JP2023543868A - くも膜下液管理方法およびシステム - Google Patents

Abstract

患者に使用するためのＣＳＦ管理方法が、患者の身体の２箇所の間に閉ループＣＳＦ回路を形成する。ＣＳＦ回路は、治療物質（例えば、薬剤）を受けるための治療用入口と、ＣＳＦ回路に沿ってＣＳＦを導くためのポンプ出口を有するポンプとを有する。方法は、自然流量（すなわち、自然なＣＳＦ流量）とは異なるＣＳＦレートでポンプ出口からＣＳＦを導くためにポンプを制御する。治療物質は、治療用流入部を介して治療レートでＣＳＦに添加される。ＣＳＦレートは、治療レートとは異なり、かつ／または治療レートよりも大きくてもよい。代替的な方法が、標的領域に対する適用を局所化させるためにボーラス薬剤注入を制御してもよい。

Description

優先権
本特許出願は、「ＳＵＢＡＲＡＣＨＮＯＩＤ ＦＬＵＩＤ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＳＹＳＴＥＭ」と題され、Ｇｉａｎｎａ Ｒｉｃｃａｒｄｉ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｓｉｏｐｅｓ Ｊｒ．、Ｍａｒｃｉｅ Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、Ａｎｔｈｏｎｙ ＤｅＰａｓｑｕａ、Ｋｅｖｉｎ Ｋａｌｉｓｈ、およびＪｏｓｈｕａ Ｖｏｓｅを発明者とする、２０２０年９月２９日に出願した米国仮特許出願第６３／０８４，９９６号の優先権を主張し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本特許出願は、「ＳＵＢＡＲＡＣＨＮＯＩＤ ＦＬＵＩＤ ＭＡＮＡＧＥＭＥＮＴ ＳＹＳＴＥＭ」と題され、Ｇｉａｎｎａ Ｒｉｃｃａｒｄｉ、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｓｉｏｐｅｓ Ｊｒ．、Ｍａｒｃｉｅ Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、Ａｎｔｈｏｎｙ ＤｅＰａｓｑｕａ、Ｋｅｖｉｎ Ｋａｌｉｓｈ、およびＪｏｓｈｕａ Ｖｏｓｅを発明者とする、２０２０年１１月２４日に出願した米国仮特許出願第６３／１１７，９７５号の優先権も主張し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

政府権利
なし
例示的な実施形態は、概して、医療デバイスおよび方法に関し、より詳細には、例示的な実施形態は、脳脊髄液（「ＣＳＦ」）などのくも膜下液および／または神経変性障害を治療するために使用され得る薬剤送達を管理するためのデバイスおよび方法に関する。

背景
薬剤をくも膜下腔内に送達する場合、送達された用量を標的解剖学的組織（例えば、皮質と皮質下など、特定の疾患に関連する脳の一部）に到達させることを確保することは困難である。また、標的解剖学的組織に送達された実際の用量を確認するだけでなく、標的解剖学的組織を取り囲む流体中の薬剤の濃度をリアルタイムで制御することも困難である。

様々な実施形態の概要
本発明の一実施形態によれば、患者に使用するためのＣＳＦ管理方法が、患者の身体の２箇所の間に閉ループＣＳＦ回路を形成する。ＣＳＦ回路は、治療物質（例えば、薬剤）を受けるための治療用入口と、ＣＳＦ回路に沿ってＣＳＦを導くためのポンプ出口を有するポンプとを有する。方法は、自然流量（すなわち、自然なＣＳＦ流量）とは異なるＣＳＦレートでポンプ出口からＣＳＦを導くようにポンプを制御する。治療物質は、治療用流入部を介して治療レートでＣＳＦに添加される。ＣＳＦレートは、治療レートとは異なり、かつ／または治療レートよりも大きくてもよい。

ＣＳＦレートは、一定レートであってもよいし、経時的に変化するレートであってもよい。ＣＳＦ回路は、ＣＳＦ回路の２つの異なる位置でそれぞれ異なるレートでＣＳＦが同時に流れるように構成されてもよい。そのうえ、ＣＳＦ回路は、好ましくは、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上など、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする。

ＣＳＦ回路は、患者内へのポート（例えば、ルアー作動式弁または他の弁）を有してもよい。その場合、ＣＳＦ回路のいくつかの実施形態は、ポートとポンプとに取り外し可能に結合される流体チャネル（例えば、カテーテル）を有する。性能を向上させるために、流体チャネルは、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方を有してもよい。付加的または代替的に、流体チャネルは、流体チャネルの総使用回数を追跡するように構成された、ポンプと通信するコントローラ（例えば、ＥＥＰＲＯＭ）を有してもよい。

別の実施形態によれば、患者に使用するためのＣＳＦ管理方法が、身体内のＣＳＦのフローを制御するためのＣＳＦ回路を形成し、ＣＳＦ回路を介して患者のＣＳＦに治療物質を添加し、身体の所定の部分にＣＳＦによって治療物質（例えば、薬剤）を導く。有利なことに、方法は、身体の所定の部分にＣＳＦを局所化させるためにＣＳＦ回路内のＣＳＦのフローを変化させる。

局所化させるために、いくつかの実施形態は、ＣＳＦ回路内のＣＳＦのフローを所定の時間にわたって所定の頻度で揺動させてもよい。そのために、ＣＳＦ回路は、治療用送達ポンプおよびフロー制御ポンプを有してもよい。治療用送達ポンプは、治療物質のリザーバと一直線の状態にあってもよい。いくつかの実施形態は、ＣＳＦ回路内のＣＳＦ流量を２つ以上の異なる時間に２つ以上の流量で変化させてもよい。別の選択肢として、ＣＳＦ回路は、脈動性のＣＳＦフローを生成してもよい。

ＣＳＦ回路は、好ましくは、ヒトの下腹部と連通する閉ループチャネルである。他の実施形態と同様に、ＣＳＦ回路は、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスしてもよい。

いくつかの実施形態は、治療物質とＣＳＦとを混合チャンバ内で混合し、かつ／またはＣＳＦ流量および揺動頻度の一方または両方を制御するように構成された制御パネルインターフェイスを表示する。方法は、治療物質がＣＳＦ回路を流れるときの治療物質の進行を追跡してもよい。その場合、方法は、治療物質が身体の所定の部分に接触した後にＣＳＦ流量を減少させることによって変化させてもよい。ＣＳＦおよび／または治療物質の位置を画像化するときに、方法は、ＣＳＦおよび／または治療物質の位置に応じて局所化させてもよい。

他の実施形態と同様に、ＣＳＦ回路のこの実施形態は、患者内へのポート（例えば、ルアー作動式弁または他の弁）を有してもよい。その場合、ＣＳＦ回路のいくつかの実施形態は、ポートとポンプとに取り外し可能に結合される流体チャネル（例えば、カテーテルまたは針）を有する。性能を向上させるために、流体チャネルは、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方を有してもよい。付加的または代替的に、流体チャネルは、流体チャネルの総使用回数、保管寿命、または滅菌日を追跡するように構成された、ポンプと通信する（例えば、ＥＥＰＲＯＭを使用する）コントローラを有してもよい。

例示的な実施形態は、１～１２０秒未満で全用量などの、治療物質のボーラスを添加する。

他の実施形態によれば、ＣＳＦ流体導管（例えば、カテーテル）が、患者にまたは患者からＣＳＦフローを導き、患者は、患者のくも膜下腔と流体連通する外部ポートを有する。ＣＳＦ流体導管は、ＣＳＦ流体フローを制御するためのポンプを有するＣＳＦ回路に適合している。したがって、それらの目的のために、ＣＳＦ流体導管は、流体横断ボアを形成する本体を有する。本体は、ボアと流体連通する第１および第２の端部を有し、患者の外部ポートとポンプとの間に取り外し可能に結合可能である。ボアは、外部ポートとポンプとの間に取り外し可能に結合されたときに外部ポートとポンプとの両方と流体連通する。加えて、本体は、ポンプとインターフェイスとの間に取り外し可能に結合されたときに閉ループＣＳＦチャネルを形成するように構成され、ＣＳＦチャネルおよびボアは、本体が取り外し可能に結合されたときに患者のくも膜下腔と流体連通する。ＣＳＦ流体導管はまた、本体のボアを通るフローを検出するように構成されたフローセンサと、本体のボア内の圧力を検出するように構成された圧力センサと、ポンプとの通信チャネルを有するコントローラとを有する。コントローラは、ＣＳＦ流体導管の使用を追跡するように構成された使用メータを有する。

本体の第１の端部は、好ましくは、従来のＡＮＳＩ規格のルアーロックまたは針などの取り外し可能なカップリングによって患者の外部ポートに取り外し可能に結合するように構成される。対応するように、本体の第２の端部は、ポンプに取り外し可能に結合するように構成されてもよい。

取り外し可能な結合は、直接的または間接的であってよい。例えば、それは、間接的な接続であってもよく、よって、流体回路は、第１の端部と患者の外部ポートとの間に少なくとも１つの追加の構成要素を有してもよい。したがって、少なくとも１つの追加の構成要素は、第２のポートとポンプとの間にある。もちろん、関連する実施形態は、特定の構成要素に直接的に取り外し可能に結合することにより、取り外し可能に結合してもよい。

導管の使用を管理するために、コントローラは、ＣＳＦ流体導管の少なくとも１回の使用を示す標識を生成するように構成されてもよい。そのうえ、ボアがＣＳＦと混合された治療物質を受けるように構成される場合、コントローラは、治療物質に応じて流体フローを制御するように構成されてもよい。フローセンサは、ボアを通る流体フローのレートおよび／またはボアを通る流体の総体積など、様々な項目を検出するように構成されてもよい。さらに、コントローラは、ＣＳＦ流体導管の最大使用時間を許可するように構成されてもよい。導管はまた、ＣＳＦ流体導管の使用を検知または制御するようにプログラムされるように構成されたプログラム可能なロジック要素を有してもよい。

また他の実施形態によれば、ＣＳＦ流体導管が、患者にまたは患者からＣＳＦフローを導き、患者が、患者のくも膜下腔と流体連通する第１および第２の外部ポートを有する。ＣＳＦ流体導管は、ＣＳＦ流体フローを制御するためのポンプを有するＣＳＦ回路に適合している。そのために、流体導管は、流体横断ボアを形成する本体を有する。本体は、ボアと流体連通する第１の端部および第２の端部を有し、本体の第１および第２の端部は、患者の第１の外部ポートと第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合可能である。ボアは、第１の外部ポートと第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合されたときに、第１の外部ポートと第２の外部ポートとの両方と流体連通するように構成される。本体は、第１の外部ポートと第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合されたときに閉ループＣＳＦチャネルを形成するようにも構成され、ＣＳＦチャネルおよびボアは、本体が取り外し可能に結合されたときに患者のくも膜下腔と流体連通する。導管は、ボアへの流体アクセスを有し、かつボアからの流体の選択的な排出を可能にするように構成された、サンプルポートをさらに含む。コントローラが、ポンプとの通信チャネルを有し、コントローラは、ＣＳＦ流体導管の使用を追跡し、かつ／または使用を管理するように構成された使用メータを有する。

カテーテルは、第１の端部と第２の端部との間に本体のポンプ部分を有してもよく、ポンプ部分は、ポンプに接触し、かつポンプによって選択的に圧縮されるように構成される。したがって、本体は、残りの部分を有する。ポンプとより効率的に協働するために、ポンプ部分は、好ましくは、残りの部分よりも低い硬度を有する。そのうえ、本体は、第１のセンサ領域および第２のセンサ領域を有し、本体のポンプ部分は、第１のセンサ領域と第２のセンサ領域との間にあってよい。第１のセンサ領域は、圧力センサおよびフローセンサの少なくとも一方を有してもよく、第２のセンサは、圧力センサおよびフローセンサの少なくとも一方を有してもよい。

本発明のまた他の実施形態は、本明細書で述べるものと同様のカテーテルを有する医療キットとして実施される。

本発明の例示的な実施形態は、コンピュータ可読プログラムコードを有するコンピュータ使用可能媒体を有するコンピュータプログラム製品として実施される。コンピュータ可読コードは、従来のプロセスに従ってコンピュータシステムによって読み取られ、利用されてもよい。

当業者は、直後に要約される図面を参照して述べる以下の「例示的な実施形態の説明」から、本発明の様々な実施形態の利点をより完全に理解するはずである。
本発明の例示的な実施形態と共に使用され得る脳脊髄液回路を模式的に示す図である。 例示的な実施形態によって構成された外部カテーテルを模式的に示す図である。 本発明の例示的な実施形態による高位の手術フロープロセスを示す図である。 例示的な実施形態による、別個の流体ラインを通してポンプに薬剤が供給される２ポンプ回路を模式的に示す図である。 流体ラインに薬剤が直接導入される２ポンプ回路を模式的に示す図である。 例示的な実施形態と共に使用され得るフロー制御弁回路を模式的に示す図である。 例示的な実施形態と共に構成されて使用可能である、流体ラインに薬剤が直接導入されるシリンジポンプ投与回路を模式的に示す図である。 例示的な実施形態による、混合チャンバを備えた２ポンプ回路を模式的に示す図である。 他の実施形態による、混合チャンバを備えたフロー制御弁を模式的に示す図である。 例示的な実施形態による２つの異なるユーザインターフェイスを模式的に示す図である。 例示的な実施形態による２つの異なるユーザインターフェイスを模式的に示す図である。 例示的な実施形態による、脳の標的領域への薬剤送達を局所化させるプロセスを示す図である。 例示的な実施形態によって腰椎から脳室にフローを導くことを模式的に示す図である。 例示的な実施形態によって脳室から腰椎にフローを導くことを模式的に示す図である。 例示的な実施形態によって、脈動性のパターンで腰椎から脳室にフローを導くことを模式的に示す図である。 例示的な実施形態による、相反する２つの方向のフロー（図１３Ｂ 脳の右脳室と左脳室との間）を可能にする双方向ポンプ回路を模式的に示す図である。 例示的な実施形態による、相反する２つの方向のフロー（図１３Ｂ 脳の右脳室と左脳室との間）を可能にする双方向ポンプ回路を模式的に示す図である。 例示的な実施形態による別のシステムインターフェイスを模式的に示す図である。 例示的な実施形態による、薬剤送達を手動でプログラミングするプロセスを示す図である。 本発明の例示的な実施形態の実施例を詳細に示す図である。 本発明の例示的な実施形態の実施例を詳細に示す図である。 本発明の例示的な実施形態の実施例を詳細に示す図である。 本発明の例示的な実施形態の別の実施例を詳細に示す図である。 本発明の例示的な実施形態の別の実施例を詳細に示す図である。 本発明の例示的な実施形態の別の実施例を詳細に示す図である。

例示的な実施形態の説明
例示的な実施形態では、システムが、薬剤（例えば、化学療法および免疫抑制剤であるメトトレキセート）などの治療物質を、くも膜下腔または他の領域内の特定の解剖学的位置に制御可能に適用する。本明細書で「薬剤」と呼ばれることもある治療物質は、ボーラスとして一度に大量に適用されてもよいし、より長い時間にわたって徐々に投与されてもよい。そのため、システムは、脳脊髄液（「ＣＳＦ」）が流れるＣＳＦ回路内での治療物質の分配を管理するコントローラまたは制御システムを有する。具体的には、とりわけ、コントローラ（または「制御システム」）は、体液（例えば、ＣＳＦ）の特定の周期的なフローの流体フロー、フロー方向、および頻度を制御するために、ポンプ、弁、カテーテル、および／または他の構造を管理して、患者に対するより局所的かつ効率的な治療適用をもたらす。

好ましい実施形態は、適切なＣＳＦおよび治療物質の流量を選択すること、ならびに／またはＣＳＦ回路内の所望の位置で／その付近でＣＳＦ中の治療物質のボーラスを維持するためにＣＳＦフローを制御することのいずれかにより、治療物質が血液脳関門に浸透することを可能にする。その結果、様々な実施形態を使用して、医療従事者は、毒性を低減し、場合によっては、より大量の治療薬の必要性を低減しながら、患者内の治療薬の適切な適用をより快適に行うことができる。例示的な実施形態の詳細については、後述する。

多くの神経変性疾患は、哺乳類被験体のくも膜下腔（ＳＡＳ）内の脳脊髄液（ＣＳＦ）または他の流体（例えば、間質液）に含まれる生体分子（例えば、毒性タンパク質）の蓄積と結び付けられている。問題は、これらの（例えば、毒性の）生体分子が分泌された後に、身体の他の細胞にＣＳＦによって輸送されることがあり、このプロセスは、数年間にわたって起こる場合がある。例えば、ジペプチドリピートタンパク質（ＤＰＲ）および／またはＴＤＰ－４３は、ほんの一部を挙げると、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病）、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）などの病理における神経細胞死と関係があるとされている。そのため、有害なＤＰＲの除去に主眼を置いた研究が行われてきた。ＤＰＲおよび／またはＴＤＰ－４３を除去する技術としては、ＣＳＦ腔からＣＳＦをシャントすること、ＣＳＦを（例えば、人工液で）希釈すること、ＣＳＦ中に薬剤を施すこと、ＣＳＦを調整すること、および／またはＣＳＦフローを操作することがあった。

この問題を扱うための最近の画期的な技術には、ＣＳＦを改善することと、特定の（毒性）タンパク質を除去または分解することによって神経障害を治療することとが含まれる。

様々な実施形態で使用するような改善には、特に区別されない限り（例えば、もっぱらＣＳＦと呼ばれる）、哺乳類被験体のくも膜下腔（ＳＡＳ）内の流体（例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、間質液（ＩＳＦ）、血液など）を改善するためのシステムおよび方法が含まれる。代表的なシステムは、哺乳類被験体の身体内に完全にまたは部分的に埋め込まれてもよい（後述）。身体内では、システムおよび／またはその構成要素は、ＳＡＳ内に完全にまたは部分的に埋め込まれ、ポート１６（例えば、内部のシステム構成要素への選択的なアクセスを提供する医療用弁）を介して外部に露出されてもよい。これらのシステムは、完全に生体内で起こり得るプロセス、または体外で起きるいくつかのステップを実行する。例示的な実施形態は、後述するＣＳＦ回路を用いて改善する。

改善としては、例示の目的で、特定の実体（標的分子、タンパク質、凝集粒子、ウイルス、細菌、細胞、対、酵素、抗体、物質、および／またはそれらの任意の組合せ）をより受容し易くする、かつ／または不活性化するために、流体の物理的パラメータを変更すること、ならびに消化、除去、固定化、減少、および／または改変が挙げられる。例えば、いくつかの実施形態および用途では、改善とは、血液、間質液、もしくはそこに含まれるグリフ（glymph）、もしくは他の流体のうちの１つ以上から毒性タンパク質を除去すること、またはそれらを調整すること、ならびに、様々な身体機能に影響を及ぼす疾患または状態の治療に対して、この除去が及ぼす影響（すなわち、患者の臨床状態の改善）を指す場合がある。そのうえ、改善は、以下のうちのいずれか１つによって実施されてもよい。消化、酵素消化、ろ過、サイズろ過、接線流ろ過、向流カスケード限外ろ過、遠心分離、分離、磁気分離（ナノ粒子などを用いるものを含む）、電気物理的分離（酵素、抗体、ナノボディ、分子認識ポリマー、リガンド－受容体複合体、ならびに他の電荷および／または生体親和性相互作用のうちの１つ以上によって実施される）、光子法（蛍光活性化セルソータ（ＦＡＣＳ）、紫外線（ＵＶ）滅菌、および／または光ピンセットを含む）、光－音響相互作用、化学治療、熱法およびそれらの組合せ。有利なことに、本発明の様々な実施形態または実装態様は、毒性のレベルを低減し、低減した後に、低減したレベルを長期にわたって維持することを容易にすることができる。

標的生体分子の濃度によって反映されるような改善の程度は、様々な手段によって検出されてもよい。これらには、光学技術（例えば、ラマン、コヒーレントストークス、および反ストークスラマン分光法、表面増強ラマン分光法、ダイヤモンド窒素空孔磁気測定法、蛍光相関分光法、動的光散乱など）、およびカーボンナノチューブなどのナノ構造の使用、酵素免疫測定法、表面プラズモン共鳴、液体クロマトグラフィ、質量分析、環状近接結紮測定法などが含まれる。

改善には、治療システム（例えば、紫外線、赤外線）の使用、およびその特性が改善に適している物質の使用が含まれてもよい。ＣＳＦの改善または改善されたＣＳＦ（これらの用語は、本明細書で互換的に使用する場合がある）は、１つ以上の標的化合物が部分的、ほとんど、または完全に除去された、治療されたＣＳＦを指す。本明細書で使用する除去という用語は、取り去ることのように、空間的に分離することだけでなく、分子を隔離、固定化、または変形することにより（例えば、形状変化、変性、消化、異性化、または翻訳後修飾により）、毒性を低くして、毒性をなくして、または毒性とは無縁にして、効果的に除去することも指す場合があることが理解されよう。

「改善剤」という用語は概して、酵素、抗体または抗体フラグメント、核酸、受容体、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗ＤＮＡ／ＲＮＡ、タンパク質／アミノ酸、糖質、酵素、異性化酵素、高－低生物特異的結合親和性化合物、アプタマー、エクソソーム、紫外線、温度変化、電場、分子認識ポリマー、生細胞など、流体を改善できる物質またはプロセスを指す。改善に関する追加の詳細は、２０２０年４月１０日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／２７６８３号によって教示され、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。同様に、さらなる治療の詳細は、２０１９年７月２２日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／０４２８８０号によって教示され、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

身体内の（例えば、脳室を通る）ＣＳＦフローを制御するために、例示的な実施形態は、閉ループ内の流体フローを管理するＣＳＦ回路／チャネル（参照番号「１０」で識別される）を形成する。図１Ａは、例えば、そのようなＣＳＦ回路１０の一実施形態を示す。この例では、生体内／身体の内部に配置された内部カテーテル１２同士が、くも膜下腔を介して流体結合する。そのために、第１の内部カテーテル１２が、脳の所定の領域（例えば、脳室）を第１のポート１６に流体結合し、ポート自体は、外部構成要素によってアクセスできるように構成され配置される。対応するように、第２のカテーテルが、腰椎領域またはくも膜下腔の下腹部を、第１のポート１６と同様に配置され、かつ外部の構成要素によってアクセスできるように構成された第２のポート１６に結合する。第１および第２のポート１６は、弁付きルアーロックまたは取り外し可能な針など、そのような目的に従来から使用されているものでもよい。したがって、第１および第２の内部カテーテル１２は、第１のポート１６から脳室へ、脊椎／くも膜下腔を下って腰椎へ、そして第２のポート１６へと延びる流体チャネルを形成すると考えられてもよい。これらの内部構成要素は、「内部ＣＳＦ回路構成要素」と呼ばれることがあり、典型的には、病院環境において熟練した専門家によって外科的に埋め込まれる。

ＣＳＦ回路１０は、外部構成要素（「外部ＣＳＦ回路構成要素」と呼ばれる）も有する。そのために、外部ＣＳＦ回路構成要素は、少なくとも２つの流体導管１４を含む。具体的には、外部ＣＳＦ回路構成要素は、脳室にアクセスするために第１のポート１６に結合する第１の外部流体導管１４を含む。第１の外部導管１４の他方の端部は、管理システム１９に結合され、管理システムは、１つ以上のＣＳＦポンプ（全てのポンプが、図では参照番号「１８」として総称して識別される）、１つ以上のユーザインターフェイス／ディスプレイ２０、１つ以上の薬剤ポンプ１８、および制御システム／コントローラ２２を含む。流体外部流体導管１４は、カテーテルとして実装されてもよく、したがって、この用語は、用語「導管」と交換可能に使用され、同じ参照番号１４で識別されてもよい。

例示的に、この管理システム１９は、従来の支持構造（例えば、図１Ａの病院ポール２４）によって支持される。ＣＳＦ回路１０を閉じるために、第２の外部カテーテル１４が、その同じＣＳＦ管理システム１９から延び、第２のポート１６と管理システム１９とに結合する。したがって、この管理システム１９および外部カテーテル１４は、ＣＳＦおよび治療物質を循環させるための閉じたＣＳＦ回路１０の外部部分を形成する。

ＣＳＦ回路１０は、第１および第２のポート１６と第１および第２の外部カテーテル１４のそれぞれの取り外し可能な接続部との間に１つ以上の構成要素を有してもよいことに留意されたい。例えば、第１のポート１６は、第１の外部カテーテル１４に結合するアダプタを有してもよく、またはフローセンサを備えた別のカテーテルが、そのような外部カテーテル１４とポート１６との間に結合してもよい。よって、これはやはり、間接的な流体接続部とはいえ、取り外し可能な接続部と考えられてもよい。第１の外部カテーテル１４の他方の端部との対応する装置、および第２の外部カテーテル１４の対応する端部との対応する装置が存在してもよい。したがって、接続部は、直接的な接続部であってもよいし、間接的な接続部であってもよい。

第１の外部カテーテル１２および第２の外部カテーテル１４は、好ましくは、それぞれのポート１６と同様に、管理システム１９との取り外し可能な接続部／カップリングを有するように構成される。取り外し可能なカップリングの例としては、スクリューオンフィット、干渉フィット、スナップフィット、または当技術分野で知られている他の既知の取り外し可能なカップリングを挙げることができる。したがって、取り外し可能なカップリングまたは取り外し可能な接続部が、そのような接続または切断のためにポート１６を強制的に破壊、切断、または他の方法で恒久的に破壊することを必ずしも必要としない。しかし、いくつかの実施形態は、破壊または他の方法による第１および／または第２のポート１６からの切断を可能にしてもよいが、第１および／または第２のポート１６は、（例えば、取り外した外部カテーテル１４の寿命の終わりに）別の外部カテーテル１４を受けるために無傷のままであるべきである。

図１Ｂは、第１および／または第２の外部導管／カテーテル１４のさらなる詳細を模式的に示す。この図は、システムの他の部分と共に機能する外部カテーテル１４の例を示している。図示のように、システムは、カテーテル１４上の逆止弁２８およびＴポート１９を介してカテーテル１４に流体結合する、治療物質（例えば、薬剤）の用量を送達するように構成された薬剤リザーバ１７（例えば、単回使用シリンジ）を受ける。加えて、カテーテル１４は、機械式ポンプ１８に結合され、好ましくは、サンプルポート２３に向けてまたはサンプルポート２３から離れるようにフローを転流するための転流器２５を備えたサンプルポート２３も含む。サンプルポート２３は、好ましくは、サンプルを追跡するためのサンプルポートフローセンサ２３Ａを有する。

いくつかの実施形態は、取り外し可能に結合可能な複数の端部（または取り外し可能に結合可能な１つだけの端部）を備えた流体フローボアを形成する本体を有する単純なカテーテルとして実施されてもよい。しかし、例示的な実施形態は、これらの外部カテーテル１４の一方または両方を「スマート」カテーテルにするためにインテリジェンスを追加し、よりインテリジェントなフローシステムを効果的に作り出す。例えば、外部カテーテル１４の一方または両方のいずれかは、デバイスを収集、管理、制御するように、かつセキュリティ、患者監視、カテーテル使用、またはＣＳＦ回路１０の流体力学を能動的に制御するための管理システム１９との通信を目的とした情報を記憶するように構成された、プロセッサ、ＡＳＩＣ、メモリ、（後述する）ＥＥＰＲＯＭ、ＦＰＧＡ、ＲＦＩＤ、ＮＦＣまたは他のロジック（参照番号「２７」として総称して識別される）を有することができる。とりわけ、管理システム１９は、薬剤リザーバ１７の出力部で逆止弁２８を介してＣＳＦ回路１０に添加された治療物質注入フロー（後述する）に応じてＣＳＦ流体フローを制御するためにＥＥＰＲＯＭ２７と連携するように構成されてもよい。

図１Ｂに示すように、外部カテーテル１４の一実施形態は、様々な機能を実現するために実装され得る前述の電気的消去可能なプログラマブル読み取り専用メモリ、ＥＥＰＲＯＭ２７（または他のロジック／電子装置）を有する。とりわけ、ＥＥＰＲＯＭ２７は、ＣＳＦ回路１０およびその機能が、患者、治療タイプ、特定の疾患、および／または治療物質に対してカスタマイズ／個別化されることを確実にすることができる。例えば、ＥＥＰＲＯＭ２７に記憶された情報の読み取りに応じて、制御システム２２は、治療物質に応じて流体フローを制御するように構成されてもよい。

重要なことに、使い捨てデバイスとして、ＥＥＰＲＯＭ２７または外部カテーテル１４の他のロジックは、警告を与えるように、かつ／または外部カテーテル１４が寿命の終わりに達したことを示す、もしくは寿命がどれだけ残っているかを示す何らかの指標（例えば、メッセージ、視覚表示、音声表示など）を生成する、もしくは生成させるように構成することができる。例えば、カテーテル１４の外部表面は、ＥＥＰＲＯＭ２７および／または他のロジック２７が、外部カテーテル１４が全寿命の使用に達したと決定したときに赤くなるタグを有してもよい。例えば、外部カテーテル１４は、ＣＳＦ流体導管１４の使用を追跡して、公称寿命を超えて使用されないことを確実にするのを助けるように構成された、何らかのロジックまたはＥＥＰＲＯＭ２７として実装される使用メータを有すると考えられてもよい。そのうえ、ロジックまたはＥＥＰＲＯＭ２７は、制御システム２２に登録して、改ざんまたは寿命を超えた使用を減らすために使用タイマを始動させることができる。

いくつかの実施形態は、ポンプ１８および／または制御システム２２と通信するように構成された、無線インターフェイス（例えば、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈアンテナ）またはハードウェア接続部を備えた印刷可能な回路基板（ＰＣＢ）を有する。外部カテーテル１４は、一定期間後にタイムアウトし、データを取り込み、制御システム２２または他のカテーテル外もしくはカテーテル内の装置と通信し合ってシステム仕様およびパラメータを共有するように構成することができる。インテリジェントフローカテーテル１４は、ＣＳＦ回路１０および付随するプロセスの安全性および有効性を確保するために、ノックオフ品または（後述する）カートリッジ２６の設計を防止できるように、独自の接続部を備えて設計することができる。

管理ロジックに加えて、外部カテーテル１４は、１つ以上のフローセンサのセットおよび／または１つ以上の圧力センサのセットも有してもよい。これらのフローセンサは両方とも、参照番号２９で総称して示されており、図１Ｂにおけるそれらの位置の上流または下流に配置されてもよい。例えば、図１Ｂに総称して示す左側のセンサ２９は、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方であってよい。同じことが、図１Ｂに総称して示す右側のセンサ２９についても言える。それらは、好ましくは、図示のように、身体上のポート１６と残りの構成要素との間に配置される。

もちろん、フローセンサ２９は、カテーテル本体のボアを通るフローを検出するように構成されてもよい一方、圧力センサ２９は、本体のボア内の圧力を検出するように構成されてもよい。他の機能の中で、フローセンサ２９は、導管ボアを通る流体の流量および／または導管ボアを通る総フロー体積を監視してもよい。

カテーテル１４は、好ましくは、異なる位置で異なる硬度値を有するように構成される。具体的には、例示的な実施形態は、図示および上述のように、機械式ポンプ１８を使用してもよい。ポンプ１８は、そのインターフェイス１８Ａでカテーテル１４と接触するカテーテル１４の部分に沿って、周期的に圧縮力をかけてもよい。この場合におけるポンプ１８の出口は、隣の圧縮されたカテーテル部分の出力を受けている、カテーテル１４の部分（例えば、圧縮されたカテーテル部分に隣接する部分）であってもよい。効率的に動作するために、例示的な実施形態は、その位置で特別に構成された硬度（例えば、２５～３５ショアＡ）を有するようにカテーテル１４を形成する。直径も、フローにとって重要であり、したがって、当業者は、性能およびデュロメータ／硬度に応じて適切な直径を決定すべきである。好ましくは、ポンプ１８に接触するカテーテル部分は、カテーテル１４の残りの部分よりも柔らかいが、両者は同じ硬度を有してもよい。したがって、カテーテルは、好ましくは、その長さに沿って可変の硬度を有し、可変の直径を有してさえもよい。

代替的な実施形態は、開ループＣＳＦ流体回路１０を提供してもよい。例えば、ＣＳＦ流体回路１０は、流体が添加され、その後に除去される開放槽（図示せず）を有してもよい。しかし、本発明者らは、閉ループの実施形態が、開ループＣＳＦ流体回路１０よりも良い結果をもたらすと見込んでいる。

例示的な実施形態は、１つ以上のキットとして医療施設および／または病院に配布される。例えば、より包括的な１つのキットが、内部カテーテル１２および外部カテーテル１４を含んでもよい。別の例示的なキットが、内部カテーテル１２およびポート１６（例えば、病院用の）のみを含んでもよい一方、第２のキットが、外部カテーテル１４および／または単回使用シリンジを有してもよい。他の例示的なキットが、外部カテーテル１４と、管理システム１９および／またはＣＳＦ治療カートリッジ２６などの他の構成要素とを含んでもよい。このキットの一部でもあり得るＣＳＦ回路１０および外部構成要素の様々な実施形態については、以下を参照されたい。

したがって、結合されると、これらのポンプ１８、弁（後述し、全ての弁が、参照番号２８で総称して識別される）、内部および外部カテーテル１４、ならびに他の構成要素は、身体内の所望の位置にＣＳＦを導く流体導管／チャネルを形成すると考えられてもよい。特定の位置およびＣＳＦ収容区画について述べるが、当業者は、他の区画（例えば、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および／または大槽）を管理できることを認識すべきであることに留意されたい。脳室および腰椎髄腔にアクセスするよりもむしろ、キットを用いて両方の側脳室にアクセスすることが可能である。両方の内部カテーテル１２が埋め込まれた状態で、ＣＳＦが、２つの側脳室の間で循環させられてもよく、または薬剤が、両方の脳室に同時に送達されてもよい。

例示的な実施形態では、ＣＳＦ管理システム１９は概して、ＣＳＦ回路１０を通した標的解剖学的組織への流体フローを管理する。そのために、その管理システム１９は、ＣＳＦのフローを導く少なくとも１つのポンプ１８と、治療物質（例えば、薬剤）のフローをＣＳＦ回路１０を通して所望の解剖学的組織に導く少なくとも１つのポンプ１８とを有する。代替的な実施形態は、これらの機能のためにより多くのポンプ１８を有してもよく、またはこれらの機能のためにポンプ１８を組み合わせてもよい。管理システム１９は、フローを制御するための複数の弁２８も有し、制御システム２２は、前述のように、薬剤を運ぶＣＳＦを所望の局所的な解剖学的組織に選択的に適用するようにポンプ１８を制御するように構成される。図１Ａは、臨床医がＣＳＦ回路１０内の薬剤および流体パラメータを制御システム２２によって制御すること（後述する）を可能にするユーザインターフェイス２０も示す。

いくつかの実施形態は、ＣＳＦ中の薬剤濃度を監視するために、リアルタイム分光法などの監視プロセスを使用してもよい。これらの実施形態のいくつかでは、様々な波長での吸収に基づいて物質の局所的な濃度を測定するために、ＣＳＦ回路１０内に分光光度センサが配置されてもよい。例えば、いくつかの実施形態は、単一の波長または複数の波長を測定するように構成されたセンサを使用してもよい。センサによる読み取り値は、制御システム２２に中継されてもよく、制御システムでは、次に、読み取り値が様々な目的のために記憶または処理される。この信号は、体液（例えば、ＣＳＦ）の特定の周期的なフローの流体フロー、フロー方向、および／または頻度を変更するために制御システム２２をトリガーし、より局所的かつ効率的な治療適用を患者にリアルタイムで提供するなど、多くの目的のために処理することができる。信号は、周期的なフローの流れ、方向、または頻度の変化を手動で調整できるように、記憶または表示することもできることが理解されよう。

図１Ｃは、本発明の例示的な実施形態による、図１ＡのＣＳＦ回路１０を組み込み得る高位の手術フロープロセスを示す。このプロセスは、手術フローを完成させるために通常使用するであろう、より長いプロセスから実質的に簡略化されていることに留意されたい。したがって、このプロセスは、当業者がおそらく使用するであろう多くの追加のステップを有してもよい。加えて、ステップのいくつかは、図示の順序とは異なる順序で、または同時に実施されてもよい。したがって、当業者は、プロセスを適宜修正することができる。そのうえ、上述および後述するように、前述の物質、デバイス、および構造の多くは、使用され得る多種多様な異なる物質および構造のうちの１つにすぎない。当業者は、用途および他の制約に応じて、適切な物質および構造を選択することができる。したがって、特定の物質、デバイス、および構造に関する記述は、全ての実施形態を限定することを意図していない。

プロセスは、ステップ１００において、内部カテーテル１２を患者の内部に設置することによって始まる。そのために、ステップ１００は、標準的なカテーテルおよび技術を使用して脳室および髄腔にアクセスし、したがって、ＣＳＦへのアクセスを提供する。次に、ステップ１０２は、アクセスカテーテル１２を腹膜カテーテル１２に接続し、腹膜カテーテルは、下腹部へと皮下的にトンネル状に通される。次に、トンネル状に通されたカテーテル１２は、ステップ１０４において、腹部に埋め込まれたポート１６に接続される。

この時点で、プロセスは、体外循環セット（すなわち、外部カテーテル１４、またはいくつかの実施形態では「スマートカテーテル」）を設置する。そのために、ステップ１０６は、体外循環セット１４を始動させ、皮下アクセスポート１６に接続してもよい。好ましくは、このステップは、Ｅｎｃｌｅａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ， ＭＡ）が提供するものなどの体外循環セット、および／または上述した外部カテーテル１４を使用する。プロセスは、ステップ１１０へと続き、このステップは、注入ラインまたは他の外部カテーテル１４を管理システム１９に接続し、次に、目標流量および時間を設定する。この時点でセットアップが完了し、治療が始められる（ステップ１１２）。

次に、プロセスにより、脳室から内在性ＣＳＦが除去される。このＣＳＦは、次に、消化領域（例えば、特定の消化物質を有するカートリッジ２６）を通過させられてもよく、ここで、ＣＳＦ中の特定の標的タンパク質が消化される。例えば、カートリッジ２６は、圧縮充填された複数の（例えば、多孔質のクロマトグラフィ樹脂）ビーズで満たされたカートリッジ２６の内側プレナム空間１８３０を有してもよい。成分がカートリッジ２６に入ったり、カートリッジ２６から漏れたりするのを防ぐために、カートリッジ２６の第１の端部にフィルタ膜が配置されてもよく、カートリッジ２６の第２の端部に第２のフィルタ膜が配置されてもよい。いくつかの用途では、改善剤が、ビーズ１８３５に塗られてもよい。

いくつかの用途では、カートリッジ２６は、プロテアーゼが三次元樹脂マトリックスに共有結合された（すなわち、固定化された）クロマトグラフィ樹脂（例えば、アガロース、エポキシメタクリレート、アミノ樹脂など）で圧縮充填されてもよい。選択されるプロテアーゼは、タンパク質分解により標的毒性生体分子を分解および／または除去するように構成されてもよい。樹脂は、一般に７５～３００マイクロメートルの範囲の粒径と、特定のグレードによっては一般に３００～１８００Åの範囲の孔径とを有する多孔質構造であってもよい。したがって、高レベルでは、カートリッジ２６は、ＣＳＦから毒性タンパク質の存在を除去し、かつ／または実質的に軽減させる改善剤を有する。

この実施形態および同様の実施形態は、これを消化酵素の流入部とみなしてもよい。薬剤へのアクセスを提供する任意の位置が、薬剤の流入部と考えられてもよい。ステップ１１６において、治療されたＣＳＦは、消化領域から出て、ＣＳＦ回路１０を介して腰椎髄腔に戻される。プロセスはステップ１１８において終了し、このステップは、治療が完了するとポンプ１８を停止させる。次に、管理システム１９は切り離されてもよく、ポート１６は洗浄されてもよい。

例示的な実施形態によれば、ＣＳＦ回路１０は、薬剤が血液脳関門を通過する可能性を向上させるように構成される。そのために、管理システム１９は、ユーザまたはロジックが、ＣＳＦ循環の流量（例えば、０．０５ｍｌ／分～２．０ｍｌ／分、０．５ｍｌ／分など）と、薬剤の投与レート（例えば、０．０１ｍｌ／分～２．０ｍｌ／分、０．０２ｍｌ／分など）の両方を個々に設定することを可能にする。好ましくは、これらのレートは、異なっているが、同じであってもよい。例示的な実施形態では、ＣＳＦ循環レートは、自然なＣＳＦ流量とは異なるように制御される。自然なＣＳＦ流量は、典型的な非介入制御のＣＳＦ流量の範囲内であっても、ポンプ１８および他のＣＳＦ回路構成要素などの外部機器による介入を伴わないＣＳＦフローのレートであることに留意されたい。したがって、文脈からそうでないと判断されない限り、自然でないＣＳＦ流量は、そのような介入を伴う流量である。他の実施形態では、ＣＳＦ流量は、その真に自然な流量、すなわち、介入を伴わずにＣＳＦが流れるレートから単に変更される。

多くの要因に応じて、ＣＳＦ流量は、薬剤注入レートよりも大きくてもよい一方、他の実施形態では、ＣＳＦ流量は、薬剤注入レートのレートよりも小さくてもよい。他の実施形態は、それらを等しく設定してもよい。当業者は、送達される薬剤、疾患、患者プロファイル、ＣＳＦ回路１０の公称圧力などの様々な要因に基づいて、適切な流量を選択することができる。

本発明者らは、２つのレートを連携して変化させることにより、薬剤用量のさらなる制御および薬剤治療時間のさらなる制御が可能になることを認識した。別の言い方をすれば、これらの２つの個々の流量によって投与レートを設定することができ、これにより、ユーザは薬剤濃度を最適化することができる。同時に、流量を設定できることで、ユーザは（自然なＣＳＦフローに依存するのとは対照的に）送達レートを制御することができる。

以下の実施例で述べるように、本発明者らは、このようにレートを変化させることで、浸透しにくい血液脳関門を越えて薬剤を浸透させ得ることを発見して驚いた。選択されるＣＳＦ流量は、一定であってもよいし、可変であってもよい。例えば、ＣＳＦ流量は、第１の時間にわたって第１のレートに、第２の時間にわたって第２のレートに、第３の時間にわたって第３のレートに設定されてもよい。よって、様々な実施形態は、ＣＳＦ回路１０内のＣＳＦのフローを２つ以上の異なる時間に２つ以上の流量で可能にする。薬剤送達レートは同様に、一定であってもよいし、可変であってもよいが、好ましい結果をもたらすためにＣＳＦ流量と連携される。

本発明者らは、多種多様な異なるＣＳＦ回路構成が所望の目標を達成し得ることを認識した。図２は、例示的な実施形態による、別個の流体ライン／カテーテル１２／１４を通してポンプ１８に薬剤を供給する２ポンプＣＳＦ回路１０を模式的に示す。対応するように、図３は、流体ラインに薬剤を直接導入する２ポンプＣＳＦ回路１０を模式的に示す。

一実施形態では、ＣＳＦ回路１０は、ユーザが流量と投与レートとを個々に設定できるように、２つのポンプ１８、ポンプ１およびポンプ２を有する。そのために、ポンプ１は、ＣＳＦの循環レートを制御するようにプログラムされてもよい一方、ポンプ２は、送達される薬剤の投与レートを制御するようにプログラムされてもよい。両方のポンプ１８は、所望の送達プロファイルを達成するようにプログラムすることができる。逆止弁２８または他のフロー制御デバイスが、いずれかのポンプ１８への逆流を防止する。

図示するように、薬剤は、別個の流体ライン／カテーテルを通してポンプ１８に供給され（図２）、身体に再導入される前に内部カテーテル／チューブセット１２内で患者のＣＳＦと混合するように流入させられてもよい。代替的に、薬剤は、カートリッジ２６または他のタイプの薬剤リザーバに予め装填され、流体ライン／カテーテル１４に直接接続されてもよい（図３）。この後者の実施形態では、ＣＳＦは、カートリッジ２６およびチューブセット１２／１４を流れるときに薬剤と混合する。図４Ａは、ポンプ２の代わりにフロー制御弁２８を使用する別の実施形態を模式的に示す。この実施形態では、そのフロー制御弁２８は、好ましくは、投与レート（すなわち、ＣＳＦを運ぶＣＳＦ回路１０に薬剤を添加するレート）を制御するようにプログラムされる。

図５は、例示的な実施形態による、混合チャンバ３０を備えた２ポンプ回路１０を模式的に示す。特に、ＣＳＦと送達される薬剤との均質な混合物を確保するために、前述の混合チャンバ３０は、２ポンプ回路１０（図５）とフロー制御弁２８回路（図６）との両方に追加される。混合チャンバ３０は、ＣＳＦ中の薬剤の濃度の読み取り値を提供するセンサを収容することができ、または管理システム１９は、ＣＳＦ中の特定の薬剤濃度を生成するように単にプログラムすることができる。

図５では、ＣＳＦ循環ポンプ１８および（流入部を介した）投与ポンプ１８は、プログラム可能な個々のレートで混合チャンバ３０に供給する。チャンバに入ると、小型タービンが流体を混合し、均質な混合物が排出され、患者の解剖学的組織に戻される。同じコンセプトが図６に当てはまるが、流体が混合チャンバ３０に到達する前に、いくらかのインライン混合が起きる。

投与レートを第２のポンプ１８によって制御するか、フロー制御弁２８によって制御するかにかかわらず、ＣＳＦ送達は、図７および図８と同様のインターフェイス／ディスプレイ２０上で手動でプログラムされてもよい。具体的には、図７および図８は、例示的な実施形態による２つの異なるユーザインターフェイス２０を模式的に示す。しかし、投与レートの入力をユーザに要求するのではなく、ユーザは、薬剤濃度を指定してもよく、管理システム１９は、その濃度を達成するために、応答的に投与レートを適宜調整してもよい。ユーザは、最大用量を入力することもできる。この用量に達した後、管理システム１９は、治療を自動的に停止することになる。図８は、そのようなインターフェイス２０（例えば、グラフィカルユーザインターフェイスまたは手動インターフェイス）の１つを示す。

実際の処理中に、ＣＳＦ回路１０内のそれぞれ異なる部分でＣＳＦ流量が異なる場合があり、ＣＳＦ回路１０内の総ＣＳＦ流量が必ずしも均一ではないことに留意されたい。例えば、ＣＳＦ回路１０のいくつかの部分が広く（例えば、人間の特定の組織分布）、したがって、平均的なＣＳＦ回路流量よりも緩慢である場合がある一方、他の部分が狭く、ノズル効果を引き起こし、その箇所でＣＳＦ流量を増加させる場合がある。しかし、ポンプ１８の付近（例えば、ポンプ出力部）では、ＣＳＦ回路の局所的な部分でそのレートが逸脱する場合でも、ＣＳＦ回路１０全体にわたって所望のレートを提供するようにＣＳＦ流量を制御することができる。

上記の記述は、より長い注入期間（例えば、５分、１０分、３０分、１～６時間、数日など）にわたって、薬剤などの治療物質を送達することに関する。図９は、ボーラス薬剤注入を使用して脳の標的領域に薬剤送達を局所化させる別の実施形態を示す。具体的には、当業者に知られているように、薬剤の用量は、短期間（例えば、１秒、１０秒、２０秒、６０秒、９０秒、もしくは１２０秒、またはそれらの終点を有するいくつかの範囲）、または長期間（すなわち、上述したように、緩やかな薬剤施用）で送達することができる。より短い薬剤送達は、当技術分野で「ボーラス」薬剤送達として知られている。

具体的には、送達を最適化するために、図９は、ポンプ１８のフロー方向を交互に変化させる。したがって、ポンプ１８は、これらの交互の流量および頻度のための、制御システム２２を介してプログラム可能な制御子を有する。流量および頻度は、好ましくは、所望の送達プロファイルを達成するようにプログラムされる。

上述した他のプロセスと同様に、図９のプロセスは、局所的な薬剤送達を完了するために通常使用するであろう、より長いプロセスから実質的に簡略化されている。したがって、このプロセスは、当業者がおそらく使用するであろう多くの追加のステップを有してもよい。加えて、ステップのいくつかは、図示の順序とは異なる順序で、または同時に実施されてもよい。したがって、当業者は、プロセスを適宜修正することができる。そのうえ、上述および後述するように、前述の物質、デバイス、および構造の多くは、使用し得る多種多様な異なる物質および構造のうちの１つにすぎない。当業者は、用途および他の制約に応じて、適切な物質および構造を選択することができる。したがって、特定の物質、デバイス、および構造に関する記述は、全ての実施形態を限定することを意図していない。

したがって、図９は、所望の流量で容積式（positive displacement）を使用して薬剤を髄腔内に送達する。それは、上述した構成要素、および図２に関して上述したような、他の実施形態について述べた原理を組み込んでもよい。図９のプロセスは、ステップ９００において、ボーラス用量の薬剤をＣＳＦ回路１０に添加すること、および／または画像化用のタグを薬剤に施すことによって始まる。後者の例では、その後、標準的な画像化技術を使用してその位置を追跡し、薬剤が標的解剖学的組織に到達したときを決定することができる。代替的な実施形態は、タグを施すことなく、薬剤をＣＳＦに添加する。そのようなステップは、他の技術を使用して、薬剤が所望の標的解剖学的組織に局所化されることを確実にしてもよい。

ステップ９０２は、ボーラス適用を達成するために、ＣＳＦ回路１０のための所望の流量、方向、タイミング、および他のパラメータを設定する。例えば、制御システム２２内の有形媒体上の特定のコンピュータプログラムコードが、ＣＳＦ回路１０の他の構成要素と協働して、治療物質の添加、治療物質の局所化、またはそれらの両方を制御してもよい。次に、ステップ９０４が、標的解剖学的組織において薬剤の位置を確認した後に、ステップ９０６が、その標的位置で薬剤を維持するようにポンプ１８を制御する。他の方法の中でも、ステップ９０６は、所望の流量および頻度で揺動するようにポンプ１８を制御し、その所定または所望の解剖学的位置に予め設定された時間にわたって薬剤を封じ込めてもよい。

ボーラスが標的解剖学的組織に到達した後に、プログラム可能であり、かつ／またはロジックを有し得るポンプ１８は、ＣＳＦフローを反転させることができ、具体的には、ポンプ１８は、薬剤のボーラスが脳内の標的解剖学的組織（または別の標的解剖学的組織）に局所化されるように、ＣＳＦのフローを素早く交互に押し引きすることができる。言い換えれば、ＣＳＦの一部のより高濃度の薬剤を標的領域にわたって前後に移動させることができる。他の実施形態は、標的に対するより長い薬剤適用を確実にするために、ＣＳＦ流量を単に減速させることができる。いずれにせよ、これらの実施形態は、好ましくは、標的を薬剤に「浸す」ことで、より高品質の薬剤施用をもたらす。結果として、先行技術のシステムによって施されるよりも少ない薬剤の使用にもかかわらず、この実施形態は、この局所化技術によって依然として所望の量の薬剤を標的に施し、その結果、毒性および薬剤コストを最小限に抑える（ステップ９０８）。

標的解剖学的組織に「到達する」ことは、制御システム２２内でユーザまたは他の実体によって定義されてもよいことに留意されたい。例えば、ＣＳＦ回路１０内のＣＳＦの（ボーラスからの）より高濃度の薬剤を有する部分は、そのうちの一部の特定可能な部分（例えば、最高濃度、またはＣＳＦ中の薬剤の拡散の内部箇所）が、標的の上流または下流の所定の距離内であり得るときに、標的解剖学的組織に到達したと考えられてもよい。いくつかの実施形態は、高い薬剤濃度を有するＣＳＦの規定部分が、その標的領域に実際にあるか、または接触していることを必要としてもよい。他の実施形態は、人工知能／機械学習を使用して、かつ／または実証研究によって、その領域への到達に要する時間を計算するだけで、薬剤が標的に「到達」したとみなしてもよい。

例示的な実施形態は、上述したものと同様のカテーテル１２／１４、ポンプ１８、弁２８など（前述の外部カテーテル１４を含む）を用いて、多くの異なる方法で実施することができる。図１０～図１４は、いくつかの例示的な実装態様を示す。図１０に示す実施形態では、ＣＳＦ回路１０は、チューブ（すなわち、外部カテーテル１４）上に４つのピンチ弁２８を有し、相反するフロー方向での流体揺動を可能にする。腰椎から脳室に流す（図１０）ために、ピンチ弁１，２が開かれる一方、ピンチ弁３，４が閉じられる。逆に、フロー方向を脳室から腰椎に切り替える（図１１）ために、ピンチ弁１および２が閉じられる一方、ピンチ弁３および４が開かれる。このようにピンチ弁２８を制御することで、フロー方向の揺動が可能になる。ピンチ弁２８の開閉を切り替える頻度は、ポンプ１８の流量と同様に、（例えば、制御システム２２を介してなど）ユーザによって設定されてもよい。代替的な実施形態は、そのようなパラメータを管理システム１９に予めプログラムしてもよい。

実際、同じピンチ弁２８の構成（図１２）を使用して、脈動性のフローパターンを作り出してもよい。例えば、腰椎から脳室に流すときに、ピンチ弁３および４が閉じられたままである一方、ユーザによって設定された頻度でピンチ弁１および２が脈動される（すなわち、開閉が周期的に切り替えられる）。

ピンチ弁２８を開閉させる頻度を設定できることで、様々な脈動効果を実施することができる。例えば、ピンチ弁２８の開閉を急速に切り替えるのではなく、流体ライン内で設定圧力を形成するのに十分な時間、弁２８を閉じたままにすることができる。ピンチ弁２８を開いた直後に、圧力形成の結果として、薬剤のボーラスを放出することができる。

フロー方向の揺動および脈動性のフローパターンは、ピンチ弁２８を使用する代わりに双方向ポンプ１８を使用して作り出すこともできる（例えば、図１３Ａおよび図１３Ｂ）。ポンプ１８は、ユーザによって設定された頻度でフロー方向を切り替えるようにプログラムすることができる。一方向に流している間に、ポンプ１８は、同じくユーザによって設定された頻度で開始および停止することによって脈動するようにプログラムすることができる。当業者は、双方向のフローを提供するために他の技術を使用してもよい。

上述したものに加えて、いくつかの実施形態は、頻度、流量、および他のパラメータを、解剖学的組織および（例えば、ＣＳＦ回路１０内での）治療に使用するデバイスの要件および構造に応じて設定してもよい。とりわけ、それらの要件としては、ＣＳＦ回路１０内のカテーテルの直径、薬剤の物理的特性、局所化領域における薬剤の相互作用、局所化領域の特性、および治療に関連する他の要件およびパラメータを挙げることができる。当業者は、必要な特性に応じて適切なパラメータを選択してもよい。

図１４は、例示的な実施形態によって構成された別のシステムインターフェイス２０を模式的に示す。具体的には、ピンチ弁、双方向ポンプ１８、または他の手段のいずれによって送達パラメータを制御するかにかかわらず、送達プロファイルは、図１４に示すインターフェイス２０などのインターフェイス２０、および／または管理システム１９にロードされた送達プロファイルを用いて、手動で制御することができる。他のインターフェイスと同様に、このインターフェイス２０は、固定された制御パネル、または表示装置上のグラフィカルユーザインターフェイスであってもよい。

図１５は、例示的な実施形態による、ボーラスの薬剤送達を手動でプログラムするプロセスを示す。上述した他のプロセスと同様に、このプロセスは、局所的な薬剤送達を完了するために通常使用するであろう、より長いプロセスから実質的に簡略化されている。したがって、このプロセスは、当業者がおそらく使用するであろう多くの追加のステップを有してもよい。加えて、ステップのいくつかは、図示の順序とは異なる順序で、または同時に実施されてもよい。したがって、当業者は、プロセスを適宜修正することができる。そのうえ、上述および後述するように、前述の物質、デバイス、および構造の多くは、使用し得る多種多様な異なる物質および構造のうちの１つにすぎない。当業者は、用途および他の制約に応じて、適切な物質および構造を選択することができる。したがって、特定の物質、デバイス、および構造に関する記述は、全ての実施形態を限定することを意図していない。

プロセスは、フロー方向を設定するステップ１５００から始まる。３つのオプションには、腰椎から脳室（１５０２Ａ）、脳室から腰椎（ステップ１５０２Ｂ）、またはフロー方向の揺動（ステップ１５０２Ｃ）が含まれる。次に、プロセスは、ステップ１５０４Ａまたは１５０４Ｂにおいて流量を設定し、脈動の頻度（ステップ１５０６Ａ）または揺動の頻度（ステップ１５０６Ｂ）を設定する。代替的な実施形態は、人工知能アルゴリズムまたは他のプログラムロジックを使用してプログラムすることができる。

実施例１ 例示的な実施形態を使用したヒツジへのメトトレキセートの施用
本発明者らは、例示的な実施形態を使用して、ヒツジにメトトレキセートを施した。研究の概要が、図１６Ａ～図１６Ｃに示されている。この実験に使用したヒツジは、例示的な実施形態のＣＳＦ回路１０を受け入れた。メトトレキセートの注入と同時に循環を開始した。メトトレキセートを２分間にわたって２ｍＬの緩やかなレートで注入し、その後、０．２ｍＬ／分のレートで腰椎から脳室への再循環を開始した。薬剤注入を停止した後も循環をさらに４時間継続した。循環レートは、０～３時間まで０．１ｍＬ／分、４～６時間まで０．３ｍＬ／分であった。メトトレキセートの注入用量は１２ｍｇであった。ＣＳＦ中の薬剤濃度を、脊髄および複数の脳領域において、ＬＣ／ＭＳ（質量分光測定機能を有する液体クロマトグラフィ）によって測定した。

図１６Ｂは、結果を模式的に示す。ＣＳＦのメトトレキセートレベルを経時的に分析した。薬剤レベルは、薬剤が注入された腰椎領域で非常に高いことが判明し、５時間で増加した後に減少することを除いて、経時的に減少することが測定された。ＣＳＦのメトトレキセートレベルは、脳室サンプルでは当初非常に低かったが、時間の経過とともに、４および５時間で増加した後に腰椎サンプルと同様のレベルに減少した。

図１６Ｃは、脳の１２の領域からのサンプルを均質化し、メトトレキセートレベルを分析し、組織のｕｇ／ｍＬ／ｇとして測定した方法を示す。このグラフのｘ軸は薬剤レベルである。脳の全ての領域および脊髄で、メトトレキセートレベルが良好であった。大腿部において典型的に硬膜下で施されるメトトレキセートは、典型的には血液脳関門を越えず、結果として、脳および脊髄において顕著なレベルでは見出されないであろうことが理解されよう。

実施例２ 例示的な実施形態を使用したヒツジへのアンチセンスオリゴヌクレオチドの施用
本発明者らは、例示的な実施形態を使用して、ハンチントン病用のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）をヒツジに施した。研究の概要が、図１７Ａ～図１７Ｃに示されている。この実験に使用した各ヒツジは、例示的な実施形態のＣＳＦ回路１０を受け入れた。ＡＳＯの注入と同時に循環を開始した。２分間にわたって２ｍＬのレートでＡＳＯを注入した。ＡＳＯの注入用量は、３０ｍｇであった。薬剤注入を停止した後も循環をさらに４時間継続した。循環レートは、０～４時間で０．２ｍＬ／分であった。一方向のフローの場合、４時間の間、フロー方向は腰椎から脳室であった。双方向のフローの場合、最初の１時間は腰椎から脳室のフローであり、その後１０分間はフロー方向を脳室から腰椎に反転させ、４時間のうちの残りは１０分間隔で繰り返し切り替えた。研究における全てのヒツジは、４８時間後に剖検され、薬剤レベルを測定するために組織が採取された。

ＡＳＯを検出するための測定は、図１７Ｂに示されている。サンドイッチハイブリダイゼーションＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ－ｉｍｍｕｎｏ－ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ－Ａｓｓａｙ）定量化を使用して、組織、ＣＳＦ、および血液サンプル中のＣＡＧリピートの濃度を測定した。分析対象物に相補的な配列でプローブを構成した。捕捉用ＤＮＡプローブをビオチン標識に結合し、ストレプトアビジンでコートした微量定量プレートに塗布した。ジゴキシゲニン標識を備えた検出用ＤＮＡプローブを使用した。ジゴキシゲニン標識を検出するために、プレートリーダを用いて吸収変化によるシグナル測定を行うために、抗ジゴキシゲニン（抗Ｄｉｇ）ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）が基質ＴＭＢと反応させられる。

図１７Ｃは、結果を模式的に示す。脳の１７の領域からのサンプルを均質化し、ＡＳＯレベルを分析し、組織のｕｇ／ｇとして測定した。このグラフのｘ軸は薬剤レベルである。脳のほとんどの領域および脊髄で、ＡＳＯレベルが良好であった。経口、硬膜下、または静脈内で施された場合のＡＳＯは、典型的には血液脳関門を越えず、結果として、脳および脊髄において顕著なレベルでは見出されないであろうことが理解されよう。

もちろん、当業者は、上記の実施例が、例示的な実施形態と共に使用され得る多くの実施例のうちの２つであることを認識するべきである。

したがって、例示的な実施形態は、臨床医が、ＣＳＦによる薬剤送達をくも膜下腔に標的化することにより、様々な疾患をより効果的に治療することを可能にする。

本発明の様々な実施形態は、任意の従来のコンピュータプログラミング言語において少なくとも部分的に実装されてもよい。例えば、いくつかの実施形態は、手続き型プログラミング言語（例えば、「Ｃ」）、またはオブジェクト指向プログラミング言語（例えば、「Ｃ＋＋」）で実装されてもよい。本発明の他の実施形態は、予め構成されたスタンドアローンのハードウェア要素、および／もしくは予めプログラムされたハードウェア要素（例えば、特定用途向け集積回路、ＦＰＧＡ、およびデジタル信号プロセッサ）、または他の関連構成要素として実装されてもよい。

代替的な実施形態では、開示された装置および方法（例えば、上述の様々なフローチャートを参照）は、コンピュータシステムと共に使用するためのコンピュータプログラム製品として実装されてもよい。そのような実装態様は、コンピュータ可読媒体（例えば、ディスケット、ＣＤ－ＲＯＭ、ＲＯＭ、または固定ディスク）などの有形かつ非一過性の媒体のいずれかに固定された一連のコンピュータ命令を含んでもよい。一連のコンピュータ命令は、システムに関して本明細書で先に説明した機能の全てまたは一部を具現化することができる。

当業者は、そのようなコンピュータ命令が、多くのコンピュータアーキテクチャまたはオペレーティングシステムと共に使用するために、多くのプログラミング言語で記述され得ることを理解するべきである。さらに、そのような命令は、半導体、磁気、光学、または他のメモリ装置などの任意のメモリ装置に記憶されてもよく、光学、赤外線、マイクロ波、または他の伝送技術などの任意の通信技術を使用して伝送されてもよい。

他の方法の中でも、そのようなコンピュータプログラム製品が、付随する印刷もしくは電子文書（例えば、シュリンク包装されたソフトウェア）を伴う取り外し可能な媒体として配布されてもよく、コンピュータシステムに（例えば、システムＲＯＭもしくは固定ディスクに）予めロードされてもよく、またはネットワーク（例えば、インターネットまたはＷｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｗｅｂ）を介してサーバもしくは電子掲示板から配布されてもよい。実際、いくつかの実施形態は、「ＳＡＡＳ」（ｓｏｆｔｗａｒｅ－ａｓ－ａ－ｓｅｒｖｉｃｅ）モデルまたはクラウドコンピューティングモデルで実装されてもよい。もちろん、本発明のいくつかの実施形態は、ソフトウェア（例えば、コンピュータプログラム製品）とハードウェアの両方の組合せとして実装されてもよい。本発明のまた他の実施形態は、完全にハードウェアとして、または完全にソフトウェアとして実装される。

上述した本発明の実施形態は、単なる例示であることを意図しており、多数の変形および修正が当業者には明らかであろう。そのような変形および修正は、添付の請求項のいずれかによって定義されるような本発明の範囲内であることを意図している。

Claims (102)

1. 患者に使用するためのＣＳＦ管理方法であって、前記患者の身体が自然流量のＣＳＦを有し、前記方法が、
   前記身体の２箇所の間に閉ループＣＳＦ回路を形成することであって、前記ＣＳＦ回路が、治療物質を受けるための治療用入口を備え、前記ＣＳＦ回路に沿ってＣＳＦを導くためのポンプ出口を有するポンプも備える、形成することと、
   前記自然流量とは異なるＣＳＦレートで前記ポンプ出口からＣＳＦを導くように前記ポンプを制御することと、
   前記治療用入口を介して前記ＣＳＦに前記治療物質を添加することであって、前記治療物質が、前記ＣＳＦ回路に治療レートで添加される、添加することと
   を含み、
   前記ＣＳＦレートが前記治療レートとは異なる、方法。
2. 前記ＣＳＦレートが一定レートである、請求項１記載の方法。
3. 前記ＣＳＦレートが経時的に変化する、請求項１記載の方法。
4. 前記ＣＳＦ回路が、前記ＣＳＦ回路の２つの異なる位置でそれぞれ異なるレートで前記ＣＳＦが同時に流れるように構成される、請求項１記載の方法。
5. 前記ＣＳＦ回路が、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする、請求項１記載の方法。
6. 前記ＣＳＦレートが前記治療レートよりも大きい、請求項１記載の方法。
7. 前記ＣＳＦ回路が、前記患者内へのポートを備え、前記ＣＳＦ回路が、前記ポートと前記ポンプとに取り外し可能に結合される流体チャネルをさらに備える、請求項１記載の方法。
8. 前記流体チャネルが、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方を備える、請求項７記載の方法。
9. 前記流体チャネルが、前記ポンプと通信するコントローラを備え、前記コントローラが、前記流体チャネルの総使用回数を追跡するように構成される、請求項８記載の方法。
10. グラフィカルユーザインターフェイスを介してユーザ入力を受けることをさらに含み、前記ユーザ入力が、前記ＣＳＦレートを決定するために使用される、請求項１記載の方法。
11. 患者に使用するためのＣＳＦ管理システムであって、前記患者の身体が自然流量のＣＳＦを有し、前記システムが、
    前記身体の２箇所の間に閉ループＣＳＦ回路を少なくとも部分的に形成するように構成されたカテーテルと、
    治療物質を治療レートで受けるための、前記ＣＳＦ回路への治療用入口と、
    前記治療物質を運ぶＣＳＦを前記ＣＳＦ回路に沿って導くように構成されたポンプと、
    前記ポンプに動作可能に結合されたコントローラであって、前記自然流量とは異なるＣＳＦレートでＣＳＦを導くために、前記ポンプを制御するように構成されたコントローラと
    を備え、
    前記コントローラが、前記ＣＳＦレートを前記治療レートとは異なるように設定するように構成される、システム。
12. 前記ＣＳＦレートが一定レートである、請求項１１記載のシステム。
13. 前記ＣＳＦレートが経時的に変化する、請求項１１記載のシステム。
14. 前記ＣＳＦ回路が、前記ＣＳＦ回路の２つの異なる位置でそれぞれ異なるレートで前記ＣＳＦが同時に流れるように構成される、請求項１１記載のシステム。
15. 前記ＣＳＦ回路が、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする、請求項１１記載のシステム。
16. 前記ＣＳＦレートが前記治療レートよりも大きい、請求項１１記載のシステム。
17. 前記身体の前記２箇所が、前記患者の内部へのアクセスを可能にするポートを備える、請求項１１記載のシステム。
18. 前記カテーテルが、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方を備える、請求項１１記載のシステム。
19. 前記カテーテルが、前記ポンプと通信するコントローラを備え、前記コントローラが、前記カテーテルの使用を追跡および制限するように構成される、請求項１８記載のシステム。
20. 前記治療用入口が、シリンジまたは流体バッグを備える、請求項１１記載のシステム。
21. 前記カテーテルと流体連通するサンプルポートをさらに備え、前記サンプルポートが、前記カテーテルを通る流体をサンプリングするように構成された取り外し可能なポートを有する、請求項１１記載のシステム。
22. 閉ループＣＳＦ回路を管理するためのコンピュータシステム上で使用するためのコンピュータプログラム製品であって、前記閉ループＣＳＦ回路が、自然流量のＣＳＦを有する患者の身体の２箇所の間にあり、前記コンピュータプログラム製品が、コンピュータ可読プログラムコードを有する有形かつ非一過性のコンピュータ使用可能媒体を備え、前記コンピュータ可読プログラムコードが、
    前記自然流量とは異なるＣＳＦレートでポンプ出口からＣＳＦを導くために、前記ポンプ出口を有するポンプを制御するためのプログラムコードと、
    前記ＣＳＦ回路内への治療用入口を介して前記ＣＳＦに治療物質を添加するためのプログラムコードであって、前記治療物質が、前記ＣＳＦ回路に治療レートで添加される、プログラムコードと、
    前記治療レートとは異なるように前記ＣＳＦレートを制御するためのプログラムコードと
    を備える、コンピュータプログラム製品。
23. 前記ＣＳＦレートが一定レートである、請求項２２記載のコンピュータプログラム製品。
24. 前記ＣＳＦレートが経時的に変化する、請求項２２記載のコンピュータプログラム製品。
25. 前記ＣＳＦ回路が、前記ＣＳＦ回路の２つの異なる位置でそれぞれ異なるレートで前記ＣＳＦが同時に流れるように構成される、請求項２２記載のコンピュータプログラム製品。
26. 前記ＣＳＦ回路が、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする、請求項２２記載のコンピュータプログラム製品。
27. 前記ＣＳＦレートが前記治療レートよりも大きい、請求項２２記載のコンピュータプログラム製品。
28. 前記身体の前記２箇所が、前記患者の内部へのアクセスを可能にするポートを備える、請求項２２記載のコンピュータプログラム製品。
29. 前記ＣＳＦ回路が、外部カテーテルを備え、前記コンピュータプログラム製品が、前記カテーテルの使用を追跡および制限するためのプログラムコードをさらに備える、請求項２２記載のコンピュータプログラム製品。
30. 患者に使用するためのＣＳＦ管理方法であって、前記患者の身体が自然流量のＣＳＦを有し、前記方法が、
    前記身体内のＣＳＦのフローを制御するためのＣＳＦ回路を形成することと、
    前記ＣＳＦ回路を介して前記ＣＳＦに治療物質のボーラスを添加することと、
    前記身体の所定の部分に前記ＣＳＦによって前記治療物質を導くことと、
    前記身体の前記所定の部分に前記ＣＳＦを局所化させるために、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦの前記フローを変化させることと
    を含む、方法。
31. 変化させることが、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記フローを揺動させることを含む、請求項３０記載の方法。
32. 局所化させることが、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記フローを所定の時間にわたって所定の頻度で揺動させることを含む、請求項３０記載の方法。
33. 前記治療物質が薬剤を含む、請求項３０記載の方法。
34. 前記ＣＳＦ回路が、治療用送達ポンプおよびフロー制御ポンプを備える、請求項３０記載の方法。
35. 前記ＣＳＦ回路が、治療用送達ポンプおよびフロー制御ポンプを備え、前記治療用送達ポンプが、治療物質のリザーバと一直線の状態にある、請求項３０記載の方法。
36. 変化させることが、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦを２つ以上の異なる時間に２つ以上の流量で流すことを含む、請求項３０記載の方法。
37. 前記ＣＳＦ回路が、ヒトの下腹部と連通する閉ループチャネルを備える、請求項３０記載の方法。
38. 前記ＣＳＦ回路が、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする、請求項３０記載の方法。
39. 前記ＣＳＦ回路が、前記ＣＳＦの脈動性のフローを生成する、請求項３０記載の方法。
40. 前記治療物質と前記ＣＳＦとを混合チャンバ内で混合することをさらに含む、請求項３０記載の方法。
41. ＣＳＦ流量および揺動頻度の一方または両方を制御するように構成された制御パネルインターフェイスを表示することをさらに含む、請求項３０記載の方法。
42. 前記治療物質が前記ＣＳＦ回路を流れるときの前記治療物質の進行を追跡することをさらに含み、変化させることが、前記治療物質が前記身体の前記所定の部分に到達した後に前記ＣＳＦ流量を減少させることを含む、請求項３０記載の方法。
43. 前記ＣＳＦおよび／または前記治療物質の位置を画像化することをさらに含み、前記ＣＳＦおよび／または前記治療物質の前記位置に応じて局所化させる、請求項３０記載の方法。
44. 前記ＣＳＦ回路が、前記患者内へのポートを備え、前記ＣＳＦ回路が、ＣＳＦの前記フローを変化させるように構成されたポンプと、前記ポートと前記ポンプとに取り外し可能に結合される流体チャネルとをさらに備える、請求項３０記載の方法。
45. 前記流体チャネルが、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方を備える、請求項４４記載の方法。
46. 前記流体チャネルが、前記ポンプと通信するコントローラを備え、前記コントローラが、前記流体チャネルの総使用回数を追跡するように構成される、請求項４５記載の方法。
47. 前記流体チャネルがカテーテルを備える、請求項４６記載の方法。
48. 前記治療物質を添加することが、前記治療物質の最初の注入から１～１２０秒で全用量を添加することを含む、請求項３０記載の方法。
49. 患者に使用するためのＣＳＦ管理システムであって、前記患者の身体が自然流量のＣＳＦを有し、前記システムが、
    前記身体内のＣＳＦのフローを制御するように構成されたＣＳＦ回路と、
    前記ＣＳＦ回路に流体結合され、前記ＣＳＦ回路内への治療物質のボーラスを受けるように構成された治療用流入部と、
    前記ＣＳＦ回路を介して、前記身体の所定の部分に向けて前記治療物質を導くように構成されたポンプと、
    前記身体の前記所定の部分に前記ＣＳＦを局所化させるために、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦの前記フローを変化させるように構成されたコントローラと
    を備える、システム。
50. 変化させることが、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記フローを揺動させることを含む、請求項４９記載のシステム。
51. 局所化させることが、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記フローを所定の時間にわたって所定の頻度で揺動させることを含む、請求項４９記載のシステム。
52. 前記治療物質が薬剤を含む、請求項４９記載のシステム。
53. 前記ＣＳＦ回路が、治療用送達ポンプを備える、請求項４９記載のシステム。
54. 変化させることが、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦを２つ以上の異なる時間に２つ以上の流量で流すことを含む、請求項４９記載のシステム。
55. 前記ＣＳＦ回路が、ヒトの下腹部と連通するように構成された閉ループチャネルを備える、請求項４９記載のシステム。
56. 前記ＣＳＦ回路が、側脳室、腰椎髄腔、第３脳室、第４脳室、および大槽のうちの１つ以上を含む、患者の解剖学的組織内の１つ以上のＣＳＦ収容区画にアクセスする、請求項４９記載のシステム。
57. 前記ＣＳＦ回路が、前記ＣＳＦの脈動性のフローを生成するように構成される、請求項４９記載のシステム。
58. 前記治療物質と前記ＣＳＦとを混合するように構成された混合チャンバをさらに備える、請求項４９記載のシステム。
59. ＣＳＦ流量および揺動頻度の一方または両方を制御するように構成された制御パネルインターフェイスを表示するためのディスプレイをさらに備える、請求項４９記載のシステム。
60. 前記治療物質が前記ＣＳＦ回路を流れるときの前記治療物質の進行を追跡するように構成された治療センサをさらに備え、さらに、前記コントローラが、前記治療物質が前記身体の前記所定の部分に到達した後に前記ＣＳＦ流量を減少させることによって変化させるように構成される、請求項４９記載のシステム。
61. 前記ＣＳＦおよび／または前記治療物質の位置を画像化するように構成された画像化素子をさらに備え、前記システムが、前記ＣＳＦおよび／または前記治療物質の前記位置に応じて局所化させるように構成される、請求項４９記載のシステム。
62. 前記ＣＳＦ回路が、フローセンサ、圧力センサ、またはフローセンサと圧力センサとの両方を備える、請求項４９記載のシステム。
63. 前記ＣＳＦ回路が、前記ポンプと通信するコントローラを備え、前記コントローラが、前記流体チャネルの総使用回数を追跡するように構成される、請求項６２記載のシステム。
64. 前記ＣＳＦ回路がカテーテルを備える、請求項６３記載のシステム。
65. 閉ループＣＳＦ回路を管理するためのコンピュータシステム上で使用するためのコンピュータプログラム製品であって、前記閉ループＣＳＦ回路が、自然流量のＣＳＦを有する患者の身体の２箇所の間にあり、前記コンピュータプログラム製品が、コンピュータ可読プログラムコードを有する有形かつ非一過性のコンピュータ使用可能媒体を備え、前記コンピュータ可読プログラムコードが、
    前記ＣＳＦ回路を介して前記ＣＳＦ中への治療物質のボーラスを受けるためのプログラムコードと、
    前記身体の所定の部分に前記ＣＳＦによって前記治療物質を導くためのプログラムコードと、
    前記身体の前記所定の部分に前記ＣＳＦを局所化させるために、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦのフローを変化させるためのプログラムコードと
    を備える、コンピュータプログラム製品。
66. 変化させるための前記プログラムコードが、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記フローを揺動させるためのプログラムコードを備える、請求項６５記載のコンピュータプログラム製品。
67. 局所化させるための前記プログラムコードが、前記ＣＳＦ回路内のＣＳＦの前記フローを所定の時間にわたって所定の頻度で揺動させるためのプログラムコードを備える、請求項６５記載のコンピュータプログラム製品。
68. 変化させるための前記プログラムコードが、前記ＣＳＦ回路内の前記ＣＳＦを２つ以上の異なる時間に２つ以上の流量で流すためのプログラムコードを備える、請求項６５記載のコンピュータプログラム製品。
69. 前記ＣＳＦの脈動性のフローを生成するためのプログラムコードをさらに備える、請求項６５記載のコンピュータプログラム製品。
70. ＣＳＦ流量および揺動頻度の一方または両方を制御するように構成された制御パネルインターフェイスを表示するためのプログラムコードをさらに備える、請求項６５記載のコンピュータプログラム製品。
71. 前記治療物質が前記ＣＳＦ回路を流れるときの前記治療物質の進行を追跡するためのプログラムコードをさらに備え、さらに、変化させるための前記プログラムコードが、前記治療物質が前記身体の前記所定の部分に到達した後に前記ＣＳＦ流量を減少させるためのプログラムコードを備える、請求項６５記載のコンピュータプログラム製品。
72. 前記ＣＳＦおよび／または前記治療物質の位置を画像化するためのプログラムコードをさらに備え、前記ＣＳＦおよび／または前記治療物質の前記位置に応じて局所化させるためのプログラムコードをさらに備える、請求項６５記載のコンピュータプログラム製品。
73. ＣＳＦフローを患者にまたは患者から導くためのＣＳＦ流体導管であって、前記患者が、前記患者のくも膜下腔と流体連通する外部ポートを有し、前記ＣＳＦ流体導管が、ＣＳＦ流体フローを制御するためのポンプを有するＣＳＦ回路に適合し、前記流体導管が、
    流体横断ボアを形成する本体であって、
    前記ボアと流体連通する第１の端部および第２の端部を有し、前記本体の前記第１の端部および前記第２の端部が、前記患者の前記外部ポートと前記ポンプとの間に取り外し可能に結合可能であり、前記ボアが、前記患者の前記外部ポートと前記ポンプとの間に取り外し可能に結合されたときに前記外部ポートと前記ポンプとの両方と流体連通し、
    前記ポンプとインターフェイスとの間に取り外し可能に結合されたときに閉ループＣＳＦチャネルを形成するように構成され、前記本体が取り外し可能に結合されたときに、前記ＣＳＦチャネルおよび前記ボアが、前記患者のくも膜下腔と流体連通する、
    本体と、
    前記本体の前記ボアを通るフローを検出するように構成されたフローセンサと、
    前記本体の前記ボア内の圧力を検出するように構成された圧力センサと、
    前記ポンプとの通信チャネルを有するコントローラであって、前記ＣＳＦ流体導管の使用を追跡するように構成された使用メータを有するコントローラと
    を備える、ＣＳＦ流体導管。
74. 前記本体の前記第１の端部が、前記患者の前記外部ポートに取り外し可能に結合するための取り外し可能なカップリングとして構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
75. 前記取り外し可能なカップリングが、ルアーロックまたは取り外し可能な針を備える、請求項７４記載のＣＳＦ流体導管。
76. 前記本体の前記第２の端部が、前記ポンプに取り外し可能に結合するように構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
77. 前記回路が、前記第１の端部と前記患者の前記外部ポートとの間に少なくとも１つの追加構成要素を含み、前記少なくとも１つの追加構成要素がまた、第２のポートと前記ポンプとの間にある、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
78. 前記コントローラが、前記ＣＳＦ流体導管の総使用回数を示す指標を生成するように構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
79. 前記コントローラが、カテーテル滅菌日情報を示すように構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
80. 前記ボアが、ＣＳＦと混合された治療物質を受けるように構成され、前記コントローラが、前記治療物質に応じて流体フローを制御するように構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
81. 前記フローセンサが、前記ボアを通る流体フローのレートを検出するように構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
82. 前記フローセンサが、前記ボアを通る流体の総体積を検出するように構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
83. 前記コントローラが、前記ＣＳＦ流体導管を使用するための最大時間を許可するように構成される、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
84. 前記ＣＳＦ流体導管の使用を検知または制御するようにプログラムされるように構成されたプログラム可能なロジック要素をさらに含む、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
85. 前記本体がカテーテルを備える、請求項７３記載のＣＳＦ流体導管。
86. ＣＳＦフローを患者にまたは患者から導くためのＣＳＦ流体導管であって、前記患者が、前記患者のくも膜下腔と流体連通する第１および第２の外部ポートを有し、前記ＣＳＦ流体導管が、ＣＳＦ流体フローを制御するためのポンプを有するＣＳＦ回路に適合し、前記流体導管が、
    流体横断ボアを形成する本体であって、
    前記ボアと流体連通する第１の端部および第２の端部を有し、前記本体の前記第１の端部および前記第２の端部が、前記患者の前記第１の外部ポートと前記第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合可能であり、前記ボアが、前記患者の前記第１の外部ポートと前記第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合されたときに前記第１の外部ポートと前記第２の外部ポートとの両方と流体連通するように構成され、
    前記第１の外部ポートと前記第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合されたときに閉ループＣＳＦチャネルを形成するように構成され、前記本体が取り外し可能に結合されたときに、前記ＣＳＦチャネルおよび前記ボアが、前記患者のくも膜下腔と流体連通する、
    本体と、
    前記ボアへの流体アクセスを有するサンプルポートであって、前記サンプルボアが、前記ボアからの流体の選択的な排出を可能にするように構成される、サンプルポートと、
    前記ポンプとの通信チャネルを有するコントローラであって、前記ＣＳＦ流体導管の使用を追跡するように構成された使用メータを有するコントローラと
    を備える、ＣＳＦ流体導管。
87. 前記サンプルポートが、チューブを受けるための取り外し可能に結合可能な接続部を有する、請求項８６記載のＣＳＦ流体導管。
88. 前記サンプルポートを経て前記ボアの内外に通過する流体のフロー情報を検出するためのサンプルポートフローセンサをさらに備える、請求項８６記載のＣＳＦ流体導管。
89. 前記第１の端部と前記第２の端部との間にある前記本体のポンプ部分をさらに備え、前記ポンプ部分が、前記ポンプに接触し、かつ前記ポンプによって選択的に圧縮されるように構成され、前記本体が、残りの部分を有し、前記ポンプ部分が、前記残りの部分よりも低い硬度を有する、請求項８６記載のＣＳＦ流体導管。
90. 前記本体が、第１のセンサ領域および第２のセンサ領域を有し、前記本体の前記ポンプ部分が、前記第１のセンサ領域と前記第２のセンサ領域との間にある、請求項８９記載のＣＳＦ流体導管。
91. 前記第１のセンサ領域が、圧力センサおよびフローセンサの少なくとも一方を有し、さらに、前記第２のセンサが、圧力センサおよびフローセンサの少なくとも一方を有する、請求項９０記載のＣＳＦ流体導管。
92. 前記本体の前記ボアを通るフローを検出するように構成されたフローセンサと、
    前記本体の前記ボア内の圧力を検出するように構成された圧力センサと
    をさらに備える、請求項８６記載のＣＳＦ流体導管。
93. 前記コントローラが、前記ポンプと通信するように構成された通信モジュールを有し、前記導管の寿命の終わりを決定し、その結果、ポンプ動作を停止するために寿命終了メッセージを前記ポンプに通信するように構成される、請求項８６記載のＣＳＦ流体導管。
94. 医療キットであって、
    薬剤を収容するように構成された単回使用薬剤容器と、
    流体横断ボアを形成する本体を備える流体導管であって、前記本体が、前記ボアと流体連通する第１の端部および第２の端部を有し、前記本体の前記第１の端部および前記第２の端部が、患者の第１の外部ポートと第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合可能であり、前記ボアが、前記第１の外部ポートと前記第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合されたときに前記第１の外部ポートと前記第２の外部ポートとの両方と流体連通するように構成され、前記本体が、前記第１の外部ポートと前記第２の外部ポートとの間に取り外し可能に結合されたときに閉ループＣＳＦチャネルを形成するように構成され、前記本体が取り外し可能に結合されたときに、前記ＣＳＦチャネルおよび前記ボアが、前記患者のくも膜下腔と流体連通する、流体導管と、
    前記流体導管に結合され、前記ボアへの流体アクセスを有するサンプルポートであって、前記サンプルボアが、前記ボアからの流体の選択的な排出を可能にするように構成される、サンプルポートと、
    前記導管に結合され、外部ポンプと通信するように構成された通信モジュールを有するコントローラであって、前記ＣＳＦ流体導管の使用を追跡するように構成された使用メータを有するコントローラと
    を備える、医療キット。
95. 前記単回使用薬剤容器がシリンジを備える、請求項９４記載のキット。
96. 前記サンプルポートが、チューブを受けるための取り外し可能に結合可能な接続部を有する、請求項９４記載のキット。
97. 前記導管に結合され、前記サンプルポートを経て前記ボアの外に通過する流体のフロー情報を検出するように構成されたサンプルポートフローセンサをさらに備える、請求項９４記載のキット。
98. 前記本体が、前記第１の端部と前記第２の端部との間にポンプ部分を有し、前記ポンプ部分が、前記ポンプに接触し、かつ前記ポンプによって選択的に圧縮されるように構成され、前記本体が、残りの部分を有し、前記ポンプ部分が、前記残りの部分よりも低い硬度を有する、請求項９４記載のキット。
99. 前記本体が、第１のセンサ領域および第２のセンサ領域を有し、前記本体の前記ポンプ部分が、前記第１のセンサ領域と前記第２のセンサ領域との間にある、請求項９８記載のキット。
100. 前記第１のセンサ領域が、圧力センサおよびフローセンサの少なくとも一方を有し、さらに、前記第２のセンサが、圧力センサおよびフローセンサの少なくとも一方を有する、請求項９９記載のキット。
101. 前記本体に結合され、前記本体の前記ボアを通るフローを検出するように構成されたフローセンサと、
     前記本体に結合され、前記本体の前記ボア内の圧力を検出するように構成された圧力センサと
     をさらに備える、請求項９４記載のキット。
102. 前記コントローラが、前記ポンプと通信するように構成された通信モジュールを有し、前記導管の寿命の終わりを決定し、その結果、前記ポンプにポンプを停止させる情報とともに寿命終了メッセージを前記ポンプに通信するように構成される、請求項９４記載のキット。

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