KR20190098131A - 약물 전달 시스템 및 방법 - Google Patents

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모건 브로피
디프 아르준 싱
그레고리 에버를
아예샤 아르주망
스텔라 모우라
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알시온 라이프사이언스 인크.
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Abstract

약물 전달 시스템 및 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은, 환자의 생리적 파라미터(예를 들어, 환자의 자연 뇌척수액(CSF) 맥동 또는 환자의 심박수 또는 호흡수)와 조화를 이루어 환자에게 약물을 전달하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은 환자로의 약물의 전달을 제어하기 위해 주입과 흡인의 조합을 사용하도록 구성될 수 있다. 상기 시스템에서 사용하기 위한 카테터, 제어기 및 다른 컴포넌트가 또한 개시되며, 이러한 시스템을 사용하는 다양한 방법도 또한 개시된다.

Description

약물 전달 시스템 및 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2016년 12월 21일자로 출원된 미국 가출원 제62/437,168호의 우선권을 주장하며, 이는 이로써 전체적으로 참고로 포함된다.
기술분야
(예를 들어, 뇌척수액(CSF) 또는 대상의 뇌 또는 척추의 지주막하 공간 내로의 척추 강내 전달을 통해) 약물을 대상에게 전달하기 위한 시스템 및 방법이 본원에서 개시된다.
환자에게 약물을 전달하는 것이 바람직할 수 있는 경우가 많다. 본원에서 사용되는 용어 "약물"은 호르몬, 줄기 세포, 유전자 치료제, 화학 물질, 화합물, 소형 및 대형 분자, 염료, 항체, 바이러스, 치료제 등을 비롯하여, 인간 또는 동물 대상에게 전달될 수 있는 임의의 기능성 제제를 지칭한다.
약물의 전달은 전신 방식으로 행해질 수 있거나, 또는 특정 위치 또는 특정 분배 패턴으로 타게팅될 수 있다. 그러나, 타게팅된 약물 전달은 어려울 수 있는데, 이는 의도되는 전달 목표에 접근 가능하지 않거나 또는 최소-침습 방식으로 접근 가능하지 않은 경우가 많기 때문이다.
환자의 자연 생리가 또한, 약물 전달 난제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 척추 강내 전달을 통해 원하는 또는 최적의 약물 분배를 달성하는 것은, 적어도 부분적으로, 환자 내의 CSF의 자연 유동으로 인해 어려울 수 있으며, 이는 작은 순 유동으로 진동 및 맥동되는 경향이 있다. 척추 강내 공간에 다량의 약물을 전달하고 약물을 분배하기 위해 자연 확산에 의존하는 것을 수반하는 종래의 기법은 비효율적이며 환자에게 해로울 수 있다.
개선된 약물 전달 시스템 및 방법에 대한 끊임없는 요구가 있다.
약물 전달 시스템 및 방법이 본원에서 개시된다. 일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은, 환자의 생리적 파라미터(예를 들어, 환자의 자연 뇌척수액(CSF) 맥동 또는 환자의 심박수 또는 호흡수)와 조화를 이루어 환자에게 약물을 전달하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은 환자로의 약물의 전달을 제어하기 위해 주입과 흡인의 조합을 사용하도록 구성될 수 있다. 위의 시스템에서 사용하기 위한 카테터, 제어기 및 다른 컴포넌트가 또한 개시되며, 그러한 시스템을 사용하는 다양한 방법도 또한 개시된다.
일부 실시예에서, 약물 전달 디바이스는, 내부에 형성된 유체 루멘을 갖는 세장형 바디; 및 전달 디바이스에 형성된 유체 포트를 포함할 수 있으며, 유체 포트는 전달 디바이스의 벽에 형성된 나선형 슬릿에 의해 정의된다.
나선형 슬릿은 바디의 내부 표면으로부터 바디의 외부 표면까지 연장될 수 있다. 나선형 슬릿은 유체 루멘의 내부와 전달 디바이스의 외부 사이의 유체 연통 경로로서 작용할 수 있다. 나선형 슬릿은 전달 디바이스의 외부 벽을 통하여 형성될 수 있다. 나선형 슬릿은 전달 디바이스의 감소된 직경 부분의 측벽에 형성될 수 있다. 나선형 슬릿은 바디의 원위 단부로부터 돌출하는 내측 튜브의 측벽에 형성될 수 있다. 전달 디바이스는 실질적인 구형 벌브에 의해 정의되는 비외상성 원위 팁을 포함할 수 있다. 전달 디바이스는 제2 원위-대향 유체 포트를 포함할 수 있다. 전달 디바이스는 전달 디바이스의 더 큰 직경의 근위 부분과 전달 디바이스의 감소된 직경의 원위 부분 사이의 테이퍼형 전이부를 포함할 수 있다. 테이퍼형 전이부는 원추형, 볼록형 및 오목형 중 적어도 하나일 수 있다. 전달 디바이스는 카테터일 수 있거나 또는 카테터를 포함할 수 있다. 전달 디바이스는 바늘일 수 있거나 또는 바늘을 포함할 수 있다. 전달 디바이스는 전달 디바이스의 원위 단부에 배치된 팽창 가능 부재를 포함할 수 있다. 팽창 가능 부재는 디바이스의 첨예한 원위 팁 내부로부터 전개 가능할 수 있다. 팽창 가능 부재는 내부에 유체 포트를 포함할 수 있다. 팽창 가능 부재의 유체 포트는 나선형 슬릿을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 디바이스는, 내부에 유체 루멘을 갖는 세장형 바디, 및 유체가 유체 루멘의 내부와 전달 디바이스 외부의 위치 사이에서 통과하여 이동할 수 있는 유체 포트를 포함할 수 있으며; 여기서, 유체 루멘의 적어도 일부는 나선형-형상이다.
유체 루멘의 나선형-형상 부분은 유체 포트에 인접할 수 있다. 유체 루멘의 나선형-형상 부분은 복수의 루프형 코일을 정의하는 튜브형 통로를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 디바이스는, 첨예한 원위 팁을 갖는 바늘; 및 첨예한 팁의 원위 단부로부터 선택적으로 전개 가능한 팽창 가능 부재를 포함할 수 있으며, 팽창 가능 부재는 내부에 유체 포트가 형성되고; 여기서, 유체 포트는 나선형 슬릿을 포함한다.
일부 실시예에서, 환자-특정 주입 방법은, 환자의 총 CSF 볼륨을 결정하는 단계; 환자의 결정된 총 CSF 볼륨에 기초하여, 환자로부터 CSF의 볼륨을 흡인하는 단계; 및 환자의 척추 강내 공간 내에 약물을 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
방법은, 약물을 주입 한 후에, 척추 강내 공간 내에서 원하는 방향으로 약물을 밀어넣기 위해, 환자의 흡인된 CSF를 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 총 CSF 볼륨은 환자의 중추 신경계의 수술 전 이미지로부터 결정될 수 있다. CSF의 흡인된 볼륨은 환자의 총 CSF 볼륨의 약 1% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. CSF의 볼륨이 흡인되는 동안 약물이 주입될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 방법은, 환자의 척추 강내 공간 내에 바늘을 삽입하는 단계; 바늘을 통해 그리고 척추 강내 공간 내에 유체 전달 카테터를 삽입하는 단계; 카테터를 통해 그리고 척추 강내 공간 내에 약물을 주입하는 단계; 및 척추 강내 공간을 통해 약물을 밀어넣기 위해, 약물 뒤에 바늘을 통해 체이서를 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
체이서는 약물, 완충액, 인공 CSF, 환자로부터 이전에 흡인된 자연 CSF 및 염수 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 체이서는 이전에 흡인된 CSF를 포함할 수 있다. CSF는 폐쇄된 시스템에서 동일한 주사기를 사용하여 흡인 및 주입될 수 있다. 바늘은 0 cm 내지 1 cm의 범위의 거리만큼 척추 강내 공간 내로 돌출할 수 있다. 카테터는 0 cm 내지 1cm의 범위의 거리만큼 바늘로부터 돌출할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은, 적어도 하나의 유체 루멘을 갖는 카테터; 카테터를 통해 유체를 주입하도록 구성된 펌프; 환자의 생리적 파라미터를 측정하도록 구성된 센서; 및 센서에 의해 측정된 생리적 파라미터에 따라 카테터를 통한 약물의 주입을 조정하도록 펌프를 제어하는 제어기를 포함한다.
제어기는 센서에 의해 측정된 환자의 자연 척추 강내 맥동의 주파수와 주입 주파수를 동기화시킬 수 있다. 제어기는 센서에 의해 측정된 환자의 자연 척추 강내 맥동의 위상과 주입 위상을 동기화시킬 수 있다. 제어기는 센서에 의해 측정된 환자의 자연 척추 강내 맥동의 사인파 근사를 설정할 수 있다. 제어기는 사인파 근사의 상승 파와 주입을 동기화시킬 수 있다. 제어기는 사인파 근사의 하강 파와 주입을 동기화시킬 수 있다. 센서는 척추 강내 압력을 측정하도록 구성될 수 있다. 센서는 척추 강내 압력을 측정하도록 구성된 제1 센서 및 심박수를 측정하도록 구성된 제2 센서를 포함할 수 있다. 제어기는, 주입이 수행되지 않고 제어기가 제1 및 제2 센서의 출력에 기초하여 심박수와 척추 강내 압력 사이의 상관을 설정하는 학습 모드; 및 제어기가 제2 센서의 출력에 기초하여 환자의 척추 강내 맥동에 따라 카테터를 통한 약물의 주입을 조정하는 주입 모드에서 동작 가능할 수 있다. 시스템은 카테터와 유체 연통하는 이식 가능 주입 포트, 및 주입 포트와 메이팅하도록 구성된 체외 인젝터를 포함할 수 있다. 카테터는 제1 및 제2 유체 루멘을 포함할 수 있다. 제어기는, 교번적으로, 제1 유체 루멘을 통해 유체를 흡인하고, 센서에 의해 측정된 생리적 파라미터와 조화를 이루어, 제2 유체 루멘을 통해 유체를 주입하도록, 펌프를 제어하도록 구성될 수 있다. 센서는 심박수, 척추 강내 압력, 척추 강내 맥동 레이트, 호흡수, 폐 용량, 흉부 팽창, 흉부 수축, 흉강 내 압력 및 복강 내 압력 중 적어도 하나를 측정하도록 구성될 수 있다.
일부 실시예에서, 환자에게 약물을 전달하는 방법은, 환자의 척추 강내 공간 내에 카테터를 삽입하는 단계; 센서를 사용하여 환자의 생리적 파라미터를 측정하는 단계; 및 센서에 의해 측정된 생리적 파라미터에 따라, 제어기를 이용하여, 카테터를 통한 약물의 주입을 조정하도록 펌프를 제어하는 단계를 포함한다.
방법은 센서에 의해 측정된 환자의 자연 척추 강내 맥동의 주파수와 주입 주파수를 동기화시키는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 센서에 의해 측정된 환자의 자연 척추 강내 맥동의 위상과 주입 위상을 동기화시키는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 센서에 의해 측정된 환자의 자연 척추 강내 맥동의 사인파 근사를 설정하고, 사인파 근사의 상승 파와 주입을 동기화시키는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 센서에 의해 측정된 환자의 자연 척추 강내 맥동의 사인파 근사를 설정하고, 사인파 근사의 하강 파와 주입을 동기화시키는 단계를 포함할 수 있다. 센서는 척추 강내 압력을 측정하도록 구성될 수 있다. 센서는 척추 강내 압력을 측정하도록 구성된 제1 센서 및 심박수를 측정하도록 구성된 제2 센서를 포함할 수 있다. 방법은, 주입이 수행되지 않을 때, 제1 및 제2 센서의 출력에 기초하여, 심박수와 척추 강내 압력 사이의 상관을 설정하는 단계; 및 제2 센서의 출력에 기초하여 환자의 척추 강내 맥동에 따라 카테터를 통한 약물의 주입을 조정하는 단계를 포함할 수 있다. 카테터는 제1 및 제2 유체 루멘을 포함할 수 있으며, 방법은, 교번적으로, 제1 유체 루멘을 통해 유체를 흡인하고, 센서에 의해 측정된 생리적 파라미터와 조화를 이루어 제2 유체 루멘을 통해 유체를 주입하도록 펌프를 제어하는 단계를 포함할 수 있다. 센서는 심박수, 척추 강내 압력, 척추 강내 맥동 레이트, 호흡수, 폐 용량, 흉부 팽창, 흉부 수축, 흉강 내 압력 및 복강 내 압력 중 적어도 하나를 측정하도록 구성될 수 있다. 카테터는 카테터가 환자의 척추를 따라 연장되도록 삽입될 수 있으며, 카테터의 적어도 일부는 환자의 척추의 경부 구역에 배치되고, 카테터의 적어도 일부는 환자의 척추의 요추 구역에 배치된다. 방법은 카테터를 통해 복수의 상이한 약물을 전달하는 단계를 포함할 수 있으며, 약물 각각은 카테터의 각각의 유체 루멘을 통해 전달된다. 방법은, 제어기를 이용하여, 카테터를 통해 유체를 흡인하도록 펌프를 제어하는 단계를 포함할 수 있다. 카테터는 카테터의 길이를 따라 두개골-꼬리쪽 방향으로 이격된 복수의 배출구 포트를 포함할 수 있으며, 방법은 카테터의 제1 포트를 통해 약물을 주입하고, 카테터의 제2 포트를 통해 유체를 흡인하는 단계를 포함할 수 있고, 제2 포트는 제1 포트에 대해 두개골쪽에 있다. 약물은 주입된 약물을 두개골 공간 내로 추진시키기 위해, 환자의 척추의 경부 구역에 배치된 카테터의 포트를 통해 주입될 수 있다. 방법은 환자로부터 CSF의 볼륨을 흡인하는 단계; 제1 및 제2 포트 사이에 약물의 볼루스를 형성하기 위해, 카테터의 제2 원위 포트를 통해 CSF를 흡인하는 동안, 카테터의 제1 근위 포트를 통해 약물을 주입하는 단계; 및 볼루스를 원위 방향으로 강제하기 위해, 볼루스에 근접한 위치에서 이전에 추출된 CSF를 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 환자로부터 흡인된 CSF의 볼륨은 환자의 총 CSF의 약 10 부피%일 수 있다. 카테터는 환자의 경피 요추 구멍을 통해 삽입될 수 있다. 주입은 약물의 제1 볼륨을 주입하는 것과 약물의 제2 볼륨을 흡인하는 것 사이에서 교번하는 것을 포함할 수 있으며, 제2 볼륨은 제1 볼륨보다 더 작다. 약물은 목표 구역으로 전달될 수 있으며, 그 목표 구역은 환자의 척추 강내 공간, 환자의 연막하 구역, 환자의 소뇌, 환자의 치상핵, 환자의 후근 신경절, 및 환자의 운동 뉴런 중 적어도 하나이다. 약물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide), 스테레오퓨어 핵산(stereopure nucleic acid), 바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 비-바이러스 유전자 치료, 벡소솜(vexosome) 및 리포솜 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 방법은 약물을 전달함으로써 유전자 치료를 수행하는 것, 약물을 전달함으로써 유전자 편집을 수행하는 것, 약물을 전달함으로써 유전자 전환을 수행하는 것, 및 약물을 전달함으로써 비-바이러스 유전자 치료를 수행하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 방법은 환자의 초 CSF 볼륨을 결정하고, 총 CSF 볼륨에 기초하여 주입을 적응시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 환자에게 약물을 전달하는 방법은, 환자의 척추 강내 공간 내에 카테터를 삽입하는 단계; 제어기를 이용하여, 카테터를 통해 약물을 주입하도록 펌프를 제어하는 단계; 제어기를 이용하여, 카테터를 통해 유체를 흡인하도록 펌프를 제어하는 단계; 및 환자 내의 목표 부위로의 약물의 전달을 목표로 하여 상기 주입 및 상기 흡인을 제어하는 단계를 포함한다.
주입은 목표 부위 쪽으로 약물을 강제하기 위해, 환자의 자연 CSF 맥동을 오버라이딩할 수 있다. 주입은 목표 부위 쪽으로 약물을 강제하기 위해, 환자의 자연 CSF 맥동과 조화를 이룰 수 있다. 주입은 약물의 볼루스를 전달한 후에, 목표 부위 쪽으로 볼루스를 강제하기 위해, 볼루스 뒤에 유체의 맥동 전달을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 유체는 약물, 완충액 용액, 및 카테터를 통해 환자로부터 흡인된 CSF 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 카테터의 적어도 일부는 목표 구역에 배치될 수 있다. 주입과 흡인 중 적어도 하나는 환자의 생리적 파라미터에 따라 조정될 수 있다. 생리적 파라미터는 심박수, 척추 강내 압력, 척추 강내 맥동 레이트, 호흡수, 폐 용량, 흉부 팽창, 흉부 수축, 흉강 내 압력 및 복강 내 압력 중 적어도 하나일 수 있다. 카테터는 제1 및 제2 유체 루멘을 포함할 수 있으며, 방법은, 교번적으로, 제1 유체 루멘을 통해 유체를 흡인하고 제2 유체 루멘을 통해 유체를 주입하도록 펌프를 제어하는 단계를 포함할 수 있다. 카테터는 카테터가 환자의 척추를 따라 연장되도록 삽입될 수 있으며, 카테터의 적어도 일부는 환자의 척추의 경부 구역에 배치되고, 카테터의 적어도 일부는 환자의 척추의 요추 구역에 배치된다. 방법은 환자로부터 CSF의 볼륨을 흡인하는 단계; 제1 및 제2 포트 사이에 약물의 볼루스를 형성하기 위해, 카테터의 제2 원위 포트를 통해 CSF를 흡인하는 동안, 카테터의 제1 근위 포트를 통해 약물을 주입하는 단계; 및 볼루스를 원위 방향으로 강제하기 위해, 볼루스에 근접한 위치에서 이전에 추출된 CSF를 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 약물의 제1 볼륨을 주입하는 것과 약물의 제2 볼륨을 흡인하는 것 사이에서 교번하는 단계를 포함할 수 있으며, 제2 볼륨은 제1 볼륨보다 더 적다. 목표 부위는 환자의 척추 강내 공간, 환자의 연막하 구역, 환자의 소뇌, 환자의 치상핵, 환자의 후근 신경절, 및 환자의 운동 뉴런 중 적어도 하나일 수 있다. 약물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 스테레오퓨어 핵산, 바이러스, 아데노-연관 바이러스(AAV), 비-바이러스 유전자 치료, 벡소솜 및 리포솜 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 방법은 약물을 전달함으로써 유전자 치료를 수행하는 것, 약물을 전달함으로써 유전자 편집을 수행하는 것, 약물을 전달함으로써 유전자 전환을 수행하는 것, 및 약물을 전달함으로써 비-바이러스 유전자 치료를 수행하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 방법은 환자의 총 CSF 볼륨을 결정하고, 총 CSF 볼륨에 기초하여 주입 및/또는 흡인을 적응시키는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 카테터는, 제1 유체 포트로 연장되는 제1 유체 루멘, 제2 유체 포트로 연장되는 제2 유체 루멘 및 가이드와이어 루멘을 갖는 팁; 허브; 및 바디를 포함하며, 그 바디는, 팁의 제1 유체 루멘과 유체 연통하는 제1 유체 루멘을 정의하는 제1 유체 튜브, 팁의 제2 유체 루멘과 유체 연통하는 제2 유체 루멘을 정의하는 제2 유체 튜브, 팁의 가이드와이어 루멘 내에 배치된 원위 단부를 갖는 가이드와이어, 및 적어도 하나의 내부 채널을 정의하는 시스를 가지며, 그 적어도 하나의 내부 채널에 가이드와이어, 및 제1 및 제2 유체 튜브가 배치되고, 여기서, 시스는 허브의 원위 단부로부터 팁의 근위 단부까지 연장된다.
팁은 테이퍼형 원위 단부를 가질 수 있다. 제1 및 제2 유체 포트는 팁의 중앙 길이 방향 축으로부터 오프셋될 수 있다. 제1 및 제2 유체 포트 중 적어도 하나는 팁의 중앙 길이 방향 축에 수직으로 조준될 수 있거나, 또는 그 중앙 길이 방향 축에 대해 비스듬한 각도로 조준될 수 있다. 제1 및 제2 유체 튜브는 허브를 통해 방해받지 않으면서 연장될 수 있다. 제1 및 제2 유체 튜브는 근위 방향 연장 튜브가 선택적으로 커플링될 수 있는 각각의 커넥터에서 허브 내에서 종단될 수 있다. 가이드와이어는 허브를 통해 방해받지 않으면서 연장될 수 있다. 제1 및 제2 유체 튜브는 근위 단부에서 각각의 유체 커넥터를 가질 수 있다. 제1 및 제2 유체 튜브 중 적어도 하나는 용융 실리카로 형성될 수 있다. 제1 및 제2 유체 튜브 중 적어도 하나는 수축 튜빙에 코팅될 수 있다. 시스는 폴리우레탄으로 형성될 수 있다. 시스는 제1 및 제2 유체 튜브 중 적어도 하나의 유체 포트와 유체 연통하는 내부에 형성된 개구를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 포트 중 적어도 하나는 나선형 내부를 가질 수 있다. 제1 및 제2 포트 중 적어도 하나는 포트의 원위 단부 쪽으로 테이퍼링된 내부를 가질 수 있다. 제1 유체 포트는 제2 유체 포트에 근접할 수 있다. 카테터는 카테터 내에 회전 가능하게 탑재된 오거를 포함할 수 있다. 카테터는 카테터 내에 배치된 압전 변환기를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 경피 바늘 디바이스는 내부에 적어도 하나의 루멘을 정의하는 세장형 샤프트; 세장형 샤프트의 원위 단부에 배치된 센서; 센서의 출력을 디스플레이하도록 구성된, 세장형 샤프트에 탑재된 디스플레이; 및 적어도 하나의 루멘과 유체 연결을 형성하기 위해 세장형 샤프트의 근위 단부에 배치된 커넥터를 포함한다.
디바이스는 바늘의 루멘과 유체 연통하는 유체 저장조 및 플러시 돔을 포함할 수 있으며, 여기서, 플러시 돔의 작동은 저장조로부터 바늘의 루멘을 통해 유체를 펌핑하는데 효과적이다.
일부 실시예에서, 카테터는 하나 이상의 유체 루멘이 내부에 형성된 세장형 바디; 및 카테터에 형성된 유체 포트를 포함하며, 유체 포트는 카테터의 벽에 형성된 나선형 슬릿에 의해 형성된다.
카테터는 실질적인 구형 벌브에 의해 정의되는 비외상성 원위 팁을 포함할 수 있다. 카테터는 제2의 원위-대향 유체 포트를 포함할 수 있다. 나선형 슬릿은 카테터의 감소된 직경 부분의 측벽에 형성될 수 있다. 카테터는 카테터의 주 바디와 카테터의 감소된 직경 부분 사이의 테이퍼형 전이부를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 환자-특정 주입 방법은, 환자의 총 CSF 볼륨을 결정하는 단계; 환자의 결정된 총 CSF 볼륨에 기초하여, 환자로부터 CSF의 볼륨을 흡인하는 단계; 및 환자의 척추 강내 공간 내에 약물을 주입하는 단계를 포함한다.
방법은, 약물을 주입 한 후에, 척추 강내 공간 내에서 원하는 방향으로 약물을 밀어넣기 위해, 환자의 흡인된 CSF를 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 총 CSF 볼륨은 환자의 중추 신경계의 수술 전 이미지로부터 결정될 수 있다. CSF의 흡인된 볼륨은 환자의 총 CSF 볼륨의 약 1% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. CSF의 볼륨이 흡인되는 동안 약물이 주입될 수 있다.
도 1은 약물 전달 시스템의 개략도이다.
도 2는 도 1의 시스템과 함께 사용될 수 있는 카테터의 사시도이다.
도 3a는 도 2의 카테터의 팁의 사시도이다.
도 3b는 도 2의 카테터의 팁의 단면도이다.
도 3c는 도 2의 카테터 팁의 일련의 설계도이다.
도 4는 도 2의 카테터의 바디의 단면도이다.
도 5는 도 2의 카테터의 허브의 사시도이며, 허브의 일부가 투명하게 도시된다.
도 6a는 통합된 커넥터가 도시되어 있는 도 5의 허브의 단면도이다.
도 6b는 통합된 커넥터가 도시되어 있는 도 5의 허브의 단부도이다.
도 7a는 도 2의 카테터의 가이드와이어의 제1 굴곡 프로파일의 평면도이다.
도 7b는 도 2의 카테터의 가이드와이어의 제2 굴곡 프로파일의 평면도이다.
도 7c는 도 2의 카테터의 가이드와이어의 제3 굴곡 프로파일의 평면도이다.
도 8a는 도 2의 카테터와 함께 사용될 수 있는 팁의 부분적으로 투명한 사시도이다.
도 8b는 도 8a의 팁의 부분적으로 투명한 프로파일 도면이다.
도 9는 측면 출구 포트가 도시되어 있는, 도 2의 카테터의 바디의 부분적으로 투명한 사시도이다.
도 10은 도 2의 카테터와 함께 사용될 수 있는 팁의 사시도 및 단부도이다.
도 11은 도 2의 카테터와 함께 사용될 수 있는 팁의 사시도 및 단부도이다.
도 12는 도 1의 시스템과 함께 사용될 수 있는 카테터의, 부분적으로 투명한 상세 삽입도를 갖는 사시도이다.
도 13은 도 1의 시스템과 함께 사용될 수 있는 카테터의 부분적으로 투명한 상세 삽입도를 갖는 사시도이다.
도 14는 도 1의 시스템과 함께 사용될 수 있는 카테터의 부분적으로 투명한 상세 삽입도를 갖는 사시도이다.
도 15는 도 1의 시스템과 함께 사용될 수 있는 카테터의 부분적으로 투명한 상세 삽입도를 갖는 사시도이다.
도 16은 도 1의 시스템과 함께 사용될 수 있는 집중 초음파 시스템의 개략도이다.
도 17은 도 1의 시스템의 제어기의 개략적인 하드웨어 도면이다.
도 18은 도 17의 제어기의 기능 블록도이다.
도 19는 도 17의 제어기에 의해 구현될 수 있는 그래픽 사용자 인터페이스의 스크린 캡처이다.
도 20a는 주입 포트가 도시되어 있는, 환자 내에 이식된, 도 1의 시스템의 카테터의 사시도이다.
도 20b는 도 20a의 카테터 및 환자의 개략적인 사시도이다.
도 20c는 주입 포트, 인젝터, 및 제어기가 도시되어 있는, 도 20a의 카테터 및 환자의 사시도이다.
도 20d는 도 20a의 카테터의 원위 유체 포트의 사시도이다.
도 20e는 도 20a의 카테터의 중간 또는 근위 유체 포트의 사시도이다.
도 21a는 감지된 생리적 파라미터에 따라 펌프의 제어를 조정하는, 도 1의 시스템의 제어기를 예시하는 도면이다.
도 21b는 환자의 자연 CSF 맥동의 상승 파와 약물의 전달을 동기화시키기 위한 도 1의 시스템의 사용을 예시하는 도면이다.
도 21c는 환자의 자연 CSF 맥동의 하강 파와 약물의 전달을 동기화시키기 위한 도 1의 시스템의 사용을 예시하는 도면이다.
도 22는 스마트 요추 천자 바늘을 갖는 약물 전달 시스템의 개략도이다.
도 23은 수동 펌프를 갖는 약물 전달 시스템의 개략도이다.
도 24a는 약물 전달 시스템의 개략도이다.
도 24b는 도 24a의 시스템의 바늘, 허브 및 카테터의 사시도이다.
도 24c는 바늘 외부에 카테터가 도시되어 있는, 도 24a의 시스템의 바늘, 허브 및 카테터의 사시도이다.
도 24d는 바늘을 통해 카테터가 삽입되어 도시되어 있는, 도 24a의 시스템의 바늘, 허브 및 카테터의 사시도이다.
도 24e는 도 24a의 시스템의 바늘로부터 돌출된 도 24a의 시스템의 카테터의 사시도이다.
도 24f는 도 24a의 시스템의 바늘로부터 돌출된 도 24a의 시스템의 카테터의 사시도이다.
도 24g는 도 24a의 시스템의 바늘로부터 돌출된 도 24a의 시스템의 카테터의 사시도이다.
도 25a는 나선형 유체 포트를 갖는 카테터 팁의 측면도이다.
도 25b는 도 25a의 나선형 포트의 기하형상의 개략도이다.
도 25c는 도 25a의 카테터 팁의 사시도이다.
도 25d는 도 25a의 카테터 팁의 다른 사시도이다.
도 25e는 도 25a의 카테터 팁을 사용하여 달성된 예시적인 분배 패턴의 사진이다.
도 26은 환자에 대해 도 24a의 시스템을 사용하는 예시적인 방법의 개략도이다.
도 27은 환자-특정 주입의 예시적인 방법의 개략도이다.
도 28a는 약물 전달 시스템의 개략도이다.
도 28b는 도 28a의 시스템의 바늘의 팁의 측면도이다.
도 29는 도 28a의 시스템과 함께 사용될 수 있는 다른 바늘의 팁의 측단면도이다.
도 30a는 도 28a의 시스템과 함께 사용될 수 있는 다른 바늘의 팁의 개략도이다.
도 30b는 팽창 가능 부재가 전개되어 있는 도 30a의 바늘 팁의 개략도이다.
도 30c는 팽창 가능 부재를 통해 유체가 주입되고 있는, 도 30a의 바늘 팁의 개략도이다.
약물 전달 시스템 및 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은, 환자의 생리적 파라미터(예를 들어, 환자의 자연 뇌척수액(CSF) 맥동 또는 환자의 심박수 또는 호흡수)와 조화를 이루어 환자에게 약물을 전달하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은 환자로의 약물의 전달을 제어하기 위해 주입과 흡인의 조합을 사용하도록 구성될 수 있다. 위의 시스템에서 사용하기 위한 카테터, 제어기 및 다른 컴포넌트가 또한 개시되며, 그러한 시스템을 사용하는 다양한 방법도 또한 개시된다.
특정 예시적인 실시예가 이제 본원에서 개시되는 방법, 시스템 및 디바이스의 구조, 기능, 제조 및 사용의 원리에 대한 전체적인 이해를 제공하기 위해 설명될 것이다. 이들 실시예의 하나 이상의 예가 첨부 도면에 예시된다. 당업자는 본원에서 구체적으로 설명되고 첨부 도면에 예시된 방법, 시스템 및 디바이스가 비-제한적인 예시적인 실시예임을 이해할 것이다. 일 예시적인 실시예와 관련하여 예시 또는 설명되는 특징은 다른 실시예의 특징과 조합될 수 있다. 이러한 변형 및 변경은 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일부 실시예에서, 약물이 자연 CSF 유동과 조화를 이루어 환자의 중추 신경계에 주입되거나 또는 다른 방식으로 전달되는 시스템 및 방법이 제공된다. 예를 들어, 약물은 자연 CSF 맥동과 위상 및/또는 주파수가 동기화되어 복수의 스테이지로 주입될 수 있다. 본원의 시스템 및 방법은 종래의 기법의 경우에서보다 약물이 환자에게 더 효율적으로 전달될 수 있게 할 수 있다. 예를 들어, 더 적은 양의 약물이 전달될 수 있고, 여전히, 목표 목적지에 도달할 수 있으므로, 많은 양의 약물을 전달하는 것의 비용 및/또는 가능한 부작용이 감소될 수 있다.
본원에서 개시되는 시스템 및 방법은, 의도되는 전달 목표에 접근 가능하지 않거나 또는 최소-침습 방식으로 접근 가능하지 않지만, 대신, 의도되는 전달 부위와 직접적으로 유체 연통하는 더 쉽게 접근 가능하고 더 안전한 주입 부위가 존재하는 애플리케이션에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 약물은 환자의 척추 내의 주입 부위(예를 들어, 요추 구역, 흉부 구역, 경부 구역 등)를 통해 환자의 척추 강내 공간으로 전달 될 수 있고, 척추 강내 공간을 통해, 주입 부위에 대해 두개골쪽에 있는 목표 위치(예를 들어, 뇌 또는 척추의 더 두개골쪽의 구역)로 운반될 수 있다. 다른 실시예에서, 약물은 주입 부위에 대해 꼬리쪽에 있는 위치로 운반될 수 있다.
본원에서 개시되는 시스템 및 방법은, 심박수, CSF 압력, CSF 맥동 레이트, 호흡수, 폐 용량, 흉부 팽창 및 수축, 흉강 내 압력, 복강 내 압력 등과 같은, 환자의 생리적 파라미터의 실시간 모니터링에 의해 동기화될 수 있는 완전히 프로그램 가능한 커스터마이징된 주입 및/또는 흡인 프로파일을 포함할 수 있다. 이는, 최종 사용자로 하여금, 사이클당 주입/흡인 투여량, 각각의 미량주입의 시간 길이 및 프로파일, 미량주입의 상대적 타이밍(또는 위상) 및 다른 파라미터를 미세-조정할 수 있게 할 수 있다. 본원에서 개시되는 시스템 및 방법은 약물 전달 효율을 추정하고 환자 안전을 보장하기 위한 실시간 인라인 압력 감지를 포함할 수 있다.
본원에서 개시되는 시스템 및 방법은 다양한 루멘 양, 루멘 사이즈, 포트 배치 위치 및 다른 특성을 갖는 주문 제작된 카테터를 포함할 수 있다. 카테터는 효율적인 믹싱을 위해 방향성-최적화될 수 있고 그리고/또는 그에 따라 이들은 특정 몸체에 적응된다.
도 1은 예시적인 약물 전달 시스템(100)의 개략도이다. 도시된 바와 같이, 시스템(100)은 카테터(102), 제어기(104), 펌프 또는 액추에이터(106) 및 하나 이상의 센서(108)를 포함할 수 있다. 펌프(106)는 약물 또는 약물-함유 유체를 카테터(102)를 통해 환자(110) 내로(예를 들어, 환자의 척추 강내 공간 내로) 펌핑하도록 구성될 수 있다. 또한, 펌프(106)는 환자로부터 유체를 흡인하도록 구성될 수 있다. 펌프(106)는 센서(108)에 의해 측정될 수 있는 환자의 생리적 파라미터에 따라 약물의 전달 및/또는 유체의 흡인을 동기화하거나 또는 다른 방식으로 조정하도록 제어기(104)에 의해 제어될 수 있다. 예시적인 생리적 파라미터는 심박수, CSF 압력, CSF 맥동 레이트, 호흡수, 폐 용량, 흉부 팽창 및 수축, 흉강 내 압력, 복강 내 압력 등을 포함할 수 있다.
시스템(100)과 함께 사용될 수 있는 예시적인 카테터(102)가 도 2에 도시되어 있다. 카테터(102)는 팁 부분(112), 바디(114) 및 허브(116)를 포함할 수 있다. 바디(114)의 제1 부분(114d)은 팁(112)과 허브(116)의 원위 단부 사이에서 연장될 수 있다. 바디(114)의 제2 부분(114p)은, 허브(116)로부터 근위 방향으로, 카테터(102)를 시스템(100)에 커플링시키기 위한, 예를 들어 카테터를 펌프(106)에 부착하기 위한 하나 이상의 커넥터(118) 또는 다른 피처로 연장될 수 있다. 카테터(102)는 약 1 미터의 전체 길이를 가질 수 있다.
카테터(102)의 팁(112)은 도 3a 내지 도 3c에서 보다 상세히 도시되어 있다. 팁(112)은 원뿔형, 불릿형 또는 테이퍼형 팁을 갖는 대체로 원통형인 바디를 포함할 수 있다. 팁(112)은 조직을 통해 또는 척추 강내 공간과 같은 환자의 루멘을 통해 카테터(102)를 터널링하는 것을 용이하게 하기 위해 비외상성 리드-인 표면을 제공할 수 있다. 팁(112)은 내부에 형성된 하나 이상의 유체 루멘, 및 유체가 유체 루멘으로부터 카테터 외부로 그리고 그 반대로 연통될 수 있는 대응하는 하나 이상의 유체 포트를 포함할 수 있다. 예시된 실시예에서, 팁(112)은 제1 유체 포트(122A)를 갖는 제1 유체 루멘(120A) 및 제2 유체 포트(122B)를 갖는 제2 유체 루멘(120B)을 포함하지만, 팁이 임의의 수의 유체 루멘(예를 들어, 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 5개 초과 등) 및 임의의 수의 유체 포트(예를 들어, 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 5개 초과 등)를 포함할 수 있음이 인식될 것이다. 유체 포트(122A, 122B)는 실질적으로 원위 방향으로 조준될 수 있고, 도시된 바와 같이, 팁(112)의 중앙 길이 방향 축으로부터 오프셋될 수 있다. 다른 실시예에서, 유체 포트(122A, 122B)는, 예를 들어 팁(112)의 중앙 길이 방향 축에 실질적으로 수직인 방향으로, 측 방향으로 조준될 수 있다. 유체 포트가 중앙으로부터 약간 오프셋되거나 측 방향으로 조준되는 것은 유리하게, 카테터(102)의 삽입 또는 사용 동안 포트가 폐색될 위험을 감소시킬 수 있다.
카테터(102)는 환자 내의 카테터의 원격 포지셔닝을 용이하게 하기위한 조향 메커니즘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 카테터(102)는 카테터(102)를 통해 가이드와이어(124)를 수용하여, 카테터가 가이드와이어 위에 삽입되거나 가이드와이어에 의해 조향될 수 있게 하도록 구성될 수 있다. 예시된 실시예에서, 팁(112)은 가이드와이어 루멘(126)을 포함한다. 가이드와이어 루멘(126)은, 도시된 바와 같이 폐쇄된 블라인드 홀(blind hole)일 수 있거나, 팁(112)의 외부로 개방될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 카테터(102)는 팁(112)에서 종단되는 하나 이상의 조향 와이어(미도시)를 포함할 수 있다. 와이어는 팁(112)으로부터 근위 방향으로 카테터(102)의 근위 단부로 연장될 수 있으며, 와이어는 환자 내의 카테터의 팁을 조향하도록 선택적으로 인장될 수 있다. 예를 들어, 카테터(102)는 제1 및 제2 조향 와이어를 포함할 수 있으며, 제1 및 제2 조향 와이어는 카테터(102)를 통하여 길이 방향으로 연장되고, 팁의 외측 주변부에 대해 직경 방향으로 대향하는 위치에서 팁(112)에 앵커링된다. 조향 와이어는 카테터(102)의 바디(114) 내의 각각의 슬리브 또는 튜브를 통해 카테터의 근위 단부로 연장될 수 있으며, 여기서, 카테터의 팁(112)을 조향하기 위해 조향 와이어에 인장력이 선택적으로 가해질 수 있다.
팁(112)은 생체 적합성 재료, 스테인레스 강, 티타늄, 세라믹, 중합체 등을 포함하는 다양한 재료로 형성될 수 있다. 팁(112)은 방사선 불투과성일 수 있거나, 또는 형광 투시법 또는 다른 이미징 기법 하에서 시각화를 용이하게 하기 위해 하나 이상의 방사선 불투과성 마커를 포함할 수 있다.
팁(112)은 약 3 프렌치 내지 약 5 프렌치의 외경을 가질 수 있다. 팁(112)은 약 1mm 내지 약 3mm의 외경을 가질 수 있다.
도 4는 카테터 바디(114)의 원위 부분(114d)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 바디(114)는 내부 채널(130)을 정의하는 외측 시스(128)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 유체 튜브(132A, 132B)가 내부 채널 내에 배치될 수 있으며, 각각의 유체 튜브는 각각의 유체 루멘(134A, 134B)을 정의한다. 내부 채널(130)은 또한, 가이드와이어(124) 또는 하나 이상의 조향 와이어(미도시)를 포함할 수 있다. 예시된 실시예에서, 원위 바디 부분(114d)은 팁(112)의 제1 유체 루멘(120A)과 유체 연통하는 루멘(134A)을 갖는 제1 유체 튜브(132A), 팁의 제2 유체 루멘(120B)과 유체 연통하는 루멘(134B)을 갖는 제2 유체 튜브(132B), 및 가이드와이어(124)를 포함한다.
시스(128)는 다양한 단면 프로파일을 가질 수 있다. 예를 들어, 시스(128)는, 도시된 바와 같이, 단일 내부 채널(130)을 정의하는 원형 횡단면을 가질 수 있다. 추가적인 예로서, 시스(128)는 다수의 내부 채널을 가질 수 있다. 유체 튜브(132A, 132B) 각각이 시스(128)의 자체의 독립적인 채널 내에 배치될 수 있거나, 또는 시스 자체가 유체 튜브를 정의할 수 있다. 가이드와이어(124)는 시스(128)의 자체의 독립적인 채널에 배치 될 수 있고, 유체 튜브(132A, 132B)는 시스의 별개의 채널에 배치될 수 있다. 가이드와이어 채널은 원형 단면을 가질 수 있으며, 유체 튜브 채널은 초승달형 또는 D-형 단면을 가질 수 있다.
유체 튜브(132A, 132B)는 용융 실리카, 폴리우레탄 등을 포함하는 다양한 재료 중 임의의 재료로 형성될 수 있다. 용융 실리카의 사용은, 바이러스를 전달하기 위해 시스템(100)을 사용할 때 유리할 수 있는데, 이는 바이러스가 용융 실리카 유체 튜브에 덜 쉽게 점착될 수 있기 때문이다. 일부 실시예에서, 약물 전달에 사용되는 유체 튜브는 용융 실리카로부터 형성 될 수 있고, 약물 전달에 사용되지 않는 유체 튜브(예를 들어, 완충액 전달 튜브 또는 흡인 튜브)는 폴리우레탄과 같은, 용융 실리카 이외의 재료로 형성될 수 있다. 유체 튜브(132A, 132B)는 수축 튜브 또는 외측 시스로 코팅되어, 유체 튜브에 응력 및 스트레인 릴리프를 제공할 수 있다. 시스(128)는 폴리우레탄을 포함하는 다양한 재료 중 임의의 재료로 형성될 수 있다. 유체를 연통하기 위해 유체 튜브(132A, 132B)의 사용이 본원에서 일반적으로 설명되지만, 유체 튜브는 또한, 생검 프로브 또는 다른 기구를 삽입하거나 센서(108)를 삽입하는 것과 같은 다른 목적으로 사용될 수 있다.
유체 튜브(132A, 132B)는 약 0.005 인치 내지 약 0.050 인치의 내경을 가질 수 있다. 유체 튜브(132A, 132B)는 약 0.010 인치 내지 약 0.020 인치의 내경을 가질 수 있다. 바디(114)는 약 3 프렌치 내지 약 5 프렌치의 외경을 가질 수 있다. 바디(114)는 약 1mm 내지 약 3mm의 외경을 가질 수 있다.
예시적인 허브(116)가 도 5에 도시되어 있다. 허브(116)는 제1 유체 튜브(132A), 제2 유체 튜브(132B) 및 가이드와이어(124)를 수용하기 위한 각각의 채널을 포함할 수 있다. 각각의 채널은 근위 및 원위 개구를 포함할 수 있다. 채널은 허브(116)의 바디 내에서 병합되고, 그에 따라, 채널은 각각 공통 원위 개구를 공유한다. 원위 바디 부분(114d)의 시스(128)는 허브(116)의 윈위 개구를 통해 허브의 가이드와이어 채널 내로 수용될 수 있다. 유체 튜브(132A, 132B)는 허브(116)의 바디 내에서 시스(128)의 측벽을 관통할 수 있다. 따라서, 허브(116)는 시스(128)와 유체 튜브(132A, 132B) 사이에 밀봉을 형성할 수 있고, 유체 튜브 및 가이드와이어(124)를지지할 수 있으며, 이들 컴포넌트를 원위 바디 부분(114d)의 시스의 내부 채널(들)(130) 내로 가이딩할 수 있다.
허브(116)는 도 5에 도시된 바와 같이, 제1 및 제2 유체 튜브(132A, 132B)가 방해받지 않으면서 허브를 통해 완전히 연장되는 "패스-스루"형 허브일 수 있다. 대안적으로, 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 제1 및 제2 유체 튜브(132A, 132B)는 각각의 커넥터 포트(136A, 136B)에서 허브 내에서 종단될 수 있다. 커넥터 포트(136A, 136B)는 제1 및 제2 유체 튜브(132A, 132B)에 대한 근위 바디 부분(114p)(예를 들어, 근위 연장 튜브)의 선택적인 커플링 및 디커플링을 허용할 수 있다. 가이드와이어(124)는 방해받지 않으면서 허브(116)를 통해 완전히 계속 연장될 수 있거나, 또는 가이드와이어(124)도 마찬가지로, 근위 가이드와이어 연장부가 선택적으로 커플링될 수 있는 커넥터에서 허브 내에서 종단될 수 있다. 텍사스, 휴스턴의 Valco Instruments Co. Inc.로부터 입수 가능한 제로-데드 볼륨(zero-dead-volume) 마이크로-커넥터 또는 피팅을 포함하여, 유체 튜브를 근위 연장 튜브에 커플링시키기 위해 다양한 커넥터 타입 중 임의의 커넥터 타입이 사용될 수 있다.
근위 바디 부분(114p)은 원위 바디 부분(114d)의 시스와 유사한 시스를 포함할 수 있거나, 또는 허브(116)로부터 근위 방향으로 연장되는 유체 튜브(132A, 132B), 또는 허브(116)에서 유체 튜브(132A, 132B)에 커플링된 하나 이상의 연장 튜브로 형성될 수 있다. 카테터(102)의 근위 단부는 카테터의 유체 튜브(132A, 132B)와 유체 연결하기 위한 하나 이상의 커넥터(118)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 2에 도시된 바와 같이, 유체 튜브(132A, 132B)(또는 경우에 따라 근위 연장 튜브)는 이들의 근위 단부에 커넥터(118)를 포함할 수 있다. 텍사스, 휴스턴의 Valco Instruments Co. Inc.로부터 입수 가능한 제로-데드 볼륨 마이크로-커넥터 또는 피팅을 포함하여 다양한 커넥터 타입 중 임의의 커넥터 타입이 사용될 수 있다.
가이드와이어(124)는 카테터(102) 내에 배치될 수 있으며, 카테터의 환자 내로의 삽입을 가이딩, 조향, 또는 다른 방식으로 제어하기 위해 사용될 수 있다.
가이드와이어(124)는 원통형일 수 있고, 실질적으로 직선형 프로파일을 가질 수 있다. 가이드와이어(124)는 카테터(102)를 통해 완전히 연장 될 수 있거나, 또는 카테터의 팁(112)에 형성된 블라인드 보어(126)에서 종단될 수 있다. 사용 시, 가이드와이어(124)는 먼저 환자 내에 삽입되어 목표 부위로 가이딩될 수 있고, 이어서, 카테터의 일부를 목표 부위에 위치시키기 위해 카테터(102)가 가이드와이어 위에 삽입될 수 있다. 다른 실시예에서, 카테터(102)는 가이드와이어(124) 이전에 또는 동시에 삽입될 수 있고, 가이드와이어는 카테터를 조향하거나 가이딩하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 도 7a 내지 도 7c에 도시된 바와 같이, 가이드와이어(124)는 가이드와이어의 원위 단부에서 또는 원위 단부 근처에서 직선으로부터 벗어나는 레스팅 구성을 가질 수 있다. 도 7a에서, 가이드와이어(124)는, 원위 부분의 중앙 길이 방향 축이 근위 부분의 중앙 길이 방향 축에 대해 비스듬한 각도로 연장되도록, 만곡 엘보에 의해 접합된 직선형 원위 부분(124d) 및 직선형 근위 부분(124p)을 갖는다. 도 7b에서, 가이드와이어(124)는, 원위 부분의 중앙 길이 방향 축이 근위 부분의 중앙 길이 방향 축에 대해 비스듬한 각도로 연장되도록, 직선형 근위 부분(124p)에 접합된 곡선형 윈위 부분(124d)을 갖는다. 도 7c에서, 가이드와이어(124)는, 원위 부분의 중앙 길이 방향 축이 근위 부분의 중앙 길이 방향 축에 대해 비스듬한 각도로 연장되도록, 각진 굴곡부에서 만나는 직선형 원위 부분(124d) 및 직선형 근위 부분(124p)을 갖는다.
사용 시, 가이드와이어(124)는, 굴곡 원위 부분을 회전시켜 카테터를 조향 또는 조준하기 위해 가이드와이어의 근위 단부를 비틀어서, 환자를 통해 카테터(102)를 내비게이팅하는데 사용될 수 있다. 단일 가이드와이어(124)가 도시되어 있지만, 카테터(102)가 임의의 수의 가이드와이어 및/또는 가이드와이어 루멘을 포함할 수 있음이 인식될 것이다. 가이드와이어(124)는 니티놀(Nitinol)과 같은 형상-기억 금속을 포함하는 다양한 재료 중 임의의 재료로 형성될 수 있다.
본원에서 개시되는 카테터 중 임의의 카테터는 조향 가능할 수 있다. 예를 들어, 카테터(102)의 원위 단부가 삽입 동안 또는 다른 원하는 시간에 가이딩될 수 있게 하기 위한 조향 메커니즘이 제공될 수 있다. 일부 실시예에서, 카테터(102)는, 카테터의 원위 팁(112)에 커플링된 제1 단부를 갖고 카테터의 근위 단부에 제2 단부를 갖는 하나 이상의 조향 와이어를 포함할 수 있으며, 그 제2 단부를 통해, 카테터의 팁을 원하는 방향으로 지향 또는 조향하기 위해 조향 와이어에 인장력이 선택적으로 가해질 수 있다. 조향 와이어는 카테터(102)의 측벽에 매립되거나, 또는 카테터의 루멘을 통해 연장될 수 있다.
일부 실시예에서, 카테터(102)는 카테터(102)를 통하여 연장되는 동축 조향 카테터(미도시)를 포함할 수 있다. 조향 카테터의 원위 단부는 만곡 형상으로 바이어싱 또는 만곡될 수 있고, 그에 따라, 조향 카테터가 주 카테터(102)의 팁으로부터 원위 방향으로 전개될 때, 주 카테터는 조향 카테터의 커브를 따라 조향 또는 가이딩될 수 있다. 이어서, 조향 카테터는 주 카테터(102) 내로 후퇴되어, 만곡 가이던스를 중단시킬 수 있다. 조향 카테터는 형상 기억부 또는 탄성 재료로 형성될 수 있거나 또는 형상 기억부 또는 탄성 재료를 포함할 수 있고, 그에 따라, 조향 카테터는 주 카테터(102) 내로 후퇴될 때의 실질적인 직선 구성과, 주 카테터로부터 전개될 때의 굴곡 또는 만곡 구성 사이에서 변형 가능하다. 조향 카테터는 전개 및 후퇴를 허용하도록 주 카테터(102)에 대해 길이 방향으로 병진 이동 가능할 수 있다.
본원에서 개시되는 카테터 중 임의의 카테터는, 카테터와 일체형일 수 있거나 카테터의 작동 채널을 통해 삽입될 수 있는 카메라 또는 이미징 디바이스를 포함할 수 있다. 본원에서 개시되는 카테터 중 임의의 카테터는 형광 투시법, CT, MRI 또는 다른 이미징 기법 하에서 가시적인 마킹을 포함할 수 있고, 그에 따라, 그러한 기법을 사용하여 캡처된 이미지에서 카테터가 시각화될 수 있게 할 수 있다.
카테터(102)는 높은 내부 압력을 견디도록 구성될 수 있다. 카테터(102)는 적어도 약 100 psi, 적어도 약 200 psi, 및/또는 적어도 약 500 psi의 압력을 견디도록 구성될 수 있다.
전술한 카테터(102)에 대한 다수의 변형이 가능함이 인식될 것이다. 예를 들어, 유체 포트 중 하나 이상의 유체 포트가 카테터의 측면 측벽에서 빠져나갈 수 있도록, 그 하나 이상의 유체 포트가 측면으로 조준될 수 있다. 도 8a 내지 도 8b는 측면-대향 포트를 갖는 예시적인 카테터 팁을 예시한다. 도시된 바와 같이, 팁(112)은 원위-대향 포트(122A)까지 연장되는 제1 유체 루멘(120A)을 포함한다. 원위-대향 포트(122A)는 팁(112)의 각진 또는 슬래시-커팅 원위 면에 형성될 수 있다. 팁(112)은 또한, 측면-대향 포트(122B)까지 연장되는 제2 유체 루멘(120B)을 포함한다. 팁(112)은 또한, 가이드와이어(124)의 원위 단부를 수용하기 위한 가이드와이어 루멘을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 시스(128)의 중앙 채널(130)은, 예를 들어 완충액을 전달하거나 약물을 전달하기 위한 유체 루멘으로서 작용할 수 있다. 팁(112)은 시스(128)의 중앙 채널(130)과 유체 연통하는 측면-대향 포트(122C)를 포함할 수 있다.
카테터(102)는, 예를 들어 카테터의 바디(114)에 형성된 카테터의 팁 부분(112) 근처에 형성된 하나 이상의 유체 포트를 포함할 수 있다. 도 9는 측면-대향 포트(122B)를 갖는 예시적인 카테터 바디(114)를 예시한다. 도시된 바와 같이, 바디(114)의 시스(128)를 통해 연장되는 유체 튜브(132A, 132B) 중 하나 이상은 바디 내에서 종단될 수 있거나, 또는 그렇지 않으면 바디에 배치 된 유체 포트를 가질 수 있다. 시스(128)는 유체 튜브를 빠져 나가는 유체가 시스 내의 개구를 통해 유동할 수 있도록, 또는 유체가 시스를 통해 유체 튜브의 포트 내로 유동할 수 있도록, 유체 튜브(132B)의 포트와 정렬된 슬릿 또는 개구(122B)를 가질 수 있다. 카테터(102)는, 시스에 형성된 개구 또는 슬릿(122B)을 통해 시스 밖으로 유체를 가이딩하거나 또는 튜브의 유체 포트 내로 인입 유체를 가이딩하는 대신, 유체 튜브(132B)에서 빠져 나가거나 또는 유체 튜브(132B)에 진입하는 유체가 시스 내에서 근위 방향으로 그리고/또는 원위 방향으로 유동하는 것을 방지하기 위해, 시스(128)의 채널(130) 내에 배치된 하나 이상의 플러그(138)를 포함할 수 있다. 플러그(138)는 접착제, 실리콘 또는 다양한 다른 재료로부터의 강성 재료로 형성될 수 있다.
카테터의 유체 루멘은 그 유체 루멘을 통해 전달되는 유체의 전달 패턴을 제어 또는 지향시키기 위해 다양한 내부 기하형상을 가질 수 있다. 도 10은 예시적인 카테터 팁(112)을 예시하며, 그 예시적인 카테터 팁(112)에서, 유체 루멘(120A) 중 하나가 나선형 또는 "코르크스크루" 형상을 정의하도록 그 예시적인 카테터 팁(112)의 내부 표면 상에 형성된 스레드를 갖는다. 유체 루멘(120A)의 나선형 형상은 그로부터 유체의 난류를 촉진하여, 유체의 분산 또는 균등한 분배를 조장할 수 있다. 유체 루멘 중 하나 초과가 나선형 팁을 가질 수 있음이 인식될 것이다. 도 11은 유체 루멘(120A) 중 하나가 원위 단부를 향해 테이퍼링되거나 또는 좁아 져서 노즐을 생성하는 예시적인 카테터 팁(112)을 예시한다. 이 노즐은 제트-스트림 효과를 생성하여, 주입액이 전달될 때, 주입액의 속도를 증가시킬 수 있다. 유체 루멘 중 하나 초과가 노즐 팁을 가질 수 있음이 인식될 것이다. 도 10 및 도 11에 또한 도시된 바와 같이, 유체 루멘 중 하나 이상은 단순한 원통형 팁을 가질 수 있다.
전술한 바와 같이, 카테터(102)는 이를 통해 연장되는 임의의 수의 루멘을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 이중-루멘 카테터가 사용될 수 있다. 이중 루멘 카테터는 주입 루멘과 압력 센서 루멘, 주입 루멘과 흡인 루멘, 2개의 주입 루멘 등을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 삼중-루멘 카테터가 사용될 수 있다. 삼중-루멘 카테터는, 주입 루멘과 흡인 루멘과 압력 센서 루멘, 2개의 주입 루멘과 흡인 루멘, 3개의 주입 루멘 등을 포함할 수 있다. 도 10은 주입 루멘(120A), 흡인 루멘(120B) 및 압력 센서 루멘(120C)을 갖는 예시적인 삼중-루멘 카테터를 예시한다. 도 11은 예시적인 이중-루멘 카테터, 주입 루멘(120A) 및 흡인 루멘(120B)을 예시한다.
카테터는 카테터를 통하는 유체 유동의 방향을 제어하기 위한 밸브 시스템을 포함할 수 있다. 예를 들어, 밸브 시스템은 흡인 루멘 내로의 및 그 반대로의 주입을 방지하기 위해 각각의 루멘 상에 일-방향 밸브를 포함할 수 있다. 밸브 시스템은 유체를 주입 및 회수하기 위한 단일 주사기 또는 다른 펌프의 사용을 용이하게 할 수 있거나, 또는 단일 루멘을 통한 주입 및 흡인을 용이하게 할 수 있다.
아래에서 더 논의되는 바와 같이, 센서(108)는 카테터(102)에 탑재될 수 있고, 카테터와 일체로 형성될 수 있고, 카테터의 루멘을 통해 스레딩될 수 있는 등이 될 수 있다. 예를 들어, 카테터(102)는 카테터의 팁 부분(112)에 매립된 센서(108)를 포함할 수 있거나, 또는 카테터의 전용 센서 루멘을 통해 스레딩된 센서를 포함할 수 있다.
카테터를 통하는 유체 루멘 중 하나 이상은 카테터의 다른 루멘의 유체 포트로부터 길이 방향으로 오프셋된 유체 포트를 가질 수 있다. 예를 들어, 도 12에 도시된 바와 같이, 카테터(102)는 카테터의 말단 원위 단부에 형성된 유체 포트(122A)로 연장되는 제1 유체 루멘(120A)을 포함할 수 있다. 카테터(102)는 또한, 근위 방향으로 카테터의 원위 단부로부터 거리(D)만큼 이격된 유체 포트(122B)로 연장되는 제2 유체 루멘(120B)을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 제2 유체 루멘(120B)은 하나 이상의 측면-대향 포트(122B)를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 제2 유체 루멘(120B)은 원위 대향 포트를 포함할 수 있다. 사용 시, 유체 루멘(120A, 120B) 중 하나는 약물 또는 다른 유체를 전달하는데 사용될 수 있고, 다른 유체 루멘은 환자로부터 유체를 흡인하는데 사용될 수 있다. 따라서, 카테터(102)는 목표 부위에서 "푸시-풀" 효과를 생성하기 위해 사용될 수 있으며, 여기서, 약물이 제1 유체 루멘(120A)을 통해 카테터의 원위 단부에서 주입되고, 이어서, 제2 유체 루멘(120B)을 통해 흡인되는 유체의 유동에 의해 카테터의 근위 단부 쪽으로 인출된다. 약물이 근위 포트(들)를 통해 주입되고, 원위 포트(들)를 통해 흡인되는 반대 배열이 또한 사용될 수 있다. 카테터(102)의 근위 단부는, 각각 제1 및 제2 유체 루멘(120A, 120B)에 대응하는 제1 및 제2 커넥터(118A, 118B)를 가질 수 있다. 오프셋 유체 포트(122A, 122B)는 자연 CSF 유동과 같은 환자의 생리적 파라미터에 따라 전달을 조정하는데 사용될 수 있다. 주입 및/또는 흡인을 유도하기 위해 외부 연동 펌프 또는 다른 디바이스가 사용될 수 있다. 도시된 바와 같이, 바디(114)의 외측 시스(128)는 제2 루멘(120B)의 종단 후에 제1 루멘(120A)으로 내측으로 테이퍼링될 수 있다.
카테터(102)는 카테터를 통한 유체의 전달을 제어하기 위한 피처를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 13에 도시된 바와 같이, 카테터(102)는 내부 오거(140)를 포함할 수 있다. 오거(140)는 카테터(102)를 통해 카테터의 근위 단부로 연장되는 세장형 가요성 샤프트(142)를 가질 수 있으며, 여기서, 그 세장형 가요성 샤프트(142)는 오거의 회전을 구동시키 위한 모터에 커플링될 수 있다. 모터는 제어기(104)의 일부일 수 있거나, 또는 별개의 컴포넌트일 수 있다. 제어기(104)는 오거가 배치된 유체 루멘(120)을 통하는 유체의 전달을 제어하기 위해, 오거(140)의 회전을 시작 및 중지할 수 있고, 그리고/또는 오거 회전의 속도 또는 방향을 제어할 수 있다. 오거(140)는 카테터(102)의 시스 부분(128)을 통해 연장되는 유체 튜브(132) 내에 배치될 수 있다. 오거(140)는 또한, 유체 튜브(132)의 말단 원위 단부에 대해 원위에 배치 될 수 있으며, 오거 샤프트(142)가 유체 튜브를 통해 연장된다. 따라서, 오거(140)는 카테터(102)의 시스(128) 내에 배치되지만 카테터의 유체 튜브(132)에 대해 원위에 배치될 수 있다. 오거(140)는 카테터(102)를 통하는 유체 전달을 유리하게 제어할 수 있고, 카테터로부터 유체의 보다 많은 난류를 생성할 수 있다. 카테터의 근위 단부는, 각각 제1 및 제2 유체 루멘에 대응하는 제1 및 제2 커넥터(118A, 118B), 및 오거 샤프트(142)가 관통하여 연장될 수 있는 제3 포트 또는 커넥터(118C)를 가질 수 있다. 오거(140)는 자연 CSF 유동과 같은 환자의 생리적 파라미터에 따라 전달을 조정하는데 사용될 수 있다.
추가적인 예로서, 도 14에 도시된 바와 같이, 카테터(102)는 내부의 왕복 피스톤 또는 내측 튜브(144)를 포함할 수 있다. 카테터(102)는 고정된 외측 튜브(128), 및 외측 튜브 내에 동축으로 배치된 슬라이딩 가능한 내측 튜브(144)를 포함할 수 있다. 내측 튜브(144)는 외측 튜브(128)에 대해 길이 방향으로 병진 이동하도록 구성될 수 있다. 내측 튜브(144)는, 예를 들어 내측 튜브(144)의 말단 원위 단부에 밸브(146)를 포함할 수 있다. 예시적인 밸브는 일방향 밸브, 덕-빌 밸브, 스프링-바이어싱 체크 밸브 등을 포함한다. 내측 튜브(144)와 외측 튜브(128) 사이, 예를 들어 카테터(102)의 근위 단부에 밀봉이 형성될 수 있다. 사용 시, 내측 튜브(144)에 약물-함유 유체가 로딩될 수 있다. 이어서, 내측 튜브(144)는, 약물-함유 유체가 일-방향 밸브(146)를 통해 외측 튜브의 원위 단부 내로 유동하게 하기 위해, 외측 튜브(128)에 대해 근위 방향으로 풀링될 수 있다. 이어서, 내측 튜브(144)는 원위 방향으로 밀어넣어져, 일-방향 밸브(146)를 폐쇄하고, 약물-함유 유체를 외측 튜브(128)의 원위 단부로부터 환자 내로 배출할 수 있다. 병진 이동 튜브(128,144)는 내측 튜브(144)의 각각의 왕복 운동에 의해 약물-함유 주입액의 고정된 또는 미리 결정된 볼륨이 전달될 수 있게 할 수 있다. 외측 및 내측 튜브(128, 144)의 근위 단부는, 예를 들어 외측 및 내측 튜브에 유체를 공급하기 위한 커넥터(118A, 118B)를 포함할 수 있다. 왕복 운동 내측 튜브(144)는 자연 CSF 유동과 같은 환자의 생리적 파라미터에 따라 전달을 조정하는데 사용될 수 있다.
다른 예로서, 도 15에 도시된 바와 같이, 카테터(102)는 카테터를 통한 약물의 전달의 제어를 돕기 위해 압전 변환기와 같은 변환기(148)를 포함할 수 있다. 변환기(148)는 카테터(102)의 유체 포트(122)에 인접하게 배치된 가요성 회로 또는 다른 기판 상에 형성될 수 있다. 변환기(148)는 변환기(148)로부터 근위 방향으로 카테터(102)를 통해 제어기(104)로 연장되는 전기-전도성 리드 또는 와이어(150)를 포함할 수 있다. 사용 시, 변환기의 진동 또는 다른 움직임을 유도하기 위해 전위가 변환기(148)에 인가될 수 있다. 이러한 움직임은 카테터(102)로부터 약물의 분배를 제어할 수 있다. 예를 들어, 변환기(148)는, 주입액이 카테터(102)에서 빠져 나갈 때 주입액이 유동하는 방향을 제어할 수 있고, 카테터의 유체 포트(122)의 개방 또는 폐쇄를 제어할 수 있고, 그리고/또는 카테터에서 빠져 나가는 주입액의 볼륨을 제어할 수 있다. 카테터(102)의 근위 단부는, 각각 제1 및 제2 유체 루멘에 대응하는 제1 및 제2 커넥터(118A, 118B), 및 변환기(148)의 전기 전도체(150)가 연장될 수 있는 제3 포트 또는 커넥터(118C)를 가질 수 있다. 변환기(148)는 자연 CSF 유동과 같은 환자의 생리적 파라미터에 따라 전달을 조정하는데 사용될 수 있다.
시스템(100)은 집중 초음파를 환자에게 전달하기 위한 하나 이상의 변환기를 포함할 수 있다. 도 16에 도시된 바와 같이, 집중 초음파 시스템(152)은 약물-함유 주입액(154)이 카테터(102)에서 빠져 나가는 위치 쪽으로 초음파를 조준할 수 있다. 집중 초음파는 약물의 분산을 향상시킬 수 있고 그리고/또는 약물이 분산되는 방향 및 정도를 제어할 수 있다. 집중 초음파는 자연 CSF 유동과 같은 환자의 생리적 파라미터에 따라 전달을 조정하는데 사용될 수 있다. 집중 초음파는 또한, 맥동성 전달 없이 약물 분배를 향상 또는 유도하기 위해 사용될 수 있다.
도 17은 제어기(104)의 예시적인 실시예의 물리적 컴포넌트의 블록도를 예시한다. 예시적인 제어기(104)가 본원에서 도시되고 설명되지만, 이는 일반성 및 편의성을 위한 것임이 인식될 것이다. 다른 실시예에서, 제어기(104)는 본원에서 도시되고 설명된 것과 아키텍처 및 동작이 상이할 수 있다. 제어기(104)는 태블릿 컴퓨터, 모바일 디바이스, 스마트 폰, 랩톱 컴퓨터, 데스크톱 컴퓨터, 클라우드-기반 컴퓨터, 서버 컴퓨터 등일 수 있다. 제어기(104)의 하나 이상의 부분은 환자에게 이식될 수 있다. 전달 제어 소프트웨어는 제어기(104)상에서 실행될 수 있다. 소프트웨어는 로컬 하드웨어 컴포넌트(예를 들어, 태블릿 컴퓨터, 스마트 폰, 랩톱 컴퓨터 등) 상에서 실행될 수 있거나, 또는 원격으로 실행될 수 있다(예를 들어, 제어기와 통신 커플링된 서버 또는 클라우드-연결 컴퓨팅 디바이스).
예시된 제어기(104)는, 예를 들어, 임베디드 소프트웨어, 운영 시스템, 디바이스 드라이버, 애플리케이션 프로그램 등을 실행함으로써, 제어기(104)의 동작을 제어하는 프로세서(156)를 포함한다. 프로세서(156)는, 프로그램 가능 범용 또는 특수-목적 프로세서 및/또는 다양한 독점적 또는 상업적으로 이용 가능한 단일 또는 다중 프로세서 시스템 중 임의의 것을 포함하는 임의 타입의 마이크로프로세서 또는 중앙 프로세싱 유닛(CPU)을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 프로세서라는 용어는 마이크로프로세서, 마이크로제어기, ASIC, FPGA, PIC, 내부 또는 외부 메모리 또는 레지스터로부터 프로그램 명령을 판독 및 해석하는 프로세서 등을 지칭할 수 있다. 제어기(104)는 또한, 프로세서(156)에 의해 실행될 코드 또는 프로세서에 의해 프로세싱되는 데이터를 위한 일시적 또는 영구적 저장소를 제공하는 메모리(158)를 포함한다. 메모리(158)는 판독-전용 메모리(ROM), 플래시 메모리, 하나 이상의 종류의 랜덤 액세스 메모리(RAM), 및/또는 메모리 기술의 조합을 포함할 수 있다. 제어기(104)의 다양한 컴포넌트는 임의의 하나 이상의 별개의 트레이스, 물리적 버스, 통신 라인 등을 통해 상호 연결될 수 있다.
제어기(104)는 또한, 통신 인터페이스 또는 I/O 인터페이스와 같은 인터페이스(160)를 포함할 수 있다. 통신 인터페이스는, 제어기(104)가 네트워크 또는 통신 버스(예를 들어, 범용 직렬 버스)를 통해 원격 디바이스(예를 들어, 다른 제어기 또는 컴퓨터 시스템)와 통신할 수 있게 할 수 있다. I/O 인터페이스는 하나 이상의 입력 디바이스, 하나 이상의 출력 디바이스, 및 제어기(104)의 다양한 다른 컴포넌트 간의 통신을 용이하게 할 수 있다. 예시적인 입력 디바이스는 터치 스크린, 기계적 버튼, 키보드 및 포인팅 디바이스를 포함한다. 제어기(104)는 또한, 비-휘발성 및/또는 비-일시적 방식으로 데이터를 저장하기 위한 임의의 종래의 매체를 포함할 수 있는 저장 디바이스(162)를 포함할 수 있다. 따라서, 저장 디바이스(162)는 데이터 및/또는 명령을 지속 상태로 유지할 수 있다(즉, 제어기(104)에 대한 전력의 중단에도 불구하고 그 값이 지속됨). 저장 디바이스(162)는 하나 이상의 하드 디스크 드라이브, 플래시 드라이브, USB 드라이브, 광학 드라이브, 다양한 매체 디스크 또는 카드, 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 제어기(104)의 다른 컴포넌트에 직접 연결될 수 있거나, 이를테면 통신 인터페이스를 통해 원격으로 연결될 수 있다. 제어기(104)는 또한, 디스플레이(164)를 포함할 수 있고, 그 디스플레이(164) 상에 디스플레이될 이미지를 생성할 수 있다. 일부 실시예에서, 디스플레이(164)는 진공 형광 디스플레이(VFD), 유기 발광 다이오드(OLED) 디스플레이 또는 액정 디스플레이(LCD) 일 수 있다. 제어기(104)는 또한, 전력 공급부(166), 및 적절한 조절 및 컨디셔닝 회로를 포함할 수 있다. 예시적인 전력 공급부는, 폴리머 리튬 이온 배터리와 같은 배터리, 또는 제어기(104)를 DC 또는 AC 전력 소스에 커플링시키기 위한 어댑터(예를 들어, USB 어댑터 또는 벽 어댑터)를 포함한다.
제어기(104)에 의해 수행되는 다양한 기능은 하나 이상의 모듈에 의해 수행되는 것으로 논리적으로 설명될 수 있다. 이러한 모듈이 하드웨어, 소프트웨어 또는 이들의 조합으로 구현될 수 있음이 인식될 것이다. 추가로, 소프트웨어로 구현될 때, 모듈은 단일 프로그램 또는 하나 이상의 별개의 프로그램의 일부일 수 있고, 다양한 컨텍스트로(예를 들어, 임베디드 소프트웨어 패키지의 일부, 운영 시스템, 디바이스 드라이버, 독립형 애플리케이션 및/또는 이들의 조합으로서) 구현될 수 있음이 인식될 것이다. 부가하여, 하나 이상의 모듈을 구현하는 소프트웨어는 하나 이상의 비-일시적 컴퓨터-판독 가능 저장 매체 상에 실행 가능 프로그램으로서 저장될 수 있다. 특정 모듈에 의해 수행되는 것으로 본원에서 개시되는 기능은 임의의 다른 모듈 또는 모듈들의 조합에 의해 또한 수행될 수 있으며, 제어기는 본원에서 도시되고 설명되는 것보다 더 적은 또는 더 많은 모듈을 포함할 수 있다. 도 18은 제어기(104)의 일 예시적인 실시예의 모듈의 개략도이다.
도 18에 도시된 바와 같이, 제어기(104)는 센서(들)(108)로부터 정보를 수신하도록 구성된 센서 입력 모듈(168)을 포함할 수 있다. 센서 입력 모듈(168)은, 예를 들어 프로세서의 범용 입력/출력 핀을 통해, 센서(108)로부터 프로세서(156)로 공급된 출력 신호를 판독 및 해석할 수 있다. 센서 입력 모듈(168)은, 선택적으로, 주파수 검출, 위상 검출, 디바운싱(debouncing), 아날로그-디지털 변환, 필터링 등과 같은, 센서 신호에 대한 다양한 프로세싱을 수행할 수 있다.
제어기(104)는 또한, 펌프 또는 액추에이터(106)를 제어하여 환자로부터 유체를 흡인 또는 주입하고 그리고/또는 카테터(102)(예를 들어, 오거, 피스톤, 변환기, 초음파 시스템 , 등)를 제어하도록 구성된 전달 제어 모듈(170)을 포함할 수 있다. 예를 들어, "주입"명령이 발행되는 경우, 전달 제어 모듈(170)은, 카테터(102)를 통해 주입액을 펌핑하기 시작하도록 펌프(106)에 전력이 공급되게 할 수 있거나, 또는 압력 하에 저장된 주입액이 카테터와의 유체 연통 상태에 놓여 카테터를 통해 유동하도록 전자-작동 밸브가 개방되게 할 수 있다. 일부 실시예에서, 전달 제어 모듈(170)은, 시스템 내의 압력이 미리 결정된 임계량에 도달했음을 압력 센서가 나타내는 경우, 펌프(106)로의 전력을 차단하거나 밸브를 폐쇄하도록 구성될 수 있다. "흡인" 명령이 발행되는 경우, 전달 제어 모듈(170)은 카테터(102)로부터 유체를 펌핑하는 것을 시작하도록 펌프(106)에 전력이 공급되게 할 수 있다.
제어기(104)는, 예를 들어 인터페이스(160)를 통해 사용자에 의해 공급되는 것과 같은 하나 이상의 사용자 입력을 수신하도록 구성된 사용자 입력 모듈(172)을 포함할 수 있다. 예시적인 사용자 입력은 아래에서 더 논의되는 바와 같이, 주입 파라미터, 환자 정보, 치료 프로토콜 등을 포함할 수 있다.
제어기(104)는 또한, 그래픽 또는 텍스트 사용자 인터페이스, 메뉴, 버튼, 명령 및 다른 인터페이스 엘리먼트와 같은 다양한 정보를 디스플레이(164)상에서 사용자에게 디스플레이하도록 구성된 디스플레이 모듈(174)을 포함할 수 있다. 디스플레이 모듈(174)은 또한, 명령, 경고, 에러, 측정 및 계산을 디스플레이하도록 구성될 수 있다.
도 19는, 디스플레이 모듈(174)에 의해 사용자에게 디스플레이될 수 있고 사용자가 사용자 입력 모듈(172)에 정보를 공급할 수 있는 예시적인 그래픽 사용자 인터페이스(176)를 예시한다. 예시된 인터페이스(176)는, 카테터(102)에 주입액을 전달하고 카테터로부터 유체를 회수 또는 흡인하기 위해 각각의 주사기 펌프에 힘을 가하도록 동작될 수 있는 제1 및 제2 모터 또는 선형 액추에이터를 포함하는 펌프 시스템(106)과 함께 사용하도록 구성된다.
사용자 인터페이스(176)는 모터와 연관된 다양한 정보를 디스플레이하기 위한 모터 통신 패널(178)을 포함할 수 있다. 이 정보는 모터의 연결 상태, 모터의 IP 또는 다른 소프트웨어 어드레스, 및 모터 통신 빈도 또는 업데이트 시간을 포함할 수 있다. 사용자는 모터 통신 패널(178)과 상호 작용하여, 모터 어드레스 및 업데이트 시간을 선택 또는 변경할 수 있다.
사용자 인터페이스(176)는, 다양한 모터 세팅을 조정하고 현재 세팅을 사용자에게 디스플레이하기 위한 모터 세팅 패널(180)을 포함할 수 있다. 모터 세팅 패널(180)은, 모터 스텝, 현재 모터 위치, 주입 주파수, 주입 진폭, 주입 레이트, 주입 위상 등에 따른, 모터 속도, 모터 가속도, 주사기 운동 거리에 대한 제어를 포함할 수 있다.
제어기(104)는 커스터마이징된 전달을 달성하기 위해 다양한 주입 및/또는 흡인 파라미터를 제어하도록 구성될 수 있다. 이를 통해 치료 애플리케이션에 기초하여 전달이 적응될 수 있다. 제어기(104)에 의해 제어될 수 있는 예시적인 파라미터는, 주입 타입, 주입 레이트, 주입 볼륨, 주입 간의 시간, 진동 레이트, 주입 및 회수 비율, 주입 위상 타이밍, 흡인 타입, 흡인 레이트, 흡인 간의 시간, 흡인 볼륨 등을 포함한다.
펌프 또는 액추에이터 시스템(106)은 약물 또는 약물-함유 유체를 카테터(102)에 공급하도록 그리고/또는 카테터로부터 유체를 흡인하도록 구성될 수 있다. 시스템(106)은 하나 이상의 펌프를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시스템(106)은, 각각 카테터(102)의 대응하는 루멘과 연관되어 유체 연통하는 복수의 펌프를 포함할 수 있다. 또한, 펌프는 유체의 볼륨을 유지하기 위해 각각의 저장조와 연관되어 유체 연통할 수 있다. 일부 실시예에서, 시스템(106)은, 제어기(104)로부터 수신된 제어 신호에 대한 응답으로 주사기 펌프의 플런저를 전진 또는 후퇴시키도록 구성된 전자 선형 액추에이터에 커플링된 제1 및 제2 주사기 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 시스템(106)은 연동 펌프, 오거 펌프, 기어 펌프, 피스톤 펌프, 블래더 펌프 등을 포함할 수 있다. 시스템(106)의 하나 이상의 부분은 환자에게 이식될 수 있다. 시스템(106)은 다양한 이식 가능 또는 체외 펌프 중 임의의 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 시스템(106)은, 시스템을 사용하여 전달될 유체를 포함하는 완전-이식 유체 저장조 및 완전-이식 프로그램 가능 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 전체 시스템(106)은, 예를 들어 만성 치료 방법을 용이하게 하기 위해 이식 가능할 수 있다.
센서(108)는 단일 센서 또는 복수의 센서일 수 있다. 예시적인 센서는 압력 센서, 심전도 센서, 심박수 센서, 온도 센서, PH 센서, 호흡수 센서, 호흡량 센서, 폐 용량 센서, 흉부 팽창 및 수축 센서, 흉강 내 압력 센서, 복강 내 압력 센서 등을 포함한다. 센서(108) 중 하나 이상은 환자에게 이식될 수 있다. 센서(108) 중 하나 이상은 카테터 상에 탑재될 수 있거나, 카테터(102)를 통해 삽입될 수 있거나, 또는 카테터(102) 내에 또는 상에 형성될 수 있다. 센서(108)는 또한, 카테터(102)로부터 떨어져 있을 수 있다. 일부 실시예에서, 센서(108)는 카테터 근처의 CSF 압력을 측정하기 위해 카테터(102) 내에 또는 상에 배치 된 압력 센서, 및 환자의 심박수를 측정하기 위한 ECG 센서를 포함할 수 있다. 센서(108)는 (와이어 또는 무선 연결을 통해) 제어기(104)의 센서 입력 모듈(168)에 연결될 수 있다.
전술한 바와 같이, 전달 시스템(100)의 하나 이상의 컴포넌트, 일부 실시예에서는 전달 시스템의 모든 컴포넌트가 환자에게 이식될 수 있다. 전달 시스템(100)의 일부 또는 전부를 이식하는 것은 비-침습적 또는 외래적 절차를 통해 만성 또는 장기 약물 전달(예를 들어, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 간)을 용이하게 할 수 있다.
도 20a 및 도 20b는 환자에게 완전히 이식된 카테터(102)를 예시한다. 도시된 바와 같이, 카테터(102)는 환자의 척추 강내 공간 내에 위치하도록 구성될 수 있고, 척주의 전체 길이 또는 그의 임의의 부분을 따라 실질적으로 연장될 수 있다. 카테터(102)는 하나 이상의 유체 루멘을 포함할 수 있다. 카테터(102)는 또한, 하나 이상의 유체 포트를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 카테터(102)는 복수의 유체 루멘을 포함할 수 있으며, 복수의 유체 루멘 각각은 그 고유의 각각의 유체 포트를 갖는다. 예시된 실시예에서, 카테터(102)는 3개의 유체 루멘 및 3개의 각각의 유체 포트(122P, 122M, 122D)를 포함한다. 카테터(102)는 또한, 하나 이상의 센서(108)(예를 들어, 압력 센서)를 포함할 수 있다. 예시된 실시예에서, 유체 포트(122P, 122M, 122D) 각각은, 그 각각에 인접하게 또는 근접하게 탑재된 센서(108P, 108M, 108D)를 포함한다. 카테터(102)의 근위 단부는 완전히 이식된 경피 또는 체외 주입 포트(182)에 커플링될 수 있고, 그 주입 포트(182)를 통해 유체가 카테터의 다양한 루멘으로 전달 될 수 있고(또는 카테터의 다양한 루멘으로부터 제거 될 수 있고) , 그 주입 포트(182)를 통해 카테터 상의 하나 이상의 센서(108)가 제어기(104) 또는 다른 디바이스에 커플링될 수 있다. 퀵-커넥터 시스템(184)은 카테터(102)를 주입 포트(182)에 커플링시키는데 사용될 수 있다. 마이크로-커넥터(184)는 공기 및/또는 박테리아 필터를 포함할 수 있고, 제로-데드-볼륨 커넥터일 수 있다. 펌프(106) 및 제어기(104)는, 도 20c에 도시된 바와 같이, 섀시 또는 하우징(188)에 함께 탑재될 수 있으며, 여기서, 그 섀시 또는 하우징(188)은 주입 포트(182)와 메이팅하도록 구성된 인젝터(190)에 커플링될 수 있다. 인젝터(190)는 피하 주입 포트(182)에 대해 인젝터가 적절히 정렬되는 것을 보장하기 위한 자기 정렬 피처(186)를 포함할 수 있다.
도 20d에 도시된 바와 같이, 카테터(102)의 원위 또는 두개골/경부 팁은, 이를 통하는 난류(예를 들어, 전술한 바와 같이 나선형 또는 코르크스크루 형상 루멘 또는 유체 포트(122D))를 조장하기 위한 변형된 형상을 가질 수 있다. 다양한 다른 형상 중 임의의 형상이 사용될 수 있다. 다른 포트(122M, 122P)는 유사하게 구성될 수 있거나, 도 20e에 도시된 바와 같이 단순한 원형 단면을 가질 수 있거나, 또는 본원에서 설명되는 임의의 다른 구성을 가질 수 있다.
도 20a 내지 도 20e에 예시된 시스템(100)은 다양한 방식 중 임의의 방식으로 급성 및/또는 만성 애플리케이션에서 사용될 수 있다.
예를 들어, 카테터(102)는 3개의 상이한 약물을 전달하기 위해(예를 들어, 카테터의 각각의 상이한 루멘을 통해 하나의 약물을 전달하기 위해) 사용될 수 있다.
추가적인 예로서, 카테터(102)는 척추의 상이한 영역으로의 상이한 약물의 국부적인 전달을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 예로서, 카테터(102)는 전체 척주를 따라 실질적으로 순간적인 분배로 동일한 약물을 전달하는데 사용될 수 있다.
다른 예에서, 척수관을 통해 주입된 유체를 인출하기 위해, 카테터(102)의 하나의 포트는 흡인하는데 사용될 수 있는 한편, 다른 포트는 주입하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 유체는 하부-요추 포트(122P)를 통해 주입 될 수 있고, 주입된 유체를 척주 위로 "풀링"하기 위해 경부 포트(122D)를 통해 유체가 흡인될 수 있다.
다른 예에서, 유체는 환자의 척추의 경부 구역에 배치된 포트(122D)를 통해 주입되어, 주입된 약물이 두개골 공간으로 추진될 수 있다.
추가적인 예로서, 카테터(102)는 척추의 주어진 영역에 주입 된 약물을 실질적으로 수용하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 유체는 하부-요추 포트(122P)를 통해 주입될 수 있고, 유체는 중간-요추 포트(122M)로부터 회수될 수 있고, 그에 따라, 환자의 척추의 요추 구역의 2개의 포트(122P, 122M) 사이에 주입된 약물이 유지될 수 있다.
예시적인 방법에서, 다수의 루멘 및 포트를 통한 주입 및 흡인은, 개선되고, 제어되고, 편리한 레이트로 상당한 볼루스를 생성 및 전진시키기 위해, 순차적으로 조합 또는 스테이지화될 수 있다. 방법은 의도적으로 이격된 포트 사이의 동시 흡인/주입을 포함할 수 있다. 볼루스를 전진시킬 때 추후의 절차 단계에서 교체될 안전한 양의 CSF를 제거하는 준비 단계에 의해 전달이 향상될 수 있다. 방법은 동기화된 맥동성 주입의 최종 스테이지를 포함할 수 있다. 방법은 큰 볼루스가 보다 빠르게 형성될 수 있게 할 수 있고, 제어된 투약을 허용할 수 있고, 그리고/또는 볼루스가 뇌 또는 다른 목표 부위에 더 가까이 전달될 수 있게 할 수 있다. 방법은 근위 단부로부터 원위 단부 쪽으로 테이퍼링되는 카테터를 사용하여 수행될 수 있다. 카테터 직경이 각 포트의 원위 방향으로 감소되는 테이퍼형 카테터 프로파일은, 카테터가 더 길게 될 수 있게 할 수 있고, 더 용이하게 도입/내비게이팅될 수 있게 할 수 있고, 목표 부위에 상당히 더 가까운 디바이스 리치(reach)를 가질 수 있게 할 수 있다. 포트 설계 및 위치는 투여량 및 기타 인자에 기초하여 최적화될 수 있다. 카테터는, 카테터에서 빠져 나갈 때 주입액의 난류를 촉진하기 위해, 포트에서 빠져 나가는 유체가 환자의 몸체(예를 들어, 블라인드 루멘 단부, 루멘 측벽 또는 루멘 수축부)에 대하여 유동하도록 배치될 수 있다. 초기 단계에서, 환자 CSF의 볼륨은 카테터의 하나 이상의 포트를 통해 흡인될 수 있다. 예시적인 실시예에서, 약 10 부피%의 환자의 CSF가 카테터를 통해 흡인되어 저장조에 저장될 수 있다. 흡인되는 CSF의 양은 임상적으로 결정된 안전한 레벨에 기초할 수 있다. 후속 전달 단계에서, CSF는, 약물이 카테터의 중간 포트(122M)를 통해 환자 내에 동시에 주입되는 동안, 카테터(102)의 원위 유체 포트(122D)를 통해 환자로부터 흡인될 수 있다. 이는 중간 및 원위 포트(122M, 122D) 사이에 약물의 볼루스가 형성되게 할 수 있다. 포트는 카테터의 길이를 따라 위치될 수 있고, 그에 따라, 볼루스 사이즈 또는 투여량이 정의될 수 있다. 전진 단계에서, 약물의 볼루스는 환자 내에서 전진될 수 있다. 이는 카테터(102)의 근위 포트(122P)를 통해 저장조로부터 환자 내로 이전에 흡인된 CSF를 주입함으로써 달성될 수 있다. 이 주입은 볼루스를 목표 부위 쪽으로 원위 방향으로 강제할 수 있으며, 환자 내에서 정상 또는 안전한 CSF 압력이 도달될 때까지 계속될 수 있다. 위의 예에서, 이전에 흡인된 CSF가 볼루스를 전진시키는데 사용되지만, 약물-함유 유체와 같은 다른 유체가 대신 또는 부가하여 사용될 수 있다. 볼루스의 전진 전에, 동안에 또는 후에, CSF 및/또는 약물-함유 유체의 주입이 환자의 하나 이상의 생리적 파라미터와 조화를 이루어 맥동 방식으로 수행될 수 있다. 위의 방법은 또한, 근위 포트(122P) 및 원위 포트(122D)만을 사용하여 수행될 수 있다. 근위, 중간 및 원위 포트(122P, 122M, 122D)는 도 20a에 도시된 바와 같이 척주의 길이를 따라 이격될 수 있거나, 또는 모두 척추의 분리된 구역(예를 들어, 경추, 흉추, 요추 등)에 포함될 수 있다.
본원에서 개시되는 시스템은 다양한 약물 전달 방법 중 임의의 방법에서 사용될 수 있다.
예시적인 방법에서, 주입 펌프(106)는 약물 또는 약물-함유 유체를 카테터(102)를 통해 환자 내로(예를 들어, 환자의 척추 강내 공간 내로) 펌핑하도록 구성될 수 있다. 카테터(102)는 다양한 위치 중 임의의 위치에서 환자 내에 삽입될 수 있다. 예를 들어, 바늘을 사용하여 환자에게 경피 구멍이 형성될 수 있다. 구멍은 척추의 요추 구역 또는 척추의 임의의 다른 구역, 예를 들어 CI와 C2 사이의 경부 구역에 형성될 수 있다. 바늘은 카테터(102)가 척수에 평행하도록 조향하는 것을 돕는 굴곡 원위 팁을 가질 수 있다. 카테터(102)는 바늘을 통해 삽입될 수 있고, 척수를 따라 척추 강내 공간을 통해 가이딩될 수 있다. 주입은 경피 구멍 근처에서 수행될 수 있거나, 또는 카테터(102)가 환자 내에서 일정 거리만큼 전진될 수 있다. 일부 실시예에서, 카테터(102)는 요추에 삽입될 수 있고, 경추 또는 시스터나 마그나(cisterna magna)로 전진될 수 있다. 주입은 카테터(102)의 길이를 따라 임의의 포인트에서 수행될 수 있다. 유체는 카테터(102)의 원위 단부로부터(예를 들어, 척추의 경부 구역에서) 주입될 수 있고, 카테터는 근위 방향으로 회수될 수 있으며, 보다 꼬리쪽 위치에서(예를 들어, 척추의 요추 구역에서) 추가적인 주입이 수행될 수 있다.
펌프(106)는 환자의 자연 CSF 유동 또는 맥동, 또는 환자의 다른 생리적 파라미터(예를 들어, 심박수, 호흡수, 폐 용량, 흉부 팽창 및 수축, 흉강 내 압력, 복강 내 압력 등)에 따라 약물의 전달을 동기화하거나 또는 다른 방식으로 조정하도록 제어기(104)에 의해 제어될 수 있다. 주입 프로파일은 주입액을 목표 부위로 유도하기 위해 자연 CSF 맥동을 오버라이딩하도록 적응될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 주입 프로파일은 주입액을 목표 부위로 이동시키기 위해, 자연 CSF 맥동과 조화되고 자연 CSF 맥동을 레버리징하도록 적응될 수 있다.
압력 센서(108)로부터의 판독치는 제어기(104)에 의해 수신될 수 있으며, 그 제어기(104)는 환자의 CSF 유동의 다양한 특성(예를 들어, 위상, 레이트, 크기 등)을 결정하기 위해 센서 출력에 대해 신호 프로세싱를 수행 할 수 있다. 이어서, 제어기(104)는 이러한 측정된 특성에 기초하여 펌프(106)를 제어하여, 자연 CSF 유동과 조화를 이루어, 선택적으로는 실시간으로 전달을 동기화하여, 약물을 전달할 수 있다. 예를 들어, 도 21a의 상부 부분에 도시된 바와 같이, 제어기(104)는 CSF의 측정된 맥동 유동을 사인파 근사로 변환할 수 있다. 제어기(104)는 도 21a의 하부 부분에 도시된 바와 같이, CSF 맥동과 조화를 이루어 주입 펌프(106)를 구동시키기 위해 펌프 제어 신호를 출력할 수 있다.
일부 경우에서, 압력 센서(108)에 의해 감지된 압력은 카테터(102)를 통한 주입에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, CSF 유동을 검출 또는 추정하는 또 다른 방식을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 시스템(100)은 "학습" 모드에서 초기에 동작될 수 있고, 그 "학습" 모드에서, 주입이 발생되지 않고, 제어기(104)는 CSF 맥동과 (예를 들어, 제어기와 통신 커플링된 ECG 센서(108)에 의해 검출된 바와 같은) 심박수 사이의 상관을 설정한다. 일반적으로 CSF 맥동은 약간의 지연을 가지면서 심박수를 추적한다. 상관이 설정되면, 시스템(100)은 "주입" 모드에서 동작될 수 있고, 그 "주입" 모드에서, 카테터(102)를 통해 주입액이 전달되고, (압력 센서(108) 출력에 기초하여 CSF 맥동을 검출 또는 추정하는 대신에 또는 그에 부가하여) 측정된 심박수에 기초하여 CSF 맥동이 검출 또는 추정된다. 다시 말하자면, 시스템(100)은, 압력 센서 출력에 의존할 필요 없이, ECG 출력에 기초하여 CSF 유동을 보간 또는 추정할 수 있다. 이는, 제어기(104)가 목표 압력 또는 압력 범위로의 전달을 자동으로 조절할 수 있게 하도록 주입 압력을 모니터링하는 것과 같은 다른 목적을 위해, 압력 센서가 사용될 수 있게 할 수 있다.
본원에서 설명되는 시스템의 일 예시적인 사용에서, 약물은 단순한 볼루스 주입(유체의 볼륨의 빠른 주입)을 통해 척추 강내 공간으로 전달될 수 있으며, 이어서, 단지 척주를 따라 천천히 확산된다.
다른 예에서, 약물을 전달하기 위해 볼루스 주입이 수행될 수 있고, 이어서, 시스템은, 발진 레이트/맥동 레이트를 변화시켜서, 자연 CSF 맥동을 오버라이딩하고 목표 위치(예를 들어, 뇌) 쪽으로 볼루스를 더 빠르게 이동시킴으로써, 볼루스 뒤의 맥동을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 맥동은, CSF의 볼륨을 반복적으로 회수 또는 흡인한 후에 동일한 볼륨을 다시 환자 내로 펌핑하여 맥동을 생성함으로써 생성될 수 있다.
다른 예에서, 약물 자체의 주입이 척추 강내 공간을 따라 약물을 강제하기 위해 맥동 효과를 생성하는데 사용될 수 있다. 이 예에서, 약물의 제1 볼륨(예를 들어, 0.1 ml)이 주입될 수 있고, 이어서, 제2의 더 작은 볼륨(예를 들어, 0.05 ml)이 회수될 수 있다. 이는 각각의 사이클마다 순 주입으로 맥동을 생성하기 위해 반복될 수 있다. 원하는 투여량이 전달될 때까지, 프로세스가 반복될 수 있다. 2:1의 주입-회수 비율이 위에서 논의되었지만, 임의의 비율이 사용될 수 있음이 인식될 것이다. 부가하여, 주입 및 회수의 레이트는 목표 위치(예를 들어, 척주의 상단) 쪽으로 (예를 들어, 빠른 주입 및 느린 회수에 의해) 유체의 버스트를 생성하도록 제어될 수 있다.
본원에서 개시되는 디바이스 및 방법에서, 주입 및/또는 흡인은 환자의 하나 이상의 생리적 파라미터(예를 들어, 자연 CSF 유동, 심박수, 호흡수 등)에 따라 조정될 수 있다.
척추 강내 목표 부위에서의 약물 분배의 방향은, CSF 유동의 타이밍에 비한 약물이 전달되는 타이밍에 기초하여, 적어도 어느 정도 제어될 수 있다. 예를 들어, 도 21b에 도시된 바와 같이, CSF 유동의 상승 파와 동기화되는 주입은 두개골 방향으로 더 많은 정도로 분배될 수 있는 반면에, 도 21c에 도시된 바와 같이, CSF의 하강 파와 동기화되는 주입은 척추관의 꼬리쪽 방향으로 더 많은 정도로 분배될 수 있다.
일부 실시예에서, 이중 또는 다중 루멘 카테터는 교번하는 반복적 주입 및 흡인을 위해 사용될 수 있으며, 이는 약물 분배를 더 향상시킬 수 있다.
본원에서 개시되는 시스템 및 방법은, 척추관 또는 뇌의 원격 부분에 (전혀 도달하지 않는 경우) 효율적으로 도달하지 않는 종래의 요추 볼루스 주입과 비교하여, 약물을 척추 강내 공간 내로 전달하기 위한 개선된 수단을 제공할 수 있다.
위에서 주어진 예에서 척추 강내 전달이 일반적으로 설명되지만, 본원의 시스템 및 방법이, 당업자에 의해 인식될 바와 같이 사이즈 또는 다른 파라미터가 적절히 변형되어 다른 애플리케이션에서 사용될 수 있음이 인식될 것이다. 예를 들어, 본원에서 개시되는 시스템 및 방법은 동맥 내 또는 정맥 내 전달에 사용될 수 있다. 이러한 시스템 및 방법은 환자의 하나 이상의 생리적 파라미터(예를 들어, 자연 CSF 유동, 심박수, 호흡수 등)에 따라 조정되는 주입 및/또는 흡인을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물은 비-맥동 방식으로 그리고/또는 환자의 생리적 파라미터에 따라 전달을 조정할 필요 없이 전달될 수 있다. 예를 들어, 교번하는 또는 다른 방식으로 조정된 흡인 및 주입은 약물을 목표 부위에 전달하는데 사용될 수 있다. 추가적인 예로서, 약물이 주입될 수 있고, 이어서, 완충액이 약물 뒤에 주입될 수 있고, 그에 따라, 분배가 향상될 수 있거나 또는 약물이 목표 부위 쪽으로 이동될 수 있다.
예시적인 방법은 카테터의 적어도 일부를 환자 내에 삽입하고 약물을 환자의 목표 구역에 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 카테터의 적어도 일부는 목표 구역에 배치될 수 있다. 약물은 맥동 방식으로 전달 될 수 있다. 약물은 환자의 생리적 파라미터(예를 들어, 환자의 자연 CSF 유동 및/또는 환자의 심박수)와 조화를 이루어 전달될 수 있다.
목표 구역은 환자의 척추 강내 공간일 수 있다. 목표 구역은 환자의 연막하 구역(예를 들어, 척수의 연막하 구역 및/또는 뇌의 연막하 구역)일 수 있다. 목표 구역은 환자의 소뇌일 수 있다. 목표 구역은 환자의 치상핵일 수 있다. 목표 구역은 환자의 후근 신경절일 수 있다. 목표 구역은 환자의 운동 뉴런일 수 있다. 약물은 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 약물은 스테레오퓨어 핵산을 포함할 수 있다. 약물은 바이러스를 포함할 수 있다. 약물은 아데노-연관 바이러스(AAV)를 포함할 수 있다. 약물은 비-바이러스 유전자 치료를 포함할 수 있다. 마약에는 벡소솜을 포함할 수 있다. 약물은 리포솜을 포함할 수 있다. 방법은 약물을 전달함으로써(예를 들어, AAV와 같은 바이러스를 전달함으로써) 유전자 치료를 수행하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 약물을 전달함으로써(예를 들어, AAV와 같은 바이러스를 전달함으로써) 유전자 편집을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 약물을 전달함으로써(예를 들어, AAV와 같은 바이러스를 전달함으로써) 유전자 전환을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 약물을 전달함으로써(예를 들어, 벡소솜 및/또는 리포솜을 전달함으로써) 비-바이러스 유전자 치료를 수행하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 방법은 환자의 총 CSF 볼륨을 결정하고 총 CSF 볼륨에 기초하여 전달을 적응시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, (콘트라스트를 갖는 또는 콘트라스트가 없는) MRI 또는 다른 이미징 기법이 환자의 전체 CSF 볼륨을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 이어서, 약물의 전달은 측정된 볼륨에 기초하여 적응될 수 있다. 예를 들어, 더 많은 총 CSF 볼륨을 갖는 환자에 대해 보다 큰 볼륨의 완충액이 사용될 수 있으며, 보다 적은 총 CSF 볼륨을 갖는 환자에 대해 보다 작은 볼륨의 완충액이 사용될 수 있다. 추가적인 예로서, 주입 진폭, 주입 속도, 흡인 볼륨, 흡인 진폭 및 다른 파라미터가, 측정된 총 CSF 볼륨에 따라 변화될 수 있다.
주입 볼륨은 약 0.05 mL 내지 약 50 mL의 범위일 수 있다. 주입 레이트는 약 0.5 mL/분 내지 약 50 mL/분의 범위일 수 있다.
다음은 본원에서 개시되는 시스템을 사용하여 수행될 수 있는 예시적인 약물 전달 방법이다:
예 A:
약물(펌프 1) 및 완충액/염수(펌프 2)의 교번 맥동 주입
약물 총 볼륨: 2.2 mL
완충액 총 볼륨: 4.4 mL
두 펌프의 주입 레이트: 15 mL/min
사이클: 요추에서 10 사이클 후, 시스터나 마그나에서 10 사이클
사이클 간 시간: 100 밀리초
주입 설명: 요추 섹션에서 펌프 1이 15 mL/min으로 0.11 mL를 주입하고, 100 ms 동안 중단되고, 펌프 2가 15 mL/min으로 0.22 mL를 주입하고, 100 ms 동안 중단된다(사이클 1). 이는 요추에서 총 10 사이클 반복된다. 카테터가 시스터나 마그나까지 스레딩된다. 펌프 1이 15 mL/min으로 0.11 mL를 주입하고, 100 ms 동안 중단되고, 펌프 2가 15 mL/min으로 0.22 mL를 주입하고, 100 ms 동안 중단된다(사이클 1). 이는 시스터나 마그나에서 총 10 사이클 반복된다.
예 B:
약물(펌프 1) 및 완충액/염수(펌프 2)의 교번 맥동 주입
약물 총 볼륨: 3 mL
완충액 총 볼륨: 20 mL
두 펌프에 대한 주입 레이트: 4 mL/min
사이클: 흉부 구역에서 13 사이클
펌프 1에서 펌프 2로의 교번 간 시간: 1000 밀리초
(펌프 2에서 펌프 1로의) 사이클 간 시간: 5000 밀리초
주입 설명: 요추 섹션에서 펌프 1이 4 mL/min으로 0.231 mL를 주입하고, 1000 ms 동안 중단되고, 펌프 2가 4 mL/min으로 2.0 mL를 주입하고, 5000 ms 동안 중단된다(사이클 1). 이는 흉부 구역에서 총 13 사이클 반복된다.
예 C:
약물(펌프 1) 및 완충액/염수(펌프 2)의 교번 맥동 주입
약물 총 볼륨: 5 mL
완충액 총 볼륨: 8 mL
펌프 1에 대한 주입 레이트: 37 mL/min
펌프 2에 대한 주입 레이트: 20 mL/min
사이클: 흉부 구역에서 5 사이클
사이클 간 시간: 10 밀리초
주입 설명: 요추 섹션에서 펌프 1이 37 mL/min으로 1 mL를 주입하고, 10 ms 동안 중단되고, 펌프 2가 30 mL/min으로 1.6 mL를 주입하고, 100 ms 동안 중단된다(사이클 1). 이는 흉부 구역에서 총 5 사이클 반복된다.
도 22는 요추 천자 바늘(292)을 포함하는 약물 전달 시스템(200)을 예시한다. 바늘(292)은 바늘의 원위 팁에 인접하게 탑재된 센서(294)(예를 들어, 압력 센서)를 포함할 수 있다. 따라서, 바늘(292)을 환자(210) 내에 삽입할 때, 센서(294)는 환자의 CSF의 압력 또는 다른 특성을 측정할 수 있다. 바늘(292)은 센서(294)의 출력을 사용자에게 디스플레이하기 위한 통합형 또는 원격 디스플레이(296)를 또한 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 디스플레이(296)는 바늘(292)의 길이를 따라, 바늘의 근위 루어 또는 다른 커넥터(298)에 대해 원위에 탑재될 수 있다. 바늘 바디(292)는 첨예한 또는 각진 팁을 갖는 튜브형 금속 샤프트일 수 있다. 유체 튜빙은, 예를 들어 근위 커넥터(298)를 통해 바늘(292)에 커플링될 수 있고, 프로그램 가능 펌프(106)에 커플링될 수 있다. 전술한 타입의 제어기(104)는, 예를 들어 환자의 생리적 파라미터와 조화를 이루어 맥동 방식으로, 바늘(292)을 통해 유체를 전달하도록 펌프(106)를 제어하도록 프로그램될 수 있다. 바늘(292)은 약물을 전달하고, 완충액을 전달하고 그리고/또는 유체를 흡인하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 전술한 타입의 카테터(102)는 바늘(292)을 통해 삽입될 수 있고, 카테터를 통해 유체 전달 또는 흡인이 수행될 수 있다.
도 23에 도시된 바와 같이, 도 22에 도시된 프로그램 가능 펌프(106) 및 제어기(104) 대신에 또는 그에 부가하여 수동 펌프(206)가 제공될 수 있다. 도시된 바와 같이, 바늘(292)의 (또는 바늘을 통해 삽입된 카테터(102)의) 제1 유체 루멘은 제1 저장조 및 제1 플러시 돔을 포함하는 제1 펌프(206A)에 커플링될 수 있다. 유사하게, 바늘(292)의 (또는 바늘을 통해 삽입된 카테터(102)의) 제2 유체 루멘은 제2 저장조 및 제2 플러시 돔을 포함하는 제2 펌프(206B)에 커플링될 수 있다. 사용자는 제1 및 제2 플러시 돔에 수동 지압을 가하여 제1 및 제2 저장조에 포함된 유체를 환자에게 선택적으로 가압할 수 있다. 따라서, 사용자의 수동 작동 레이트 및 작동 압력은 주입 주파수 및 볼륨을 좌우할 수 있다. 따라서, 사용자는 수동으로 전달을 펄싱할 수 있다. 플러시 돔은 돔의 각각의 연속적인 작동이 고정된 및 미리 결정된 볼륨의 유체를 전달하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 플러시 돔의 각각의 밀어넣기는 0.1 ml의 유체를 전달하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 저장조 중 하나는 완충액 용액으로 충진될 수 있고, 다른 저장조는 약물-함유 용액으로 충진될 수 있다.
도 24a 내지 도 24g는 바늘(302), 및 바늘을 통해 삽입 가능한 카테터(304)를 포함할 수 있는 약물 전달 시스템(300)을 예시한다. 바늘(302)은 요추 천자 바늘일 수 있다. 카테터(304)는 단일 루멘 카테터 또는 다중-루멘 카테터일 수 있다. 예를 들어, 도시된 바와 같이, 카테터의 근위 부분에서 분기된 이중-루멘 카테터가 사용될 수 있다. 유체 튜빙(306)은, 예를 들어, 하나 이상의 근위 커넥터(308)를 통해 카테터(304)에 커플링될 수있고, 프로그램 가능한 펌프 시스템(310)에 커플링될 수 있다. 바늘(302) 또는 카테터(304)는 또한, 펌프 시스템(310)에 직접 연결될 수 있다.
일부 실시예에서, 펌프 시스템(310)은 카테터(304)의 각각의 루멘을 통해 유체를 주입 및/또는 흡인하도록 구성된 제1 및 제2 펌프를 포함할 수 있다. 도 24a에 도시된 타입의 선형-액추에이터 주사기 펌프를 포함하여 다양한 펌프 중 임의의 펌프가 사용될 수 있다. 전술한 타입의 제어기(104)는, 예를 들어 환자의 생리적 파라미터와 조화를 이루어 맥동 방식으로, 카테터(304)를 통해 유체를 전달하도록 펌프 시스템(310)을 제어하도록 프로그램될 수 있다. 카테터(304)는 약물을 전달하고, 완충액 또는 다른 유체를 전달하고 그리고/또는 유체를 흡인하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 카테터(304)는 생략될 수 있고, 유체는 바늘(302)을 통해 직접 주입될 수 있고 그리고/또는 바늘을 통해 직접 흡인될 수 있다. 유체 연결부 중 하나 이상은 카테터(304) 대신 또는 카테터(304)에 부가하여 바늘(302)로 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물이 전달될 유체 튜빙은 카테터를 통해 약물을 전달하기 위해 카테터(304)에 직접 커플링될 수 있으며, 완충액, 체이서 또는 다른 유체가 전달될 유체 튜빙은 바늘을 통해 유체를 전달하기 위해 바늘(302)에 직접 커플링될 수 있다.
바늘(302)은 중공 튜브형 바디에 의해 정의될 수 있으며, 그 중공 튜브형 바디는 이를 통해 카테터 및/또는 유체를 수용하도록 구성된다. 바늘(302)은 요추 삽입 포인트를 통해 척추 강내 공간 내로 삽입되도록 사이즈 설정되고 구성된 요추 천자 바늘일 수 있다. 바늘(302)은, 척추의 요추 구역에서 바늘이 환자 내에 삽입될 때, 바늘을 척추 강내 공간 내로 자연적으로 조향하도록 구성된 만곡 원위 팁을 가질 수 있다. 바늘(302)의 원위 단부에 개구가 형성될 수 있으며, 그 개구를 통해 삽입된 카테터(304)가 연장될 수 있다.
바늘의 근위 단부는 유체 허브(312)에 커플링될 수 있다. 도 24b에 도시된 바와 같이, 허브(312)는 "W" 허브일 수 있다. 허브(312)는 복수의 포트를 포함할 수 있다. 허브(312)는 바늘(302)이 허브와 유체 연통 상태로 부착되고 배치될 수 있는 원위 포트를 포함할 수 있다. 허브(312)는 하나 이상의 근위 포트를 포함할 수 있다. 근위 포트는 허브(312)를 통해 삽입된 카테터(304)를 바늘(302)의 중앙 루멘 내로 가이딩할 수 있다. 근위 포트는 허브(312)를 각각의 유체 라인에 부착할 수 있고, 허브를 상기 유체 라인과 유체 연통 상태로 배치할 수 있다. 유체 라인은 유체를 허브(312) 내로 그리고 그에 부착된 바늘(302)을 통해 지향시키기 위해 사용될 수 있다. 허브(312)의 근위 및 원위 포트는 루어형 커넥터 또는 제로-데드-볼륨 커넥터일 수 있다. 도 24b에 도시된 바와 같이, 허브(312)는 바늘(302)에 부착된 원위 포트, 및 바늘을 통해 카테터를 가이딩하기 위해 이중-루멘 카테터(304)가 삽입되는 근위 포트를 포함할 수 있다. 이중 루멘 카테터(304)는 허브(312)에 근접한 위치에서, 예를 들어 각각 약물 및 완충액을 운반하기 위한 제1 및 제2 유체 라인 내로 분할 또는 분기될 수 있다. 허브(312)는 하나 이상의 부가적인 포트를 포함할 수 있으며, 그 부가적인 포트를 통해, 유체가 바늘(302) 내로 도입될 수 있거나, 또는 바늘(302)로부터 회수될 수 있다. 이들 포트는, 카테터(304)를 사용하는 대신 또는 카테터(304)를 사용하는 것에 부가하여, 바늘(302)에 약물 또는 완충액을 전달하거나 또는 바늘로부터 유체를 흡인하는데 사용될 수 있다.
도 24c 및 24d에 도시된 바와 같이, 허브(312)는 "Y"허브일 수 있다. 허브(312)는 바늘(302)에 부착된 원위 포트, 및 바늘을 통해 카테터를 가이딩하기 위해 이중-루멘 카테터(304)가 삽입되는 근위 포트를 포함할 수 있다. 이중 루멘 카테터(304)는 허브(312)에 근접한 위치에서, 예를 들어 각각 약물 및 완충액을 운반하기 위한 제1 및 제2 유체 라인 내로 분할 또는 분기될 수 있다. 허브(312)는 하나 이상의 부가적인 포트를 포함할 수 있으며, 그 부가적인 포트를 통해, 유체가 바늘(302) 내로 도입될 수 있거나, 또는 바늘(302)로부터 회수될 수 있다. 이들 포트는, 카테터(304)를 사용하는 대신 또는 카테터(304)를 사용하는 것에 부가하여, 바늘(302)에 약물 또는 완충액을 전달하거나 또는 바늘로부터 유체를 흡인하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 허브는 생략될 수 있고, 유체는 바늘(302)로 직접 전달되거나 또는 바늘(302)로부터 직접 흡인될 수 있다. 예를 들어, 바늘(302)은 하나 이상의 유체 라인을 통해 펌프 시스템(310)에 직접 부착될 수 있거나, 또는 카테터(304)는 하나 이상의 유체 라인을 통해 펌프 시스템에 직접 부착될 수 있고, 근위 허브 없이 바늘을 통해 삽입될 수 있다.
시스템(300)은 시스템을 통하는 유체 유동을 제어 또는 제한하기 위해 하나 이상의 밸브를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시스템(300)은 펌프 시스템(310)으로부터 환자로의 각각의 유체 경로와 일렬로 배치되어, 단일 방향 또는 양 방향으로 경로를 서로 격리시키는 체크 밸브(314)를 포함할 수 있다. 예시적인 배열에서, 시스템(300)은 제1 및 제2 독립 유체 섹션 또는 채널을 포함할 수 있다. 제1 유체 섹션 또는 채널은 제1 유체 튜브를 통해 그리고 카테터(304)의 제1 유체 루멘을 통해 제1 유체를 전달하도록 구성된 제1 펌프를 포함할 수 있다. 제2 유체 섹션 또는 채널은 제2 유체 튜브를 통해 그리고 카테터(304)의 제2 유체 루멘을 통해 제2 유체를 전달하도록 구성된 제2 펌프를 포함할 수 있다. 제1 밸브, 예를 들어 체크 밸브는, 제2 펌프에 의해 주입 또는 흡인되는 유체가 시스템의 제1 유체 섹션에 진입하는 것을 방지하기 위해, 카테터, 제1 유체 튜브, 또는 제1 펌프에 배치될 수 있다. 유사하게, 제2 밸브, 예를 들어 체크 밸브는, 제1 펌프에 의해 주입 또는 흡인되는 유체가 시스템의 제2 유체 섹션에 진입하는 것을 방지하기 위해, 카테터, 제2 유체 튜브, 또는 제2 펌프에 배치될 수 있다. 일부 실시예에서, 제1 및 제2 유체 채널 중 하나만이 밸브를 포함한다. 제1 유체 섹션은 약물을 주입하는데 사용될 수 있고, 제2 유체 섹션은 유체, 예를 들어 약물, 완충액, 체이서, CSF, 인공 CSF, 염수 등을 주입하는데 사용될 수 있다. 제1 유체 섹션은 유체를 주입하는데 사용될 수 있고, 제2 유체 섹션은 유체를 흡인하는데 사용될 수 있다.
바늘(302) 또는 카테터(304)는 바늘의 원위 팁에 인접하게 탑재된 센서(314)(예를 들어, 압력 센서)를 포함할 수 있다. 따라서, 바늘(302) 또는 카테터(304)가 환자 내에 삽입될 때, 센서(314)는 환자의 CSF의 압력 또는 다른 특성을 측정할 수 있다. 바늘(302) 또는 카테터(304)는 센서(314)의 출력을 사용자에게 디스플레이하기 위한 통합형 또는 원격 디스플레이를 또한 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 디스플레이는 바늘 또는 카테터의 길이를 따라, 근위 허브 또는 다른 커넥터에 대해 원위에 탑재될 수 있다. 바늘 바디는 첨예한 또는 각진 팁을 갖는 튜브형 샤프트일 수 있다. 바늘의 원위 단부는 하나 이상의 평면에서 만곡될 수 있다.
도 24e 내지 도 24g에 도시된 바와 같이, 카테터의 원위 단부가 바늘로부터 돌출되도록 카테터(304)가 바늘(302)을 통해 삽입될 수 있다. 대안적으로, 카테터는 카테터가 바늘의 원위 단부에 대해 리세스도록 또는 바늘 및 카테터의 원위 단부가 동일 높이가 되도록 삽입될 수 있다.
바늘(302)은 약 2 인치 내지 약 5 인치의 범위의 길이, 예를 들어 약 3.5 인치의 길이를 가질 수 있다. 허브(312)는 약 1 인치 내지 약 3 인치의 범위, 예를 들어 약 2 인치의 길이를 가질 수 있다. 바늘(302)은 약 26 게이지 내지 약 10 게이지의 범위, 예를 들어 약 17 게이지의 외경을 가질 수 있다. 카테터(304)는 약 0.020 인치 내지 약 0.125 인치의 범위의 외경을 가질 수 있다. 바늘(302)은 약 0.020 인치 내지 약 0.2 인치의 범위의 내경을 가질 수 있다. 카테터(304)는 카테터가 바늘의 원위 단부로부터 돌출 거리만큼 돌출하도록 바늘(302)을 통해 삽입될 수 있다. 돌출 거리는 약 1 ㎜ 내지 약 5 ㎝의 범위, 예를 들어 약 1 ㎝일 수 있다. 돌출 거리는 카테터(304)가 바늘(302)로부터 돌출되지 않도록 0일 수 있다. 카테터(304)가 바늘(302)로부터 돌출하는 정도를 제한하는 것은 척추 강내 공간을 통해 카테터를 스레딩할 필요성을 유리하게 없앨 수 있다. 이는 전달 절차를 더 안전하고 덜 침습적으로 만들 수 있고, 시스템(300)을 사용하는데 요구되는 기술 레벨을 감소시킬 수 있다.
카테터(304)는 전술한 카테터의 특징 중 임의의 특징을 가질 수 있다. 도 25a 내지 도 25d는 시스템(300)에서 사용될 수 있는 예시적인 카테터(304)를 예시한다. 카테터(304)는 하나 이상의 유체 루멘(318)을 정의하는 튜브형 바디(316)를 포함할 수 있다. 카테터(304)는 카테터의 내측 유체 루멘(318)을 카테터의 외부와 유체 연통하도록 배치하는 하나 이상의 포트(320)를 포함할 수 있다. 유체는 포트(320)를 통해 주입 또는 흡인될 수 있다. 예시된 카테터는 나선형-형상 슬릿의 형태의 포트(320A)를 포함한다. 도 25b는 3차원으로 예시적인 나선형-형상 슬릿을 개략적으로 예시한다. 슬릿(320A)은 카테터의 측벽, 카테터의 감소된 직경 원위 부분의 측벽, 또는 카테터의 원위 단부로부터 돌출된 내측 튜브의 측벽에 형성될 수 있다. 내측 튜브를 포함하는 실시예에서, 내측 튜브는 카테터의 전체 길이만큼 또는 카테터 길이의 일부만을 따라 연장될 수 있다. 내측 튜브는 접착제, 초음파 용접 또는 다른 기법을 사용하여 카테터에 부착될 수 있다. 대안적으로, 내측 튜브는, 예를 들어 몰딩 또는 밀링 프로세스를 통해, 주 카테터 바디와 일체로 형성될 수 있다. 카테터는 정면-대향 포트(320B)를 포함할 수 있다. 정면-대향 포트는 카테터(304)의 원위-대향 단부 벽에 형성된 원형 개구에 의해 정의될 수 있다.
나선형-형상 슬릿이 도시되어 있지만, 카테터(304)는 대안적으로 또는 부가적으로 다른 형상을 갖는 포트를 가질 수 있다. 예시적인 포트 형상은 원형 홀, 카테터 주위의 나선형 패턴으로 배열된 복수의 별개의 홀, 케이지 또는 메시 타입 개구 등을 포함한다. 도 25e에 도시된 바와 같이, 나선형-형상 슬릿 포트(320A)는 유리하게, 카테터(304)를 통해 주위 매체 내로 주입된 유체의 분산을 증가시킬 수 있다.
카테터(304)의 원위 단부는 비외상성 기하형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 카테터는 도시된 바와 같이 카테터의 원위 단부에 실질적인 구형 또는 벌브-형상 부분(322)을 포함할 수 있다. 카테터(304)가 스텝-다운된 또는 감소된 직경 부분을 포함하는 실시예에서, 카테터는 상이한 직경 사이에서 전이하는 필렛 또는 플랜지(324)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 25c 및 도 25d에 도시된 바와 같이, 카테터의 감소된 원위 부분과 카테터의 확대된 근위 부분 사이에 테이퍼형 전이부가 형성될 수 있다. 테이퍼 전이부는 원추형일 수 있다. 테이퍼형 전이부는 볼록하게 또는 오목하게 만곡될 수 있다.
카테터(304)의 원위 부분은 방사선 불투과성, 자기성 또는 다른 이미지-가능 재료로 형성되거나, 코팅되거나, 함침될 수 있다. 예를 들어, 유체 포트가 형성된 별개의 내측 튜브가 이러한 재료로 형성되어 외측 카테터 바디에 부착될 수 있다. 이미지-가능 재료는 형광 투시법 또는 다른 이미징 기법, 이를테면 MRI, CT, PET 등 하에서 카테터의 팁의 시각화 및 가이던스를 용이하게 할 수 있다.
카테터(304)는 다양한 재료 중 임의의 재료로 형성될 수 있다. 예시적인 재료는 폴리이미드, PEEK, 폴리우레탄, 실리콘 및 이들의 조합을 포함한다.
약물 전달 시스템(300)은 전술한 약물 전달 시스템과 유사하거나 동일한 방식으로 사용될 수 있다. 도 26은 시스템(300)을 사용하는 예시적인 방법을 예시한다. 도시된 바와 같이, 바늘(302)은, 예를 들어 표준 요추 천자 기법을 사용하여, 환자의 척추의 요추 구역에서 환자 내에 경피적으로 삽입될 수 있다. 바늘(302)의 만곡 원위 단부는 척수(SC)를 손상시키지 않으면서 바늘의 원위 개구를 척추 강내 공간(IS) 내로 가이딩하는 것을 도울 수 있다. 바늘(302)은 척추 강내 공간 내로 약간만, 예를 들어, 척추 강내 공간으로 약 1 cm만큼 삽입될 수 있다. 카테터(304)는 카테터의 원위 팁을 척추 강내 공간 내에 위치시키기 위해 바늘(302)을 통해 삽입될 수 있다. 전술한 바와 같이, 일부 실시예에서, 카테터(304)는 바늘(302)로부터 소량만큼, 예를 들어 약 1 cm만큼만 돌출한다. 카테터(304) 또는 바늘(302)의 근위 단부는 카테터 또는 바늘을 통해 유체를 주입 또는 흡인하기 위한 펌프 시스템(310)에 커플링될 수 있다. 일부 배열에서, 펌프 시스템은 각각의 펌프를 각각 갖는 별개의 약물 및 완충액 채널을 포함한다. 펌프 시스템은 카테터의 이중 루멘, 예를 들어 카테터의 분기된 근위 부분에 커플링될 수 있다. 다른 배열에서, 펌프 시스템의 제1 채널은 바늘에 커플링될 수 있고, 펌프 시스템의 제2 채널은 카테터에 커플링될 수 있다. 다른 배열에서, 카테터는 생략될 수 있고, 펌프 시스템은 바늘에 커플링된 단일 채널을 포함할 수 있거나 또는 바늘에 커플링된 다수의 채널을 포함할 수 있다.
제어기(104), 예를 들어, 프로그램 가능 컴퓨터 프로세서 또는 사용자는 카테터 및/또는 바늘을 통해 환자로부터 유체를 주입 및/또는 흡인하도록 펌프 시스템(310)을 제어할 수 있다.
예시적인 실시예에서, 약물이 시스템(300)의 제1 유체 채널을 통해 주입될 수 있고, 그 후, 시스템의 동일한 또는 상이한 유체 채널을 통해 체이서가 주입될 수 있고, 그에 따라, 환자의 척추 강내 공간을 통해 약물을 밀어넣을 수 있다. 예시적인 체이서는 약물-함유 유체, 완충액 유체, 인공 CSF, 환자로부터 이전에 흡인된 자연 CSF, 염수 등을 포함한다. 일부 실시예에서, 체이서는 환자로부터 이전에 흡인된 CSF일 수 있고, CSF는 주사기에서 CSF를 제거하지 않고 동일한 주사기를 사용하여 흡인 및 주입될 수 있고, 그에 의해, 폐쇄된 멸균 시스템이 유지될 수 있다.
카테터(304) 또는 바늘(302)은 아래에서 설명되는 바늘(402)의 특징 중 임의의 특징을 포함할 수 있다.
도 28a는 유체의 척수 강내 주입 및/또는 흡인을 위해 사용될 수 있는 예시적인 약물 전달 시스템(400)을 예시한다. 시스템(400)은 위에서 설명된 시스템(300)과 실질적으로 유사하지만, 시스템(400)에서는, 바늘을 통해 카테터를 삽입하지 않고, 유체가 바늘(402)을 통해 직접 전달 또는 흡인된다. 바늘(402)은 바늘(402)의 근위 단부에서 펌프 시스템(410)에 커플링될 수 있다. 위에서 설명된 시스템에서와 같이, 펌프 시스템(410)은 다수의 유체 채널(예를 들어, 약물에 대한 하나의 채널 및 체이서에 대한 다른 채널)을 가질 수 있다. 펌프 시스템(410)은 하나 이상의 유체 튜브에 의해 바늘(402)에 연결될 수 있다. 허브는 바늘(402) 상에 형성될 수 있거나 또는 바늘(402)에 결합되어, 바늘을 유체 튜브에 연결할 수 있다. 예를 들어, 펌프 시스템(410)을 바늘(402)에 연결하기 위해 Y-커넥터 포트가 사용될 수 있다. 바늘(402)은 다양한 직경을 가질 수 있고, 예시적인 실시예에서, 22 게이지 바늘일 수 있다. 하나 이상의 밸브(414)는 유체 튜브, 바늘(402) 또는 펌프 시스템(410)에서 인라인으로 배치될 수 있다. 밸브(414)는 일방향 밸브, 체크 밸브 등일 수 있다.
바늘은 바늘에 형성되는 다양한 유체 포트 중 임의의 유체 포트를 가질 수 있다. 예를 들어, 도 28a 및 도 28b에 도시된 바와 같이, 바늘(402)은 바늘의 원위 팁에 인접하게 형성된 나선형 슬릿 유체 포트(420A)를 포함할 수 있다. 유체 포트(420A)는 레이저-컷팅될 수 있다. 다른 예로서, 도 29에 도시된 바와 같이, 바늘(402A)은 원위 유체 포트(420B)에 인접하게 배치된 나선형 내측 루멘(418)을 가질 수 있다. 나선형-형상 내측 루멘(418)은 유체를 더 잘 분산시키기 위해 원위 유체 포트를 통해 주입액의 난류를 용이하게 할 수 있다. 나선형-형상 내측 루멘(418)은 복수의 루프형 코일을 정의하는 튜브형 통로일 수 있다. 바늘(402)은 첨예한 팬슬 팁을 포함할 수 있다. 다른 예로서, 도 30a 내지 도 30c에 도시된 바와 같이, 바늘(402B)은 바늘의 원위 단부에 배치 된 팽창 가능 부재(426), 예를 들어 풍선 또는 멤브레인을 포함할 수 있다. 바늘(402)은 첨예한 팁을 포함할 수 있다. 팽창 가능 부재(426)는 바늘(402)의 팁 내에서 초기에 수축될 수 있고, 첨예한 팁은 바늘 삽입을 용이하게 하기 위해 환자의 경질(D) 또는 다른 조직을 관통시키는데 사용될 수 있다. 바늘(402)의 원위 팁이 원하는 위치, 예를 들어 척추 강내 공간 내에 위치되면, 팽창 가능 부재(426)는 도 30b에 도시된 바와 같이 바늘의 외부로 전개될 수 있다. 팽창 가능 부재(426)의 전개는 바늘(402)을 통해 유체를 주입함으로써 달성될 수 있다. 팽창 가능 부재(426)는 내부에 형성된 하나 이상의 유체 포트를 포함할 수 있으며, 그 유체 포트를 통해 유체가 주입 또는 흡인될 수 있다. 예를 들어, 도 30c에 도시된 바와 같이, 팽창 가능 부재(426)는 내부에 유체가 주입될 수 있는 나선형 유체 포트(420A)를 포함할 수 있다. 팽창 가능 부재(426)는, 팽창 가능 부재가 전개될 때 비외상성 팁을 정의하기 위해, 연성 재료, 예를 들어 바늘(402)을 형성하는데 사용되는 재료보다 더 연성인 재료로 형성될 수 있다. 팽창 가능 부재(426)는 실리콘과 같은 가요성 생체 적합성 재료로 형성될 수 있다.
바늘(402)은 위에서 설명된 카테터(304) 또는 바늘(302)의 특징 중 임의의 특징을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, CSF의 볼륨 변위는 환자의 척추 강내 공간을 통해 주입된 약물을 이동 시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 유체는 척추 강내 공간 내에서 원하는 방향으로 약물을 강제하기 위해, 약물 주입 전에, 동안에 또는 후에 척추 강내 공간으로부터 흡인될 수 있다. 이러한 볼륨 변위에 사용되는 유체는 환자의 총 CSF 볼륨의 약 1% 내지 약 20%의 범위일 수 있다. 유체는 환자로부터 흡인된 후에 재-주입될 수 있다.
본원에서 개시되는 시스템은 환자-특정 주입에 사용될 수 있다. 예시적인 환자-특정 주입 방법에서, 특정 환자의 CSF 볼륨은, 예를 들어 계산 또는 추정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 환자의 수술 전 또는 수술 중 이미지가 캡처될 수 있다. 이미지는 환자의 머리와 척추 및/또는 전체 중추 신경계의 하나 이상의 MRI 이미지일 수 있다. 환자의 총 CSF 볼륨을 계산 또는 추정하기 위해, 예를 들어 3D 해부 모델에 대한 상관에 대해 이미지 프로세싱 루틴 또는 수동 추정 기법이 사용될 수 있다. 계산 또는 추정된 CSF 볼륨은 특정 환자에게 주입 및/또는 흡인 프로파일을 적응시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 계산 또는 추정된 총 CSF 볼륨의 약 1% 내지 약 20%는 환자로부터 흡인될 수 있고, 예를 들어 환자의 척추 강내 공간 내에서 두개골쪽 또는 꼬리쪽으로, 원하는 방향으로 약물을 강제하기 위해, 주입된 약물 뒤에 재-주입될 수 있다.
일부 실시예에서, 방법은 자기 공명 이미징 또는 다른 수단을 사용하여 사람의 신체 볼륨에 대한 CSF 헤드를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 환자의 총 CSF 볼륨의 0.5 내지 20%의 제거 및/또는 주입에 의해 수행되는 치료제 또는 약물 주입을 포함할 수 있다. 방법은 약물 또는 치료제의 전달과 함께 인공 CSF, 완충 용액 또는 염수의 제거 및/또는 주입에 의해 수행되는 치료 또는 약물 주입을 포함할 수 있다. 방법은 약 0.1 ml/min 내지 약 30 ml/min의 범위의 체적 유량으로 약물 또는 치료제를 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 약물 및 부가적인 볼륨(예를 들어, 흡인된 CSF, 인공 CSF, 완충액 등)은 본원에서 개시된 바와 같은 맥동 전달을 사용하여 그리고/또는 본원에서 개시된 바와 같은 생리적 파라미터에 기초한 맥동 전달을 사용하여 주입될 수 있다. 약물 및 부가적인 볼륨은 연속적으로 또는 병행하여 주입될 수 있다. 볼륨 변위 및/또는 환자-특정 약물 또는 치료제 주입은 유리하게, 주입된 약물의 더 우수한 생체 분포를 제공할 수 있다.
도 27은 환자-특정 주입의 예시적인 방법을 예시한다. 도시된 바와 같이, 방법은 환자의 총 CSF 볼륨을 결정하고, 환자의 총 CSF 볼륨에 기초하여 CSF의 볼륨을 흡인하고, 약물을 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 개시되는 시스템의 주입 유량은 약 0.001 ml/min 내지 약 50 ml/min의 범위일 수 있다.
2015년 5월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/159,552호, 2015년 10월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/239,875호, 2016년 3월 4일자로 출원된 미국 가출원 제62/303,403호, 및 2016년 5월 11일자로 출원된 미국 출원 제15/151,585호는 이로써 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명이 특정 실시예를 참조하여 설명되었지만, 설명된 발명 개념의 사상 및 범위 내에서 많은 변경이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 설명된 실시예들에 한정되지 않도록 의도된다.

Claims (30)

  1. 약물 전달 디바이스로서,
    내부에 유체 루멘이 형성된 세장형 바디; 및
    상기 전달 디바이스에 형성된 유체 포트를 포함하되,
    상기 유체 포트는 상기 전달 디바이스의 벽에 형성된 나선형 슬릿에 의해 정의되는, 약물 전달 디바이스.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 나선형 슬릿은 상기 바디의 내부 표면으로부터 상기 바디의 외부 표면까지 연장되는, 약물 전달 디바이스.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 나선형 슬릿은 상기 유체 루멘의 내부와 상기 전달 디바이스의 외부 사이의 유체 연통 경로로서 작용하는, 약물 전달 디바이스.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 나선형 슬릿은 상기 전달 디바이스의 외부 벽을 통하여 형성되는, 약물 전달 디바이스.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 나선형 슬릿은 상기 전달 디바이스의 감소된 직경 부분의 측벽에 형성되는, 약물 전달 디바이스.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 나선형 슬릿은 상기 바디의 원위 단부로부터 돌출하는 내측 튜브의 측벽에 형성되는, 약물 전달 디바이스.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 실질적인 구형 벌브에 의해 정의되는 비외상성 원위 팁을 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 제2 원위-대향 유체 포트를 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 상기 전달 디바이스의 더 큰 직경의 근위 부분과 상기 전달 디바이스의 감소된 직경의 원위 부분 사이의 테이퍼링된 전이부를 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 테이퍼링된 전이부는 원추형, 볼록형 및 오목형 중 적어도 하나인, 약물 전달 디바이스.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 카테터를 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 바늘을 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 전달 디바이스의 원위 단부에 배치된 팽창 가능 부재를 더 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 팽창 가능 부재는 상기 디바이스의 첨예한 원위 팁 내부로부터 전개 가능한, 약물 전달 디바이스.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 팽창 가능 부재는 내부에 유체 포트를 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 팽창 가능 부재의 상기 유체 포트는 나선형 슬릿을 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  17. 약물 전달 디바이스로서,
    내부에 유체 루멘을 갖는 세장형 바디 및 유체가 상기 유체 루멘의 내부와 상기 전달 디바이스 외부의 위치 사이에서 통과하여 이동할 수 있는 유체 포트를 포함하며,
    상기 유체 루멘의 적어도 일부는 나선형-형상인, 약물 전달 디바이스.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 유체 루멘의 상기 나선형-형상 부분은 상기 유체 포트에 인접한, 약물 전달 디바이스.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 유체 루멘의 상기 나선형-형상 부분은 복수의 루프형 코일들을 정의하는 튜브형 통로를 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  20. 약물 전달 디바이스로서,
    첨예한 원위 팁을 갖는 바늘; 및
    상기 첨예한 팁의 원위 단부로부터 선택적으로 전개 가능한 팽창 가능 부재를 포함하며,
    상기 팽창 가능 부재는 내부에 유체 포트가 형성되며,
    상기 유체 포트는 나선형 슬릿을 포함하는, 약물 전달 디바이스.
  21. 환자-특정 주입 방법으로서,
    환자의 총 CSF 볼륨을 결정하는 단계;
    상기 환자의 결정된 총 CSF 볼륨에 기초하여, 상기 환자로부터 CSF의 볼륨을 흡인하는 단계; 및
    상기 환자의 척추 강내 공간 내에 약물을 주입하는 단계를 포함하는, 환자-특정 주입 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 약물을 주입한 후에, 상기 척추 강내 공간 내에서 원하는 방향으로 상기 약물을 밀어넣기 위해, 상기 환자의 흡인된 CSF를 주입하는 단계를 더 포함하는, 환자-특정 주입 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 총 CSF 볼륨은 상기 환자의 중추 신경계의 수술 전 이미지로부터 결정되는, 환자-특정 주입 방법.
  24. 제21항에 있어서,
    상기 CSF의 흡인된 볼륨은 상기 환자의 총 CSF 볼륨의 약 1% 내지 약 20%의 범위인, 환자-특정 주입 방법.
  25. 제21항에 있어서,
    상기 약물은 상기 CSF의 볼륨이 흡인되는 동안 주입되는, 환자-특정 주입 방법.
  26. 약물 전달 방법으로서,
    환자의 척추 강내 공간 내에 바늘을 삽입하는 단계;
    상기 바늘을 통하여 그리고 상기 척추 강내 공간 내로 유체 전달 카테터를 삽입하는 단계;
    상기 카테터를 통해 그리고 상기 척추 강내 공간 내에 약물을 주입하는 단계; 및
    상기 척추 강내 공간을 통해 상기 약물을 밀어넣기 위해, 상기 약물 뒤에 상기 바늘을 통해 체이서(chaser)를 주입하는 단계를 포함하는, 약물 전달 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 체이서는 약물, 완충액, 인공 CSF, 상기 환자로부터 이전에 흡인된 자연 CSF, 및 염수 중 적어도 하나를 포함하는, 약물 전달 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 체이서는 이전에 흡인된 CSF를 포함하며, 상기 CSF는 폐쇄된 시스템에서 동일한 주사기를 사용하여 흡인 및 주입되는, 약물 전달 방법.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 바늘은 0 cm 내지 1 cm의 범위의 거리만큼 상기 척추 강내 공간 내로 돌출하는, 약물 전달 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 카테터는 0 cm 내지 1 cm의 범위의 거리만큼 상기 바늘로부터 돌출하는, 약물 전달 방법.
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