 내측 루멘(1110)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 첨단 폐쇄형 다중 루멘 카테터(1105)(예를 들어, 척추 카테터 또는 투석 막 카테터)가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 다중 루멘 카테터(1105)는 단일 카테터 삽입 위치를 필요로 한다.
바람직하게는, 외측 루멘(1115)은 CSF 내의 생체분자가 다공성 막을 통과할 수 있을 정도로 충분히 크지만(예를 들어, 10-100 nm의 직경들) 비즈(1125)를 함유할 정도로 충분히 작은(예를 들어, 1 μm 초과의 직경들) 기공 크기들을 갖는 다공성일 수 있다. 일부 초상자성 비즈의 직경들은 약 1 내지 3 μm의 범위일 수 있지만(예를 들어, CA, Santa Clara의 AGILENT® Technologies에 의해 제조된 LODESTAR 비즈는 직경이 약 2.7 μm임); 다른 비즈는 훨씬 더 큰 직경들을 가질 수 있다(예를 들어, MO, St. Louis의 SIGMA-ALDRICH® Corporation에 의해 제조되는 SEPHAROSE® 4B 비즈에 대한 45-165 μm).
일부 구현예들에서, 개선제가 발라져 있는 비즈(1125)는 완전히 대상체 내에 SAS(1150)의 내부 또는 바람직하게는 외부에 이식될 수 있는 공급 저장소(1130)로 (예를 들어, 시린지 및 니들을 사용하여, 카테터 내의 접근 포트를 통해) 도입될 수 있다. 이어서, 비즈(1125)는 공급 저장소(1130)로부터 (예를 들어, 기계적으로, 삼투적으로, 자기적 인력에 의해, 능동적으로 또는 수동적으로 펌핑함으로써, 가스 작동식 벨로우즈 등에 의해) 내측 루멘(1110)로 도입될 수 있다. 비즈(1125)는 내측 루멘(1110)을 통해, 카테터(1105)의 길이 아래로 순환한 다음, 수용 저장소(1135)로 돌려보내기 전에 내측 루멘(1110)과 외측 루멘(1115) 사이의 공간(1120)으로 들어간다. 순환하는 비즈(1125)는 내측 루멘(1110)과 외측 루멘(1115) 사이의 공간(1120)에서 흐르는 동안, 처리되지 않거나 부분적으로 처리된 CSF와 만난다. 실제로, 생체분자를 함유하는 처리되지 않거나 부분적으로 처리된 CSF는 다공성 외측 루멘(1115)을 통해, 비즈(1125)와 만나는 공간(1120) 내로 자유롭게 지나, CSF와 개선제 코팅 비즈(1125) 사이의 상호작용을 증가시킬 뿐만 아니라, 개선제가 CSF 이내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다. 바람직하게는, CSF는 비드(1125) 순환 동안, SAS(1150) 이내에서 유지될 수 있다. CSF는 카테터(1105)의 내외로 자연적으로 흐를 수 있거나, 일부 적용예들에서, CSF는 SAS(1150) 내에 있는 동안 능동적으로 또는 수동적으로 펌핑될 수 있다.
비즈(1125)는 연속적인 역류 접선 크로마토그래피 구성과 유사하게 나란히 또는 동축으로 순환할 수 있다. 카테터(1105)를 통과하고 처리되지 않거나 부분적으로 처리된 CSF에 노출된 비즈(1125)는 수용 저장소(1135)로부터 제거될 수 있다(예를 들어, 시린지 및 니들을 사용하여, 배출 포트를 통해). 공급 저장소(1130)와 관련하여 전술한 바와 같이, 수용 저장소(1135)는 또한 대상체 내에 SAS(1150)의 내부 또는 바람직하게는 외부 완전히 이식될 수 있다.
개선제 코팅 비즈의 필요한 볼륨의 상한치는 DPR 농도가 약 69,000 g/mol의 농도를 갖는 가장 우세한 CSF 신경단백질(알부민)의 농도보다 낮은 것으로 가정함으로써 추정될 수 있으며, 이는 4 x 10-6 mol/L에서, 약 300 mg/L의 농도에 해당한다. 대조적으로, 가장 덜 우세한 CSF 신경단백질(단백질 14-3-3)의 농도는 알부민의 농도보다 8 내지 10 자릿수 더 작을 수 있다. CSF 중의 모든 신경단백질의 농도는 10-12 내지 10-1 g/L의 범위 내일 수 있다.
평균 비즈 직경을 100 μm, 농도를 2×10-7 mol/L(트랜스페린의 농도), CSF 볼륨을 0.15 L, 그리고 CSF 생성율을 0.02 L/hr로 가정하면, 필요한 비즈의 볼륨은 약 250 mL/주이다. 이로 인해, 약 1.5 x 106 비즈/mL가 있을 수 있다.
예시적인 실시예들에서, 비드당 약 1조의 반응성 있는 작용기 및 비드당 약 10억 친화성 결합 단백질의 용량이 존재할 수 있고; 이로 인해, 가정된 농도, CSF 볼륨, 및 CSF 생성율에 대해, 연간 약 2 x 1019 분자가 포획된다. 이러한 수의 분자는 250 mL/주(약 12 L/yr)에서 2 x 1010 비즈를 필요로 한다.
대조적으로, 초상자성 비즈는 약 1-3 μm의 평균 비드 직경을 가지며, 이는 상기한 계산에서 사용된 직경보다 약 2 자릿수 더 작다. 여기서 r은 비드의 반경에 상응하는 경우, 표면적(A) 대 볼륨(V) 비는 다음 식으로 주어진다:
A / V = 4πr2 / 4/3πr3 = 3 / r
따라서, 비즈의 반경(r)의 100배 감소를 위해, 상기의 비는 약 100 증가할 것이다. 따라서, 심지어 알부민 유사 농도의 독소를 제거하기 위해서는 주당 수십 mL의 비즈가 요구된다. 대조적으로, 항체 대신에, 효소가 사용된다면, 훨씬 더 작은 비드 볼륨이 요구될 수 있는데, 이는 효소가 상호작용 후에 활성을 유지하기 때문이다. 실제로, 효소와 함께 필요한 볼륨은 효소의 활성(예를 들어, k_m 및 k_cat), 유량, 및 원하는 CSF 성분 전환율에 따라 달라진다.
SAS 내의 미처리 CSF를 통해 비즈를 사용하고 순환시키는 것에 대한 대안으로서, 개선제가 발라진 스레드형 구조체가 공급 저장소(1130)로(예를 들어, 스풀형 구조체 상에) 도입될 수 있고, 내측 루멘(1110) 및 외측 루멘(1115)을 통해 수용 저장소(1135)로 스레딩될 수 있으며, 여기서 스레드형 구조체의 단부는 (예를 들어, 또 다른 스풀형 구조체 상에) 권취되어 미처리 CSF를 통하는 개선제가 발라진 스레드형 구조체를 흡인할 수 있다. 스레드 유사 구조체를 카테터(1105)를 통해 흡인하는 것은 CSF와 개선제 코팅 스레드 유사 구조체 사이의 노출 및 상호작용, 뿐만 아니라 개선제가 CSF 내의 생체분자를 효소적으로 분해시킬 가능성을 증가시킨다. 다수의 스레드(예를 들어, 얀 구조체)가 채용될 수 있고, 기재 또는 제제 지지체가 채용될 수 있다.
개선제 없이 집중된 CSF의 흐름
일부 실시예들에서, 예를 들어, 상대적으로 저농도의 독성 생체분자를 갖는 SAS 내의 제1 위치로부터 상대적으로 고농도의 독성 생체분자를 갖는 SAS 내 제2 위치를 향한 집중되고 증가된 흐름이 바람직할 수 있다. 대안적으로는, 고농도의 독성 생체분자를 갖는 제1 위치로부터 보다 저농도의 독성 생체분자를 갖는 제2 위치로의 수송이 바람직할 수 있다. 예를 들어, SAS 이내에서, SAS의 외부에서, 중추 신경계를 가로질러, 그리고/또는 뇌의 중간 또는 척수의 중간에서 운동 뉴런으로부터 집중된 CSF 흐름이 바람직하고 효과적일 수 있다. 바람직하게는, 제1 위치로부터 제2 위치로의 흐름은 개선제 없이 효과적인 처리를 제공하기 위해 증가될 수 있다. 대신에, 흐름 자체는 생체분자를 정체된 위치로부터 생체분자의 자연적인 생리학적 분해가 보다 효과적으로 일어나는 또 다른 위치로 수송하도록 조정될 수 있다. 보다 저밀도의 개선제를 갖는 SAS 이내의 영역들로부터 보다 고밀도의 개선제를 갖는 SAS 이내의 영역들로, 또는 보다 고밀도의 개선제를 갖는 SAS 이내의 영역들로부터 보다 저밀도의 개선제를 갖는 SAS 이내의 영역들로의 집중되거나 증가된 흐름도 또한 바람직할 수 있다. 자연적 CSF 흐름의 증대는 자동 블래더 펌프 등을 사용하여 가능할 수 있다. CSF 흐름은 심장 및 호흡 진동에 의해 구동되는 강한 박동성 흐름뿐만 아니라, 대량 순환에 의해 특징지어진다. 대략 심장의 수준에서 척수 CSF 진동 운동은 분수령이다. 뇌실 경로들의 차단은 수두증을 초래하기 때문에, CSF는 대량 흐름을 가져야 한다. CSF의 미부 및 두부 이동이 관찰되지만, 이러한 흐름을 위한 메커니즘은 논란이 많지만; 척수 볼륨에서의 CSF의 양방향 대량 모션(약 1 cm/분)은 대류 가속의 비선형 누적 효과에 의해 설명될 수 있다. 요추 영역으로부터의 CSF는 약 15-20분 내에 두개관으로 진행하고, 척수관 볼륨에서의 전체 CSF 볼륨을 리프레시하는 시간은 수시간이다. 또한, 두개골 용적에서의 CSF 이동은 뇌 SAS의 다양한 부분들에 걸쳐, 4 mm/s 내지 5 cm/s 범위의 상이한 유량들을 갖는다. CSF 흐름은 대상체의 독성 생체분자 제거의 자연적 과정의 주요 요소이므로, CSF 흐름의 이상은 신경변성 발병의 원인일 수 있다. 특히, SAS 내 특정 영역들에 대한 플러싱의 변화는 독성 화합물의 제거를 감소시킬 수 있고, 이에 따라 많은 신경독성 단백질 매개 질환의 병인과 관련될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 일부 실시예들에서, 신경독성 단백질의 불균일 분포를 바람직하게 처리하도록 흐름 패턴이 고안된다. 또한, 약제를 전달할 뿐만 아니라, CSF로부터 독성 성분을 제거하도록 공간적으로 구별되어 조정된 흐름의 시스템이 이용될 수 있다.
집중된 CSF의 흐름은 능동 및/또는 수동 펌핑 메커니즘들에 의해 부여될 수 있다. 알려져 있는 질병 상황 및 위치를 해결하기 위해 특정 흐름 패턴이 요구되는 경우, 원하는 집중된 흐름 패턴을 실현하기 위해 다양한 유량들의 카테터들 및 펌프들의 시스템이 이식될 수 있다. 예를 들어, 질병에 걸린 상태에서, 이마엽에서 CSF 순환이 손상되는 경우, 능동 펌프들은 그러한 영역으로 증가된 흐름을 제공할 수 있을 것이다. 이는 그 자체로 유익할 수 있지만, 또한 개선제와 조합될 수도 있다. 독성 단백질의 추정되는 소스들 및 싱크들을 수용하기 위한 특정 흐름 패턴에 대한 추론은 흐름 시스템의 설계를 유도한다. 3차원 흐름장은 전산 유체 역학 방법들을 사용하여 계산될 수 있다. 예시적인 새로운 순환 경로들은 수조 대 수조, 뇌실 대 수조, 및 수조 대 요추를 포함한다. 또한, 다수의 동시 순환 경로들이 구현될 수 있다. 흐름은 본 명세서에서의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 수동 펌프들, 또는 능동 펌프들, 또는 이들의 조합에 의해 작동될 수 있다. 집중된 흐름의 양태들이 도 12a 내지 도 12d에 도시되어 있다.
예를 들어, 도 12a는 집중된 흐름을 운동 피질을 가로질러 부여하는 시스템을 도시한다. 이 시스템(1200)은 대조 내에 이식된 제1 카테터(1205), 뇌 SAS 내에, 예를 들어, 운동 피질 위에 이식되는 제2 카테터(1210), 및 펌프(1215)를 통해 전달되거나 수송되는 CSF를 개선제에 노출시킬 수동(예를 들어, 관류) 펌프(1215)를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 개선제가 요구되지 않는다. 펌프(1215)는 SAS 이내에 또는 외부에 이식될 수 있다.
도 12b는 척수관에 집중된 흐름을 부여하는 시스템(1200')을 도시한다. 본 시스템은 척수 SAS의 요추 대 경추 영역에 이식된 제1 카테터(1220a)를, 펌프(1225)를 통해 전달되거나 수송되는 CSF를 개선제에 노출시킬 이식된 (예를 들어, 능동 또는 수동) 펌프(1225)와 조합하여 포함할 수 있다. 다시, 일부 구현예들에서는, 개선제가 요구되지 않는다. 펌프(1225)는 SAS의 외부에 이식될 수 있고, 일부 변형안들에서, 피하 접근 포트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 흐름은 상하지 방향 또는 그 반대일 수 있다. 대향 카테터(1220b)는 SAS 내에서 CSF 흐름 회로를 계속할 수 있다.
도 12c는 뇌실로부터 요추낭으로 집중된 흐름을 부여하는 시스템(1200'')을 도시한다. 본 시스템은 제1 카테터(예를 들어, 뇌실 카테터)(1230), (예를 들어, 피하) 카테터들(1235a 및 1235b), 및 제3(예를 들면, 요추/척추 강내) 카테터를, 펌프(1240)를 통해, 즉, 제2 카테터(1235a)로부터 제3 카테터(1245)로(또는 그 반대로) 전달되거나 수송되는 CSF를 개선제에 노출시킬 이식된 (예를 들어, 능동 또는 수동) 펌프(1240)와 조합하여 포함할 수 있다. 펌프(1240)는 SAS의 외부에 이식될 수 있고, 일부 변형안들에서, 피하 접근 포트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 흐름은 상하지 방향 또는 그 반대일 수 있다.
도 12d는 제1 카테터(예를 들어, 뇌실 배액부)(1250), 요추 천자 접근부(예를 들어, 척수 볼륨)(1260), 및 폐기물 측로(1270)(예를 들어, 블래더)를, 펌프(1265)를 통해 제1 카테터(1250)로부터 요추 천자 접근부(1260)로(또는 그 반대로) 전달되거나 수송되는 CSF를 개선제에 노출시키는 이식된 (예를 들어, 능동 또는 수동) 펌프(1265)와 조합하여 포함할 수 있는 시스템(1200''')을 도시한다. 펌프(1265)는 SAS 이내에 이식될 수 있다. 바람직하게는, 흐름은 상하지 방향 또는 그 반대일 수 있다. 일 실시예에서, 본 시스템은 도 6에서 설명된 여과 유닛과 사용될 수 있다. 이들 시스템들(도 12)은 두 통상적인 절차들(요추 약물 주입 척수 천자 및 수두증에 대한 복막으로의 뇌실 측로)의 아키텍처를 이용한다.
여과 방법들
일부 구현예들에서, 개선은 데드 엔드(dead-end)(공통 시린지 여과기), 뎁스 여과기, 친화성 여과기, 접선 흐름 여과기, 역류 캐스케이드 한외여과기, 및 연속 역류 접선 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 여과 기법들, 또는 이들의 조합들에 의해 실현될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, CSF는 형질전환제를 함유하는 여과기 또는 카트리지에 의해 개선된다. 이러한 처리는 단편적이거나 연속적일 수 있다. 이는 간질 공간으로부터의 독성 단백질이 혈액 볼륨으로, 이어서 CSF로, 또는 혈관주위 공간에서 CSF로 직접 이동하도록 촉진시킨다. CSF 내에 독성 단백질이 존재하면, 순환 시스템은 단백질을 제거하거나, 분해하거나, 또는 그외 단백질을 비독성으로 만든다. 그 다음, 전체 시스템은 뇌 실질로부터 독성 단백질의 높은 제거율을 생성하는 효과를 갖는다. 본 발명의 특정 실시예들의 또 다른 양태에서, CSF는 형질전환제를 함유하는 여과기 또는 카트리지에 의해 개선될 수 있으며, 이에 의해 독성 단백질이 간질 공간으로부터의 CSF로 직접 이동하도록 촉진된다. CSF 내에 독성 단백질이 존재하면, 순환 시스템은 단백질을 제거하거나, 분해하거나, 또는 그외 단백질을 비독성으로 만든다. 그 다음, 전체 시스템은 뇌 실질로부터 독성 단백질의 높은 제거 효과를 갖는다. 본 발명의 일 실시예에서, 여과기는, 데드 엔드 여과기, 접선 여과기, 연속 크로마토그래피 공정, 이를테면 주기적 역류 크로마토그래피(PCC), 멀티칼럼 역류 용매 구배 정제(MCSGP), 및 연속 역류 접선 크로마토그래피(CCTC), 또는 단일 패스 접선 흐름 여과(SPTFF), 또는 이들의 조합들의 유형을 갖는다.
본 발명의 일 실시예에서, 여과기들에 의해 사용되는 여과 방법은, (1) 고주파, 전자기, 자외선, 음파, 압전, 정전기, 나노-, 분자/생물학적 힘, 원자력, 및 초음파 여과 및 한외여과 기반 방법들을 포함하나, 이에 제한되지 않는 전기기계적 방법들; (2) 크기 배제, 기공 흐름, 용액 확산, 단백질 크기 또는 2차, 3차 또는 4차 구조, 확산, 소수성/친수성, 음이온성/양이온성, 고/저 결합 친화도, 킬레이터, 자성 또는 나노입자 기반 시스템, 및 다양한 신경화학적 여과 시스템들을 포함하나, 이로 제한되지 않는 생화학적/생리화학적 속성들 및/또는 온도 방법들; 및 (3) 특정 항체, 면역요법 기반, 면역 조절, 고정화된 항체 또는 항체 단편, 핵산, 수용체, 항박테리아, 항바이러스, 항DNA/RNA, 단백질/아미노산, 탄수화물, 효소, 이소머라제, 고-저 생체특이적 결합 친화성을 갖는 화합물 기반 시스템들을 사용하는 체외 면역요법을 포함하나, 이들로 제한되지 않는 생체특이적 친화도 방법들 중 하나 이상에 기초한다.
일부 실시예들에서, 여과는, 트립신; 엘라스타제; 클로스트리파인; 칼파인(칼파인-2를 포함함); 카스파제(카스파제-1, 카스파제-3, 카스파제-6, 카스파제-7, 및 카스파제-8을 포함함); M24 동족체; 인간 기도 트립신 유사 펩티다제; 프로테이나제 K; 서몰리신; Asp-N 엔도펩티다제; 키모트립신; LysC; LysN; 글루타밀 엔도펩티다제, 스타필로코칼 펩티다제, arg-C 프로테이나제; 프롤린-엔도펩티다제; 트롬빈; 카텝신 E, S, B, K, 또는 L1; 조직 타입 A; 헤파리나제; 그랜자임(그랜자임 A를 포함함); 메프린 알파; 펩신; 엔도티아펩신, 칼리크레인-6; 칼리크레린-5; 및 이들의 조합들을 포함할 수 있는 하나 이상의 효소의 사용을 통한 효소 분해에 기초한다.
다른 실시예들에서, 여과는 EpCAM, Notch1, HER2+, EGFR, 헤파라나제, 및 노치1 군의 세포 표면 표지들에 따르는 친화성 방법들에 기초한다.
접선 액체 흐름
일부 실시예들에서, 목적하는 종들, 이를테면 단백질 또는 다른 생물학적 모이어티는 혼합물에 접선 흐름 여과(TFF)를 가함으로써 이것들을 함유하는 혼합물로부터 분리된다. 일부 실시예들에서, 여과 공정은 약 1 kDa 내지 약 1000 kDa의 분자량을 갖는 용질을 함유하도록 채용된다. 본 명세서에 사용될 때, 접선 흐름 여과 또는 TFF라는 용어는 여과에 의해 분리될 성분들을 함유하는 액체 혼합물이 역 확산에 대한 물질 전달 계수를 증가시키기 위해 막의 평면에 접선 방향으로 높은 속도로 재순환되는 공정을 지칭한다. 이러한 여과에서, 압력차가 막의 길이를 따라 가해져, 액체 및 여과 가능한 용질이 여과기를 통과해 흐르게 한다. 이러한 여과는 회분식 공정 뿐만 아니라 연속 흐름식 공정으로서 적합하게 수행된다. 예를 들어, 용액은 여과기를 통한 (예를 들어, CSF) 액체는 별도의 유닛 내로 연속적으로 배출되거나, 용액은 막 위로 한 번 통과되고, 여과기를 통과한 (예를 들면, CSF) 액체는 하류에서 연속적으로 처리되면서, 막을 통해 반복적으로 통과될 수 있다.
바람직하게는, TFF는 입자 크기에 의해 분별될 수 있으며, 이에 의해 여과기 케이크가 형성되는 것이 방지 또는 억제됨에 따라 동작 시간을 늘릴 수 있다. 뿐만 아니라, 일부 실시예들에서, 번갈아 나오는 접선 흐름들이 블록들을 축출하기 위해 사용될 수 있다. 특히 바람직하게는, TFF는 통상적인 여과에서 발견되는 분극 농도 효과를 극복하며, 이때 용질의 분극화된 층은 원래의 한외여과기와 직렬로 추가의 여과기로서 작용하고, 용매의 여과에 대해 상당한 저항성을 제공한다. TFF에서, 공급 스트림은 역 확산에 대한 물질 전달 계수를 증가시키기 위해 막의 평면에 접선 방향으로 높은 속도로 재순환된다. 이러한 액체 흐름 패턴은 막 표면으로부터 멀리 그리고 다시 대량의 공급물로 함유된 용질의 수송을 향상시킨다. 여과기 막에 평행한 방향으로 흐르는 액체는 여과기 표면을 연속적으로 세정하도록 작용하고, 여과 불가능한 용질에 의한 막힘을 방지한다. 또 다른 유사한 실시예에서, 회전식 여과 디바이스는 외측 및 내측 실린더를 포함하며, 여기서 내측 실린더는 압력의 변화 없이 높은 속도를 얻기 위해 와류를 생성하도록 회전된다. TFF에서, 막간차압(transmembrane pressure, TMP)으로 불리는 압력차 구배가 막의 길이를 따라 인가되어 액체 및 여과 가능한 용질이 여과기를 통해 흐르게 한다.
일 구현예에서, 본 명세서에서 설명된 고성능 접선 흐름 여과 공정은 TMP 및 플럭스의 특정 조건들 하에서 접선 흐름 여과의 일 유형을 위해 설계된 장치 또는 모듈에서의 하나 이상의 여과 막을 통해 분리될 종들의 혼합물을 통과시키는 것을 수반한다. 특히, TMP는 플럭스 v. TMP 곡선의 압력 의존 영역 내의 범위, 즉 전이점에 있어서의 TMP 값 이하의 범위에서 유지된다. 이에 따라, 여과는 전이점 플럭스의 약 5% 내지 약 100% 범위의 플럭스에서 동작된다. 뿐만 아니라, 여과는 TMP가 시간에 따라 대략 일정하거나 여과 전반에 걸쳐 감소하도록 수행된다.
이러한 압력 의존 영역 내에서의 TMP의 유지는 막 등급보다 더 낮은 분자량을 갖는 분자들의 함유를 감소시키고 정제하고자 하는 종들에 대한 시스템의 전체 선택성을 개선시킴으로써, 농도 분극 층의 장벽을 극복한다. 그 결과, 목적하는 종들은 잔류물로서 막에 의해 선택적으로 함유되는 한편, 보다 작은 소형 종들은 여과물로서 막을 통과하거나, 또는 목적하는 종들이 여과물로서 막을 통과하고 혼합물 내의 오염물이 막에 의해 함유된다. TMP는 여과 시간에 따라 증가하지 않으고, 여과 내내 반드시 일정하게 유지되는 것은 아님에 유의한다. TMP는 시간에 따라 대략 일정하게 유지될 수 있거나, 또는 여과가 진행됨에 따라 감소될 수 있다. 함유된 종들이 농축된다면, 농축 단계의 과정이 지나면서 TMP를 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.
본원에서의 바람직한 양태는 동일한 기공 크기를 갖는 하나보다 많은 막을 이용하는 것이며, 여기서 막들은 서로 평행하게, 바람직하게는 차례로 쌓아 적층되도록 계층화된다. 바람직하게는 이를 위한 막의 수는 두 개이지만, 추가의 막(들)이 추가될 수 있다.
TMP는 막 표면을 따라 실질적으로 일정하게 유지될 필요는 없지만, TMP를 실질적으로 일정하게 유지하는 것이 바람직할 수 있다 이러한 조건은 일반적으로 막의 여과물 측에 압력 구배를 노성함으로써 달성된다. 이에 따라, 여과물은 여과 디바이스의 여과물 구획을 통해, 여과 디바이스의 잔류물 구획에서의 혼합물의 흐름과 동일한 방향으로 그리고 평행하게 재순환된다. 재순환된 물질의 유입구 및 배출구 압력들은 여과물 구획에 걸친 압력 강하가 잔류물 구획에 걸친 압력 강하와 동일하도록 조절된다.
본 발명의 특정 실시예들은 또한 다단계 캐스케이드 공정을 고려하며, 이때 상기한 공정으로부터의 여과물은 제2 접선 흐름 여과 장치에서의 제1 장치의 막보다 작은 기공 크기를 갖는 여과 막을 통과한다. 이러한 제2 여과로부터의 여과물은 다시 제1 장치로 재순환될 수 있고, 공정은 반복될 수 있다. 이러한 캐스케이드 공정에서, 제2 여과는 통상적으로 기존의 여과이며, 이때 플럭스는 전이점 플럭스의 약 100% 초과의 수준으로 유지되며; 또한, 일반적으로, TMP는 막을 따라 실질적으로 일정하게 유지되지 않는다.
캐스케이드 공정의 더 바람직한 실시예에서, 양 스테이지들은 접선 흐름 한외여과를 수반하며, 이때 기공 크기는 1 내지 1000 kDa이다. 3 스테이지 캐스케이드 공정에서, 제2 여과로부터의 여과물은 제3 접선 흐름 여과 장치에서 제2 막의 기공 크기보다 작은 기공 크기를 갖는 여과 막을 통과하며, 이 제3 여과로부터의 여과물은 다시 제1 여과 장치로 재순환되고, 공정이 반복된다. 캐스케이드 공정에서 단지 두 번의 고성능 여과가 요망된다면, 제3 스테이지는 통상적일 수 있으며, 즉 플럭스가 이 제3 스테이지에서 전이점 플럭스의 약 100% 초과의 수준으로 유지된다. 이러한 3 스테이지 캐스케이드 공정의 더 바람직한 실시예에서, 3 스테이지 모두는 접선 흐름 한외여과를 수반한다.
대표적인 방법은 인간 또는 동물 대상체의 CSF로부터 물질을 여과하기 위한 것일 수 있다. 대표적인 방법은 여과 시스템을 사용하여 대상체의 CSF 함유 공간으로부터 CSF를 포함하는 소정 볼륨의 액체를 인출하는 단계를 포함할 수 있다. 대표적인 방법은 여과 시스템의 제1 여과기를 사용하여 소정 볼륨의 액체를 투과물 및 잔류물로 여과하는 단계를 포함할 수 있으며, 제1 여과기는 접선 흐름 여과기를 포함한다. 대표적인 방법은 투과물을 대상체의 CSF 함유 공간으로 돌려보내는 단계를 포함할 수 있다. 대표적인 방법은 여과 시스템의 제2 여과기를 사용하여 잔류물을 여과하는 단계를 포함할 수 있다. 대표적인 방법은 여과된 잔류물을 대상체의 CSF 함유 공간으로 돌려보내는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구현예들에서, 여과 시스템의 제2 여과기는 데드 엔드 여과기 또는 뎁스 여과기를 포함한다. 예를 들어, 본 방법은 병렬로 동작하는 여과 시스템의 복수의 제2 여과기들을 사용하여 잔류물을 여과하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 본 방법은 투과물을 돌려보내기 전 및 여과된 잔류물을 돌려보내기 전에, 조합기에서 투과물과 여과된 잔류물을 조합하고, 조합된 투과물 및 여과된 잔류물을 대상체의 CSF 함유 공간으로 돌려보냄으로써, 투과물을 돌려보내고 여과된 잔류물을 돌려보내는 단계를 더 포함한다. 대표적인 시스템은 투과물 배출구 및 제2 여과기의 배출구에 커플링된 흡입구를 갖는 조합기를 포함할 수 있다. 조합기는 제2 여과기에 의해 여과된 액체와 잔류물을 조합하도록 구성될 수 있으며, 이때 조합기는 대상체의 CSF 함유 공간으로 액체를 돌려보내기 위한 배출구를 갖는다. 일부 변형안들에서, 본 시스템은 제2 잔류물 배출구에 커플링된 흡입구를 갖는 제3 여과기를 더 포함할 수 있고, 조합기는 투과물 배출구, 제2 투과물 배출구, 및 제3 여과기의 배출구에 커플링되고, 잔류물, 제2 여과기의 제1 잔류물, 및 제3 여과기에 의해 여과된 액체를 조합하도록 구성된다. 일부 예들에서, 제2 여과기는 병렬로 배열된 복수의 데드 엔드 또는 뎁스 여과기들을 포함한다. 일부 예들에서, 병렬의 복수의 데드 엔드 여과기들 또는 뎁스 여과기들은, 데드 엔드 여과기들 또는 뎁스 여과기들 중 하나가 가득 차거나 막히게 됨에 따라, 압력이 증가하여 더 많은 폐액이 하나 이상의 다른 데드 엔드 여과기 또는 뎁스 여과기로 향하게 되도록 자가 조절된다.
일부 적용예들에서, 조합기는 제2 여과기 내로의 역류에 저항하도록 구성된 체크 밸브를 포함할 수 있다. 일부 변형안들에서, 본 방법은 여과 시스템의 폐기율을 계산하고 임계치 미만의 폐기율을 유지하도록 시스템의 하나 이상의 파라미터를 수정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 임계치는 대상체에서의 예측되는 자연 CSF 생성율에 기초한다. 일부 예들에서, 임계치는 분당 0.25 밀리리터의 CSF이다. 일부 예들에서, 임계치는 분당 0.20 밀리리터의 CSF이다. 일부 예들에서, 여과 시스템의 제2 여과기는 잔류물을 제2 투과물 및 제2 잔류물로 여과하도록 구성된 접선 흐름 여과기를 포함하고, 여과된 잔류물을 대상체의 CSF 함유 공간으로 돌려보내는 단계는 제2 투과액을 대상체의 CSF 함유 공간으로 돌려보내는 단계를 포함한다. 일부 예들에서, 본 방법은 여과 시스템의 제3 여과기를 사용하여 제2 잔류물을 여과하는 단계 및 여과된 제2 잔류물을 대상체의 CSF 함유 공간으로 돌려보내는 단계를 더 포함한다.
기질 역류 캐스케이드 한외여과
본 발명의 또 다른 실시예는 역류 캐스케이드 분리 시스템들에 관한다. 일부 구현예들에서, 역류 캐스케이드 분리 시스템은 일련의 상호연결된 스테이지들을 포함할 수 있으며, 여기서 각 스테이지는 흐름 스트림을 수용하는 투석여과기를 포함한다. 각 스테이지에서의 투석여과기는 바람직하게는 표적 용질에 대해 투과성이고 투석여과기는 바람직하게는 용질을 투과물 흐름으로 통과시키면서 바람직하게는 잔류 용질을 잔류물 흐름 중에 함유한다. 각 스테이지는 또한 투석여과기로부터 투과 흐름을 수용하는 한외여과기를 포함하며, 이때 한외여과기는 용매에 대해 선택적으로 투과성이지만, 투과 흐름에 함유된 나머지 용질에는 투과성이 아니다. 시스템의 스테이지들은 제1 스테이지를 넘어서는 각 스테이지가 상이한 스테이지들로부터의 투과물 흐름과 잔류물 흐름을 조합함으로써 형성된 혼합 흐름 스트림을 수용하도록 상호연결된다. 표적 용질은 상호연결된 일련의 스테이지들을 통해 역류 캐스케이드에 의해 분리된다.
일부 바람직한 실시예들에서, 본 시스템은 세 개의 상호연결된 스테이지들을 포함할 수 있다. 다양한 바람직한 시스템들은 한외여과기들에 의해 수집된 용매를 재순환시키고 그 용매를 다시 흐름 스트림으로 라우팅한다. 특정 실시예들에서, 이들 시스템들은 투석여과기에 걸쳐 용매를 균일하게 분포시킬 수 있는 거대 다공성 막을 더 포함하는 적어도 하나의 스테이지를 포함한다.
연속 역류 접선 크로마토그래피(CCTC)
본 발명의 또 다른 실시예는 다수의 단일 패스 모듈들을 갖는 연속적인 단일 패스 역류 접선 크로마토그래피를 위한 시스템에 관한다. 단일 패스 결합 단계 모듈은 정제되지 않은 생성 용액으로부터의 생성물을 레진 슬러리와 (예를 들어, 영구적으로, 반영구적으로, 또는 일시적으로) 결합시키기 위해 사용된다. 단일 패스 세척 단계 모듈은 레진 슬러리로부터 불순물을 세척하기 위해 사용된다. 세척 단계 모듈의 산출물을 용리하기 위한 단일 패스 용리 단계 모듈이 정제된 생성 용액으로서 사용된다. 단일 패스 재생 단계 모듈은 레진 슬러리를 재생하는 데 사용된다. 바람직하게는, 레진 슬러리는 단일 통과 모듈들 각각을 통해 연속적인 단일 패스로 흐른다. 단일 패스 모듈들 중 하나 이상은 단일 패스 모듈 내의 레진 슬러리 흐름에 역류하는 투과물 흐름을 갖는 두 개 이상의 스테이지들을 포함한다.
일부 적용예들에서, 본 시스템은 하나 이상의 스테이지를 갖는 다수의 단일 패스 모듈을 포함하고, 각 스테이지는 상호연결된 접선 흐름 여과기들 및 정적 혼합기들 포함한다. 바람직한 실시예에서, 단일 패스 모듈들은 적어도 두 개의 스테이지들을 포함하고, 각 스테이지는 상호연결된 접선 흐름 여과기들 및 정적 혼합기들을 포함한다. 크로마토그래피 레진은 단일 패스로 각 모듈을 통해 흐르는 한편, 정기적인 크로마토그래피 공정과 유사한 동작들(예를 들어, 결합, 세척, 용리, 재생, 및 평형화)이 레진에 대해 수행된다. 이들 동작들을 위한 완충제들은 레진 흐름에 대해 역류 방향으로 모듈 내로 펌핑되고; 이후의 스테이지들로부터의 투과 용액은 다시 이전 스테이지들로 재순환된다. 이는 레진 흐름에 대한 역류 방향으로 접선 흐름 여과기들의 투과 용액에 농도 구배를 조성한다.
개선을 위한 체외 시스템 및 방법
포유류 대상체로부터 제거된 CSF의 개선을 위한 체외 시스템이 도 15a 내지 도 15c에 도시되어 있다. 더 구체적으로, 도 15a 내지 도 15c는 질환에 부정적인 영향을 미치고 질환의 징후인 (예를 들어, 독성) 단백질, 세포 등과 같은 물질들을 제거하는 데 사용될 수 있는, 신체의 외부에 배치된, 카트리지(1515) 및 액체 연통 시스템(1535)을 포함하는 부분적으로 이식 가능한 시스템(1500)을 도시한다. 적용예들은 제한보다는 설명을 위해, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 및 루푸스와 같은 면역 매개 질환을 포함한다.
도 16을 참조하면, 도 15a 내지 도 15c와 함께, (예를 들어, 신경계 또는 비신경계) 질환의 증상들의 개선 방법이 도시되어 있다. 제1 단계에서, 의료 전문가(들)는 특정 질환의 증상들 중 하나 이상을 보이는 치료할 환자를 선택한다(단계 1). 제한이 아닌 예시를 위해, 이들 질환들은 근위축성 측삭 경화증(ALS), 이마관자엽 변성(FTD), 진행성 핵상성 마비(PSP), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 길랭-바레 증후군(GBS), 수막염, 뇌혈관 연축, 약물 과용 등을 포함할 수 있다.
포유류 대상체의 제1 위치(1505)에서, 배출 포트 접근 니들(예를 들어, 요추 카테터)이 (예를 들어, 피하 접근 포트를 통해) 대상체의 SAS 공간으로(예를 들어, 요추 CSF 공간으로) 도입될 수 있으며, 이로부터 소정 볼륨의 CSF가 제거될 수 있다(단계 2). 일부 구현예들에서, 제거되는 CSF의 볼륨은 약 1 mL 내지 약 200 mL의 범위일 수 있고, 제거 유량은 약 0.1 mL/분 내지 약 100 mL/분의 범위일 수 있다. 제거 유량은 본 명세서에서 설명된 임의의 능동 또는 수동 펌프들과 같은 펌핑 디바이스(1525)에 의해 제어될 수 있다. 제거된 볼륨의 CSF는 예를 들어, 도관(1510a)을 통해, 개선제, 개선 기법, 및/또는 개선 공정의 존재 하에서의 처리를 위해 카트리지(1515)로 수송되고 도입될 수 있다(단계 3). 일부 변형안들에서, 처리(단계 5)는 즉시 시작될 수 있는 한편, 다른 변형안들에서 처리는 미리 결정된 시간 기간의 만료 후에 시작될 수 있다(단계 4). 미리 결정된 기간 또는 시간, 또는 제1 대기 기간은 펌프 재순환 시간, 카트리지 압력 축적, 및/또는 생리학적 재평형 시간을 수용하기 위해 짧은(밀리초 내지 분으로 측정됨) 내지 긴(1시간 이상으로 측정됨) 범위일 수 있다. 일부 변형안들에서, 본 공정은 연속적이거나 실질적으로 연속적일 수 있다.
제거된 볼륨의 CSF가 카트리지(1515)로 도입되면, 제거된 볼륨의 CSF는 (예를 들어, 제거, 중화, 분해 전환, 격리 등을 위해) 처리되어 제거된 볼륨의 CSF에 함유되거나 함유된 것으로 여겨지는 생체분자 또는 독성 단백질(예를 들어, 타우, 시스 피타우 아베타, TDP-43, SOD1, DPR, 신경세사, 알파-시누클레인 등)을 개선할 수 있다(단계 5). 바람직하게는, 카트리지(1515)는 생체분자 또는 독성 단백질을 처리하기 위한 개선제를 함유한다. 개선제는 카트리지(1515)의 내측 표면들에 발라지거나, 침착되거나, 부착되거나, 접착되거나, 기타 등등일 수 있고; 카트리지(1515) 내에 배치된 비즈(예를 들어, 다공성, 크로마토그래피 레진 비즈 등)가 발라지거나, 침착되거나, 부착되거나, 접착되거나, 기타 등등일 수 있는 기타 등등이다. 전술된 바와 같이, 일부 적용예들에서, 개선제는 예를 들어, 생체분자 또는 독성 단백질, 이를테면 타우, 시스 p타우 아베타, TDP-43, SOD1, DPR, 신경세사, 알파-시누클레인 등을 (예를 들어, 효소 분해에 의해) 처리하기 위해 Pin1, 생세포, 엑소솜, 효소(예를 들어, 트립신; 엘라스타제; 카텝신; 클로스트리파인; 칼파인(칼파인-2를 포함함); 카스파제(카스파제-1, 카스파제-3, 카스파제-6, 카스파제-7, 및 카스파제-8을 포함함); M24 동족체; 인간 기도 트립신 유사 펩티다제; 프로테이나제 K; 서몰리신; Asp-N 엔도펩티다제; 키모트립신; LysC; LysN; 글루타밀 엔도펩티다제, 스타필로코칼 펩티다제, arg-C 프로테이나제; 프롤린-엔도펩티다제; 트롬빈; 카텝신 E, S, B, K, L1; 조직 타입 A; 헤파리나제; 그랜자임(그랜자임 A를 포함함); 메프린 알파; 펩신; 엔도티아펩신, 칼리크레인-6; 칼리크레린-5; 및 이들의 조합들)를 포함할 수 있다.
제거된 볼륨의 CSF가 카트리지(1515) 내에서 처리되면(단계 5), 처리된 볼륨의 CSF는 돌려보내는 도관(1510b)을 통해 포유류 대상체로 돌려보내질 수 있다(단계8). 더 구체적으로, 처리된 볼륨의 CSF는 예를 들어, 대상체의 SAS 공간으로(예를 들어, 대상체의 경추 CSF 공간, 뇌실 CSF 공간, 등으로) 처리된 볼륨의 CSF를 도입하는 유입구 포트 접근 니들(예를 들어, 경추 카테터, 뇌실 카테터 등)을 사용하여 제2 위치(1530)에서 포유류 대상체로 돌려보내질 수 있다(단계 8). 바람직하게는, 펌핑 디바이스(1525)는 또한, 제거된 볼륨의 CSF의 유량과 동일하거나 실질적으로 동일한 유량으로 포유류 대상체에게 처리된 볼륨의 CSF를 돌려보내도록 구성되고 배열된다(단계 8). 제거된 볼륨의 CSF를 처리하는 것은 이중 흐름 능력을 포함할 수 있어서, 환자로부터 CSF의 볼륨을 제거한 후(단계 2) 그리고 처리된 CSF를 환자로 돌려보내기 전에(단계 8), 해당 볼륨의 CSF가 카트리지(1515)로 양방향으로 또는 반복적으로 순차적으로 도입되고 재도입되어 카트리지(1515) 내의 개선제에 대한 제거된 CSF의 노출 및 체류 시간을 증가시킬 수 있다. 방법의 다양한 단계들이 순차적으로 설명되지만, 당업자들은 다양한 볼륨들의 CSF가 구현된 방법의 다양한 스테이지들을 통과함에 따라 방법이 실시될 때, 이러한 단계들이 동시에 또는 부분적으로 동시에 일어날 가능성이 있다는 것을 이해할 수 있다.
본 명세서에서 설명된 시스템들 및 방법들은 선택 사항으로 양방향이어서, 제1 위치(1505)에서, 배출 포트 접근 니들(예를 들어, 경추 카테터, 뇌실 카테터 등)이 소정 볼륨의 CSF가 제거될 수 있는(단계 2) 대상체의 SAS 공간으로(예를 들어, 대상체의 경추 CSF 공간, 뇌실 CSF 공간 등으로) 도입될 수 있다. 제거된 볼륨의 CSF가 카트리지(1515) 내에서 처리되면(단계 5), 처리된 볼륨의 CSF는, 예를 들어, (예를 들어, 피하 접근 포트를 통해) 처리된 볼륨의 CSF를 대상체의 SAS 공간으로(예를 들어, 요추 CSF 공간 내에) 도입하는 유입 포트 접근 니들(예를 들어 요추 카테터)을 사용하여, 돌려보내는 도관(1510b)을 통해 제2 위치(1530)에서 포유류 대상체로 돌려보내질 수 있다(단계 8).
일부 변형안들에서, 적어도 하나의 감지 디바이스가 돌려보내는 도관(1510b)에, 카트리지(1515) 후에 배치되어, 처리된 볼륨의 CSF가 포유류 대상체로 돌려보내질 때(단계 8) 처리된 볼륨의 CSF의 측정 가능한 특성을 획득할 수 있다(단계 6). 선택 사항으로, 감지 디바이스(들)는 상류 도관(1510a)에 배치될 수 있다. 처리된 볼륨의 예시적인 특성들은 볼륨, 압력, 온도, pH, 유량 등 중 하나 이상을 측정하도록 구성된 감지 디바이스를 사용하여 획득될 수 있다. 바람직하게는, 감지 디바이스(들)로부터의 데이터는 제어 시스템(1520)(예를 들어, 마이크로프로세서)으로 송신될 수 있으며, 제어 시스템은 특히 데이터를 수신하고 핸들링하며, 또한 감지 디바이스(들)에 의해 제공되는 감지된 데이터를 제어 시스템(1520)에 포함된 메모리에 저장된 미리 결정된 임계 값들과 비교한다(단계 7). 예를 들어, 생리적으로 용인 가능하지 않은 유량, 압력, 온도, 볼륨 등으로(즉, 포유류 대상체에게 해로움 또는 불쾌감을 야기할 수 있는 유량, 압력 및 온도 등으로) SAS 공간으로 돌려보내지는 처리된 볼륨의 CSF의 부작용에 대한 우려로 인해, 제어 시스템(1520)은 돌려보내진 CSF의 동작상 파라미터들이 생리적으로 용인 가능하도록 보장하기 위해, 통신 서브시스템을 사용하여, 처리된 볼륨의 CSF의 흐름을 제어하기 위해, 기존의 조건들과 미리 결정된 임계 값들의 비교를 제어 시스템(1520)에 의해 사용할 수 있다. 이러한 비교들 및 감지된 데이터는 동작상 파라미터들의 세트의 파라미터를 업데이트하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서가 압력 상승을 검출하는 경우, 펌프 속도는 감소될 수 있거나, 일부 경우에 역전될 수 있다.
처리된 볼륨의 CSF가 포유류 대상체의 SAS 공간으로 돌려보내지면(단계 8), 본 방법은 개선 목표가 이루어질 때까지 반복될 수 있다(단계 10). 일부 구현예들에서, 방법을 반복(단계 10)하기 전에 제2 시간 기간이 지나야 한다(단계 9). 제2 시간 기간, 또는 제2 대기 기간은 짧거나(밀리초 내지 분으로 측정됨), 길거나(1시간 이상으로 측정됨), 또는 가변 길이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 의사는 9시간 동안 실질적으로 연속적인 CSF 여과를 포함하는 치료 요법을 필요로 할 수 있으며, 연속적으로 또는 간격을 두고 5일 또는 그 이상 동안 하루에 1회 치료 요법을 반복하고, 질환의 다른 임상 측정치들을 관찰하며, 거의 약 3개월 동안 하루에 1회 치료를 반복한다.
선택 사항으로, 도관(1510a) 및 돌려보내는 도관(1510b)에 대한 배관 외에, CSF 방향 또는 순환 시스템(1535)은 배관 내로 약물을 주입하거나 또는 환약 도입하고/거나 처리되지 않거나 처리된 CSF 볼륨으로부터 폐기물을 제거하기 위한 접근 포트들을 포함할 수 있다. CSF 방향 또는 순환 시스템(1535)은 또한 도관들을 통한 CSF의 흐름을 제어하기 위한 T 밸브, 차단 밸브, 역류 방지 밸브 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 의도치 않은 역방향 액체 흐름을 방지하거나 최소화하고, 프라이밍(priming), 플러싱(flushing), 가스 퍼징(gas purging), 폐색(occlusion)의 제거, 유지 보수 작업들(예를 들어, 구성요소 교체) 등 중 하나 이상을 가능하게 하기 위해 다양한 밸브들이 사용될 수 있다. CSF 방향 또는 순환 시스템(1535)은 또한 주요 또는 추가 처리 방법으로서 카트리지(1515) 전 또는 후에 위치되는 하나 이상의 여과 시스템을 포함할 수 있다. 예시적인 여과 시스템들은, 제한이 아닌 예시를 위해, 크기 여과, 이온 여과, 접선 흐름 여과, 역류 접선 흐름 여과, 한외여과, 노치 여과, 직렬 여과, 캐스케이드 여과, 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 제거된 CSF의 미처리 볼륨 또는 CSF의 처리된 볼륨이 CSF 방향 또는 순환 시스템(1535)을 통과함에 따라, 흐르는 CSF는 CSF가 또한 전자기장, 자외선(UV) 방사선, 열, 생친화 상호작용(항체의 사용과 함께 또는 사용 없이) 등이 가해질 수 있는 스테이션들을 지나 흐를 수 있다. 선택 사항으로, 생친화 상호작용은 조작제(예를 들어, 비즈, 나노입자, 광학 집게 등)와 함께 나타날 수 있거나 또는 이들과 조합하여 사용될 수 있다.
카트리지
도 18을 참조하면, 포유류 대상체로부터 제거된 CSF를 처리하는 데 사용하기 위한 카트리지(1800)의 일 실시예가 도시되어 있다. 일부 실시예들에서, 카트리지(1800)는 Massachusetts, Waltham의 Repligen Corporation에 의해 제조된 OPUS® MiniChrom(11.3mm x 5 mL, REP-001)과 같은 시판되고 있는 크로마토그래피 칼럼(1805)일 수 있다. 카트리지(1800)는 제1 캡(1810)이 (예를 들어, 마찰 끼워맞춤, 나사 결합, 스냅 결합 등에 의해) 제거 가능하게 부착 가능한 제1 단부,뿐만 아니라 제2 캡(1815)이 (예를 들어, 마찰 끼워맞춤, 나사 결합, 스냅 결합 등에 의해) 제거 가능하게 부착 가능한 제2 단부극 가질 수 있다. 캡들(1810, 1815) 각각은 개구를 포함할 수 있으며, 이 개구를 통해 제1(예를 들어, 상류) 도관(1820) 또는 제2(예를 들면, 하류) 도관(1825)이 삽입되어 카트리지(1800)에 그리고 이를 통해 액체 연통할 수 있다. 일부 실시예들에서, 카트리지(1800)의 내측 플리넘 공간(1830)은 압축 패킹된 복수의(예를 들어, 다공성, 크로마토그래피 레진) 비즈(1835)로 채워질 수 있다. 구성성분이 카트리지(1800)에 들어가거나 카트리지로부터 빠져나가는 것을 방지하기 위해, 제1 여과기 막(1838)이 카트리지(1800)의 제1 단부에 배치될 수 있고, 제2 여과기 막(1840)이 카트리지(1800)의 제2 단부에 배치될 수 있다. 일부 적용예들에서, 비즈(1835) 상에는 개선제가 발라져 있다.
일부 적용예들에서, 카트리지(1800)는 3차원 레진 매트릭스에 공유 결합된(즉, 고정화된) 프로테아제를 갖는 크로마토그래피 레진(예를 들어, 아가로스, 에폭시 메타크릴레이트, 아미노 레진 등)으로 압축 패킹될 수 있다. 레진은 통상적으로 75-300 마이크로미터 범위의 입자 크기, 및 특정 등급에 따라, 통상적으로 300-1800 A 범위의 기공 크기를 갖는 다공성 구조이다.
카트리지 제조 공정의 양태들은 카트리지(1800)의 적절한 기능 및 무균성을 보존하기 위해, 주의 깊게 관리되어야 한다. 예를 들어, 카트리지(1800)의 활성 또는 표적 단백질을 분해하기 위한 프로테아제의 활성 부위들의 이용 가능성 및 레진 매트릭스 내의 미생물 성장의 억제가 중요하다. 일부 구현예들에서, 입자 크기는 약 1-50 마이크로미터일 수 있고, 기공 크기는 약 8-12 나노미터일 수 있다. 일부 적용예들에서, 기공 크기의 좁은 분포가 바람직할 수 있는 한편, 다른 적용예들에서는 기공 크기의 넓은 분포가 바람직할 수도 있다. 또 다른 적용예들에서, 기공 크기의 다중 모드 분포가 바람직할 수 있다.
카트리지 활동의 경우에, 보존을 위해 칼럼(1805)을 완충 용액으로 채우는 것이 일반적이다. 완충제는 자가 촉매 작용을 억제하고, 레진 매트릭스의 이용 가능한 표면 영역 상의 활성 부위들의 감소를 방지하도록 의도된다. 성공적으로 구현된 완충 용액의 일례는 pH 2에서 20mM CaCl2와 10mM HCl이고 4℃에서 보관된다. 일부 변형안들에서, 완충제는 다음을 포함할 수 있다: PBS 1X는 고정화 완충제로서 사용될 수 있고, 에탄올아민 1M, pH 7.5는 차단 완충제로서 사용될 수 있고, PBS 1x / 0.05% ProClin 300은 보관 완충제로서 사용될 수 있으며, HBSS는 분해 완충제로서 사용될 수 있다.
미생물 성장을 억제하는 경우, 미생물의 도입을 피하기 위해 깨끗하거나(예를 들어, ISO 14644-1 클린룸 표준에 따라) 멸균된 환경에서 유사한 성분들을 조립한 후, 감마선 조사, x선, UV, 전자 빔, 에틸렌 옥사이드, 스팀, 또는 이들의 조합들과 같은 입증된 접근법들을 이용하는 멸균 공정을 수행하는 것이 일반적이다.
미생물의 성장을 억제하고/하거나 효소의 자가 분해의 억제에 영향을 미치도록 제어될 수 있는 또 다른 변수는 용액의 pH 수준이다. pH 2를 갖는 용액이 성공적으로 구현될 수 있지만, 약 3 내지 약 7.5 pH 범위의 pH를 가진 용액이 가능하다.
미생물의 성장을 억제하도록 제어될 수 있는 또 다른 변수는 온도이다. 크로마토그래피 칼럼들은 통상적으로 2-8℃ 범위 내의 온도에서 보관되며, 이 범위는 효과적이고 널리 허용되는 것으로 입증되었다. 보관은 카트리지가 사용할 준비가 될 때까지 이 온도 범위 내에서 유지될 수 있다.
카트리지(1800)의 제조는 상온에 가까운 클린룸(예를 들어, ISO 등급 8) 환경에서 일어날 수 있다. 이 제조 공정은 크로마토그래피 컬럼(1805) 상에 레진(고정화된 효소를 가짐)을 패킹하고, 이중층 필름 폴리프로필렌 패키지에 패키징하는 것을 포함한다. 그 다음, 패키징된 카트리지(1800)는 멸균 공정 - 이는 감마 멸균일 수 있음 - 을 위해 준비될 수 있다. 감마 멸균은 예시적인 멸균 기법으로서 확인되었으며, 이는 주로 액체 완충제의 존재에 의해 구동된다. 에틸렌 옥사이드 및 스팀과 같은 기법들은 필요한 멸균 수준을 달성하기 위해 액체를 적절하게 관통 및 침투하기 어려울 수 있다. 이상적으로, 카트리지(1800)는 멸균으로 그리고 멸균으로부터 수송하는 동안 생산되고 냉장 상태로 유지되자마자 냉장되어야 한다. 카트리지가 멸균 공정을 거치면, 카트리지는 최종 목적지, 이를테면 계약 제조업체 또는 재고 보유 영역으로 (예를 들어, 냉장 후에) 운송될 수 있으며, 여기서 카트리지는 2-8℃에서 보관될 수 있다.
사용시, 카트리지(1800)는 이의 온도 제어 환경으로부터 회수되고 현장 진단(point-of-care, POC)에서 스테이지에 올려질 수 있다. POC에서, 카트리지(1800)는 이의 멸균 패키징으로부터 제거될 수 있고, 완충 용액뿐만 아니라, 임의의 잠재적으로 원치 않는 잔류 성분, 이를테면 비결합 효소를 세척하기 위해 플러싱 프로토콜을 거칠 수 있다. 플러싱 또는 세척은 처리된 CSF가 대상자로 돌려보내질 때 잔류/분리된 트립신 또는 다른 개선제가 신체로 들어가는 위험을 완화시킨다.
플러싱 프로토콜은 다양한 볼륨의 플러싱 용액을 사용하는 복수의 플러싱 절차들을 필요로 할 수 있다. 바람직하게는, 플러싱 프로토콜은 카트리지(1800)로부터 용리될 수 있는 임의의 잠재적 잔류 개선제 또는 효소(예를 들어, 트립신)가 플러싱 아웃되는 것을 보장할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예들에서, 카트리지(1800)는 대략 1 컬럼 볼륨(즉, 1.0 CV)의 용액(예를 들어, 인산 완충 생리식염수(phosphate-buffered saline, PBS))으로 플러싱될 수 있다. PBS는 미량의 잔류 효소를 제거하는 것으로 나타났다. 더 높은 볼륨의 용액이 추가적인 보장을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 카트리지(1800)는 5 mL 칼럼(1805)에 대해 5-6 CV(또는 25-30 Ml)로 플러싱될 수 있다. 일부 변형안들에서, 다공성 크로마토그래피 레진을 통한 보다 일관된 흐름을 위해, 카트리지(1800)의 온도가 상온보다 높게 상승될 수 있다. 예시적인 플러싱 프로토콜은 6 CV(또는 30 mL)의 PBS로 플러싱한 다음, 6 CV 또는 30 mL의 항크스 평형 염류 완충액(Hanks' Balanced Salt solution, HBSS)로 이차 플러싱하는 것을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 본 시스템은 카트리지들(1515)에 침착되거나 카트리지(1515) 상에 발라진 세포 또는 엑소솜에 의해 물질을 전달하도록 사용될 수 있다. 개선에 사용되는 세포 또는 생체분자는 분비되는 유익한 분자(예를 들어, 영양 인자, 항염증 분자 등)에 기초하여 선택될 수 있거나, 또는 유익한 생체분자(예를 들면, 영양 인자들, 항염증성 인자들 등을 갖는)를 생산 및 방출하도록 유전자 조작될 수 있다. 이에 따라, 치료용 물질은 이들 유익한 분자를 사용하여 다시 포유류 대상체(예를 들어, 뇌, 척수 등) 내로 (예를 들어, CSF의 순환에 의해) 전달될 수 있다. 카트리지(1515) 상에 염증 매개체 및 면역계 세포에 대한 장벽이 존재하는 한, 적용 카트리지(1515)의 체외 특성은 또한 세포가 달리 신체 내로 직접 이식된다면, 대상체의 면역계가 외래 세포를 공격하는 것을 방지하거나 저해할 수 있다.
더 구체적으로, 일부 적용예들에서, 구현된 시스템(1500)은 포유류 대상체로부터 제거된 CSF의 개선에 엑소솜 및/또는 생세포를 사용한다. 엑소솜은 예를 들어, DNA, RNA, 단백질, 지질, 및 miRNA를 함유하는 소포이다. 엑소솜은 통상적으로 세포외 공간에서 발견되고 체내에서 다양한 기능들을 갖는다. 예를 들어, 엑소솜은 세포간 전달을 위한 방법을 제공하는 것으로 알려져 있다. 엑소솜은 또한 신경보호성인 엑소솜으로부터 단백질의 방출을 통한 것으로 생각되는 보호 활성을 입증하였다. 보호 속성들을 갖는 것으로 알려진 관련 세포로부터 분리된 엑소솜은 카트리지(1515) 내로 로딩되고, 분비된 분자는 뇌 및 척수로 순환한다.
일부 구현예들에서, 시스템에서의 카트리지(1515)에는 엑소솜 또는 세포가 로딩될 수 있어서, CSF가 대상체로부터 제거될 때, CSF는 엑소솜 또는 세포가 패킹된 카트리지(1515)를 통해 순환하고, 그 후, 처리된 CSF가 포유류 대상체로 돌려보내질 때, 카트리지(1515) 내에 패킹된 엑소솜 또는 세포에 의해 방출된 분비된 인자들은 CSF 내로 분산되고 뇌 및 척수 코드를 통해 순환될 수 있다.
엑소솜은 또한 특정 경우들에서, 질환 상태에 부정적인 영향을 미칠 수도 있다. 예를 들어, 엑소솜은 잘못 접힌 단백질의 전달을 용이하게 할 수 있다. 엑소솜은 또한 혈액-뇌 장벽을 관통할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 경우에, 혈액-뇌 장벽을 관통하는 이들 엑소솜은 CSF로부터 제거되거나 분해되어야 하며, 이에 따라 질병 과정에 대한 이들의 영향을 감소시킨다. 연구는 또한 CSF에서 발견되는 엑소솜의 함량이 질병의 존재 하에 변할 수 있다는 것을 발견하였다. 일부 구현예들에서, 시스템(1500)은 CSF로부터 원치 않는 엑소솜 또는 세포를 제거하기 위해 사용될 수 있다.
키트
위에서 설명된 다양한 시스템 및 디바이스 실시예들의 일부 구현예들에서, 바람직하거나 필요한 시스템 구성요소들 및 서브시스템들을 포함하는 패키징된 키트가 유용할 것이다. 도 19를 참조하면, 예시적인 키트(1900)의 블록도가 도시되어 있다. 일부 구현예들에서, 키트(1900)는 뇌실 CSF 라인, 요추 CSF 라인용 디바이스들, CSF 순환 시스템 또는 세트(1925), 모니터링 하드웨어(1930), 및 펌핑 디바이스(1940)를 포함할 수 있다. 일부 변형안들에서, 뇌실 CSF 라인은, 복막 카테터(1905), 뇌실 카테터(1910), 하나 이상의 카테터 어댑터, 피하 접근 포트(1920), 및 피하 접근 니들(1935)을 포함할 수 있다. 일부 변형안들에서, 요추 CSF 라인은, 복막 카테터(1905), 요추 카테터(1915), 하나 이상의 카테터 어댑터, 피하 접근 포트(1920), 및 피하 접근 니들(1935)을 포함할 수 있다. 일부 변형안들에서, 제2 복막 카테터(1905) 및/또는 복막 카테터(1905)는 선택적일 수 있으며, 요추 카테터(1915)가 대상체의 하복부에 도달할 수 있는 경우, 이는 요추 카데터(1915)를 피하 접근 포트(1920)에 직접 연결하는 것을 가능하게 할 것이다.
일부 실시예들에서, CSF 순환 세트(1925)는 카트리지(1800)(도 18), 하나 이상의 압력 센서(및/또는 다른 센서), 하나 이상의 샘플 포트, 및 펌프 특정 배관을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 카트리지(1800)는 별도로 포장되고 보관될 수 있다. 키트(1900)가 필요할 때, 카트리지(1800)가 POC로 부가될 수 있다. 키트(1900)의 CSF 순환 세트(1925) 내의 펌프 특정 배관은 펌핑 디바이스(예를 들어, 연동 펌프)(1940)와 호환되도록 선택될 수 있다. 모니터링 하드웨어(1930)는 터치 스크린 그래픽 사용자 인터페이스, 랜덤 액세스 메모리, 판독 전용 메모리, 및 프로세싱 유닛을 갖는 프로그래밍된 프로그래머블 마이크로 프로세서를 포함할 수 있다. 선택 사항으로, 모니터링 하드웨어(1930)는 (도 15b에 도시된 바와 같이) 펌핑 디바이스(1940)를 모니터링 하드웨어(1930)에 해제 가능하게 부착하고, (도 15a에 도시된 것과 같이) 모니터링 하드웨어(1930)를 표준 IV 폴 또는 유사한 고정물에 해제 가능하게 부착하도록 구성되고 배열될 수 있는 크래들을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시예들의 다양한 이점들
본 발명의 변형안들 및 실시예들의 중요한 이점은 CSF로부터의 독성 단백질의 제거이다. 추가적인 이점들이 많다. 예를 들어, 완전히 이식된 디바이스는 CSF가 신체 내에 남아 있을 때 명확하게 압력 또는 온도를 조절할 필요가 없다. 또한, 신체 내에는 실질적으로 순 흐름 상태가 없음으로 인해, 대상체의 신체 내에서 CSF 볼륨 변화가 없기 때문에, 정확한 흐름 제어가 필요하지 않다.
구조체를 완전히 이식함으로써, 구조체는 더 멸균되고, 더 허용 가능하고, 더 휴대 가능하며, 그 상태에서 유지하기 쉽다. 이식된 구조체들을 이용하면, 액체 사간(fluid dead space)이 없고, 막힐 수 있는 광범위한 배관이 없다.
가요성 구조체를 SAS 내로 도입할 때, 이의 가요성 특성은 더 소형 직경의 개구를 통해 신체 내로의 진입을 가능하게 할 수 있다.
능동 펌핑이 없는 경우들에서, 시스템은 그 구성이 더 견고하고 더 간단할 수 있다. 모놀리식 이식 펌프들을 이용하면, 이동 부품들은 단일 피스로 조합될 수 있으며, 이는 외측 펌프 시스템보다 더 간단하고 잠재적으로 더 견고하다.
대안적으로, 외부 시스템의 이점들은 구성요소들을 신속하게 그리고 큰 소동 교환, 수리 또는 조절하는 능력, 특정 배터리 전원과 같은 비생체적합성 재료를 이용하는 능력, 및 온도 또는 압력 제어를 위한 여과, 흐름 또는 전력을 위해 더 대용량으로 쉽게 구성하는 능력을 포함한다.
요법 및 치료 과정은 광범위할 수 있기 때문에, CSF에서 예를 들어 DPR의 낮은 수준이 달성되면, 본 발명은 이의 침습성이 덜하고, 이식 가능하고, 이동 가능하고, 저전력이고, 유지 보수가 적게 들며, 비구속적인 특성들이 적합한 장기적 사용을 제공한다.
대안적으로, 표적 단백질의 낮은 수준이 달성되면, 체외 시스템은 탈착되어 환자 이동성을 허용하고, 그 후 추가의 치료를 위해 재부착될 수 있다.
본 발명의 실시예들은 또한, 예를 들어, DPR이 대상체의 신체 내의 다른 위치들에 영향을 미칠 수 있기 전에 요법 또는 치료를 필요로 하는 특정 영역으로의 집중되거나 표적화된 흐름을 가능하게 한다. 예를 들어, 요추 영역에서 세포 독성이 확인되는 경우, 본 발명의 실시예들은 요추 영역에 국소적으로, DPR의 소스의 상류 또는 근처에 이식되어, 고통받는 영역을 치료(즉, 집중)할 수 있다. 특정 영역에 근접하게 구조체를 위치시키는 데 있어서의 이러한 선택성은 문제 영역에 제로화를 제공하면서 또한 CSF 매개 수송을 통한 독소 유도 손상의 확산을 감소시킨다.
바람직하게는, 구조체가 완전히 이식되면, 구조체는 또한 임의로 또는 대안적으로 의사 연속 또는 주기적 방식으로 CSF를 샘플링하는 데 사용될 수 있다. 이러한 특징은 대상체의 장기적인 모니터링 및 치료를 용이하게 한다. 대상체 내에 완전히 이식된 구조체를 갖는 것은 또한 독립형 진단 도구를 구성할 수 있다.
시스템들, 서브시스템들, 구성요소들 및 관련 처리 방법들의 다양한 조합 및 순열이 고려되고 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 본 발명의 실시예들은 신경계 및 비신경계 병리, 신경계 또는 비신경계 외상, 및/또는 신경계 결핍 및 비신경계 결핍을 치료하는 체외 방법을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 본 발명은 예를 들어 효소 분해에 의해, CSF로부터 독성 DPR 또는 다른 생체분자를 제거함으로써, 신경계 또는 비신경계 병리, 신경계 및 비신경계 외상, 및/또는 신경계 결핍 또는 신경계 결핍, 이를테면, 제한이 아닌 예시를 위해, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 이마관자엽 변성(FTD), 진행성 핵상성 마비(PSP), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 길랭-바레 증후군(GBS), 수막염, 뇌혈관 연축, 약물 과용 등을 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 방법은 생화학적 환경(예를 들어, 진균, 포자, 프리온, 펩티드, 박테리아, 바이러스, 항원, 혈액 세포, 독성 단백질, 용해 가스, 염증 매개체 등) 및/또는 포유류 대상체(예, 인간)에서 CSF의 물리적 특성(예를 들어, pH, 볼륨, 염도, 압력, 농도, 온도, 교질삼투압, 총 단백질 함량 등)의 동적 배치, 동역학적 배치, 및/또는 공간적 배치 중 하나 이상을 수정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 적용예들에서, 동적 수정은 분로를 통해 CSF를 제거하는 것, CSF 내의 (예를 들어, 독성) 생체분자의 농도를 감소시키는 것, 또는 CSF 내의 (예를 들어, 독성) 생체분자를 재분배하는 것, 및/또는 CSF 내의 흐름 패턴을 집중시키는 것 중 하나 이상에 의해 CSF 내의 (예를 들어 독성) 생체분자의 개선을 포함할 수 있다. 동적 수정의 일부 실시예들은 여과, 전하 분리, 자외선에의 노출, 적외선에의 노출, 핵 방사선에의 노출, 라만 산란, 동적 광 산란 등 중 하나 이상을 포함하는 물리화학적 공정들을 구현하는 것에 기초한 처리 방법을 포함할 수 있다. 동역학적 수정은 유량, 국부 유속, 포텐셜 에너지, 및/또는 광자 또는 화학적 여기 중 하나 이상에 영향을 미치는 것을 포함할 수 있다. 공간적 수정은 생물학적, 화학적, 및/또는 분자 구성성분들을 처리하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 공간적 수정을 위한 이러한 처리들은 분리, 분해, 멸균, 조사, 고정화, 격리, 무균 분리, 화학 반응, 분자 재구성, 탈응집, 국소 개질, 개체들의 조합 등을 포함할 수 있다.
동적 수정은 집중된 CSF 흐름을 구현하는 것에 기초한 처리 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 집중된 흐름은 흐름이 별개의 표적 위치(들)에서 하나 이상의 표적 종(예를 들어, 생체분자)의 농도를 감소시키도록 동작 가능하도록 구현될 수 있다. 다른 구현예들에서, 집중된 흐름은 흐름이 처리 위치(들)에서 표적 종들의 농도를 증가시키도록 동작 가능하도록 구현될 수 있다. 또 다른 구현예들에서, 집중된 흐름은 흐름이 한 위치로부터 또 다른 위치로의 표적 종들의 수송을 증가시키도록 동작 가능하도록 구현될 수 있다.
집중된 흐름을 수반하는 일부 구현예들에서, 조절 카트리지 또는 개선제를 함유하는 다른 구조체는 CSF가 (예를 들어, 복수의 카테터를 통해) 외부 조절 카트리지로 그리고 외부 조절 카트리지를 통해 능동적으로 펌핑되는 동안 지주막하 공간(SAS) 외부에 위치될 수 있고, 이에 따라 운동 뉴런 위치들에 CSF의 높은 순환이 제시된다.
공간적 수정(예를 들어, 화학적 구성성분의 수정)은 CSF 내의 생체분자를 효소적으로(예를 들면, 단백질분해적으로) 분해하도록 동작 가능한 개선제(예를들면, 효소)를 도입하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 개선제는 개선제의 순환 없이 SAS 내부 또는 SAS 외부의 CSF 생체분자에 도입될 수 있다. CSF는 자연적으로 정지상태 또는 실질적으로 정지상태 개선제 주위를 선택적으로 순환할 수 있거나, 능동적으로 순환될 수 있거나, 또는 수동적으로 순환될 수 있다. 개선제가 실질적으로 정지상태에 있는 예들에서, 개선제는 예를 들어, 개선제가 복수의 다공성 비즈의 외측 표면 상, 카트리지 내에 함유된 다공성 모놀리식 구조체 상 등에 발라지도록 (예를 들어, 고형) 기재 상에 배치될 수 있다. 카트리지는 카트리지를 빠져나가기 전에 개선제와 접촉하는 내인성 CSF의 유입을 가능하게 한다. 일부 변형안들에서, 공간적 수정은 개선 과정의 조합 및/또는 개선제들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 개선제가 기재에 결합될 때, CSF는 여과되고, 개선제를 거친 다음, 다시 여과될 수 있다. 일부 적용예들에서, 공간적 수정은 개선 과정과 집중 흐름의 조합 및/또는 개선제와 집중된 흐름의 조합을 포함할 수 있다.
공간적 수정(예를 들어, 화학적 구성성분의 수정)은 CSF 내에서 생체분자를 효소적으로(예를 들어, 단백질분해적으로) 분해하도록 동작 가능한 개선제를 도입 및 순환시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 개선제는 SAS 내에 전적으로 도입 및 순환될 수 있거나, SAS 내외로 도입 및 순환하는 것이거나, SAS 외부에서 전적으로 도입 또는 순환되는 것이 가능하다. 예를 들어, 일부 변형안들에서, 개선제는 다공성 백, 관형 디바이스, 및/또는 투석 유사(예를 들어, 투석 막) 카테터 내의 슬러리로서 체내(예를 들어, 요추낭 내)에 배치되는 복수의(예를 들어, 초상자성) 비즈의 외측 표면 상에 형성되거나 발라질 수 있다. 개선제가 발라진 비즈는 (예를 들어, 자기 인력을 사용하여, 능동적 펌핑 등에 의해) SAS 내에서 순환될 수 있다. CSF는 자연적으로 순환 개선제 주위를 순환할 수 있거나, 또는 능동적으로 또는 수동적으로 순환될 수 있다.
추가 실시예는 개선제를 순환시키지 않고 SAS 내에(예를 들어, 고형, 수축성 또는 가요성 기재 상에 또는 관형 구조체, 카트리지, 또는 카테터 내에) 개선제를 도입 또는 베치시키는 것을 포함하는 체내 치료 방법을 포함할 수 있다. 다양한 적용예들에서, CSF는 CSF는 전적으로 SAS 내에 유지될 수 있도록, 개선제의 존재 하에 자연적으로(예를 들어, 수동 순환에 의해) 순환할 수 있거나, CSF는 개선제의 존재 하에 CSF를 전적으로 SAS 내에서 능동적으로 펌핑하는 것에 의해 순환될 수 있거나, CSF는 개선제의 존재하에 CSF를 전적으로 SAS 내에서 수동적으로 펌핑하는 것에 의해 순환될 수 있거나; 또는 CSF는 개선제의 존재 하에 CSF를 능동적으로 또는 수동적으로 펌핑하는 것에 의해 순환될 수 있으며, 이는 SAS로부터 및 다시 SAS 내로 CSF를 펌핑하는 것을 포함할 수 있다.
CSF는 기재로부터 또는 기재 내로 혼입된 복수의 부속체들로부터 돌출하는 복수의 섬모들을 갖는 (예를 들어, 유압적으로- 또는 공압적으로) 팽창 가능한 기재의 존재 하에 순환할 수 있다. 섬모들 각각에 개선제가 발라질 수 있어, 기재가 주기적으로 팽창 및 수축함에 따라, CSF가 혼합될 수 있고 CSF 내의 임의의 생체분자가 개선제와 상호작용(예를 들어, 효소적으로 분해)할 수 있다.
CSF는 기재 내로 혼입된 복수의 노출 부속체들을 갖는 (예를 들어, 유압적으로- 또는 공압적으로) 팽창 가능한 기재의 존재 하에 순환할 수 있다. 노출 부속체들 각각에 개선제가 발라질 수 있어, 재가 주기적으로 팽창 및 수축함에 따라, CSF가 혼합될 수 있고 CSF 내의 임의의 생체분자가 노출 부속체들 상의 개선제와 상호작용(예를 들어, 효소적으로 분해)할 수 있다.
CSF는 기재의 내부에 부착된 복수의 섬유들을 갖는 관형 구조체의 존재 하에 순환될 수 있다. 섬유들 각각에 개선제가 발라질 수 있어, 구조체의 내부으로부터 신장되고 다시 구조체 내로 후퇴될 수 있다. CSF 내의 생체분자는 신장된 상태에서 섬유들 상의 개선제와 상호작용할 수 있다(예를 들어, 효소적으로 분해될 수 있다).
변형안들에서, 개선제는 SAS 내에 위치된 스텐트 또는 플레이트의 노출된 표면들에 가해져 스텐트를 통해 또는 플레이트를 가로질러 CSF를 순환시킨다. 일부 변형안들에서, CSF는 스텐트를 통해 또는 플레이트를 가로질러 자연적으로(예를 들어, 수동 순환에 의해) 순환할 있게 된다. 다른 변형안들에서, CSF는 스텐트를 통해 또는 플레이트를 가로질러 순환하기 전에 SAS의 외부에서 순환되고 SAS로 돌려보내질 수 있다. 본 발명의 일부 실시예들은 복수의 센서들 및 시스템 제어기에 의해 제어 가능한 다수의 펌프들, 밸브들, 및/또는 액추에이터들을 갖는 대량 흐름 시스템을 또한 포함하는 처리 방법을 포함할 수 있다.
다른 실시예들은 신경계 또는 비신경계 병리, 신경계 및 비신경계 외상, 또는 신경계 결핍 또는 비신경계 결핍을 앓고 있는 포유류 대상체를 치료하는 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에서, 본 방법은 대상체에서 집중된 흐름으로 CSF를 순환시키는 단계를 포함한다. 일부 적용예들에서, 개선제, 개선 기법들, 또는 이들의 조합들을 사용하여 CSF에서 독성 생체분자의 개선이 이루어진다. 다른 구현예들에서는, 개선제가 이용되지 않는다. 일부 구현예들에서, 집중된 흐름에서 CSF를 순환시키는 단계는, 자연적 흐름 수준들로 CSF을 순환시키는 단계, 지주막하 공간의 외부에서 CSF 흐름을 가능하게 하는 단계, 단지 지주막하 공간 내에 CSF 흐름을 제한하는 단계, 및/또는 수동 펌프를 사용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 예시적인 실시예가 본 명세서에 설명되었지만, 당업자는 구체적으로 전술된 것과는 별개로 본 발명의 다양한 다른 특징 및 이점을 이해할 것이다. 따라서, 전술한 것은 단지 본 발명의 원리를 예시하는 것이고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 구조적 요소 및 방법 단계의 모든 조합 및 치환을 포함하는 다양한 수정 및 추가가 당업자에 의해 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 첨부된 청구항들은 도시되고 설명된 특정 특징들에 의해 제한되지 않을 것이지만, 또한 수정들 및 그 등가물들을 포함하는 것으로 해석될 것이다.

Claims (126)

  1. 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 내의 독성 생체분자의 존재를 특징으로 하는 병리, 외상, 신경계 질환, 비신경계 질환, 또는 결핍 중 적어도 하나를 앓고 있는 포유류 대상체를, 개선제, 개선 기법, 또는 이들의 조합들을 사용하여 상기 CSF 내의 상기 독성 생체분자를 개선함으로써 치료하기 위한 방법으로서,
    병리, 외상, 신경계 질환, 비신경계 질환, 또는 결핍으로 이루어진 군으로부터 선택되는 병태의 위험, 진단, 예후, 또는 적어도 하나의 증상 중 적어도 하나를 갖는 환자를 선택하는 단계;
    상기 환자의 제1 위치로부터 소정 볼륨의 CSF를 제거하는 단계;
    상기 제거된 볼륨의 CSF를 카트리지를 이용하여 효소 작용에 의해 처리하는 단계; 및
    상기 처리된 볼륨의 CSF를 제2 위치에서 상기 환자로 돌려보내는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    센서를 사용하여 상기 처리된 볼륨의 CSF의 특성을 측정하는 단계를 더 포함하며,
    상기 제1 위치는 상기 환자의 요추 CSF 공간을 포함하고;
    상기 제2 위치는 상기 환자의 경추의 CSF 공간 또는 뇌실의 CSF 공간 중 적어도 하나를 포함하며;
    상기 처리된 볼륨의 CSF는 상기 소정 볼륨의 CSF가 제거되는 속도와 실질적으로 동일한 속도로 상기 환자로 돌려보내지는 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 CSF를 상기 카트리지를 통과해 연속적으로 또는 가역적으로 흐르게 하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 단계들은 적어도 부분적으로 동시에 일어나는 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 처리를 중단하기 위한 하나 이상의 기준이 충족될 때까지, 상기 제거하는 단계, 처리하는 단계, 및 돌려보내는 단계를 반복하는 것을 더 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 처리된 볼륨의 CSF를 게터(getter)로 여과하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    측정된 액체 특성이 미리 결정된 임계치를 충족시키거나 초과하는 것에 기초하여 처리 동작상 파라미터들의 세트 중 적어도 하나의 파라미터를 업데이트하는 단계를 더 포함하며, 상기 동작상 파라미터들은 상기 환자의 CSF 공간 이내에서 특정 압력, 특정 볼륨 변화, 또는 특정 유속 중 적어도 하나를 유지시키도록 셋팅되는 것인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 신경계 질환은 근위축성 축삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 이마관자엽 변성(FTD), 진행성 핵상성 마비(PSP), 헌팅턴병(HD), 파킨슨병(PD), 암, 두개내 전이성 질환(IMD), 당뇨병, 3형 당뇨, 루푸스, 중독, 외상, 만성 외상성 뇌병증(CTE), 세균성 수막염, 동맥류, 뇌졸중, 뇌혈관 연축, 및 외상성 뇌 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 소정 볼륨의 CSF를 처리하는 단계는 타우, 시스 p-타우, 아베타, TDP-43, SOD1, DPR, 신경세사, 및 알파-시누클레인으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 제거, 감소, 변경, 격리(sequestering), 분해(digesting), 중화, 또는 비활성화하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 소정 볼륨의 CSF를 처리하는 단계는 크기 여과, 이온 여과, 접선 흐름 여과, 역류 접선 흐름 여과, 한외여과, 노치(notch) 여과, 직렬 여과, 또는 캐스케이드 여과 중 적어도 하나를 사용하여 상기 소정 볼륨의 CSF를 여과하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 소정 볼륨의 CSF를 처리하는 단계는, 폐기물을 제거하는 것, 상기 소정 볼륨의 CSF에 효소 분해를 가하는 것, 항체의 사용과 함께 또는 항체의 사용 없이 상기 소정 볼륨의 CSF에 생친화 상호작용을 가하는 것, 상기 소정 볼륨의 CSF에 자외선 방사를 가하는 것, 상기 소정 볼륨의 CSF에 열 또는 냉기 또는 온도 변화를 가하는 것, 상기 소정 볼륨의 CSF에 적어도 하나의 전자기장을 도입하는 것, 상기 소정 볼륨의 CSF에 압력 변화를 가하는 것, 상기 소정 볼륨의 CSF에 pH 변화를 가하는 것, 또는 상기 소정 볼륨의 CSF에 적어도 하나의 조작제를 단독으로 또는 적어도 하나의 생체친화제와 조합하여 가하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조작제는 자성 비즈, 나노입자 및 광학 집게로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제거되는 CSF의 볼륨은 약 1 mL 내지 약 200 mL인 것인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 제거되는 CSF의 볼륨은 상기 처리된 CSF가 돌려보내지는 볼륨 이상인 것인, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 제거하는 단계는 약 0.1 mL/분 내지 약 100 mL/분의 유속을 포함하는 것인, 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 환자로부터 상기 소정 볼륨의 CSF를 제거하는 단계 후 제1 길이의 시간을 기다리는 단계; 및
    상기 처리된 볼륨의 CSF를 상기 환자로 돌려보내는 단계 후 제2 길이의 시간을 기다리는 단계를 더 포함하는, 방법.
  17. 포유류 대상체와 액체 연통하여 사용하기 위한 뇌척수액(CSF) 개선 시스템으로서,
    기재; 및
    CSF 개선제 - 상기 CSF 개선제는 상기 기재 상 또는 상기 기재 이내 중 적어도 하나에 배치됨 - 를 포함하는, 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 상기 기재는 카트리지를 포함하는 것인, 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 상기 개선제는 상기 카트리지 내에 배치된 효소 또는 상기 카트리지의 내부 표면 상에 발라진 효소 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 시스템.
  20. 제18항에 있어서, 상기 개선제는 상기 카트리지 내에 배치된 Pin1, 엑소솜, 또는 생세포 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 시스템.
  21. 제18항에 있어서, 상기 카트리지는 다공성 벽을 포함하는 것인, 시스템.
  22. 제21 항에 있어서, 상기 개선제는 상기 다공성 벽에 의해 함유되는 것인, 시스템.
  23. 제17항에 있어서, 상기 개선제는 효소 분해에 의해 CSF 내에 존재하는 생체분자를 개질시키거나 분해하는 것인, 시스템.
  24. 제23항에 있어서, 상기 개선제는 상기 생체분자의 효소 분해를 위한 프로테아제를 포함하는 효소를 포함하는 것인, 시스템.
  25. 제24항에 있어서, 상기 프로테아제는 트립신; 엘라스타제; 카텝신; 클로스트리파인; 칼파인(칼파인-2를 포함함); 카스파제(카스파제-1, 카스파제-3, 카스파제-6, 카스파제-7, 및 카스파제-8을 포함함); M24 동족체; 인간 기도 트립신 유사 펩티다제; 프로테이나제 K; 서몰리신; Asp-N 엔도펩티다제; 키모트립신; LysC; LysN; 글루타밀 엔도펩티다제, 스타필로코칼 펩티다제, arg-C 프로테이나제; 프롤린-엔도펩티다제; 트롬빈; 카텝신 E, S, B, K, L1; 조직 타입 A; 헤파리나제; 그랜자임(그랜자임 A를 포함함); 메프린 알파; 펩신; 엔도티아펩신, 칼리크레인-6; 칼리크레린-5; 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  26. 제17항에 있어서, 상기 포유류 대상체 내에 완전히 또는 부분적으로 이식 가능한 것인, 시스템.
  27. 제17항에 있어서, 상기 기재는 상기 대상체 이내의 카테터 기반 이식을 용이하게 하기 위해 수축성 또는 가요성인 것 중 적어도 하나인 것인, 시스템.
  28. 제17항에 있어서, 상기 기재는 복수의 섬모들을 포함하는 것인, 시스템.
  29. 제28항에 있어서, 상기 섬모들은 상기 기재의 외측 쉘 부분으로부터 돌출하는 것인, 시스템.
  30. 제28항에 있어서, 상기 섬모들은 상기 기재로부터 신장 가능하거나 후퇴 가능한 것 중 적어도 하나인 섬유들 또는 솔섬유들 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 시스템.
  31. 제17항에 있어서, 복수의 비즈가 상기 기재 이내에 또는 상기 기재 상에 배치되거나 상기 기재를 포함하는 것인, 시스템.
  32. 제31항에 있어서, 상기 비즈는 초상자성 비즈를 포함하는 것인, 시스템.
  33. 제17항에 있어서, 상기 기재는 투석 막 카테터 또는 다공성 백을 포함하는 것인, 시스템.
  34. 제17항에 있어서, 상기 기재는 상기 개선제를 함유하는 관형 디바이스를 포함하는 것인, 시스템.
  35. 제17항에 있어서, 상기 기재는 복수의 부속체들을 포함하는 것인, 시스템.
  36. 제17항에 있어서,
    CSF를 샘플링하는 것;
    상기 개선제를 도입, 제거, 또는 보충하는 것;
    상기 기재를 도입 또는 제거하는 것;
    약물을 도입하는 것; 또는
    약물을 만성적으로 유지하는 것 중 적어도 하나를 위한 적어도 하나의 피하 포트를 더 포함하는, 시스템.
  37. 제17항에 있어서, 상기 기재를 가로지르는 CSF 액체 흐름을 증대시키기 위한 적어도 하나의 접근 포트를 포함하는 적어도 하나의 CSF 액체 루프를 더 포함하는, 시스템.
  38. 제37항에 있어서, 상기 CSF 액체 루프에는 제1 접근 포트 및 제2 접근 포트가 제공되는 것인, 시스템.
  39. 제37항에 있어서, 상기 CSF 액체 루프 내에 위치되는 적어도 하나의 센서를 더 포함하는, 시스템.
  40. 제39항에 있어서, 상기 센서는 온도 센서, 압력 센서, pH 센서, UV 센서, IR 센서, 난류 센서, 라만 산란 센서, 동적 광산란 센서, 구성 농도 센서, 흐름 센서, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  41. 제17항에 있어서, 상기 CSF 액체 루프 이내에 위치되는 펌프, 밸브, 또는 액추에이터 중 적어도 하나를 더 포함하는, 시스템.
  42. 제41항에 있어서, 상기 펌프는 연동 펌프, 로터리 베인 펌프, 아르키메데스 스크류, 공기 블래더, 공압 블래더, 유압 블래더, 변위 펌프, 전동 펌프, 수동 펌프, 자동 펌프, 무밸브 펌프, 양방향 펌프, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  43. 제41항에 있어서, 상기 밸브는 일방향 밸브, 바이커스피드 밸브, 트리커스피드 밸브, 루비 밸브, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  44. 제17항에 있어서, 센서, 펌프, 또는 액추에이터 중 적어도 하나에 동작 가능하게 커플링된 시스템 제어기를 더 포함하는, 시스템.
  45. 제44항에 있어서, 상기 시스템 제어기는 개루프 제어기, 폐루프 제어기, PID 제어기, PID 임계치 제어기, 시스템 식별 알고리즘, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 시스템.
  46. 제17항에 있어서, 상기 기재는 스텐트를 포함하는 것인, 시스템.
  47. 제17항에 있어서, 펌프 및 액추에이터 중 적어도 하나를 더 포함하는, 시스템.
  48. 제17항에 있어서, 상기 포유류 대상체 이내에서 CSF의 압력 또는 흐름 중 적어도 하나를 유지시키기 위한 제어 시스템을 더 포함하며, 상기 제어 시스템은:
    프로그래머블 메모리;
    데이터 핸들링 시스템; 및
    통신 서브시스템을 더 포함하는 것인, 시스템.
  49. 제17항에 있어서, CSF 순환 시스템을 더 포함하며, CSF 유도 시스템이:
    펌프;
    배관;
    T 밸브들, 역류 방지 밸브들, 또는 차단 밸브들 중 하나 이상; 및
    접근 포트들 또는 피하 접근 포트들 중 하나 이상을 포함하는 것인, 시스템.
  50. 제17항에 있어서, 경추 카테터, 요추 카테터, 또는 뇌실 카테터 중 적어도 하나를 더 포함하는, 시스템.
  51. 포유류 대상체와 액체 연통하여 사용하기 위한 뇌척수액(CSF) 개선 시스템으로서, 상기 시스템은 상기 CSF의 집중된 흐름을 제공하도록 동작 가능하고,
    흐름 제어기,
    카테터,
    펌프, 또는
    액체 흐름을 수정하기 위한 구조체 중 적어도 하나 이상을 포함하는, 시스템.
  52. 제51항에 있어서, 지주막하 공간에 대한 복수의 별개의 액체 접근점들에 위치되는 복수의 카테터들을 더 포함하는, 시스템.
  53. 제52항에 있어서, 상기 액체 접근점들은 상기 대상체의 측뇌실 및 요추낭 내에 위치되는 것인, 시스템.
  54. 제52항에 있어서, 상기 액체 접근점들은 상기 대상체의 대조(cisterna magna) 및 요추낭 내에 위치되는 것인, 시스템.
  55. 제52항에 있어서, 상기 액체 접근점들은 상기 대상체의 대조 및 이마엽 내에 위치되는 것인, 시스템.
  56. 제52항에 있어서, 상기 액체 접근점들은 상기 대상체의 측두 지주막하 공간 내에 위치되는 것인, 시스템.
  57. 제52항에 있어서, 상기 액체 접근점들은 상기 대상체의 경추 지주막하 공간 및 요추낭 내에 위치되는 것인, 시스템.
  58. 제52항에 있어서, 수동 펌프, 내부 능동 펌프, 또는 수동 흐름 수정기 중 적어도 하나 이상이 실질적으로 지주막하 공간 이내에 이식되는 것인, 시스템.
  59. 포유류 대상체와 액체 연통하여 사용하기 위한 뇌척수액(CSF) 개선 시스템으로서, 상기 시스템은 상기 CSF의 집중된 흐름을 제공하기 위한 것이고,
    기재;
    CSF 개선제 - 상기 CSF 개선제는 상기 기재 상 또는 상기 기재 이내 중 적어도 하나에 배치됨 -; 및
    다음:
    흐름 제어기,
    카테터,
    펌프, 또는
    유체 흐름을 수정하기 위한 구조체 중 적어도 하나 이상을 포함하는, 뇌척수액(CSF) 개선 시스템.
  60. 뇌척수액(CSF) 내의 독성 생체분자의 존재를 특징으로 하는 병리, 외상, 신경계 질환, 비신경계 질환, 또는 결핍 중 적어도 하나를 앓고 있는 포유류 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 개선제, 개선 기법, 또는 이들의 조합들을 사용하여 상기 CSF 내의 상기 독성 생체분자의 개선을 포함하는, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 상기 액체 내의 초기 독성 생체분자 함량이 감소된 후 상기 CSF 내의 감소된 독성 생체분자 함량을 유지시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  62. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 개선은 상기 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것은 프로테아제를 사용하여 상기 독성 생체분자를 효소적으로 분해시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
  64. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 개선은:
    Pin1, 엑소솜, 또는 생세포 중 적어도 하나를 카트리지 내에 배치시키는 것; 및
    상기 CSF 내의 독성 생체분자를 상기 카트리지를 통해 순환시키는 것을 포함하는 것인, 방법.
  65. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 적어도 일부를 여과해내기 위해 상기 CSF를 전하 또는 크기 여과하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  66. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 적어도 일부를 여과해내기 위해 상기 CSF의 항체 또는 나노바디 처리를 더 포함하는, 방법.
  67. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 적어도 일부를 걸러내기 위해 효소 및 전하 또는 크기 여과 방법들의 조합을 더 포함하는, 방법.
  68. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 개선은 상기 대상체의 뇌실 내에서 적어도 부분적으로 일어나는 것인, 방법.
  69. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 개선은 상기 대상체의 뇌 지주막하 공간 내에서 적어도 부분적으로 일어나는 것인, 방법.
  70. 제60항에 있어서, 상기 독성 생체분자의 개선은 상기 대상체의 요추 영역 내에서 적어도 부분적으로 일어나는 것인, 방법.
  71. 제60항에 있어서, 상기 개선제는 대상체에서 지주막하 공간 이내에서 상기 CSF와 액체 접촉하는 것인, 방법.
  72. 제60항에 있어서, 상기 CSF의 자연 발생 흐름을 증대시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  73. 제60 항에 있어서, 상기 개선제는 고형, 수축성, 또는 가요성 구조체 상에 배치되는 것인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 구조체는 기재, 섬모, 기재로부터 연장되는 섬모들, 섬유, 기재로부터 연장된 섬유들, 부속체, 기재로부터 연장되는 부속체들, 천공, 비드, 쌍안정 모놀리식 구조체, 노출 부속체, 스텐트, 카테터, 카트리지, 슬러리, 및 이들의 조합들 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 방법.
  75. 제73항에 있어서, 상기 구조체는 카테터 기반 이식에 의해 상기 대상체 내서 이식 가능한 것인, 방법.
  76. 제73항에 있어서, 상기 구조체는 표면 상의 섬모들을 포함하며, 이 표면은 유압적으로 활성화 가능한 표면, 공압적으로 활성화 가능한 표면, 및 형상 기억 표면으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 상기 표면은 내측 코어를 둘러싸는 외측 쉘을 포함하며, 상기 방법은:
    상기 섬모들이 위치되는 상기 외측 쉘을 팽창시는 단계;
    상기 내측 코어와 상기 외측 쉘 사이에 위치되는 CSF가 상기 섬모들을 지나도록 상기 내측 코어를 팽창시키는 단계; 및
    상기 내측 코어 및 상기 외측 쉘을 수축시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  78. 제73항에 있어서, 상기 구조체는 섬유들을 포함하며, 상기 방법은 상기 섬유들을 전달 디바이스 이내로부터 상기 CSF 내로 신장시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 섬유들을 상기 전달 디바이스 내로 후퇴시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  80. 제73항에 있어서, 상기 구조체는 부속체들을 갖는 모놀리식 쌍안정 구조체을 포함하는 것인, 방법.
  81. 제80항에 있어서,
    일체형 쌍안정 구조체를 확대시켜 상기 부속체들을 상기 액체 내로 전개하고 상기 모놀리식 쌍안정 구조체로부터 노출시키는 단계; 및
    상기 모놀리식 쌍안정 구조체를 수축시켜 상기 부속체들을 후퇴시키고 상기 CSF 내에서 혼합 모션을 제공하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  82. 제60항에 있어서, 상기 개선 기술은:
    상기 대상체에서 지주막하 공간의 외부에 개선제를 도입하는 단계; 및
    CSF의 순환이 상기 개선제를 지날 수 있게 하거나 유도하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  83. 제82항에 있어서, CSF의 순환은 능동 또는 수동 펌프를 사용하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  84. 제82항에 있어서, CSF의 순환은:
    상기 개선제를 카테터 또는 카트리지 내에 배치시키는 단계; 및
    CSF를 상기 카테터 또는 상기 카트리지를 통과해 흐르게 하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  85. 제84항에 있어서, 처리된 CSF를 상기 지주막하 공간으로 돌려보내는 단계를 더 포함하는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, CSF의 순환 및 처리된 CSF를 돌려보내는 단계는 복수의 카테터들에 의해 상기 지주막하 공간에 접근하는 복수의 카테터 삽입 위치들을 통해 CSF를 수송하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  87. 제85항에 있어서, CSF의 순환 및 처리된 CSF를 돌려보내는 단계는 다중 루멘 카테터 배열체에 의해 상기 지주막하 공간에 접근하는 적어도 단일의 카테터 삽입 위치를 통해 CSF를 수송하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  88. 제85항에 있어서, CSF의 순환 및 처리된 CSF를 돌려보내는 단계는 제어되는 액체 흐름을 유지하기 위한 능동 또는 수동 펌핑에 의한 능동 순환을 포함하는 것인, 방법.
  89. 제60항에 있어서, 상기 CSF의 자연 발생 흐름을 증대시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 CSF의 상기 자연 발생 흐름을 증대시키는 단계는 액체 흐름의 위상, 방향, 또는 진폭 중 적어도 하나를 증대시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  91. 제89항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 CSF를 통과해 개선제를 순환시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  92. 제89항에 있어서, 상기 증대된 흐름은 집중된 흐름을 포함하는 것인, 방법.
  93. 제60항에 있어서, 상기 개선 기법은 CSF를 상기 지주막하 공간 내의 제1 위치로부터 상기 지주막하 공간 내의 제2 위치로의 흐름으로 순환시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 흐름은 실질적으로 상기 지주막하 공간 이내에 유지되는 것인, 방법.
  95. 제93항에 있어서, CSF를 순환시키는 단계는 자동 블래더 펌프를 사용하여 상기 CSF를 능동적으로 수송하하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  96. 제93항에 있어서, CSF가 상기 지주막하 공간의 외부에서 순환할 수 있게 하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  97. 제93항에 있어서, CSF를 흐름으로 순환시키는 단계는 CSF를 자연적 유속으로 순환시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  98. 제93항에 있어서, CSF는 저농도의 생체분자를 갖는 제1 위치로부터 보다 고농도의 상기 생체분자를 갖는 위치로 순환하는 것인, 방법.
  99. 제93항에 있어서, CSF는 고농도의 생체분자를 갖는 제1 위치로부터 보다 저농도의 상기 생체분자를 갖는 위치로 순환하는 것인, 방법.
  100. 제60항에 있어서, 상기 개선제는 상기 대상체에서 상기 CSF를 통과해 순환되는 것인, 방법.
  101. 제100항에 있어서, 상기 개선제는 자연적 흐름 수준으로 흘러 상기 CSF를 통과해 순환되는 것인, 방법.
  102. 제100항에 있어서, 상기 개선제는 상기 대상체에서 지주막하 공간의 외부에서 상기 CSF를 통과해 순환되는, 방법.
  103. 제100항에 있어서, 상기 개선제는 상기 대상체에서 실질적으로 지주막하 공간 이내에서 상기 CSF를 통과해 순환되는, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상기 개선제를 상기 지주막하 공간 이내에서 상기 CSF를 통과해 순환시키는 단계는:
    상기 개선제를 포함하는 복수의 비즈를 제공하는 단계;
    상기 비즈를 상기 지주막하 공간 이내의 상기 CSF로 도입시키는 단계; 및
    상기 비즈에 움직임을 부여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 비즈를 상기 CSF로 도입시키는 단계는 상기 비즈를 투석 막 카테터 또는 다공성 백 이내에 담는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  106. 제104항에 있어서, 상기 비즈를 상기 CSF로 도입시키는 단계는 상기 비즈를 슬러리 내에 도입시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  107. 제104항에 있어서, 상기 비즈를 상기 CSF로 도입시키는 단계는 상기 비즈를 관형 디바이스 내에 담는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  108. 제104항에 있어서, 상기 비즈를 상기 CSF로 도입시키는 단계는 상기 비즈를 다중 루멘 카테터 내에 담는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  109. 제108항에 있어서,
    상기 비즈를 공급 저장소로부터 상기 다중 루멘 카테터의 제1 루멘로 도입시키는 단계;
    상기 비즈를 상기 다중 루멘 카테터의 상기 제1 루멘을 통과하고 상기 제2 루멘을 통과해 순환시키는 단계; 및
    상기 비즈를 상기 제2 루멘으로부터 수용 저장소로 도입시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  110. 제109항에 있어서, 상기 다중 루멘 카테터의 상기 제1 루멘 및 상기 제2 루멘은 상기 비즈가 기공들을 통과하는 것을 방지하면서 생체분자가 상기 기공들을 통과할 수 있게 하는 크기의 복수의 기공들을 포함하는 것인, 방법.
  111. 제108항에 있어서, 상기 다중 루멘 카테터는 역류 흐름을 가능하게 하도록 동작 가능한 것인, 방법.
  112. 제102항에 있어서, 상기 개선제를 상기 지주막하 공간의 외부에서 CSF를 통과해 순환시키는 단계는:
    상기 개선제를 포함하는 복수의 비즈를 제공하는 단계;
    상기 비즈를 상기 지주막하 공간 외부의 상기 CSF로 도입시키는 단계; 및
    상기 비즈를 순환시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  113. 제112항에 있어서, 시린지를 사용하여 비즈를 첨가하는 단계 또는 비즈를 제거하는 단계 중 적어도 하나를 더 포함하는, 방법.
  114. 신경계 병리, 외상, 또는 결핍을 앓고 있는 포유류 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에서 집중된 흐름으로 뇌척수액(CSF)을 순환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 개선제, 개선 기법, 또는 이들의 조합들을 사용하여 상기 CSF 내의 독성 생체분자를 개선하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  116. 제114 항에 있어서, 개선제가 이용되지 않는, 방법.
  117. 제114항에 있어서, CSF를 집중된 흐름으로 순환시키는 단계는 CSF를 자연적 흐름 수준으로 순환시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  118. 제114항에 있어서, CSF를 집중된 흐름으로 순환시키는 단계는 CSF가 상기 지주막하 공간의 외부에서 흐를 수 있게 하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  119. 제114항에 있어서, CSF를 집중된 흐름으로 순환시키는 단계는 CSF 흐름을 상기 지주막하 공간 이내에서만 제한하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  120. 제114항에 있어서, CSF를 집중된 흐름으로 순환시키는 단계는 수동 펌프를 사용하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  121. 포유류 대상체로부터 채취된 뇌척수액(CSF)의 개선에 사용하기 위한 키트로서,
    상기 대상체의 제1 위치에 제거 가능하게 부착 가능한 뇌실선 부분;
    상기 대상체 상의 제2 위치에 제거 가능하게 부착 가능한 요추선 부분;
    상기 뇌실선 부분과 상기 요추선 부분 사이에서 액체 연통하는 순환 시스템 - 상기 순환 시스템은 상기 CSF의 개선을 위한 개선제를 함유하는 카트리지를 선택 사항으로 포함함 - 을 포함하는, 키트.
  122. 제121항에 있어서, 상기 뇌실선 부분은:
    뇌실 카테터;
    상기 뇌실 카테터에 제거 가능하게 부착 가능한 하나 이상의 카테터 어댑터;
    피하 접근 포트; 및
    피하 접근 니들을 포함하는 것인, 키트.
  123. 제122항에 있어서, 복막 카테터를 더 포함하는, 키트.
  124. 제121항에 있어서, 상기 요추선 부분은:
    요추 카테터
    상기 요추 카테터에 제거 가능하게 부착 가능한 하나 이상의 카테터 어댑터;
    피하 접근 포트; 및
    피하 접근 니들을 포함하는 것인, 키트.
  125. 제124항에 있어서, 복막 카테터를 더 포함하는, 키트.
  126. 제121항에 있어서,
    모니터링 하드웨어; 또는
    상기 CSF를 채취하고, 상기 CSF를 순환시키며, 상기 CSF를 상기 대상체로 돌려보내는 펌핑 디바이스 중 적어도 하나를 더 포함하는, 키트.
KR1020217036733A 2019-04-11 2020-04-10 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템 KR20220011123A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962832486P 2019-04-11 2019-04-11
US62/832,486 2019-04-11
US202062960861P 2020-01-14 2020-01-14
US62/960,861 2020-01-14
PCT/US2020/027683 WO2020210634A1 (en) 2019-04-11 2020-04-10 Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220011123A true KR20220011123A (ko) 2022-01-27

Family

ID=72750853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217036733A KR20220011123A (ko) 2019-04-11 2020-04-10 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템

Country Status (8)

Country Link
US (2) US11278657B2 (ko)
EP (1) EP3952947A1 (ko)
JP (1) JP2022526671A (ko)
KR (1) KR20220011123A (ko)
CN (1) CN114007665A (ko)
AU (1) AU2020271894A1 (ko)
CA (1) CA3136648A1 (ko)
WO (1) WO2020210634A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3056201A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Irras Ab Fluid exchange system and related methods
EP3826650A4 (en) 2018-07-23 2022-07-27 Enclear Therapies, Inc. METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
CN113164563A (zh) 2018-07-23 2021-07-23 因柯利尔疗法公司 神经性病症的治疗方法
AU2022297513A1 (en) * 2021-06-23 2024-01-18 Enclear Therapies, Inc. Method of regulating gene expression
WO2023003888A1 (en) * 2021-07-19 2023-01-26 Enclear Therapies, Inc. Csf diagnostics platform
US20230218812A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-13 John O. Tate Methods for treating alzheimer's disease
US11944736B2 (en) * 2022-01-11 2024-04-02 John O. Tate Methods for treating Alzheimer's disease
WO2023168347A2 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 BrainSpace, Inc. Assemblies and associated methods for re-circulation of body fluids including therapeutic filtration or conditioning
WO2023183431A1 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Enclear Therapies, Inc. System and method for managing cancer cells in csf

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4830849A (en) * 1980-04-14 1989-05-16 Thomas Jefferson University Extravascular circulation of oxygenated synthetic nutrients to treat tissue hypoxic and ischemic disorders
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4382445A (en) 1980-12-04 1983-05-10 Cosmos Research Associates Physiological fluid shunt system and improvements therefor
US4517288A (en) 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
US4655745A (en) 1985-07-29 1987-04-07 Corbett Joseph E Ventricular catheter
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
CA1291031C (en) 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4950232A (en) 1987-08-11 1990-08-21 Surelab Superior Research Laboratories Cerebrospinal fluid shunt system
DE69007465T2 (de) 1989-10-11 1994-10-20 Baxter Int Integrierter intrakranialer druckmonitor und drainagekatheter.
US5023264A (en) 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5130307A (en) 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5221670A (en) 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5233036A (en) 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
GB9103430D0 (en) 1991-02-19 1991-04-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5162333A (en) 1991-09-11 1992-11-10 American Home Products Corporation Aminodiesters of rapamycin
US5177203A (en) 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5411967A (en) 1992-10-13 1995-05-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5262423A (en) 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5504091A (en) 1993-04-23 1996-04-02 American Home Products Corporation Biotin esters of rapamycin
US5378836A (en) 1993-10-08 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin oximes and hydrazones
US5373014A (en) 1993-10-08 1994-12-13 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5391730A (en) 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5405316A (en) 1993-11-17 1995-04-11 Magram; Gary Cerebrospinal fluid shunt
US5385908A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385910A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385909A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5389639A (en) 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US20030044396A1 (en) 1998-04-21 2003-03-06 Elia James P. Methods for treating diseases and increasing longevity
US6136548A (en) 1994-11-22 2000-10-24 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods for identifying useful T-PA mutant derivatives for treatment of vascular hemorrhaging
US5491231A (en) 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5531673A (en) 1995-05-26 1996-07-02 Helenowski; Tomasz K. Ventricular catheter
US5780462A (en) 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
US20060025726A1 (en) 1996-06-04 2006-02-02 Vance Products Incorporated, D/B/A Cook Urological Incorporated Implantable medical device with pharmacologically active layer
US20040068241A1 (en) 1996-06-04 2004-04-08 Fischer Frank J. Implantable medical device
EP0906129B1 (en) 1996-06-04 2002-08-28 Cook Incorporated Implantable medical device
US6689085B1 (en) 1996-07-11 2004-02-10 Eunoe, Inc. Method and apparatus for treating adult-onset dementia of the Alzheimer's type
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US6030358A (en) 1997-08-08 2000-02-29 Odland; Rick Matthew Microcatheter and method for site specific therapy
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
US5957912A (en) 1998-04-16 1999-09-28 Camino Neurocare, Inc. Catheter having distal stylet opening and connector
AU3771700A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Regents Of The University Of California, The Methods for treating neurodegenerative disorders using aspartyl protease inhibitors
US6193691B1 (en) 1999-03-30 2001-02-27 Depuy Orthopaedics, Inc. Catheter system
AU783158B2 (en) 1999-08-24 2005-09-29 Ariad Pharmaceuticals, Inc. 28-epirapalogs
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
WO2001034816A1 (en) 1999-10-29 2001-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Rapamycin analogs
US20020025521A1 (en) 1999-11-29 2002-02-28 Lu Kun Ping Pin1 as a marker for abnormal cell growth
US7769420B2 (en) 2000-05-15 2010-08-03 Silver James H Sensors for detecting substances indicative of stroke, ischemia, or myocardial infarction
US6696488B2 (en) 2000-08-11 2004-02-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. (Hydroxyethyl)ureas as inhibitors of alzheimer's β-amyloid production
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
ATE452678T1 (de) 2001-03-01 2010-01-15 David A Watson Das einwachsen verhindernde verweilkatheteranordnung
US7025739B2 (en) 2001-08-09 2006-04-11 Integra Lifesciences Corporation System and method for treating elevated intracranial pressure
AU2002313778A1 (en) 2001-08-21 2003-03-03 Eunoe, Inc. Combined drug and csf removal therapies and systems
WO2003057218A1 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Novartis Ag Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases comprising rapamycin and derivatives thereof
US6913589B2 (en) 2002-01-14 2005-07-05 Codman & Shurtleff, Inc. Multi-catheter insertion device and method
US7037288B2 (en) 2002-01-14 2006-05-02 Codman & Shurtleff, Inc. Anti-block catheter
AU2003249682A1 (en) 2002-06-03 2003-12-19 Als Therapy Development Foundation Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
US20040220543A1 (en) 2002-12-23 2004-11-04 Medtronic, Inc. Trailing system for evaluation of the efficacy of the treatment
EP1596895B1 (en) 2003-02-18 2009-02-04 Medtronic, Inc. Occlusion resistant hydrocephalic shunt
US20040236309A1 (en) 2003-05-19 2004-11-25 Benson Yang Mesh ventricular catheter with antithrombogenic coating
US7686780B2 (en) 2003-09-26 2010-03-30 New York University System and method for correction of intracerebral chemical imbalances
US8057401B2 (en) 2005-02-24 2011-11-15 Erich Wolf System for transcutaneous monitoring of intracranial pressure
JP4964771B2 (ja) 2004-07-20 2012-07-04 メドトロニック，インコーポレイテッド 脳脊髄液排液装置
US20070173787A1 (en) 2005-11-01 2007-07-26 Huang Mark C T Thin-film nitinol based drug eluting stent
US8206334B2 (en) 2006-01-31 2012-06-26 Kralick Francis A Implantable micro-system for treatment of hydrocephalus
US20080082036A1 (en) 2006-04-25 2008-04-03 Medtronic, Inc. Cerebrospinal fluid shunt having long term anti-occlusion agent delivery
US9770180B2 (en) 2006-08-17 2017-09-26 Milan Radojicic System and method for monitoring and delivering therapeutics to the spinal cord
US20080051691A1 (en) 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
WO2008105959A2 (en) * 2006-10-09 2008-09-04 Neurofluidics, Inc. Cerebrospinal fluid purification system
US10695545B2 (en) * 2006-10-09 2020-06-30 Minnetronix, Inc. Systems and methods for the conditioning of cerebrospinal fluid
TW200907056A (en) 2007-03-28 2009-02-16 Astrazeneca Ab New method
US8366652B2 (en) 2007-08-17 2013-02-05 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods including infection-fighting and monitoring shunts
US7887503B2 (en) 2007-11-20 2011-02-15 Mark Geiger Method and apparatus for removing harmful proteins from a mammalian's ventricular cerebrospinal fluid
EP2320987A1 (en) 2008-07-29 2011-05-18 Medtronic, Inc. Apheresis of a target molecule from cerebrospinal fluid
US20170157038A1 (en) 2008-11-13 2017-06-08 Gholam A. Peyman Ophthalmic drug delivery method
US20110033463A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Medtronic, Inc. Apheresis, administration of agent, or combination thereof
WO2011085406A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Mithridion, Inc. Compounds and compositions for cognition-enhancement, methods of making, and methods of treating
WO2011114260A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Pfizer Inc. Cerebrospinal fluid purification system
US10195578B2 (en) 2010-12-03 2019-02-05 The University Of Tokyo Peptide library production method, peptide library, and screening method
US20120238837A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware System, devices, and methods for real-time monitoring of cerebrospinal fluid for markers of progressive conditions
WO2012145428A2 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Washington University Altering protein concentrations in cerebrospinal fluid and/or brain interstitial fluid
US10942184B2 (en) * 2012-10-23 2021-03-09 Caris Science, Inc. Aptamers and uses thereof
EP2943225A4 (en) * 2013-01-09 2016-07-13 Ionis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING SMN2 DISTRIBUTION IN THE BODY OF A PATIENT
US20140207043A1 (en) 2013-01-22 2014-07-24 Alcyone Lifesciences, Inc. Systems and methods for shunting fluid
US9448232B2 (en) 2013-01-24 2016-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for detecting C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion positive frontotemporal lobar degeneration or C9ORF72 hexanucleotide repeat expansion positive amyotrophic lateral sclerosis
CA2897711C (en) * 2013-02-12 2020-04-28 Toray Industries, Inc. Blood purification column
WO2014159247A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Di-amino acid repeat-containing proteins associated with als
US20140303455A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Pharmaco-Kinesis Corporation Multipurpose cerebrospinal fluid sensor assembly and method of operation of the same
WO2015049588A2 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Md Start Sa Systems and methods for moving and circulating fluid to treat alzheimer's disease
CA2945492C (en) 2014-04-18 2023-09-12 Alcyone Lifesciences, Inc. Systems and methods for shunting fluid
US10272188B1 (en) 2014-07-23 2019-04-30 Mensanan Therapeutics LLC Cerebrospinal fluid treatment
MX2017014442A (es) 2015-05-15 2018-08-01 Living Cell Tech New Zealand Limited Tratamiento de enfermedad del sistema nervioso central con celulas del plexo coroide inducibles encapsuladas.
US10258781B2 (en) 2015-06-23 2019-04-16 Advanced Csf Therapies, Llc Methods and system for ultrasonic targeted drug delivery in cystic fluids, such as the cerebrospinal fluid, using buoyancy specific drug carriers
ES2944452T3 (es) 2015-12-04 2023-06-21 Minnetronix Inc Sistemas de acondicionamiento de fluido cerebrospinal
EP3387003A4 (en) 2015-12-09 2019-11-13 The UAB Research Foundation PROTEIN CLEANING SYSTEM FOR PROTEIN WITH IMMUNITY AGAINST BACTERIAL COLICIN
WO2017117138A1 (en) * 2015-12-28 2017-07-06 Cognost Therapeutics Inc. An apparatus and method for cerebral microdialysis to treat neurological disease, including alzheimer's, parkinson's or multiple sclerosis
WO2018005621A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 The Penn State Research Foundation Devices and methods for accessing subarachnoid space
EP3490653A1 (en) 2016-07-28 2019-06-05 Cerebral Therapeutics Implantable intraventricular sampling and infusion access device
PE20191498A1 (es) 2016-12-19 2019-10-22 Trans Bio Diesel Ltd ENRIQUECIMIENTO ENZIMATICO DE ACIDOS GRASOS n-3 EN FORMA DE GLICERIDOS
CN110022916B (zh) 2016-12-21 2022-06-03 亚克安娜治疗学有限公司 药物递送系统和方法
EP3796558A1 (en) 2017-09-15 2021-03-24 Socionext Inc. Phase alignment
WO2019079686A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Elysium Health, Inc. PREVENTION AND TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH TDP-43
CN113164563A (zh) 2018-07-23 2021-07-23 因柯利尔疗法公司 神经性病症的治疗方法
EP3826650A4 (en) * 2018-07-23 2022-07-27 Enclear Therapies, Inc. METHODS OF TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
US20210033620A1 (en) 2019-07-29 2021-02-04 University Of Utah Immobilized Enzymatic Digestion of Blood Products for Diagnostic Testing

Also Published As

Publication number Publication date
CN114007665A (zh) 2022-02-01
WO2020210634A1 (en) 2020-10-15
CA3136648A1 (en) 2020-10-15
US11278657B2 (en) 2022-03-22
JP2022526671A (ja) 2022-05-25
EP3952947A1 (en) 2022-02-16
AU2020271894A1 (en) 2021-12-02
US20210023293A1 (en) 2021-01-28
US20220160947A1 (en) 2022-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220011123A (ko) 뇌척수액 개선 방법 및 이를 위한 디바이스 및 시스템
JP6244408B2 (ja) 脳脊髄液精製システム
EP3197342B1 (en) Wearable hemoperfusion device
US20220143291A1 (en) Whole blood treatment device and methods of removing target agents from whole blood
CN116634933A (zh) 用于控制csf流动和管理颅内压力的系统和方法
US20220313890A1 (en) Method of regulating gene expression
EP3655137A1 (en) Removal of unbound drug after antibody drug conjugate coupling
WO2023183431A1 (en) System and method for managing cancer cells in csf
JP2023543868A (ja) くも膜下液管理方法およびシステム
CA3225436A1 (en) Method of regulating gene expression
AU2022315184A1 (en) Csf diagnostics platform
Jain Applications of nanoparticles in biology and medicine