CN114887153A - 药物递送系统和方法 - Google Patents

Abstract

本文公开药物递送系统和方法。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成与患者的生理参数(例如，所述患者的天然脑脊髓液(CSF)脉动或所述患者的心脏或呼吸速率)协调向所述患者递送药物。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成使用输注和抽吸的组合以控制药物向患者递送。还公开用于在所述上文系统中使用的导管、控制器和其它部件，以及使用这类系统的各种方法。

Description

药物递送系统和方法

本申请是申请日为2017年12月21日、申请号为201780072200.X、发明名称为“药物递送系统和方法”的申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月21日提交的美国临时申请第62/437,168号的优先权，其全文以引用的方式并入本文。

技术领域

本文公开用于将药物递送到受试者的系统和方法(例如，经由鞘内递送到受试者的脑或脊柱的脑脊髓液(CSF)或蛛网膜下腔)。

背景技术

在许多情况下，可能期望向到患者递送药物。如本文所用，术语“药物”是指可递送到人或动物受试者的任何功能剂，包括激素、干细胞、基因治疗、化学物质、化合物、小分子和大分子、染料、抗体、病毒，治疗剂等。

药物的递送可以全身性方式完成，或可靶向特定位置或特定分布图案。然而，靶向药物递送可具有挑战性，因为存在其中预期的递送标靶不可接近或不能以微创方式接近的许多情况。

患者的自然生理也可能对药物递送提出挑战。举例来说，至少部分由于倾向于振荡和脉动而几乎没有净流量的患者体内的天然CSF流动，经由鞘内递送实现期望的或理想药物分布可为困难的。涉及将大量药物递送到鞘内空间并且依赖于自然扩散分配药物的传统技术是低效的并且可能对患者有害。

不断需要改进的药物递送系统和方法。

发明内容

本文公开药物递送系统和方法。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成与患者的生理参数(例如，患者的天然脑脊髓液(CSF)脉动或患者的心脏或呼吸速率)协调向患者递送药物。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成使用输注和抽吸的组合以控制药物向患者递送。还公开用于在上文系统中使用的导管、控制器和其它部件，以及使用这类系统的各种方法。

在一些实施例中，药物递送装置可包括具有在其中形成的流体腔的细长主体；和在递送装置中形成的流体端口，所述流体端口由在递送装置的壁中形成的螺旋狭缝限定。

螺旋狭缝可从主体的内表面延伸到主体的外表面。螺旋狭缝可用作在流体腔内部和递送装置外部之间的流体连通路径。螺旋狭缝可在递送装置的整个外壁处形成。螺旋狭缝可在递送装置的直径减小部分的侧壁中形成。螺旋狭缝可在从主体的远侧末端突出的内管的侧壁中形成。递送装置可包括由基本上球形的球泡状件限定的无创伤远侧尖端。递送装置可包括第二面向远侧的流体端口。递送装置可包括在递送装置的较大直径近侧部分和递送装置的直径减小的远侧部分之间的锥形过渡部。锥形过渡部可为圆锥形、凸形和凹形中的至少一种。递送装置可为或可包括导管。递送装置可为或可包括针。递送装置可包括安置在递送装置的远侧末端的可充气构件。可充气构件可从装置的尖锐远侧尖端内可展开。可充气构件可包括其中的流体端口。可充气构件的流体端口可包括螺旋狭缝。

在一些实施例中，药物递送装置可包括其中具有流体腔的细长主体和流体端口，流体可通过所述流体端口在流体腔的内部和递送装置的外部位置之间移动；其中流体腔的至少一部分为螺旋形。

流体腔的螺旋形部分可与流体端口相邻。流体腔的螺旋形部分可包括限定多个成环线圈的管状通道。

在一些实施例中，药物递送装置可包括具有尖锐远侧尖端的针；和从尖锐尖端的远侧末端选择性地可展开的可充气构件，所述可充气构件具有在其中形成的流体端口；其中流体端口包含螺旋狭缝。

在一些实施例中，患者特异性输注方法可包括确定患者的总CSF体积；基于所确定的患者的总CSF体积从患者抽吸一定体积的CSF；和将药物输注到患者的鞘内空间中。

方法可包括在输注药物之后，输注所抽吸的患者的CSF以在鞘内空间内在期望方向上推动药物。总CSF体积可由患者的中枢神经系统的术前图像确定。抽吸的CSF的体积可在患者的总CSF体积的约1％到到约20％的范围内。可输注药物同时抽吸所述体积的CSF。

在一些实施例中，药物递送方法可包括将针插入到患者的鞘内空间中；将流体传递导管插入通过针并且进入鞘内空间；药物通过导管输注并且进入鞘内空间；和在药物后通过针输注追加剂以推动药物通过鞘内空间。

追加剂可包括药物、缓冲液、人造CSF、先前从患者抽吸的天然CSF和盐水中的至少一种。追加剂可包括先前抽吸的CSF。CSF可在封闭系统中使用同一注射器来加以抽吸和输注。针可向鞘内空间中突出介于0cm到1cm的范围内的距离。导管可从针突出介于0cm到1cm的范围内的距离。

在一些实施例中，药物递送系统包括具有至少一个流体腔的导管；被配置成将流体输注通过导管的泵；被配置成测量患者的生理参数的传感器；和控制泵以使通过导管的药物输注与通过传感器测量的生理参数协调的控制器。

控制器可使输注频率与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动频率同步。控制器可使输注相位与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动相位同步。控制器可建立如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动的正弦近似曲线。控制器可使输注与正弦近似曲线的上升波同步。控制器可使输注与正弦近似曲线的下降波同步。传感器可被配置成测量鞘内压力。传感器可包括被配置成测量鞘内压力的第一传感器和被配置成测量心率的第二传感器。控制器可在学习模式和输注模式中可操作，在学习模式中不执行输注并且控制器基于第一和第二传感器的输出建立在心率和鞘内压力之间的相关性；在输注模式中，控制器基于第二传感器的输出使通过导管的药物输注与患者的鞘内脉动协调。系统可包括与导管流体连通的可植入输注端口和被配置成与输注端口配对的体外注射器。导管可包括第一和第二流体腔。控制器可被配置成控制泵以与通过传感器测量的生理参数协调交替地通过第一流体腔抽吸流体和通过第二流体腔输注流体。传感器可被配置成测量心率、鞘内压力、鞘内脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压力和腹内压力中的至少一种。

在一些实施例中，向患者递送药物的方法包括将导管插入到患者的鞘内空间中；使用传感器测量患者的生理参数；和用具有控制器控制泵以使通过导管的药物输注与通过传感器测量的生理参数协调。

方法可包括使输注频率与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动频率同步。方法可包括使输注相位与如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动相位同步。方法可包括建立如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动的正弦近似曲线和使输注与正弦近似曲线的上升波同步。方法可包括建立如通过传感器测量的患者的天然鞘内脉动的正弦近似曲线和使输注与正弦近似曲线的下降波同步。传感器可被配置成测量鞘内压力。传感器可包括被配置成测量鞘内压力的第一传感器和被配置成测量心率的第二传感器。方法可包括当不执行输注时，基于第一和第二传感器的输出建立在心率和鞘内压力之间的相关性；和基于第二传感器的输出使通过导管的药物输注与患者的鞘内脉动协调。导管可包括第一和第二流体腔，并且方法可包括控制泵以与通过传感器测量的生理参数协调交替地通过第一流体腔抽吸流体和通过第二流体腔输注流体。传感器可被配置成测量心率、鞘内压力、鞘内脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压力和腹内压力中的至少一种。可插入导管以使得其沿患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分安置在患者脊柱的颈部区域中，并且导管的至少一部分安置在患者脊柱的腰部区域中。方法可包括通过导管递送多种不同药物，每种药物通过导管的相应流体腔递送。方法可包括用控制器控制泵以通过导管抽吸流体。导管可包括沿导管的长度在头尾方向上间隔的多个出口端口，并且方法可包括通过导管的第一端口输注药物和通过导管的第二端口抽吸流体，第二端口在第一端口的头侧。药物可通过安置在患者脊柱的颈部区域中的导管端口输注以将输注的药物推进到头侧空间中。方法可包括从患者抽吸一定体积的CSF；通过导管的第一近侧端口输注药物同时通过导管的第二远侧端口抽吸CSF以形成在第一和第二端口之间的药物剂团；和在剂团的近侧位置处输注先前抽取的CSF以在远侧方向上推动剂团。从患者抽吸的CSF的体积可为患者总CSF的约10体积％。导管可通过患者的经皮腰部穿刺插入。输注可包括在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积。药物可递送到靶向区域，靶向区域为患者的鞘内空间、患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿核、患者的背根神经节和患者的运动神经元中的至少一种。药物可包括反义寡核苷酸、立体纯核酸、病毒、腺相关病毒(AAV)、非病毒基因治疗、病毒体(vexosomes)和脂质体中的至少一种。方法可包括通过递送药物执行基因治疗、通过递送药物执行基因编辑、通过递送药物执行基因转换，和通过递送药物执行非病毒基因治疗中的至少一种。方法可包括确定患者的总CSF体积和基于总CSF体积调整输注。

在一些实施例中，向患者递送药物的方法包括将导管插入到患者的鞘内空间中；用控制器控制泵以通过导管输注药物；用控制器控制泵以通过导管抽吸流体；和控制所述输注和所述抽吸以将药物靶向递送到患者体内的靶向部位。

输注可超越患者的天然CSF脉动以朝向靶向部位推动药物。输注可与患者的天然CSF脉动协调以朝向靶向部位推动药物。输注可包括递送药物剂团，并且然后在剂团之后执行流体的脉冲式递送以朝向靶向部位推动剂团。流体可包括药物、缓冲溶液和通过导管从患者抽吸的CSF中的至少一种。导管的至少一部分可安置在靶向区域中。输注和抽吸中的至少一种可与患者的生理参数协调。生理参数可为心率、鞘内压力、鞘内脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压力和腹内压力中的至少一种。导管可包括第一和第二流体腔，并且方法可包括控制泵以交替地通过第一流体腔抽吸流体和通过第二流体腔输注流体。可插入导管以使得其沿患者的脊髓延伸，其中导管的至少一部分安置在患者脊柱的颈部区域中，并且导管的至少一部分安置在患者脊柱的腰部区域中。方法可包括从患者抽吸一定体积的CSF；通过导管的第一近侧端口输注药物同时通过导管的第二远侧端口抽吸CSF以形成在第一和第二端口之间的药物剂团；和在剂团的近侧位置处输注先前抽取的CSF以在远侧方向上推动剂团。方法可包括在输注第一体积的药物和抽吸第二体积的药物之间交替，第二体积小于第一体积。靶向部位可为患者的鞘内空间、患者的软膜下区域、患者的小脑、患者的齿核、患者的背根神经节，和患者的运动神经元中的至少一种。药物可包括反义寡核苷酸、立体纯核酸、病毒、腺相关病毒(AAV)、非病毒基因治疗、病毒体和脂质体中的至少一种。方法可包括通过递送药物执行基因治疗、通过递送药物执行基因编辑、通过递送药物执行基因转换，和通过递送药物执行非病毒基因治疗中的至少一种。方法可包括确定患者的总CSF体积和基于总CSF体积调整输注和/或抽吸。

在一些实施例中，药物递送导管包括具有延伸到第一流体端口的第一流体腔、延伸到第二流体端口的第二流体腔和导引线腔的尖端；轮轴；和具有与尖端的第一流体腔流体连通的限定第一流体腔的第一流体管、与尖端的第二流体腔流体连通的限定第二流体腔的第二流体管、具有安置在尖端的导引线腔内的远侧末端的导引线，和限定其中安置导引线以及第一和第二流体管的至少一个内部通道的护套的主体，其中护套从轮轴的远侧末端延伸到尖端的近侧末端。尖端可具有锥形远侧末端。第一和第二流体端口可从尖端的中心纵向轴线偏移。第一和第二流体端口中的至少一个可垂直或在相对于尖端的中心纵向轴线的倾斜角下瞄准。第一和第二流体管可不间断延伸通过轮轴。第一和第二流体管可在近侧延伸管可选择性地耦合到的相应连接件处在轮轴内终止导引线可不间断延伸通过轮轴。第一和第二流体管可在其近侧末端处具有相应流体连接件。第一和第二流体管中的至少一个可由熔融二氧化硅形成。第一和第二流体管中的至少一个可在收缩管中涂布。护套可由聚氨酯形成。护套可包括在其中形成的开口，所述开口与第一和第二流体管中的至少一个的流体端口流体连通。第一和第二端口中的至少一个可具有螺旋内部。第一和第二端口中的至少一个可具有朝向端口的远侧末端逐渐变窄的内部。第一流体端口可在第二流体端口的近侧。导管可包括可旋转地安装在导管内的螺钻。导管可包括安置在导管内的压电换能器。

在一些实施例中，经皮针装置包括限定其中至少一个腔的细长轴；安置在细长轴的远侧末端处的传感器；安装到细长轴的显示器，其被配置成显示传感器的输出；和安置在细长轴的近侧末端处的连接器，其用于进行与至少一个腔流体连接。

装置可包括流体贮存器和与针的腔流体连通的齐平圆顶，其中致动齐平圆顶通过针的腔有效地从贮存器泵送流体。

在一些实施例中，导管包括具有在其中形成的一个或多个流体腔的细长主体；和在导管中形成的流体端口，流体端口由在导管壁中形成的螺旋狭缝限定。

导管可包括由基本上球形的球泡状件限定的无创伤远侧尖端。导管可包括第二面向远侧的流体端口。螺旋狭缝可在导管的直径减小部分的侧壁中形成。导管可包括在导管的主体和导管的直径减小的部分之间的锥形过渡部。

在一些实施例中，患者特异性输注方法包括确定患者的总CSF体积；基于所确定的患者的总CSF体积从患者抽吸一定体积的CSF；和将药物输注到患者的鞘内空间中。

方法可包括在输注药物之后，输注所抽吸的患者的CSF以在鞘内空间内在期望方向上推动药物。总CSF体积可由患者的中枢神经系统的术前图像确定。抽吸的CSF的体积可在患者的总CSF体积的约1％到到约20％的范围内。可输注药物同时抽吸所述体积的CSF。

附图说明

图1为药物递送系统的示意图；

图2为可与图1的系统一起使用的导管的透视图；

图3A为图2的导管的尖端的透视图；

图3B为图2的导管的尖端的剖视图；

图3C为图2的导管的尖端的一系列设计视图；

图4为图2的导管的主体的剖视图；

图5为图2的导管的轮轴的透视图，其中轮轴的一部分示出为透明的；

图6A为图5的轮轴的剖视图，示出具有集成的连接件；

图6B为图5的轮轴的端视图，示出具有集成的连接件；

图7A为图2的导管的导引线的第一弯曲曲线的平面视图；

图7B为图2的导管的导引线的第二弯曲曲线的平面视图；

图7C为图2的导管的导引线的第三弯曲曲线的平面视图；

图8A为可与图2的导管一起使用的尖端的透视部分透明视图；

图8B为图8A的尖端的曲线部分透明视图；

图9为图2的导管的主体的透视部分透明视图，示出具有侧出口；

图10为可与图2的导管一起使用的尖端的透视和末端视图；

图11为可与图2的导管一起使用的尖端的透视和端视图；

图12为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图13为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图14为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图15为具有可与图1的系统一起使用的导管的详细部分透明插入的透视图；

图16为可与图1的系统一起使用的聚焦超声系统的示意图；

图17为图1的系统的控制器的示意硬件图；

图18为图17的控制器的功能框图；

图19为可通过图17的控制器实施的图形用户界面的截图；

图20A为在患者内移植的图1的系统的一种的透视图并且示出具有输注端口；

图20B为图20A的导管和患者的透视示意图；

图20C为图20A的导管和患者的透视图，示出具有输注端口、注射器和控制器；

图20D为图20A的导管的远侧流体端口的透视图；

图20E为图20A的导管的中间或近侧流体端口的透视图；

图21A为说明将泵的控制与感测的生理参数协调的图1的系统的控制器的图；

图21B为说明使药物的递送与患者的天然CSF脉动的上升波同步的图1的系统的使用的图；

图21C为说明使药物的递送与患者的天然CSF脉动的下降波同步的图1的系统的使用的图；

图22为具有智能腰部穿刺针的药物递送系统的示意图；

图23为具有手动泵的药物递送系统的示意图；

图24A为药物递送系统的示意图；

图24B为图24A的系统的针、轮轴和导管的透视图；

图24C为图24A的系统的针、轮轴和导管的透视图，示出具有在针外的导管；

图24D为图24A的系统的针、轮轴和导管的透视图，示出具有插入通过针的导管；

图24E为从图24A的系统的针突出的图24A的系统的导管的透视图；

图24F为从图24A的系统的针突起的图24A的系统的导管的透视图；

图24G为从图24A的系统的针突出的图24A的系统的导管的透视图；

图25A为具有螺旋流体端口的导管尖端的侧视图；

图25B为图25A的螺旋端口的几何形状示意表示；

图25C为图25A的导管尖端的透视图；

图25D为图25A的导管尖端的另一个透视图；

图25E为使用图25A的导管尖端实现的例示性分布图案的照片；

图26为图24A的系统与患者的示例性使用方法的示意图；

图27为患者特异性输注的示例性方法的示意图；

图28A为药物递送系统的示意图；

图28B为图28A的系统的针的尖端的侧视图；

图29为可与图28A的系统一起使用另一个针的尖端的截面侧视图；

图30A为可与图28A的系统一起使用的另一个针的尖端的示意图；

图30B为具有从其展开的可充气构件的图30A的针尖端的示意图；和

图30C为图30A的针尖端的示意图，其中流体输注通过可充气构件。

具体实施方式

本文公开药物递送系统和方法。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成与患者的生理参数(例如，患者的天然脑脊髓液(CSF)脉动或患者的心脏或呼吸速率)协调向患者递送药物。在一些实施例中，药物递送系统可被配置成使用输注和抽吸的组合以控制药物向患者递送。还公开用于在上文系统中使用的导管、控制器和其它部件，以及使用这类系统的各种方法。

现将描述某些例示性实施例。

以提供对本文公开的方法、系统和装置的结构、功能、制造和使用的原理的全面理解这些实施例的一个或多个实施例在附图中说明。所属领域的技术人员将理解，本文具体地描述并且在附图中所说明的方法、系统和装置为非限制性的例示性实施例。结合一个示例性实施例说明或描述的特征可与其它实施例的特征组合。此类修改和变化旨在包括在本公开的范围内。

在一些实施例中，提供其中药物与天然CSF流动协调注射或以其它方式递送到患者的中枢神经系统的系统和方法。举例来说，药物可在与天然CSF脉冲的相位和/或频率同步的多个阶段中注射。本文的系统和方法可比在传统技术情况下允许药物更有效地向患者递送。举例来说，可递送较少量的药物并且仍然到达靶向目标，由此降低成本和/或递送大量药物的可能的副作用。

本文公开的系统和方法可用于其中预期递送标靶不可接近或不能以微创方式接近，而是存在与预期递送部位直接流体连通的更容易可接近并且更安全的注射部位的应用。举例来说，药物可经由在患者脊柱中的注射部位(例如腰部区域、胸部区域、颈部区域等)递送到患者的鞘内空间并且可经由鞘内空间传输到注射部位头侧的靶向位置(例如大脑或脊柱的更头侧的区域)。在其它实施例中，药物可传输到注射部位尾侧的位置。

本文公开的系统和方法可包括完全可编程定制的注射和/或抽吸曲线，其可通过患者生理参数(诸如心率、CSF压力、CSF脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张和收缩、胸内压力、腹内压力等)的实时监控同步。这可允许最终用户微调每个循环的注射/抽吸剂量、每次微注射的时长和曲线、微注射的相对定时(或相位)和其它参数。本文公开的系统和方法可包括实时在线压力感测，用于估计药物递送效率和确保患者安全。

本文公开的系统和方法可包括具有各种腔量、腔大小、，放置位置和其它特性的定制的导管。导管可针对有效混合和/或使得其适宜于特定身体结构的方向性优化。

图1为例示性药物递送系统100的示意图。如图所示，系统100可包括导管102、控制器104、泵或致动器106，，一个或多个传感器108。泵106可被配置成将药物或含有药物的流体泵送通过导管102并且进入患者110(例如到患者的鞘内空间中)。泵106还可被配置成从患者抽吸流体。泵106可由控制器104控制以使药物的递送和/或流体的抽吸与患者的生理参数(其可通过传感器108测量)同步或以其它方式协调。例示性生理参数可包括心率、CSF压力、CSF脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张和收缩、胸内压力和腹内压力等。

可与系统100一起使用的例示性导管102在图2中示出。导管102可包括尖端部分112、主体114和轮轴116。主体114的第一部分114d可在尖端112和轮轴116的远侧末端之间延伸。主体114的第二部分114p可从轮轴116向近侧延伸到一个或多个连接器118或用于将导管102联接到系统100(例如，用于将导管连接到泵106)的其它特征。导管102的总长度可为约1米。

导管102的尖端112在图3A-3C中更详细地示出。尖端112可包括具有圆锥形、子弹状或锥形尖端的大体上圆柱形主体。尖端112可提供无创伤的导入表面，以便于导管102穿过组织或通过患者的腔，如鞘内空间。尖端112可包括在其中形成的一个或多个流体腔，和对应的一个或多个流体端口，流体可通过所述一个或多个流体端口从流体腔连通到导管外部，且反之亦然。在说明的实施例中，尖端112包括具有第一流体端口122A的第一流体腔120A和具有第二流体端口122B的第二流体腔120B，但是应了解尖端可包括任何数目的流体腔(例如零、一、二、三、四、五、大于五个等)和任何数目的流体端口(例如零、一、二、三、四、五、大于五个等)。流体端口122A、122B可在基本上远侧方向上瞄准并且可从尖端112的中心纵向轴线偏移，如图所示。在其它实施例中，流体端口122A、122B可横向(例如在基本上垂直于尖端112的中心纵向轴线的方向上)瞄准。使流体端口从中心稍微偏移或横向瞄准可有利地降低在导管102插入或使用期间端口堵塞的风险。

导管102可包括转向机构以便于将导管远程定位在患者内。举例来说，导管102可被配置成接收导引线124，通过其使导管在导引线上插入或通过导引线转向。在说明的实施例中，尖端112包括导引线腔126。导引线腔126可为如图所示的封闭盲孔，或可向尖端112的外部蔽开。替代地或另外，导管102可包括在尖端112处终止的一个或多个转向导线(未示出)。导线可从尖端112向近侧延伸到导管102的近侧末端，其中它们可选择性地拉紧以使导管的尖端在患者内转向。举例来说，导管102可包括通过其纵向延伸并且在绕尖端的外周边完全相对的位置处锚定到尖端112的第一和第二转向导线。转向导线可通过在导管102的主体114中的相应套管或管延伸到导管的近侧末端，其中可选择性地对其施用拉力以使导管的尖端112转向。

尖端112可由各种材料形成，包括生物相容材料、不锈钢、钛、陶瓷、聚合物等。尖端112可为不透射线的，或可包括一个或多个不透射线的标记，以便于在荧光检查或其它成像技术下可视化。

尖端112的外径可为约3French到约5French。尖端112的外径可为约1mm到约3mm。

图4为导管主体114的远侧部分114d的横截面图。如图所示，主体114可包括限定内部通道130的外护套128。一个或多个流体管132A、132B可安置在内部通道内，每个流体管限定相应的流体腔134A、134B。内部通道130也可含有导引线124或一个或多个转向导线(未示出)。在说明的实施例中，远侧主体部分114d包括具有与尖端112的第一流体腔120A流体连通的腔134A的第一流体管132A、具有与尖端的第二流体腔120B流体连通的腔134B的第二流体管132B，和导引线124。

护套128可具有各种横截面轮廓。举例来说，护套128可具有如图所示限定单个内部通道130的圆形横截面。借助于另一实例，护套128可具有多个内部通道。流体管132A、132B中的每个可安置在护套128其自身的独立通道内，或护套自身可限定流体管。导引线124可安置在护套128其自身的独立通道中，并且流体管132A、132B可安置在护套的单独通道中。导引线通道可具有环形横截面，并且流体管通道可具有新月或D形横截面。

流体管132A、132B可由各种材料中的任何一种形成，包括熔融二氧化硅、聚氨酯等。当使用系统100递送病毒时，使用熔融二氧化硅可为有利的，因为病毒可能不太易于粘附到熔融二氧化硅流体管。在一些实施例中，用于药物递送的流体管可由熔融二氧化硅形成，并且不用于药物递送的流体管(例如缓冲液递送管或抽吸管)可由除熔融二氧化硅之外的材料(如聚氨酯)形成。流体管132A、132B可涂布有收缩管或外护套以为流体管提供应力和应变消除。护套128可由各种材料中的任何一种形成，包括聚氨酯。虽然本文大体上描述使用流体管132A、132B连通流体，但是流体管也可以用于其它目的，如插入活检探针或其它仪器，或插入传感器108。

流体管132A、132B的内径可为约.005英寸到约.050英寸。流体管132A、132B的内径可为约.010英寸到约.020英寸。主体114的外径可为约3French到约5French。主体114的外径可为约1mm到约3mm。

例示性轮轴116在图5中示出。轮轴116可包括用于接收第一流体管132A、第二流体管132B和导引线124的相应通道。每个通道可包括近侧和远侧开口。通道可在轮轴116的主体内合并使得它们各自共享共同的远侧开口。远侧主体部分114d的护套128可通过轮轴116的远侧开口接收并进入轮轴的导引线通道。流体管132A、132B可穿透在轮轴116的主体内的护套128的侧壁。轮轴116可由此形成在护套128和流体管132A、132B之间的密封，支撑流体管和导引线124，并且将这些部件引导到远侧主体部分114d的护套的(一个或多个)内通道130中。

轮轴116可为“穿通”型轮轴，其中第一和第二流体管132A、132B不间断完全延伸通过轮轴，如图5所示。替代地，如在图6A-6B中所示，第一和第二流体管132A、132B可在相应连接器端口136A、136B处在轮轴内终止。连接器端口136A、136B可使近侧主体部分114p(例如，近侧延伸管)与第一和第二流体管132A、132B选择性联接和分离。导引线124可继续不间断完全延伸通过轮轴116，或它也可在其中近侧导引线延伸部可选择性地联接到其上的连接器处在轮轴内终止。各种连接器类型中的任何一种可用于将流体管联接到近侧延伸管，包括可购自德克萨斯休斯顿的瓦尔科器械公司(Valco Instruments Co.Inc.of Houston,Texas)的零死体积微连接器或配件。

近侧主体部分114p可包括类似于远侧主体部分114d的护套，或可通过所述轮轴116，或从在轮轴116处联接到流体管132A、132B的一个或多个延伸管向近侧延伸的流体管132A、132B形成。导管102的近侧末端可包括用于进行与导管的流体管132A、132B流体连接的一个或多个连接器118。举例来说，如图2所示，流体管132A、132B(或近侧延伸管视具体情况)可包括在其近侧末端处的连接器118。可使用各种连接器类型中的任何一种，包括可购自德克萨斯休斯顿的瓦尔科器械公司的零死体积微连接器或配件。

导引线124可安置在导管102内并且可用于引导、转向或以其它方式控制导管插入到患者中。

导引线124可为圆柱形并且可具有基本上直的轮廓。导引线124可完全延伸通过导管102，或可在导管的尖端112中形成的盲孔126中终止。在使用中，导引线124可首先插入到患者中并且引导到靶向部位，并且然后导管102可在导引线上插入以将导管的一部分定位在靶向部位处。在其它实施例中，导管102可在导引线124之前或与其同时插入，并且导引线可用于转向或引导导管。

举例来说，如在图7A-7C中所示，导引线124可具有从处于或接近于导引线的远侧末端的直线偏离的静止配置。在图7A中，导引线124具有通过弯曲弯管接合的直线远侧部分124d和直线近侧部分124p，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角延伸。在图7B中，导引线124具有接合到直线近侧部分124p的弯曲远侧部分124d，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角延伸。在图7C中，导引线124具有在成角度的弯曲处相接的直线远侧部分124d和直线近侧部分124p，使得远侧部分的中心纵向轴线相对于近侧部分的中心纵向轴线以倾斜角延伸。

在使用中，导引线124可用于通过扭动导引线的近侧末端以转动弯曲的远侧部分并且由此转向或瞄准导管将导管102导航通过患者。虽然示出单个导引线124，但是应了解，导管102可包括任何数目的导引线和/或导引线腔。导引线124可由各种材料中的任何一种形成，包括形状记忆金属，如镍钛诺。

本文公开的任何导管可为可转向的。举例来说，可提供转向机构以使导管102的远侧端部在插入期间或在另一个期望时间被引导。在一些实施例中，导管102可包括具有联接到导管的远侧尖端112的第一末端和具有在导管的近侧末端处的第二末端的一个或多个转向导线，通过所述末端，拉力可选择性地施用到转向导线以在期望方向上导向或转向导管的尖端。转向导线可嵌入导管102的侧壁中或可延伸通过导管的腔。

在一些实施例中，导管102可包括通过其延伸的同轴转向导管(未示出)。转向导管的远侧末端可弯曲或朝向弯曲形状偏置，使得当转向导管从主导管102的尖端向远侧展开时，主导管可沿转向导管的曲线转向或引导。然后转向导管可缩回到主导管102中以停止弯曲引导。转向导管可由形状记忆或弹性材料形成或可包括形状记忆或弹性材料，使得转向导管在基本上直线配置(当缩回到主导管102中时)和弯折或弯曲的配置(当从主导管展开时)之间可变形。转向导管可相对于主导管102纵向平移以允许展开和收缩。

本文公开的任何导管可包括相机或成像装置，其可与导管集成或可插入通过导管的工作通道。本文公开的任何导管可包括在荧光检查、CT、MRI或其它成像技术下可见的标记以使导管在使用这类技术捕获的图像中可视化。

导管102可被配置成经受高内部压力。导管102可被配置成经受至少约100psi、至少约200psi，和/或至少约500psi的压力。

应了解，上述导管102的许多变型是可能的。举例来说，一个或多个流体端口可瞄准侧面，使得它们离开导管的侧向侧壁。图8A-8B说明具有面向侧面的端口的例示性导管尖端。如图所示，尖端112包括延伸到面向远侧的端口122A的第一流体腔120A。面向远侧的端口122A可在尖端112的成角度的或斜切远侧面中形成。尖端112还包括延伸到面向侧面的端口122B的第二流体腔120B。尖端112还可包括用于接收导线124的远侧末端的导引线腔。在一些实施例中，护套128的中心通道130可用作流体腔，例如用于递送缓冲液或用于递送药物。尖端112可包括与护套128的中心通道130流体连通的面向侧面的端口122C。

导管102可包括在导管的尖端部分112近侧形成，例如在导管的主体114中形成的一个或多个流体端口。图9说明具有面向侧面的端口122B的例示性导管主体114。如图所示，延伸通过主体114的护套128的流体管132A、132B中的一个或多个可在主体内终止或可以其它方式具有安置在主体中的流体端口。护套128可具有与流体管132B的端口对齐的狭缝或开口122B，使得离开流体管的流体可流动通过在护套中的开口或使得流体可流动通过护套并且进入流体管的端口。导管102可包括安置在护套128的通道130内的一个或多个插塞138以防止离开或进入流体管132B的流体在护套内向近侧和/或向远侧流动，而是导引流体通过在其中形成的开口或狭缝122B到护套外，或导引进来的流体到管的流体端口中。插塞138可由刚性材料、粘合剂、硅酮或各种其它材料形成。

导管的流体腔可具有各种内部几何形状以控制或导向通过其递送的流体的递送图案。图10说明其中流体腔120A中的一个具有在其内表面上形成的螺纹以限定螺旋或“盘旋”形状的例示性导管尖端112。流体腔120A的螺旋形状可促进进流体的湍流，从而促进流体的分散或均匀分布。应了解，多于一个流体腔可具有螺旋尖端。图11说明其中流体腔120中的一个朝向远侧末端逐渐变窄或变窄以产生喷嘴的例示性导管尖端112。此喷嘴可产生喷流效果，增加实际上递送的输注液的速度。应了解，多于一个流体腔可具有喷嘴尖端。还如图10-11所示，流体腔中的一个或多个可具有简单圆柱形尖端。

如上文所提到，导管102可包括通过其延伸的任何数目的腔。在一些实施例中，可使用双腔导管。双腔导管可包括输注腔和压力传感器腔、输注腔和抽吸腔、两个输注腔等。在其它实施例中，可使用三腔导管。三腔导管可包括输注腔、抽吸腔和压力传感器腔、两个输注腔和抽吸腔、三个输注腔等。图10说明具有输注腔120A、抽吸腔120B和压力传感器腔120C的例示性三腔导管。图11说明输注腔120A和抽吸腔120B的例示性双腔导管。

导管可包括阀系统以控制通过其的流体流动方向。举例来说，阀系统可包括在每个腔上的单向阀以防止输注到抽吸腔中，且反之亦然。阀系统可有助于使用单个注射器或其它泵以输注和抽出流体，或可有助于输注和抽吸通过单个腔。

如下文进一步讨论，传感器108可安装到导管102，与导管集成地形成，螺进导管的一种腔等。举例来说，导管102可包括嵌入导管的尖端部分112中的传感器108，或可包括螺进通过导管的专用传感器腔的传感器。

通过导管的流体腔中的一个或多个可具有从导管的其它腔的流体端口纵向偏移的流体端口。举例来说，如图12中所示，导管102可包括延伸到在导管的最终远侧末端处形成的流体端口122A的第一流体腔120A。导管102还可包括延伸到在近侧方向上与导管的远侧末端隔开距离D间隔的流体端口122B的第二流体腔120B。如图所示，第二流体腔120B可包括一个或多个面向侧面的端口122B。在其它实施例中，第二流体腔120B可包括面向远侧的端口。在使用中，流体腔120A、120B中的一个可用于递送药物或其它流体，并且其它流体腔可用于从患者抽吸流体。导管102可由此用于在靶向部位产生“推拉”效果，其中药物经由第一流体腔120A在导管的远侧末端处输注，并且然后通过抽吸通过第二流体腔120B的流体的流动朝向导管的近侧末端牵拉回。也可使用相反的布置，其中药物输注通过(一个或多个)近侧端口并且抽吸通过(一个或多个)远侧端口。导管102的近侧末端可具有分别对应于第一和第二流体腔120A、120B的第一和第二连接器118A、118B。偏移流体端口122A、122B可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。外部蠕动泵或其它装置可用于驱动输注和/或抽吸。如图所示，在第二腔120B终止之后，主体114的外护套128可向内逐渐变细到第一腔120A。

导管102可包括用于控制流体递送通过导管的特征。举例来说，如在图13中所示，导管102可包括内部螺钻140。螺钻140可具有通过导管102延伸到导管的近侧末端的细长柔性轴142，其中它可联接到用于驱动螺钻旋转的马达。马达可为控制器104的一部分或可为独立部件。控制器104可启动和停止螺钻140的旋转，和/或可控制螺钻旋转的速度或方向以控制流体通过其中安置螺钻的流体腔120的递送。螺钻140可安置在延伸通过导管102的护套部分128的流体管132中。螺钻140也可安置在流体管132的最终远侧末端远侧，其中螺钻轴142延伸通过流体管。螺钻140可由此安置在导管102的护套128内但是在导管的流体管132远侧。螺钻140可有利地控制流体传递通过导管102并且生成更多的来自导管的湍流流体。导管的近侧末端可具有分别对应于第一和第二流体腔的第一和第二连接器118A、118B和螺钻轴142可延伸通过的第三端口或连接器118C。螺钻140可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。

借助于另一实例，如图14所示，导管102可包括内部往复活塞或内管144。导管102可包括固定的外管128和在外管内同轴安置的可滑动内管144。内管144可被配置成相对于外管128纵向平移。内管144可包括阀146，例其最终远侧末端处。例示性阀包括单向阀、鸭嘴阀、弹簧偏置止回阀等。可在内管144和外管128之间，例如在导管102的近侧末端处形成密封。在使用中，内管144可装载有含有药物的流体。然后可相对于外管128向近侧牵拉内管144以引起含有药物的流体流动通过单向阀146到外管的远侧末端中。然后可向远侧推动内管144，关闭所述单向阀146并且将含有药物的流体排出到外管128的远侧末端外并且进入患者。平移管128、144可允许固定或预定体积的含有药物的输注液随内管144的每次往复递送。外管和内管128、144的近侧末端可包括连接器118A、118B，例如用于将流体供应到外管和内管。往复内管144可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。

作为另一个实例，如在图15中所示，导管102可包括换能器148，如压电换能器，以帮助控制药物通过导管的递送。换能器148可在邻近导管102的流体端口122安置的柔性电路或其它基板上形成。换能器148可包括从其向近侧延伸通过导管102到控制器104的导电引线或导线150。在使用中，电势可应用于换能器148以诱导换能器的振动或其它移动。此移动可控制来自导管102的药物的分布。举例来说，换能器148可控制输注液流离开导管102时的方向，可控制导管的流体端口122的打开或关闭，和/或可控制离开导管的输注液的体积。导管102的近侧末端可具有分别对应于第一和第二流体腔的第一和第二连接器118A、118B和换能器148的电导体150可延伸通过的第三端口或连接器118C。换能器148可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。

系统100可包括用于向患者递送聚焦超声的一个或多个换能器。如在图16中所示，聚焦超声系统152可将超声波朝向含有药物的输注液154离开导管102的位置瞄准。聚焦超声可增强药物的分散，和/或控制药物分散的方向和程度。聚焦超声可用于将递送与患者的生理参数，如天然CSF流动协调。聚焦超声也可在没有脉冲式递送情况下用于增强或导向药物分布。

图17说明控制器104的例示性实施例的物理部件的框图。尽管本文描绘并且描述例示性控制器104，但是应了解，这是为了通用性和方便性。在其它实施例中，控制器104可在架构和操作上与这里示出和描述的不同。控制器104可为平板计算机、移动装置、智能电话、膝上型计算机、台式计算机、基于云的计算机、服务器计算机等。控制器104的一个或多个部分可移植在患者中。递送控制软件可在控制器104上实行。软件可在本地硬件部件(例如平板计算机、智能电话、膝上型计算机等)上实行或可远程(例如在与控制器联接的通信服务器或连接云的计算装置上)实行。

说明的控制器104包括例如通过实行嵌入式软件、操作系统、装置驱动器、应用程序等控制控制器104的操作的处理器156。处理器156可包括任何类型的微处理器或中央处理单元(CPU)，包括可编程通用或专用处理器和/或各种专有或市售单处理器或多处理器系统中的任何一种。如本文所用，术语处理器可以指微处理器、微控制器、ASIC、FPGA、PIC、读取和解释来自内部或外部存储器或寄存器的程序指令的处理器等。控制器104还包括存储器158，其为通过处理器156执行的代码或通过处理器处理的数据提供临时或永久储存。存储器158可包括只读存储器(ROM)、闪存，一种或多种随机存取存储器(RAM)，和/或存储器技术的组合。控制器104的各种部件可经由任何一个或多个单独的迹线、物理总线、通信线路等互连。

控制器104还可包括接口160，如通信接口或I/O接口。通信接口可使得控制器104能够在网络或通信总线(例如通用串行总线)上与远程装置(例如其它控制器或计算机系统)通信。I/O接口可有助于在一个或多个输入装置、一个或多个输出装置和控制器104的各种其它部件之间通信。例示性输入装置包括触摸屏、机械按钮、键盘和指向装置。控制器104还可包括储存装置162，其可包括用于以非易失性和/或非瞬态方式存储数据的任何常规介质。储存装置162可由此将数据和/或指令保持在永久状态(即，尽管中断对控制器104的供电，仍保留所述值)。储存装置162可包括一个或多个硬盘驱动器、闪存驱动器、USB驱动器、光盘驱动器、各种介质盘或卡，和/或其任何组合，并且可直接连接到控制器104的其它部件或远程连接到其上(如通过通信接口)。控制器104还可包括显示器164，并且可生成待在其上显示的图像。在一些实施例中，显示器164可为真空荧光显示器(VFD)、有机发光二极管(OLED)显示器或液晶显示器(LCD)。控制器104还可包括电源166和适当调整和调节电路。例示性电源包括电池，如聚合物锂离子电池，或用于将控制器104联接到DC或AC电源的配接器(例如USB配接器或墙壁配接器)。

由控制器104执行的各种功能可在逻辑上描述为由一个或多个模块执行。应了解，这类模块可在硬件、软件或其组合中实施。另外应当理解，当在软件实施时，模块可为单个程序或一个或多个单独程序的一部分，并且可在各种背景中实施(例如，作为嵌入式软件包、操作系统、装置驱动器、独立应用和/或其组合的一部分)。此外，体现一个或多个模块的软件可作为可实行程序存储在一个或多个非暂时性计算机可读存储介质上。本文公开由特定模块执行的功能也可由任何其它模块或模块的组合执行，并且控制器可包括比本文示出和描述的更少或更多的模块。图18为控制器104的一个例示性实施例的模块的示意图。

如图18所示，控制器104可包括被配置成从(一个或多个)传感器108接收信息的传感器输入模块168。传感器输入模块168可例如经由处理器的通用输入输出引脚读取和解释从传感器108供应到处理器156的输出信号。传感器输入模块168可任选地执行对传感器信号的各种处理，如频率检测、相位检测、去抖动、模数转换、过滤等。

控制器104还可包括被配置成控制泵或致动器106以输注或抽吸来自患者的流体和/或控制导管102(例如螺钻、活塞、换能器、超声系统等)的递送控制模块170。举例来说，当发布“输注”指令时，递送控制模块170可致使功率供应到泵106以开始将输注液泵送通过导管102，或致使电子致动阀打开，使得在压力下存储的输注液与导管流体连通地放置并且流动通过其。在一些实施例中，递送控制模块170可被配置成当压力传感器指示在系统中的压力已达到预定阈值量时切断到泵106的功率或关闭阀。当发布“抽吸”指令时，递送控制模块170可致使功率供应到泵106以开始将流体泵送到导管102外。

控制器104可包括被配置成接收一个或多个用户输入的用户输入模块172，例如，如经由接口160通过用户供应。例示性用户输入可包括如下文进一步讨论的输注参数、患者信息、处理协议等。

控制器104还可包括被配置成在显示器164上向用户显示各种信息的显示模块174，如图形或文本用户界面、菜单、按钮、指令和其它界面元素。显示模块174还可被配置成显示指令、警告、错误、测量值和计算值。

图19说明例示性图图形用户界面176，其可通过显示模块174向用户显示并且通过其用户可将信息供应到用户输入模块172。说明介面176被配置成用于与包括第一和第二马达或线性致动器的泵系统106一起使用，所述第一和第二马达或线性致动器可操作以将力施用到相应注射泵用于将输注液递送到导管102和用于从导管抽出或抽吸流体。

用户界面176可包括用于显示与马达相关联的各种信息的马达通信板178。此信息可包括马达的连接状态、马达的IP或其它软件地址，和马达通信频率或更新时间。用户可与马达通信板178交互以选择或改变马达地址和更新时间。

用户界面176可包括用于调节各种马达设置和用于向用户显示当前设置的马达设置板180。马达设置板180可包括用于马达速度、马达加速、作为马达步距的函数的注射器移动距离、当前马达位置、输注频率、输注振幅、输注速率、输注相位等的控件。

控制器104可被配置成控制各种输注和/或抽吸参数以实现定制递送。这可允许基于治疗应用调整递送。可由控制器104控制的例示性参数包括输注类型、输注速率、输注体积、在输注之间的时间、振荡速率、输注和抽出比率、输注相位定时、抽吸类型、抽吸速率、在抽吸之间的时间、抽吸体积等。

泵或致动器系统106可被配置成将药物或含有药物的流体供应到导管102和/或从导管抽吸流体。系统106可包括一个或多个泵。举例来说，系统106可包括多个泵，每个与导管102的对应的腔相关联并且流体连通。泵也可与用于保持一定体积的流体的相应贮存器相关联并且流体连通。在一些实施例中，系统106可包括联接到电子线性致动器的第一和第二注射泵，所述电子线性致动器被配置成响应于从控制器104接收的控制信号前移或缩回注射泵的柱塞。在一些实施例中，系统106可包括蠕动泵、螺钻泵、齿轮泵、活塞泵、气囊泵等。系统106的一个或多个部分可移植在患者中。系统106可包括各种可植入或体外的泵中的任何一种。在一些实施例中，系统106可包括完全移植的可编程泵和完全移植的含有待使用系统递送的流体的流体贮存器。在一些实施例中，全部系统106可为可植入的，例如以便于慢性处理方法。

传感器108可为单个传感器或多个传感器。例示性传感器包括压力传感器、心电图传感器、心率传感器、温度传感器、PH传感器、呼吸速率传感器、呼吸体积传感器、肺容量传感器、胸部扩张和收缩传感器、胸内压力传感器、腹内压力传感器等。传感器108中的一个或多个可移植在患者中。传感器108中的一个或多个可安装在导管102上、插入通过其或在其中或在其上形成。传感器108也可远离导管102。在一些实施例中，传感器108可包括用于测量与导管相邻的CSF压力的安置在导管102中或在其上的压力传感器和用于测量患者心率的ECG传感器。传感器108可连接(经由导线或经由无线连接)到控制器104的传感器输入模块168。

如上文所提到，递送系统100的一个或多个部件，并且在一些实施例中，递送系统的所有部件可移植在患者中。

移植递送系统100中的一些或全部可有助于经由无创或门诊程序慢性或长期的药物递送(例如在数天、数周、数月或数年的时间段内)。

图20A-20B说明完全移植在患者中的导管102。如图所示，导管102可被配置成用于定位在患者的鞘内空间内并且可基本上在脊柱的整个长度上或沿其任何部分延伸。导管102可包括一个或多个流体腔。导管102还可包括一个或多个流体端口。在一些实施例中，导管102可包括多个流体腔，其中多个流体腔中的每个具有其自身的相应流体端口。在说明的实施例中，导管102包括三个流体腔和三个相应流体端口122P、122M和122D。导管102还可包括一个或多个传感器108(例如压力传感器)。在说明的实施例中，流体端口122P、122M、122D中的每个包括与其相邻或接近安装的传感器108P、108M、108D。导管102的近侧末端可联接到完全移植、经皮的或体外的输注端口182，流体可通过所述输注端口递送到导管的各种腔(或从其去除)，并且在导管上的一个或多个传感器108可通过所述输注端口联接到控制器104或其它装置。快速连接器系统184可用于将导管102联接到输注端口182。微连接器184可包括空气和/或细菌过滤器并且可为零死体积连接器。泵106和控制器104可一起安装在底盘或外壳188中，如图20C所示，其可联接到被配置成与输注端口182配对的注射器190。注射器190可包括用于确保注射器相对于皮下输注端口182恰当地对准的磁力对准特征186。

如图20D所示，导管102的远侧或头侧/颈部尖端可具有修改的形状以促进通过其的湍流(例如如上文所描述的螺旋或盘旋形腔或流体端口122D)。可使用各种其它形状中的任何一种。其它端口122M、122P可类似地配置，可具有如图20E所示的简单环形横截面，或可具有本文所描述的任何其它配置。

在图20A-20E中说明的系统100可以各种方式中的任何一种用于急性和/或慢性应用。

举例来说，导管102可用于递送三种不同药物(例如一种药物通过导管的每个不同腔)。

借助于另一实例，导管102可用于将不同药物局部递送到脊柱的不同区域。

作为另一个实例，导管102可用于沿整个脊柱在基本上瞬时分布下递送相同药物。

在另一个实例中，导管102的一个端口可用于抽吸而另一个用于输注以便将输注的流体牵拉通过脊椎管。在一些实施例中，流体可输注通过下腰部端口122P并且流体可抽吸通过颈部端口122D以将输注的流体沿脊柱向上“拉”。

在另一个实例中，流体可输注通过安置在患者脊柱的颈部区域中的端口122D以将输注的药物推进到头侧空间中。

借助于另一实例，导管102可用于基本上将输注的药物脊柱的包含到给定面积。在一些实施例中，流体可输注通过下腰部端口122P，并且流体可从中腰部端口122M抽出以将输注的药物保持在患者脊柱的腰部区域中的两个端口122P、122M之间。

在例示性方法中，经由多个腔和端口的输注和抽吸可按顺序分级或组合，以在改进、控制和方便的速率下产生和前移大量的剂团。方法可包括在有意间隔的端口之间同时抽吸/输注。递送可通过取出以当前移剂团时在稍后程序步骤中替换的安全量的CSF的制备步骤增强。方法可包括同步脉冲式输注的最终阶段。方法可允许更快速地形成大剂团，可允许控制剂量，和/或可允许递送的剂团更接近大脑或其它靶向部位。方法可使用从近侧末端朝向远侧末端逐渐变窄的导管执行。其中导管直径在每个端口远侧减小的锥形导管轮廓可使得导管能够较长、更容易引入/导航，和具有达到显著地更接近靶向部位的装置。端口设计和位置可基于剂量和其它因素优化。可放置导管以使得离开端口的流体抵靠患者解剖结构(例如盲腔末端、腔侧壁，或腔收缩)流动以促进在离开导管时输注液的湍流。在初始步骤中，一定体积的患者CSF可抽吸通过导管的一个或多个端口。在例示性实施例中，约10体积％的患者的CSF可抽吸通过导管并且存储在贮存器中。抽吸的CSF的量可基于临床上确定的安全水平。在随后递送步骤中，CSF可通过导管102的远侧流体端口122D从患者抽吸，同时药物通过导管的中间端口122M同时输注到患者中。这可致使在中间和远侧端口122M、122D之间形成药物剂团。端口可沿导管的长度定位以限定剂团大小或剂量。在前移步骤中，药物剂团可在患者内前移。这可通过将从贮存器先前抽吸的CSF通过导管102的近侧端口122P输注到患者中实现。此输注可朝向靶向部位向远侧推动剂团并且可继续直到在患者内达到正常或安全CSF压力。虽然在上述实例中先前抽吸的CSF用于前移剂团，但是可替代或另外使用其它流体，如含有药物的流体。在前移剂团之前、期间或之后，CSF和/或含有药物的流体的输注可与患者的一个或多个生理参数协调以脉冲式方式执行。上文方法也可仅使用近侧端口122P和远侧端口122D执行。近侧、中间和远侧端口122P、122M、122D可如图20A所示沿脊柱长度间隔，或可全部包含在脊柱的离散区域中(例如颈椎、胸椎、腰椎等)。

本文公开的系统可用于各种药物递送方法中的任何一种。

在例示性方法中，输注泵106可被配置成将药物或含有药物的流体泵送通过导管102并且进入患者(例如到患者的鞘内空间中)。导管102可在各种位置中的任何一种处插入到患者中。举例来说，可使用针在患者中形成经皮穿刺。穿刺可在脊柱的腰部区域中，或在脊柱的任何其它区域中，例如在C1和C2之间的颈部区域形成。针可具有帮助使导管102转向以平行于脊髓的弯曲远侧尖端。导管102可插入通过针并且沿脊髓引导通过鞘内空间。输注可接近经皮穿刺执行，或导管102可在患者内前移一定距离。在一些实施例中，导管102可在腰部中插入并且前移到颈椎或到小脑延髓池。输注可在沿导管102的长度任何点处执行。流体可从导管102的远侧末端输注(例如在脊柱的颈部区域中)，导管可向近侧抽出，并且另外的输注可在更尾侧位置处执行(例如在脊柱的腰部区域中)。

泵106可通过控制器104控制的使药物的递送与患者的天然CSF流动或脉动，或患者的其它生理参数(例如心率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张和收缩、胸内压力、腹内压力等)同步或以其它方式协调。可调整输注曲线超越天然CSF脉动以将输注液驱动到靶向部位。替代地或另外，可调整输注曲线与天然CSF脉动协调并且充分利用以朝向靶向部位移动输注液。

来自压力传感器108的读数可通过控制器104接收，其可对传感器输出执行信号处理以确定患者CSF流动的各种特性(例如相位、速率、大小等)。控制器104然后可基于这些测量的特性控制泵106以与天然CSF流动协调递送药物，任选地实时地使递送同步。举例来说，如图21A的上部部分所示，控制器104可将测量的CSF的脉冲式流动转换成正弦近似曲线。控制器104然后可输出泵控制信号，如图21A的下部部分所示，以与CSF脉动协调驱动输注泵106。

在一些情况下，通过压力传感器108感测的压力可受通过导管102的输注影响。因此，可能期望具有检测或评估CSF流动的另一种方式。因此，在一些实施例中，系统100可最初在“学习”模式中操作，其中不进行输注，并且控制器104建立在CSF脉动和心率(例如如通过在与控制器通信联接中的ECG传感器108检测)之间的相关性。一般来说，CSF脉动以轻微延迟追踪心率。一旦建立相关性，系统100可在“输注”模式中操作，其中输注液递送通过导管102，并且基于测量的心率检测或估算CSF脉动(替代基于压力传感器108输出检测或估计CSF脉动或除了其之外)。换句话说，系统100可基于ECG输出内插或估计CSF流动，而不必须依赖于压力传感器输出。这可允许压力传感器用于其它目的，如监测输注压力以允许控制器104将递送自动调节到靶向压力或压力范围。

在使用本文所描述的系统的一个实例中，药物可经由简单快速注射(快速输注一定体积的流体)递送到鞘内空间，其然后仅沿脊柱缓慢扩散。

在另一个实例中，可执行快速注射以递送药物，并且然后系统可用于在剂团之后通过改变振荡速率/脉动速率产生脉动以超越天然CSF脉冲并且使剂团朝向靶向位置(例如大脑)更快速地移动。脉动可通过反复地抽出或抽吸一定体积的CSF并且然后将所述相同体积泵送回到患者中以产生脉冲来产生。

在另一个实例中，药物自身的输注可用于产生脉动效果以沿鞘内空间推动药物。在此实例中，可输注第一体积的药物(例如0.1ml)，并且然后可抽出第二较小体积(例如0.05ml)。这可重复以在每个循环产生具有净输注的脉冲。可重复所述过程直到递送期望的剂量。虽然上文讨论输注与抽出比率为2:1，但是应了解可使用任何比率。此外，可控制输注和抽出的速率(例如通过快速输注和缓慢抽出)以产生朝向靶向位置(例如脊柱的顶部)的流体猝发。

在本文公开的装置和方法中，输注和/或抽吸可与患者的一个或多个生理参数(例如天然CSF流动、心率、呼吸速率等)协调。

可基于相对于CSF流动的定时递送药物的定时至少在一定程度上控制在鞘内靶向部位处的药物分布方向。举例来说，如图21B所示与CSF流动的上升波同步的输注可在头侧方向上更大程度地分布，而如图21C所示与CSF流动的下降波同步的输注可在脊椎管的尾侧方向上更大程度的分布。

在一些实施例中，双或多腔导管可用于交替、重复输注和抽吸，这可进一步增强药物分布。

与未有效地(如果有的话)到达脊椎管的远端部分或大脑的传统的腰部快速注射相比较，本文公开的系统和方法可提供用于将药物递送到鞘内空间的改进的手段。

虽然在上文给出的实例中大体上描述鞘内递送，但是应了解，本文的系统和方法可用于其它应用，其中如所属领域普通技术人员将了解适当修改大小或其它参数。举例来说，本文公开的系统和方法可用于动脉内或静脉内递送。这类系统和方法可包括与患者的一个或多个生理参数(例如天然CSF流动、心率、呼吸速率等)协调输注和/或抽吸。

在一些实施例中，药物可以非脉冲式方式递送和/或不必须与患者的生理参数协调递送。举例来说，交替或以其它方式协调抽吸和输注可用于将药物递送到靶向部位。借助于另一实例，可输注药物，并且然后可在药物后输注缓冲液以增强分布或使药物朝向靶向部位移动。

示例性方法可包括将导管的至少一部分插入到患者中并且将药物递送到患者的靶向区域。导管的至少一部分可安置在靶向区域中。药物可以脉冲式方式递送。药物可与患者的生理参数(例如患者的天然CSF流动和/或患者的心率)协调递送。

靶向区域可为患者的鞘内空间。靶向区域可为患者的软膜下区域(例如脊髓的软膜下区域和/或大脑的软膜下区域)。靶向区域可为患者的小脑。靶向区域可为患者的齿核。靶向区域可为患者的背根神经节。靶向区域可为患者的运动神经元。药物可包括反义寡核苷酸。药物可包括立体纯核酸。药物可包括病毒。药物可包括腺相关病毒(AAV)。药物可包括非病毒基因治疗。药物可包括病毒体。药物可包括脂质体。方法可包括通过递送药物(例如通过递送病毒，如AAV)执行基因治疗。方法可包括通过递送药物(例如通过递送病毒，如AAV)执行基因编辑。方法可包括通过递送药物(例如通过递送病毒，如AAV)执行基因转换。方法可包括通过递送药物(例如通过递送病毒体和/或脂质体)执行非病毒基因治疗。

在一些实施例中，方法可包括确定患者的总CSF体积和基于总CSF体积调整递送。举例来说，具有或不具有对比度的MRI或其它成像技术可用于评估的患者的总CSF体积。然后可基于测量的体积调整药物的递送。举例来说，较大体积的缓冲液用于具有更高总CSF体积的患者，并且较小体积的缓冲液可用于具有较小总CSF体积的患者。借助于另一实例，可根据测量的总CSF体积改变输注振幅、输注速度、抽吸体积、抽吸振幅和其它参数。

输注体积可在约0.05mL和约50mL的范围内。输注速率可在约0.5mL/min到约50mL/min的范围内。

以下为可使用本文公开的系统执行的例示性药物递送方法：

实例A：

药物(泵1)和缓冲液/(泵2)的交替的脉冲式输注

药物总体积：2.2mL

缓冲液总体积：4.4mL

两个泵的输注速率：15mL/min

循环：在腰部10个循环然后在小脑延髓池10个循环

在循环之间的时间：100毫秒

输注描述：在腰部部分，泵1以15mL/min输注0.11mL，100ms暂停，泵2以15mL/min输注0.22mL，100ms暂停(第1循环)。这在腰部重复总共10个循环。导管向上螺进到小脑延髓池。泵1以15mL/min输注0.11mL，100ms暂停，泵2以15mL/min输注0.22mL，100ms暂停(第1循环)。这在小脑延髓池重复总共10个循环。

实例B：

药物(泵1)和缓冲液/(泵2)的交替的脉冲式输注

药物总体积：3mL

缓冲液总体积：20mL

两个泵的输注速率：4mL/min

循环：在胸部区域13个循环

在交替泵1到泵2之间的时间：1000毫秒

在循环之间(泵2到泵1)的时间：5000毫秒

输注描述：在腰部部分，泵1以4mL/min输注0.231mL，1000ms暂停，泵2以4mL/min输注2.0mL，5000ms暂停(第1循环)。这在胸部区域重复总共13个循环。

实例C：

药物(泵1)和缓冲液/(泵2)的交替的脉冲式输注

药物总体积：5mL

缓冲液总体积：8mL

泵1的输注速率：37mL/min

泵2的输注速率：20mL/min

循环：在胸部区域5个循环

在循环之间的时间：10毫秒

输注描述：在腰部部分，泵1以37mL/min输注1mL，10ms暂停，泵2以30mL/min输注1.6mL，100ms暂停(第1循环)。这在胸部区域重复总共5个循环。

图22说明包括腰部穿刺针292的药物递送系统200。针292可包括与针的远侧尖端相邻安装的传感器294(例如压力传感器)。因此，在将针292插入到患者210中时，传感器294可测量患者CSF的压力或其它特性。针292还可包括用于向用户显示传感器294的输出的集成或远程显示器296。

在一些实施例中，显示器296可沿针292的长度在针的近侧鲁尔或其它连接器298远侧安装。针主体292可为具有尖锐或成角度的尖端的管状金属轴。流体管可例如经由近侧连接器298联接到针292和联接到可编程泵106。上述类型的控制器104可被编程以控制泵106例如与患者的生理参数协调以脉冲式方式将流体递送通过针292。针292可用于递送药物、递送缓冲液，和/或抽吸流体。在一些实施例中，上述类型的导管102可插入通过针292并且流体递送或抽吸可通过导管执行。

如图23所示，可提供手动泵206替代在图22中的示出可编程泵106和控制器104或除了其之外。如图所示，针292(或插入通过针的导管102)的第一流体腔可联接到包括第一贮存器和第一齐平圆顶的第一泵206A。类似地，针292(或插入通过针的导管102)的第二流体腔可联接到包括第二贮存器和第二齐平圆顶的第二泵206B。用户可对第一和第二齐平圆顶施加手动指压力以选择性地将第一和第二贮存器中含有的流体压到患者中。因此，用户的手动致动速率和致动压力可指示输注频率和体积。用户可由此手动脉冲递送。齐平圆顶可被配置成使得圆顶的每次连续致动递送固定和预定体积的流体。举例来说，齐平圆顶的每次推动可被配置成递送0.1ml的流体。在一些实施例中，贮存器中的一个可填充有缓冲溶液并且其它贮存器可填充有含有药物的溶液。

图24A-24G说明可包括针302和可插入通过针的导管304的药物递送系统300。针302可为腰部穿刺针。导管304可为单腔导管或多腔导管。举例来说，可使用如图所示的在导管的近侧部分分叉的双腔导管。流体管306可例如经由一个或多个近侧连接器308联接到导管304，并且联接到可编程泵系统310。针302或导管304也可直接连接到泵系统310。

在一些实施例中，泵系统310可包括被配置成输注和/或抽吸流体通过相应的导管304的腔的第一和第二泵。可使用各种泵中的任何一种，包括在图24A中示出的类型的线性致动器注射器泵。上述类型的控制器104可被编程以控制泵310例如与患者的生理参数协调以脉冲式方式将流体递送通过导管304。导管304可用于递送药物、递送缓冲液或其它流体，和/或抽吸流体。在一些实施例中，可省略导管304，并且流体可直接输注通过针302和/或直接抽吸通过针。进行流体连接中的一个或多个，其中可用针302替代导管304或除了其之外。举例来说，药物递送通过的流体管可直接联接到导管304以将药物递送通过导管，并且缓冲液、追加剂或其它流体递送通过的流体管可直接联接到针302以将流体递送通过针。

针302可由被配置成接收通过其的导管和/或流体的中空管状主体限定。针302可为大小设计成并且被配置成用于通过腰部插入点插入到鞘内空间中的腰部穿刺针。针302可具有被配置成在针在脊柱的腰部区域中插入到患者中时使针自然转向到鞘内空间中的弯曲的远侧尖端。开口可在针302的远侧末端中形成，插入的导管304可延伸通过所述开口。

针的近侧末端可联接到流体轮轴312。如图24B所示,轮轴312可为“W”轮轴。轮轴312可包括多个端口。轮轴312可包括针302可附接到并且与轮轴流体连通放置的远侧端口。轮轴312可包括一个或多个近侧端口。近侧端口可引导导管304插入轮轴312到针302的中心腔中。近侧端口可将轮轴312附接到相应流体管线并且将轮轴与所述流体管线流体连通放置。流体管线可用于将流体导向到轮轴312中并且通过附接到其的针302。轮轴312的近侧和远侧端口可为鲁尔型连接器或零死体积连接器。如图24B所示，轮轴312可包括附接到针302的远侧端口和双腔导管304插入通过以引导导管通过针的近侧端口。双腔导管304可在轮轴312的近侧位置处分开或分叉成第一和第二流体管线，例如用于分别携带药物和缓冲液。轮轴312可包括一个或多个额外端口，流体可通过其引入到针302中，或从针302抽出。这些端口可用于将药物或缓冲液递送到针302或从针抽吸流体，替代使用导管304或除了其之外。

如图24C-24D所示，轮轴312可为“Y”轮轴。轮轴312可包括附接到针302的远侧端口和双腔导管304插入通过以引导导管通过针的近侧端口。双腔导管304可在轮轴312的近侧位置处分开或分叉成第一和第二流体管线，例如用于分别携带药物和缓冲液。轮轴312可包括一个或多个额外端口，流体可通过其引入到针302中，或从针302抽出。这些端口可用于将药物或缓冲液递送到针302或从针抽吸流体，替代使用导管304或除了其之外。

在一些实施例中，可省略轮轴并且流体可直接递送到针302或从针302抽吸。举例来说，针302可经由一个或多个流体管线直接附接到泵系统310，或导管304可在没有近侧轮轴的情况下经由一个或多个流体管线直接附接到泵系统并且插入通过针。

系统300可包括一个或多个阀以控制或限制流动通过系统的流体。举例来说，系统300可包括与从泵系统310到患者相应的流体路径成直线安置的止回阀314以在单个方向上或在两个方向上使路径彼此分离。在例示性布置中，系统300可包括第一和第二独立流体区段或通道。第一流体区段或通道可包括被配置成将第一流体递送通过第一流体管并且通过导管304的第一流体腔的第一泵。第二流体区段或通道可包括被配置成将第二流体递送通过第二流体管并且通过导管304的第二流体腔的第二泵。第一阀(例如止回阀)可安置在导管中、第一流体管中，或第一泵中，以防止通过第二泵输注或抽吸的流体进入系统的第一流体区段。类似地，第二阀(例如止回阀)可安置在导管中、第二流体管中，或第二泵中，以防止通过第一泵输注或抽吸的流体进入系统的第二流体区段。在一些实施例中，第一和第二流体通道中的仅一个包括阀。第一流体区段可用于输注药物并且第二流体区段可用于输注流体，例如药物、缓冲液、追加剂、CSF、人造CSF、盐水等。第一流体区段可用于输注流体并且第二流体区段可用于抽吸流体。

针302或导管304可包括与其远侧尖端相邻安装的传感器314(例如压力传感器)。因此，在将针302或导管304插入到患者中时，传感器314可测量患者CSF的压力或其它特性。针302或导管304还可包括用于向用户显示传感器314的输出的集成或远程显示器。在一些实施例中，显示器可沿针或导管的长度在近侧轮轴或其它连接器的远侧安装。针主体可为具有尖锐或成角度的尖端的管状轴。针的远侧末端可在一个或多个平面中弯曲。

如图24E-24G所示，导管304可插入通过针302使得导管的远侧末端从针突出。替代地，可插入导管以使得其相对于针的凹陷，或使得针和导管的远侧末端齐平。

针302的长度可在约2英寸到约5英寸的范围内，例如长度为约3.5英寸。轮轴312的长度可在约1英寸到约3英寸的范围内，例如约2英寸。针302的外径可在约26规格到约10规格的范围内，例如约17规格。导管304的外径可在约0.020英寸到约0.125英寸的范围内。针302的内径可在约0.020英寸到约0.2英寸的范围内。导管304可插入通过针302，使得导管从针的远侧末端突出突出距离。突出距离可在约1mm到到约5cm的范围内，例如约1cm。突出距离可零使得导管304不从针302突出。限制导管304从针302突出的程度可有利地免除将导管螺进通过鞘内空间的需要。这可使递送程序更安全和/或较少创伤性并且降低使用系统300需要的技能水平。

导管304可具有上文所描述的导管的特征中的任何一种。图25A-25D说明可用于系统300的例示性导管304。导管304可包括限定一个或多个流体腔318的管状主体316。导管304可包括使导管的内流体腔318与导管的外部流体连通的一个或多个端口320。流体可输注或抽吸通过端口320。说明的导管包括以螺旋形狭缝形式的端口320A。图25B示意性地说明三维的例示性螺旋形狭缝几何形状。狭缝320A可在导管的侧壁中、导管的直径减小的远侧部分的侧壁中，或从导管的远侧末端突出的内管的侧壁中形成。在包括内管的实施例中，内管可导管的整个长度上或仅沿导管长度的一部分延伸。内管可使用粘合剂、声波焊接或其它技术附连到导管。替代地，内管可例如经由模制或铣削方法与主要导管主体集成形成。导管可包括面向前的端口320B。面向前的端口可由在导管304的面向远侧的末端壁中形成的圆形开口限定。

虽然示出螺旋形狭缝，但是导管304可替代地或另外具有其它形状的端口。例示性端口形状包括圆形孔、被布置成绕导管的螺旋图案的多个离散孔、笼或网状类型开口等。如图25E所示，螺旋形狭缝端口320A可有利地提高通过导管304输注到周围介质中的流体的分散。

导管304的远侧末端可具有无创伤的几何形状。举例来说，导管可包括如图所示在其远侧末端处的基本上球形或球泡形部分322。在其中导管304包括阶梯下降或直径减小部分的实施例中，导管可包括倒圆角或凸缘324以在不同直径之间过渡。举例来说，如图25C-25D所示，锥形过渡部可在导管的减小的远侧部分和导管的扩大的近侧部分之间形成。锥形过渡部可圆锥形。锥形过渡部可为凸形或凹形弯曲的。

导管304的远侧部分可由不透射线、磁力或其它可成像的材料形成、涂布或浸渍。举例来说，其中形成流体端口的单独内管可由这类材料形成并且附接到外导管主体。可成像材料可有助于在荧光检查或其它成像技术(如MRI、CT、PET等)下导管尖端的可视化和引导。

导管304可由各种材料中的任何一种形成。例示性材料包括聚酰亚胺、PEEK、聚氨酯、硅酮和其组合。

药物递送系统300可以与上文所描述的药物递送系统类似或相同的方式使用。图26说明使用系统300的示例性方法。如图所示，针302可例如使用标准腰部穿刺技术在患者脊柱的腰部区域中经皮插入到患者中。针302的弯曲的远侧末端可帮助将针的远侧开口引导到鞘内空间IS中而不损伤脊髓SC。针302可仅在小程度上插入到鞘内空间中，例如，距鞘内空间约1cm。导管304可插入通过针302以将导管的远侧尖端定位在鞘内空间内。如上文所提到，在一些实施例中，导管304仅从针302突出少量，例如约1cm。导管304或针302的近侧末端可联接到泵系统310用于将流体输注或抽吸通过导管或针。在一些布置中，泵系统包括单独的药物和缓冲液通道，各自具有相应的泵。泵系统可例如在导管的分叉近侧部分处联接到导管的双腔。在其它布置中，泵系统的第一通道可联接到针，并且泵系统的第二通道可联接到导管。在其它布置中，可省略导管，并且泵系统可包括联接到针的单个通道，或可包括联接到针的多个通道。

控制器104(例如可编程计算机处理器)或用户可控制泵系统310以经由导管和/或针输注和/或抽吸来自患者的流体。在例示性实施例中，药物可输注通过系统300的第一流体通道，并且其后，追加剂可输注通过系统的相同或不同的流体通道以将药物推动通过患者的鞘内空间。例示性追加剂包括含有药物的流体、缓冲液流体、人造CSF、先前从患者抽吸的天然CSF、盐水等。在一些实施例中，追加剂可为先前从患者抽吸的CSF，并且CSF可使用同一注射器来加以抽吸和输注，而不从注射器取出CSF，由此维持封闭的无菌系统。

导管304或针302可包括下文描述的针402的特征中的任何一种。

图28A说明可用于流体的鞘内输注和/或抽吸的例示性药物递送系统400。系统400基本上类似于上文所描述的系统300，但是在系统400中，流体直接递送递送抽吸通过针402，而不将导管插入通过针。针402可在其近侧末端处联接到泵系统410。如在上文所描述的系统中，泵系统410可具有多个流体通道(例如用于药物的一个通道和用于追加剂的另一个通道)。泵系统410可通过一个或多个流体管连接到针402。轮轴可在针402上形成或联接到针402以将针连接到流体管。举例来说，Y-连接器端口可用于将泵系统410连接到针402。针402可具有各种直径，并且在例示性实施例中，可为22规格针。一个或多个阀414可在流体管中、针402中，或泵系统410中成直线安置。阀414可为单向阀、止回阀等。

针可具有在其中形成的各种流体端口中的任何一种。举例来说，如图28A-28B所示，针402可包括与针的远侧尖端相邻形成的螺旋狭缝流体端口420A。流体端口420A可为激光切割的。作为另一个实例，如图29所示，针402A可具有与远侧流体端口420B相邻安置的螺旋内腔418。螺旋形内腔418可有助于通过远侧流体端口的输注液的湍流以更好地分散流体。螺旋形内腔418可为限定多个成环线圈的管状通道。针402可包括尖锐的铅笔尖端。作为另一个实例，如图30A-30C所示，针402B可包括安置在针的远侧末端中的可充气构件426，例如球囊或隔膜。针402可包括尖锐的尖端。可充气构件426可最初缩回在针402的尖端内，并且尖锐的尖端可用于刺穿患者的硬脑膜D或其它组织以便于针插入。一旦针402的远侧尖端安置在期望位置中，例如在鞘内空间内，可充气构件426可在针外展开，如图30B所示。可充气构件426的展开可通过将流体输注通过针402实现。可充气构件426可包括流体可输注或抽吸通过的在其中形成的一个或多个流体端口。举例来说，如图30C所示，可充气构件426可包括流体可输注通过的在其中形成的螺旋流体端口420A。可充气构件426可由软材料，例如比用于形成针402的材料更软的材料形成，以当展开可充气构件时限定无创伤的尖端。可充气构件426可由柔性生物相容性材料(如硅酮)形成。

针402可包括上文所描述的导管304或针302的特征中的任何一种。

在一些实施例中，CSF的体积置换可用于将输注的药物移动通过患者的鞘内空间。举例来说，流体可在药物输注之前、期间或之后从鞘内空间抽吸以在鞘内空间内在期望方向上推动药物。用于这类体积置换的流体可在患者总CSF体积的约1％到到约20％的范围内。流体可从患者抽吸，并且然后随后再输注。

本文公开的系统可用于患者特异性输注。在例示性患者特异性输注方法中，可例如通过计算或估计确定特异性患者的CSF体积。举例来说，可捕获患者的术前或术中图像。图像可为患者头部和脊柱和/或全部中枢神经系统的一个或多个MRI图像。可使用图像处理例程或手动估计技术，例如用3D解剖模型的相关性，以计算或估计患者的总CSF体积。计算或估计的CSF体积可用于调整对特定患者的输注和/或抽吸曲线。举例来说，可从患者抽吸约1％到约20％的计算或估计的总CSF体积在输注药物之后再输注以在期望方向上(例如在患者的鞘内空间内向头侧或向尾侧)推动药物。

在一些实施例中，方法可包括使用磁共振成像或其它手段测量人类的CSF头部到主体体积。方法可包括通过移出和/或输注0.5％到20％的患者的总CSF体积执行的治疗或药物输注。方法可包括通过结合药物的递送或治疗移出和/或输注人造CSF、缓冲溶液或盐水执行的治疗或药物输注。方法可包括在约0.1ml/min到约30ml/min的范围内的体积流动速率下递送药物或治疗。药物和额外体积(例如抽吸的CSF、人造CSF、缓冲液等)可使用如本文中所公开的脉冲式递送和/或使用基于如本文中所公开的生理参数的脉冲式递送输注。药物和额外体积可串行或并行输注。体积置换和/或患者特异性药物或治疗输注可有利地提供输注的药物的更好的生物分布。

图27说明患者特异性输注的示例性方法。如图所示，方法可包括确定患者的总CSF体积、基于患者的总CSF体积抽吸一定体积的CSF，和输注药物。

本文公开的系统的输注流动速率可在约0.001ml/min到约50ml/min的范围内。

2015年5月11日提交的美国临时申请第62/159,552号、2015年10月10日提交的美国临时申请第62/239,875号、2016年3月4日提交的美国临时申请第62/303,403号和2016年5月11日提交的美国申请第15/151,585号由此以全文引用的方式并入本文中。

尽管已参考具体实施例描述本发明，但是应理解，可在描述的本发明概念的精神和范围内进行多个改变。因此，希望本发明不限于所描述的实施例。

Claims (20)

1.一种流体递送系统，其包含：

具有限定内腔的管状主体的针，所述针被配置为在患者的组织中生成经皮穿刺；

导管，其被配置为螺进通过所述针的所述内腔；和

泵，其流体地联接到所述导管以控制流动通过导管的流体。

2.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述导管被配置为使得在被螺进通过针的所述内腔之后远侧末端从所述针向外突出。

3.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述导管的大小被设计成使得远侧末端被配置为相对于针的远侧尖端在所述针内凹陷。

4.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述针被配置为在患者内生成腰部穿刺；以及所述针被配置为流体地连接至所述患者的鞘内空间。

5.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述泵流体地联接到所述针的所述内腔并且被配置为控制流动通过内腔的流体。

6.根据权利要求5所述的流体递送系统，其中所述泵被配置为：

输注第一流体通过所述导管或所述针中的一个；以及

抽吸第二流体通过所述导管或所述针中的另一个。

7.根据权利要求5所述的流体递送系统，其中所述泵被配置为：

输注第一流体通过所述导管；以及

随后输注第二流体通过所述针。

8.根据权利要求7所述的流体递送系统，其中所述第一流体包含药物以及所述第二流体包含缓冲液或追加剂。

9.根据权利要求5所述的流体递送系统，还包括具有多个端口的流体轮轴；以及其中所述导管被配置为螺进通过所述多个端口的第一个端口；以及所述泵被配置为如下中至少之一：通过所述多个端口的第二个端口输注或者抽吸流体通过所述针。

10.根据权利要求1所述的流体递送系统，还包含被配置为控制所述泵的操作的控制器。

11.根据权利要求10所述的流体递送系统，其中所述控制器被配置为控制所述泵的操作以与患者的生理参数协调地以脉冲方式输注流体通过所述导管。

12.根据权利要求11所述的流体递送系统，还包含传感器；以及其中所述控制器被配置为利用所述传感器确定的数据测量或估计所述患者的生理参数。

13.根据权利要求12所述的流体递送系统，其中所述传感器包括一个或多个传感器；所述患者的生理参数包括如下中的至少一种：心率、鞘内压力、鞘内脉动速率、呼吸速率、肺容量、胸部扩张、胸部收缩、胸内压力或腹内压力。

14.根据权利要求12所述的流体递送系统，还包含被配置成显示所述传感器的输出的显示器。

15.根据权利要求10所述的流体递送系统，其中所述导管包括多个内腔；以及其中所述泵被配置为单独地控制流体流动通过所述多个内腔中的每一个。

16.根据权利要求15所述的流体递送系统，其中所述泵包括多个泵，所述多个泵中的每一个流体地联接到所述多个内腔中的一个；以及所述控制器被配置为选择性地操作所述多个泵以单独地控制流体流动通过所述多个内腔中的每一个。

17.根据权利要求15所述的流体递送系统，还包含流体地联接到所述多个内腔的多个止回阀，所述多个止回阀中单独的一个被配置为限制流体流动通过所述多个内腔中的一个。

18.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述导管包含一个或多个端口，所述一个或多个端口包括远侧出口或径向端口中的至少一个。

19.根据权利要求1所述的流体递送系统，还包含药物，所述药物包括如下中的至少一种：反义寡核苷酸、立体纯核酸、病毒、腺相关病毒(AAV)、非病毒基因治疗、病毒体、脂质体或小分子。

20.根据权利要求1所述的流体递送系统，其中所述系统被配置为将药物输注进入患者以通过递送所述药物执行如下中的至少一种：基因治疗、基因编辑、基因转换或非病毒基因治疗。

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