DE60217319T3 - Verwendung von einem zusammensetzung mit einem prebiotischen mittel zur reduzierung des entzündlichen prozesses und der abnormalen aktivierung unspezifischer immunparameter - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens eines Präbiotikums bei der Herstellung eines Medikaments zur Verminderung inflammatorischer Prozesse bei einem älteren Menschen, wobei das Medikament die Expression von Interleukin-6-mRNA in peripheren Blutmonozyten verringert.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist gut bekannt, dass Präbiotika Kohlenhydrate, genauer gesagt Oligosaccharide, umfassen. Weiterhin ist bekannt, dass sie als funktionelle Nahrungsbestandteile breite Verwendung finden. Sie widerstehen einer Hydrolyse durch Enzyme des menschlichen Verdauungstrakts, sie können den Dickdarm unabgebaut erreichen und ein Kohlenhydratmaterial bereitstellen, das besonders für das Wachstum von Bifidobakterien geeignet ist. Oligosaccharide können aus Glucose, Galactose, Xylose, Maltose, Saccharose, Lactose, Stärke, Xylan, Hemicellulose, Inulin, Gummi oder einer Mischung von diesen erzeugt werden. Gereinigte, kommerziell erhältliche Produkte wie Fructooligosaccharide enthalten mehr als ungefähr 95% Feststoffe in Form von Oligosacchariden.
  • Fructooligosaccharide sind am Menschen hauptsächlich im Hinblick auf Behauptungen bezüglich ihrer Funktion im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit von Mineralien, den Lipidmetabolismus und die Regulation des Darmverhaltens untersucht worden (Roberfroid, M. B., Delzenne, N. M., Annu Rev Nutr 1998, 18: 117-143). Wenig Aufmerksamkeit ist ihrer Wirkung auf Immunfunktionen geschenkt worden, obwohl Tierexperimente Hinweise auf Modifikationen der Kanzerogenese und eine Stimulation des mit dem Darm assoziierten Lymphgewebes geliefert haben (Pierre, F. et al., Cancer Res 1997, 57: 225-228).
  • Tatsächlich gehören Fructooligosaccharide, und zwar langkettige (Inulin) und kurzkettige (Oligofructose), zu den Kohlenhydraten, die im oberen Gastrointestinaltrakt nicht verdaut werden. Sie werden dann im Colon vergoren und stimulieren selektiv das Wachstum von Bifidobakterien.
  • Die menschliche Darmflora mit ihrer wichtigen metabolischen Aktivität ist möglicherweise mit vielen gesundheitsbezogenen Funktionen assoziiert, wie der Aufrechterhaltung der Darmhomöostase, dem Metabolismus von Fremdstoffen und der Stimulation der Darmimmunität. Sie wird durch Krankheiten, die Ernährung, Stress und möglicherweise das Altern beeinflusst. Der Dickdarm enthält bis zu 1012 Bakterien/g Fäzes mit ungefähr 103 verschiedenen Spezies aus annähernd 40-50 Bakteriengattungen. Die meisten von ihnen sind obligate Anaerobier, allerdings mit einer großen Population fakultativer Anaerobier. Die hauptsächlichen anaeroben Spezies sind Bacteroides, Bifidobakterien, Eubakterien, die bis zu 99% der gesamten Fäkalflora ausmachen, gefolgt von Clostridien, Lactobacillen und grampositiven Kokken, Enterokokken, Coliformen, Methanogenen und, in viel geringerem Ausmaß, sulfatreduzierenden Bakterien (Hill, M. J., Normal gut bacterial flora, 1995, 3-17).
  • Die Charakteristika der adulten Mikroflora liegen ab einem Alter von ungefähr 2 Jahren vor. Die adulte Mikroflora des Darms scheint ziemlich stabil zu sein, auch wenn über einige beim Altern auftretende Veränderungen, vor allem niedrige Mengen von Bifidobakterien und Bacteroides, berichtet wurde (Hopkins, M. J. et al., Gut 2001, 48: 198-205). Die Darmflora kann in Spezies unterteilt werden, die vorteilhafte Wirkungen haben, wie Bifidobakterien, oder schädliche Wirkungen, wie Pseudomonas aeruginosa, Proteus-Spezies, Staphylokokken, einige Clostridien und Veilonellae, und in Spezies, deren Wirkung dazwischen liegt, wie Enterokokken, Escherichia coli und Bacteroides. Für Bifidobakterien und Lactobacillen wurde berichtet, dass sie günstige Wirkungen auf spezifische Immunfunktionen haben (Schiffrin, E. J. et al., J Dairy Sci 1995, 78: 491-497).
  • Für das Alter wird allgemein berichtet, dass Bifidobakterien vermindert sind, während Clostridium perfringens, Enterococci und Enterobacteriaceae erhöht sind (Mitsuoka, T., Hayakawa, K., Zentralbl Bakteriol [Orig A] 1973, 223: 333-342). Zu einem übermäßigen Bakterienwachstum kommt es häufiger bei älteren Menschen, und zwar wegen der hohen Prävalenz der atrophischen Gastritis und der Hypochlorhydrie. Ein übermäßiges Bakterienwachstum scheint bei gesunden älteren Menschen frei von klinischen Symptomen zu sein, es könnte eine gewisse Bedeutung bei gebrechlichen älteren Menschen, die ≥ 75 Jahre alt sind, haben, und ein mit Clostridium difficile assoziierter Durchfall ist häufiger bei älteren Menschen in Intensivpflege oder Langzeitpflege, im Zusammenhang mit einer Antibiotikumbehandlung und möglicherweise einer erniedrigten Immunreaktion. Das Altern steht in Beziehung zu einer Abnahme der Immunfunktion, und man hat das Vorliegen einer Beziehung zwischen der Ernährung und der Immunfunktion erkannt (Meydani, S. N., Status of Nutritional Immunology Studies: J Nutr Immunol 1994, 2: 93-97).
  • Veränderungen der Immunreaktion (eine Remodellierung der Cytokinproduktion und eine Dysregulation der Immunfunktionen) ist mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen und mit einer mit Infektionen verknüpften Mortalität assoziiert. Interventionen bezüglich der Ernährung, vor allem eine Vitamin- und Mineralien-Supplementierung, können die Immunreaktion bei gebrechlichen älteren Menschen verbessern [Lesourd, B. M., Am J Clin Nutr 1997, 66: 478S-484S 41].
  • Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, eine weitere Zusammensetzung bereitzustellen, die in der Lage ist, die Dysregulation der Immunfunktion zu begrenzen, und insbesondere die abnorme Aktivierung einer unspezifischen Immunreaktion, wie des Zellsystems der Phagozyten und der Monozyten/Makrophagen, sowie die Lymphozytensubpopulationen in einem normalen Aktivierungszustand zu erhalten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt die Verwendung wenigstens eines Präbiotikums bei der Herstellung eines Medikaments zur Verminderung eines inflammatorischen Prozesses bei einem älteren Menschen bereit, wobei das Medikament die Expression von Interleukin-6 mRNA in peripheren Blutmonozyten verringert.
  • Sie kann insbesondere für die Verminderung zum Beispiel einer abnormen Aktivierung von Phagozyten gedacht sein.
  • Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass eine Supplementierung mit einem Präbiotikum zu einer Verminderung eines inflammatorischen Prozesses führen kann, und insbesondere zu Veränderungen der unspezifischen Immunität, wie einer verminderten Phagozytoseaktivität, sowie einer verminderten Expression der Interleukin-6-mRNA in Monozyten des peripheren Blutes führen kann.
  • Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie eine Verminderung eines inflammatorischen Prozesses, insbesondere eine Verminderung der Expression der Interleukin-6-mRNA in mononukleären Zellen des peripheren Bluts, bereitstellt.
  • Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie eine Verminderung der Phagozytoseaktivität von Granulozyten und Monozyten, insbesondere bei gebrechlichen Patienten mit chronischen Entzündungen, bereitstellt.
  • Noch ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass sie zur Verbesserung der inflammatorischen Situation eines Säugetiers und somit zur Verringerung des Risikos der Entwicklung schädlicher Infektionen eingesetzt werden kann, und zwar einfach über den Verzehr einer hier beschriebenen Zusammensetzung. Es versteht sich, dass eine intravenöse oder subkutane Verabreichung eines Arzneimittels Expertise erfordert, und im Vergleich zu einer oralen Verabreichung ist sie nicht so sicher, bequem oder akzeptabel für den Patienten. Vor dem Hintergrund dieser Bedenken stellt die Erfindung den klaren Vorteil eines Nahrungsprodukts und/oder therapeutischen Produkts, das oral verabreicht werden kann, bereit.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Zusammensetzung umfasst wenigstens ein Präbiotikum oder eine Mischung von Präbiotika.
  • Vorzugsweise umfasst das Präbiotikum ein Oligosaccharid, das aus Glucose, Galactose, Xylose, Maltose, Saccharose, Lactose, Stärke, Xylan, Hemicellulose, Inulin, Gummi (z.B. Akaziengummi) oder einer Mischung von diesen erzeugt wurde. Bevorzugter umfasst das Oligosaccharid Fructooligosaccharid (FOS). Am bevorzugtesten umfasst das Präbiotikum eine Mischung von Fructooligosaccharid und Inulin. Vorzugsweise umfasst diese Mischung PREBIO1® oder eine Mischung von kommerziell erhältlicher RAFTILOSE® und RAFTILINE®.
  • Vorzugsweise umfasst das Präbiotikum ungefähr 50% bis ungefähr 95% FOS. Bevorzugter umfasst es ungefähr 60% bis ungefähr 80% FOS. Am bevorzugtesten umfasst es ungefähr 70% FOS.
  • Vorzugsweise umfasst das Präbiotikum ungefähr 10% bis ungefähr 50% Inulin. Bevorzugter umfasst es ungefähr 20% bis ungefähr 40% Inulin. Am bevorzugtesten umfasst es ungefähr 30% Inulin.
  • Das Präbiotikum kann eine Mischung von Fructooligosacchariden und Inulin in Gewichtsanteilen von 70% Fructooligosacchariden und 30% Inulin umfassen.
  • Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung zusätzlich zum Präbiotikum ein Probiotikum. Das Probiotikum kann zum Beispiel Bifidobacterium bifidum oder Streptococcus thermophilus sein. Vorzugsweise ist das Bifidobacterium bifidum Bifidobacterium lactis.
  • Bei einer Ausführungsform kann die Zusammensetzung eine komplette und nährstoffmäßig ausgewogene Nahrung sein. Sie kann auch zum Beispiel eine Nahrungsergänzung sein. Sie ist vorzugsweise für ältere Menschen gedacht.
  • Bei einer Ausführungsform wird eine Zusammensetzung für den menschlichen Verzehr zubereitet. Diese Zusammensetzung kann eine nährstoffmäßig komplette Formulierung, ein Milchprodukt, ein gekühltes oder haltbares Getränk, eine Suppe, eine Nahrungsergänzung, eine Ersatzmahlzeit und ein Nährstoffriegel oder ein Konfekt sein.
  • Neben dem Präbiotikum kann die Nährstoffformulierung eine Proteinquelle umfassen. Nahrungsproteine werden vorzugsweise als Proteinquelle verwendet. Die Nahrungsproteine können beliebige geeignete Nahrungsproteine sein, zum Beispiel tierische Proteine (wie Milchproteine, Fleischproteine und Eiproteine), pflanzliche Proteine (wie Sojaprotein, Weizenprotein, Reisprotein und Erbsenprotein), Mischungen freier Aminosäuren oder Kombinationen von diesen. Milchproteine wie Casein, Molkeproteine und Sojaproteine sind besonders bevorzugt. Die Zusammensetzung kann auch eine Quelle für Kohlenhydrate und eine Quelle für Fett enthalten.
  • Wenn die Nährstoffformulierung eine Fettquelle einschließt, stellt die Fettquelle vorzugsweise ungefähr 5% bis ungefähr 55% der Energie der Nährstoffformulierung bereit, zum Beispiel ungefähr 20% bis ungefähr 50% der Energie. Die Lipide, die die Fettquelle ausmachen, können jedes beliebige geeignete Fett oder jede beliebige geeignete Fettmischung sein. Pflanzliche Fette sind besonders geeignet, zum Beispiel Sojaöl, Palmöl, Kokosöl, Safloröl, Sonnenblumenöl, Maisöl, Canolaöl, Lecithine und dergleichen. Tierische Fette, wie Milchfette, können ebenfalls zugesetzt werden, wenn es gewünscht ist.
  • Es kann eine Kohlenhydratquelle zu der Nährstoffformulierung gegeben werden. Sie stellt vorzugsweise ungefähr 40% bis ungefähr 80% der Energie der Nährstoffzusammensetzung bereit. Es können beliebige geeignete Kohlenhydrate eingesetzt werden, zum Beispiel Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maissirup-Feststoffe und Maltodextrine sowie Mischungen von diesen. Es können auch Ballaststoffe zugegeben werden, wenn es gewünscht ist. Wenn sie verwendet werden, machen sie vorzugsweise bis zu ungefähr 5% der Energie der Nährstoffformulierung aus. Die Ballaststoffe können von beliebiger geeigneter Herkunft sein, zum Beispiel Soja, Erbsen, Hafer, Pectin, Guargummi, Gummi arabicum und Fructooligosaccharide. Geeignete Vitamine und Mineralien können in einer Menge, die den jeweiligen Richtlinien entspricht, in der Nährstoffformulierung enthalten sein.
  • Es kann ein oder es können mehrere Emulgator(en) in Lebensmittelqualität in die Nährstoffformulierung eingearbeitet werden, wenn es gewünscht ist, zum Beispiel Diacetylweinsäureester von Mono- und Diglyceriden, Lecithin und Mono- und Diglyceride. Ähnlich können geeignete Salze und Stabilisatoren enthalten sein.
  • Die Nährstoffformulierung kann vorzugsweise enteral verabreicht werden, zum Beispiel in Form eines Pulvers, einer Tablette, einer Kapsel, eines flüssigen Konzentrats, eines festen Produkts oder eines trinkfertigen Getränks. Wenn es gewünscht ist, eine gepulverte Nährstoffformulierung zu erzeugen, wird die homogenisierte Mischung in eine geeignete Trockenapparatur, wie einen Sprühtrockner oder Gefriertrockner, transferiert und in ein Pulver überführt.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform umfasst eine Nährstoffzusammensetzung eine auf Milch basierende Zerealie zusammen mit einer Präbiotikumformulierung. Vorzugsweise ist die auf Milch basierende Zerealie eine Zerealie für Kinder, die als ein Träger für die Präbiotikumformulierung wirkt.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform kann ein gewöhnliches Lebensmittelprodukt mit wenigstens einem Präbiotikum angereichert werden, zum Beispiel eine vergorene Milch, ein Joghurt, ein Frischkäse, eine mit Lab versetzte Milch, ein Konfektartikel, zum Beispiel ein süßes oder gesüßtes Getränk, ein Konfektriegel, Frühstücks-Getreideflocken oder -riegel, Getränke, Milchpulver, Produkte auf Sojabasis, vergorene, nicht aus Milch bestehende Produkte oder Nahrungsergänzungen für die klinische Ernährung. Dann liegt die Menge der zugegebenen Zusammensetzung vorzugsweise bei wenigstens ungefähr 0,01 Gew.-%. Angaben von Prozenten und Anteilen beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist. Den Beispielen ist eine kurze Beschreibung der Figuren vorangestellt.
    • 1: Wirkung und Zuführung von 8 g kurzkettigen Fructooligosacchariden (FOS) auf die Keimzahlen von Bifidobakterien in frischen Fäkalproben älterer Menschen in Pflegeheimen. Die Zeitpunkte lagen vor (2), während (3) und nach (4) einer 3-wöchigen Periode der FOS-Aufnahme. (A) Einzelwerte, (B) Boxplots. Die Boxen bezeichnen das 25. und 75. Perzentil, durchgezogene Linien in der Box geben die Medianwerte an, und T-förmige Balken bezeichnen das 5. und 95. Perzentil; der kreisförmige Punkt zeigt einen Ausreißer an.
    • 2: Wirkung von Fructooligosacchariden (FOS) auf Bifidobakterien in erwachsenen und älteren Menschen. Literaturstelle 24 (Bouhnik, Y. et al., J Nutr 1999, 129: 113): Dosis-Wirkungsbeziehung von 2,5 bis 20 g FOS/Tag für 18-47 Jahre alte Erwachsene; Literaturstelle 25 (Menne, E. et al., J Nutr 2000, 130: 1197): Reaktion auf 8 g FOS/Tag für 20-50 Jahre alte Erwachsene; Literaturstelle 26 (Gibson, G.R., J Nutr 1999, 129: 1438S): Reaktion auf 15 g FOS/Tag für junge Erwachsene; Literaturstelle 27 (Kruse, H.P. et al., Brit J Nutr 1999, 82: 375): Reaktion auf Inulin, bis zu 34 g/Tag, für 26-53 Jahre alte Erwachsene; Literaturstelle 28 (Kleessen, B. et al., Am J Clin Nutr 1997, 65: 1397): Reaktion auf 20 g FOS/Tag für ältere Probanden von 68-89 Jahren mit Darmträgheit; vorliegende Studie: Reaktion auf 8 g FOS/Tag für Probanden im Alter von 77-91 Jahren in einem Altenpflegeheim.
    • 3: Unterschiede der Expression der IL-6-mRNA in peripheren mononukleären Zellen des Blutes (PBMC) bei älteren, mit FOS supplementierten Menschen. Die Expression der IL-6-mRNA in PBMC wurde mittels der Reverse Transcription-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) gemessen. Die Abschätzung der quantitativen Veränderungen erfolgte über das Scannen der Bandenintensität mittels des NIH-Image Program, und die Berechnung erfolgte als Verhältnis der Dichte der IL-6-mRNA zu der der β-Actin-mRNA in Prozent. Die Zeitpunkte lagen vor (2), während (3) und nach (4) einer 3-wöchigen Periode der FOS-Aufnahme. (A) Repräsentatives Bild Ethidiumbromid-gefärbter Gele mit individuellen Veränderungen, (B) Quantitative Bestimmung der Expression der IL-6-mRNA: Die Mengen der IL-6-mRNA während der FOS-Aufnahme unterscheiden sich signifikant von denen vor der FOS-Aufnahme (p = 0,018).
  • Beispiel 1: Wirkungen von Oligosaccharid auf die Fäkalflora und das unspezifische Immunsystem bei älteren Personen
  • Materialien und Methoden
  • STUDIENDESIGN
  • Die Studie war eine Studie mit Voruntersuchung/Nachuntersuchung an 19 älteren Pflegeheimpatienten (siehe Schema der Studie).
    Figure DE000060217319T3_0001
  • Die Ermittlung des Körpergewichts und das Nehmen von Stuhl-, Blut- und Urinproben erfolgten zum Zeitpunkt 1 (Voruntersuchung oder zu Beginn der Auswaschperiode), 2 (vor der Aufnahme des Präbiotikums), 3 (während der Aufnahme des Präbiotikums) und 4 (nach der Anschlussperiode).
  • Während der gesamten Studie war die Aufnahme vergorener Milchprodukte eingeschränkt, und die von Fructooligosaccharid-haltigen Lebensmitteln (Zwiebeln, Lauch, Chicoréewurzeln) war begrenzt.
  • PROBANDEN
  • Neunzehn ältere Probanden in einem Pflegeheim wurden für die Studie rekrutiert. Personen, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten, waren von einer Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:
    • Antibiotikumbehandlung innerhalb des letzten Monats
    • Chronische Darmerkrankung
    • Besonderes Ernährungsverhalten (d.h. Vegetarier)
    • Diagnose Gastrointestinalkrebs
    • Blähungen
  • Es wurde die Zustimmung der Ethikkommission der Institution eingeholt. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Probanden eingeholt. Die Studie wurde in einem kommunalen Pflegeheim, Le Mont-Pèlerin, Schweiz, durchgeführt.
  • ERNÄHRUNGSSTATUS
  • Bei der Aufnahme in die Studie wurde der Ernährungsstatus mittels des Mini Nutritional Assessment (MNA) Test ermittelt, der die folgenden Punkte umfasst: anthropometrische Messungen (Waden- und Armumfang, Größe, Gewicht und Gewichtsverlust), allgemeine Angaben (Lebensstil, Medikation, Beweglichkeit), Fragebögen zur Ernährung (Zahl der Mahlzeiten, Aufnahme von Flüssigkeit und Lebensmitteln, Selbstständigkeit der Essensaufnahme) und subjektive Einschätzungen (Selbstwahrnehmung bezüglich Gesundheit und Ernährung) [Guigoz, Y. et al., Nutr Rev 1996, 54: S59-S65]. MNA klassifiziert den Ernährungsstatus der älteren Menschen anhand einer Skala von 30 Punkten: MNA ≥ 24 = gut ernährt, MNA 17-23,5 = an der Grenze der Unterernährung und MNA < 17 = unterernährt.
  • SUPPLEMENTIERUNG MIT PRÄBIOTIKUM
  • Acht Gramm kurzkettiger Fructooligosaccharide (FOS) pro Tag wurden wie folgt verabreicht: zweimal täglich wurden 4 g FOS-Pulver (Actilight 950P, Beghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, Frankreich) von den Schwestern zur Essenszeit in ein Gericht eingearbeitet. Zur Bestimmung der Compliance wurde die tägliche Aufnahme des Supplements von den Schwestern jeden Tag auf einem Erfassungsbogen aufgezeichnet.
  • MIKROBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN
  • Es wurden die endogenen Populationen von Lactobacillen, Bacteroides, Enterobacteriaceae, Enterokokken, Bifidobakterien und Clostridium perfringens gezählt.
  • Stuhlproben wurden an den Tagen 0, 21, 42 und 63 von jedem Probanden erhalten. Die Stuhlproben wurden sofort (innerhalb von 30 Minuten) in ein anaerobes Gefäß gegeben und bis zur Analyse (maximal 6 Stunden) bei 4°C gehalten. Die Proben wurden in vorher reduzierter Ringer-Lösung, die 0,5% Cystein enthielt, in Verdünnungsreihen von -2 bis -8 hundertfach verdünnt. Petrischalen mit unterschiedlichen Medien wurden angeimpft und 48 Stunden bei 37°C in einer anaeroben Atmosphäre mit Hilfe von Anaerocult A (Merck, Darmstadt, Deutschland) inkubiert, außer Enterococci und Enterobacteriacea, die 24 Stunden bei 37°C in einer aeroben Atmosphäre inkubiert wurden. Die Bakterien wurden auf selektiven oder halbselektiven Medien wie folgt nachgewiesen: Enterobacteriacea auf Drigalski-Medium (Sanofi Diagnostics Pasteur, Frankreich), Bifidobacteria auf Eugon-Tomato-Medium (Wadsworth Anaerobic Bacteriology Manual, V. Suter, D. Citron und S. Finegold, Dritte Auflage), Lactobacilli in MRS (Difco, Michigan, USA) mit Antibiotika (Phosphomycin (79,5 mg/L) + Sulfamethoxazol (0,93 mg/L) + Trimethoprim (5 mg/L)), Clostridium perfringens auf NN-Agar (Lowbury und Lilly, 1995), Bacteroides auf Schaedler-Neo-Vanco-Medium (BioMerieux, Marcy-l'Etoile, Frankreich) und Enterococci auf Azid-Agar (Difco).
  • Nach der Inkubation wurden die Kolonien gezählt und, falls erforderlich, weiter identifiziert. Lactobacillen- und Bifidobakterienstämme wurden mikroskopisch und biochemisch mittels des API Gallery System (Bio-Merieux), und zwar der Gallery API 50 CHL für Lactobacillen und der Gallery API ID 32A für Bifidobakterien, identifiziert. Die Bakterienzahlen werden als log10 Koloniebildende Einheiten (KBE) pro Gramm frischer Stuhlprobe ausgedrückt, mit einer Nachweisgrenze von 3,30 KBE/g.
  • FÄKALER PH
  • Der fäkale pH wurde direkt nach der Abgabe von der Schwester an drei verschiedene Stellen der rohen Fäzes mit einer Mikroelektrode (Orion) gemessen. Für jeden Zeitpunkt wurde der mittlere pH berechnet.
  • BLUTPROBEN
  • Blutproben wurden vor dem Beginn der Studie (4 mL) und and den Tagen 0, 21, 42 und 63 (23 mL) von jedem Probanden im nüchternen Zustand erhalten. Das Blut wurde am Morgen (vor 10 Uhr) nach einem Hungern über Nacht gewonnen. Die Proben wurden in Vacutainer-Röhrchen gesammelt. 13 mL wurden in einem heparinisierten Röhrchen gesammelt, und 10 mL ließ man bei Raumtemperatur 30-60 Minuten gerinnen. Die Serumproben wurden bis zur Analyse eingefroren bei -70°C aufbewahrt. Das heparinisierte Blut wurde für die funktionellen Immunparameter (Phagozytose, siehe unten) und die Hämatologie eingesetzt.
  • IMMUNOLOGISCHE ANALYSE
  • Die Populationen der mononukleären Zellen des peripheren Blutes und ihre Phagozytoseaktivität wurden in frischen Proben heparinisierten Blutes mit Hilfe von Simulset und Pagotest (Becton Dickinson, Basel, Schweiz) analysiert.
  • Analyse der Expression der Interleukin-6-mRNA mittels PCR: Die Analyse der Expression der mRNA in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes erfolgte mittels PCR nach dem von Delneste, Y. et al. (Nutr Rev 1998, 56: S93-S98) beschriebenen Verfahren. Die Primersequenzen waren:
    5'-CTGCAGGAACTGGATCAGGACTTTTGTACT-3' und
    5'-GCCTTCGGTCCAGTTGCCTTCTCCCTGGGG-3' für Interleukin-6 (IL-6) und
    5'-CGTTTCCCGCTCGGCCGTGGTGGTGAAGC-3' und
    5'-GGCGACGAGGCCCAGAGCAAGAGAGGCATC-3' für β-Aktin.
  • BIOCHEMISCHE MESSUNGEN
  • Die Konzentrationen des Serumalbumins, Transthyretins (Präalbumins), des C-reaktiven Proteins und des a1-sauren Glycoproteins wurden mittels Immunnephelometrie mit einem Behring-Nephelometer (Methoden und Reagenzien von Behring, Marburg, Deutschland) analysiert. Die Serumkonzentrationen von Folat und Vitamin B12 (Cobalamin) wurden mittels eines Radioimmunoassays (Dual Count, Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, Kalifornien, USA) analysiert.
  • STATISTISCHE ANALYSE
  • Die mittleren Unterschiede wurden dem Einstichproben-t-Test oder dem Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test unterzogen, um die statistische Signifikanz auf dem 0,05%-Niveau für folgende Haupthypothese zu ermitteln: Gibt es eine Wirkung der Präbiotika auf die verschiedenen gemessenen Parameter? Außerdem wurde ein Einstichproben-t-Test auf die mittleren Unterschiede angewendet, um die statistische Signifikanz auf dem 0,025%-Niveau (Korrektur für den Verlust eines Freiheitsgrades) für die zwei mit dem Design der Studie, die eine Voruntersuchungsperiode und eine Anschlussperiode einschloss, im Zusammenhang stehenden Fragen zu ermitteln: Gibt es eine Wirkung der Beendigung der Verabreichung vergorener Milch (= Auswaschperiode) auf die verschiedenen gemessenen Parameter? Gibt es eine Wirkung der Beendigung der Verabreichung der Präbiotika (= Anschlussperiode) auf die verschiedenen gemessenen Parameter? Alle statistischen Analysen wurden unter Einsatz der Statistiksoftware NCSS 6.0.22 durchgeführt.
  • Ergebnisse
  • PROBANDEN
  • Die 19 Probanden, 4 Männer und 15 Frauen, hatten ein mittleres Alter von 85 ± 6,0 Jahren (waren 77-97 Jahre alt). Die Frauen waren signifikant leichter als die Männer. Die Eigenschaften der Probanden am Beginn der Studie sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Eigenschaften der Probanden
    Männer Mittelwert 95 %-Vertrauensintervall Bereich
    n = 4 Minimum Maximum
    Alter [Jahre] 84 5,7 77 91
    Körpergewicht [kg] 72,1 13,8 60,4 92,4
    BMI [kg/m2] 27,5 5,5 23,4 35,7
    MNA-Punktzahl [Punkte] 27,0 2,9 24,0 30,0
    Albumin (g/L] 36,3 1,7 31,1 40,9
    Transthyretin [g/L] 0,23 0,04 0,17 0,28
    α1-saures Glycoprotein [g/L] 0,98 0,16 0,82 1,20
    C-reaktives Protein (mg/L] 15 12 3 28
    Cholesterol [mmol/L] 4,23 1,26 2,92 6,00
    Triglyceride [mmol/L] 1,39 0,59 0,65 1,99
    Phospholipide [mmol/L] 2,10 0,51 1,52 2,78
    Frauen Mittelwert 95 %-Vertrauensintervall Bereich
    n=15 Minimum Maximum
    Alter [Jahre] 85 3,1 77 97
    Körpergewicht [kg] 57,5 5,8 39,7 80,0
    BMI [kg/m2] 25,7 1,7 17,5 30,7
    MNA-Punktzahl [Punkte] 23,9 1,4 17,0 28,0
    Albumin [g/L) 36,8 1,7 31,1 42,7
    Transthyretin [g/L] 0,22 0,02 0,15 0,23
    α1-saures Glycoprotein [g/L] 0,85 0,10 0,56 1,19
    C-reaktives Protein [mg/L] 5 2 1 15
    Cholesterol [mmol/L] 5,72 0,56 3,81 7,69
    Triglyceride [mmol/L] 1,51 0,23 1,11 2,55
    Phospholipide [mmol/L] 2,55 0,18 2,03 3,21
  • Nur ein Proband war unterernährt, die 7 Frauen an der Grenze zur Unterernährung lagen im oberen Punktzahlbereich von 21,5-23, und die mittlere MNA-Punktzahl lag im gut ernährten Bereich: 24,6 ± 3,0 Punkte.
  • Das Serumalbumin (Normalbereich 35-55 g/L) und das Transthyretin (Präalbumin, Normalbereich 0,16-0,40) lagen im unteren Normalbereich, während die Akutphaseproteine, das α1-saure Glycoprotein (Normalbereich 0,5-1,3) und das C-reaktive Protein (Normalwerte < 10 mg/L und anormale Werte für ältere Menschen > 20 mg/L) kein Vorliegen inflammatorischer Prozesse anzeigten, mit Ausnahme von 2 Männern (erhöhte Spiegel des C-reaktiven Proteins) und 2 Frauen (niedrige Albuminspiegel bei normalem Transthyretin und grenzwertigem C-reaktivem Protein). Diese Ergebnisse legen die Existenz einer Gruppe älterer Personen nahe, die immer noch gut ernährt, aber ziemlich gebrechlich waren.
  • BAKTERIOLOGISCHE ANALYSEN UND FÄKALER PH
  • Die Bakterienzahlen für die Bifidobakterien waren während der 3 Wochen der FOS-Supplementierung im Mittel um 2,8 ± 0,57 log10 KBE erhöht (p < 0,001), aber die Zahlen für Bacterïodes waren ebenfalls erhöht (p < 0,032) (siehe Tabellen 2a & 2b und 1). Tabelle 2a: Wirkung der FOS-Verabreichung auf die Fäkalflora und den fäkalen pH
    Voruntersuchung Vor Während Nach
    Verabreichung von Fructooligosacchariden (8 g/Tag)
    Mittelwert 95% KI Mittelwert 95% KI Mittelwert 95% KI Mittelwert 95% KI
    log10 KBE/g Fäzes
    Enterobacteriaceae 7,7 0,6 7,2 0,8 7,1 0,9 8,0 0,7
    Enterokokken 6,1 0,8 5,7 0,9 5,4 0,8 6,2 0,9
    Bifidobakterien 6,0 1,1 5,6 1,2 8,4 1,0 7,3 1,2
    Lactobacillen 5,1 0,6 5,1 0,6 5,7 1,0 5,1 0,7
    Bacteroïdes 8,8 0,3 8,6 0,3 9,3 0,3 9,8 0,3
    Clostridium perfringens 3,5 0,2 3,7 0,5 3,7 0,5 3,5 0,4
    pH
    pH 7,1 0,2 6,9 0,2 7,0 0,2 7,0 0,2
    95% KI = ± 95% Konfidenzintervall
  • Die Bakterienzahlen für Enterobacteriaceae, Enterokokken und Lactobacillen wurden durch das Absetzen der vergorenen Milchprodukte und/oder die Aufnahme von Fructooligosaccharid (FOS) nicht signifikant beeinflusst. Für die Bifidobakterien scheint die Wirkung zwar eine spezifische Reaktion auf die Aufnahme von FOS zu sein, aber sie führte vor allem zu erhöhten Zahlen von Bifidobakterien bei Probanden, die vor dem Beginn der FOS-Aufnahme einen log10 KBE von unter 7 hatten. Das Absetzen der FOS-Supplementierung verminderte die Zahl der Bifidobakterien signifikant um 1,1 ± 0,39 log10 KBE, aber nicht auf den Ausgangswert (Tabellen 2a & 2b und 1). In der 2 werden die in dieser Studie für die Bifidobakterien erhaltenen Veränderungen mit früheren Studien verglichen, und es zeigt sich, dass ältere Menschen wenigstens so empfindlich auf die Wirkung von FOS ansprechen wie jüngere Erwachsene. Weder das Absetzen der vergorenen Milchprodukte noch die Aufnahme von FOS veränderte den fäkalen pH (Tabelle 2a).
  • UNSPEZIFISCHE IMMUNITÄT
  • Die Aufnahme von FOS führte zu einem signifikant erhöhten prozentualen Anteil peripherer T-Lymphozyten sowie zweier Lymphozytenuntergruppen, der CD4+- und CD8+-T-Zellen (Tabellen 3a & 3b). Die Gesamtzahl der weißen Blutzellen, der aktivierten T-Lymphozyten und der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) wurde durch die Aufnahme der FOS nicht beeinflusst (Tabellen 3a & 3b). Tabelle 3a: Periphere immunologische Parameter: Lymphozytensubpopulationen
    Variable Einheiten Voruntersuchung Vor Während Nach
    Verabreichung von Fructooligosacchariden (8 g/Tag)
    Mittelwert 95% KI Mittelwert 95% KI Mittelwert 95% KI Mittelwert 95% KI
    log10 KBE/g Fäzes
    weiße Blutzellen 10-3 n.b. 4,9 0,6 5,3 0,7 5,8 0,7
    T-Lymphozyten % 65,7 4,8 64,0 4,3 68,7 5,4 66,9 4,1
    B-Lymphozyten % 7,7 1,5 8,3 1,7 8,5 1,4 8,1 1.5
    CD4+-Zellen % 40,8 4,4 41,7 4,1 47,3 4,5 45,1 4,0
    CD8+-Zellen % 35,3 4,4 33,2 4,5 38,3 4,7 36,8 4,7
    aktivierte T-Lymphozyten % 15,0 3,8 15,7 4,1 15,6 4,7 18,6 5,3
    NK-Zellen % 22,0 3,9 21,9 3,4 24,8 3,4 21,3 3,3
    95% KI = ± 95% Konfidenzintervall
    Tabelle 3b-c-d: Veränderungen peripherer immunologischer Parameter
    Die angegebenen Daten sind die Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwertes (SEM) nach jeder der dreiwöchigen Perioden
    n = 13 - 19 Einheiten Keine vergorenen Milchprodukte
    (Auswaschperiode)
    Mittelwert Δ2 ± SEM p-Wert5
    weiße Blutzellen 10-3 - -
    T-Lymphozyten % -1,7 0,97 0,157
    B-Lymphozyten % 0,4 0,34 0,298
    CD4+-Zellen % 0,8 0,91 0,397
    CD8+-Zellen % -2.1 0,82 0,019
    aktivierte T-Lymphozyten % 0,7 0,72 0,353
    NK-Zellen % 0,05 1,15 0,964
    n = 13 -19 Einheiten FOS1 8 g/Tag
    (Periode der Präbiotikumaufnahme)
    Mittelwert Δ3 ± SEM p-Wert5
    weiße Blutzellen 103 0,347 0,286 0,243
    T-Lymphozyten % 4,6 1,49 0,006
    B-Lymphozyten % 0,3 0,44 0,562
    CD4+-Zellen % 5,7 1,34 < 0,001
    CD8+-Zellen % 5,0 0,99 < 0,001
    aktivierte T-Lymphozyten % - 0,1 1,00 0,918
    NK-Zellen % 2,9 1,48 0,066
    n = 13-19 Einheiten Keine FOS (Anschlussperiode )
    Mittelwert Δ4 ± SEM p-Wert5
    weiße Blutzellen 10-3 0,495 0,362 0,326
    T-Lymphozyten % -1,8 1,42 0,225
    B-Lymphozyten % -0,4 0,46 0,434
    CD4+-Zellen % -2,3 1,38 0,111
    CD8+-Zellen % -1,4 1,14 0,227
    aktivierte T-Lymphozyten % 3,0 0,93 0,005
    NK-Zellen % -3,6 1,40 0,020
    1FOS = 4 g/zweimal täglich, 2Wirkung des Absetzens der vergorenen Milchprodukte = mittlere Veränderung zwischen der Probe der Voruntersuchung und dem Beginn der Supplementierung mit dem Präbiotikum (3-wöchige Auswaschperiode), 3Wirkung der FOS-Supplementierung (4 g/zweimal täglich) = mittlere Veränderung zwischen dem Beginn der Supplementierung mit dem Präbiotikum und dem Ende der Supplementerung (3-wöchige Periode der Präbiotikumaufnahme), 4Wirkung des Absetzens der FOS-Supplementierung = mittlere Veränderung zwischen dem Ende der Supplementierung mit dem Präbiotikum und dem Ende der Studie (3-wöchige Anschlussperiode), 5Einstichproben-t-Test auf die mittleren Unterschiede.
  • Die Phagozytoseaktivität von Granulozyten und Monozyten wurde durch die Aufnahme der FOS signifikant vermindert: Die Phagozytoseaktivität, ausgedrückt als Median der Fluoreszenzintensität, veränderte sich für die Granulozyten von 130 ± 10 auf 52 ± 2 (p < 0,001) und für die Monozyten von 75 ± 5 auf 26 ± 2 (p < 0,001).
  • Diese mögliche Abnahme des inflammatorischen Prozesses wird auch durch die signifikante Abnahme der Spiegel der Interleukin-6-mRNA in mononukleären Zellen des peripheren Blutes nach der Aufnahme von FOS nahegelegt (3).
  • VITAMIN B12- UND FOLATSTATUS
  • Weder der Serumspiegel des Vitamin B12 noch der des Folats wurde durch die Supplementierung mit FOS beeinflusst: der Serumspiegel des Vitamin B12 lag vor der Supplementierung bei 271 ± 143 ng/L und während der Supplementierung bei 289 ± 160 ng/L. Drei Probanden hatten jedoch einen Vitamin B12-Mangel. Zwei Probanden kehrten während der Studie zum Normalstatus zurück, während der andere während der gesamten Studie einen erniedrigten Spiegel beibehielt. Die Folatspiegel im Serum lagen vor der Supplementierung bei 5,9 ± 2,0 µg/L und während der Supplementierung bei 5,7 ± 1,9 µg/L.
  • Unsere Ergebnisse unterstützen eindeutig die bifidogenen Wirkungen von Fructooligosacchariden bei älteren Probanden, mit Zunahme der Bifidobakterienzahlen um 2 log, da unsere gebrechlichen älteren Probanden bei Beginn der Studie niedrige Zahlen aufwiesen. Eine Verminderung des inflammatorischen Prozesses wird durch die verminderte Expression der IL-6-mRNA in Monozyten des peripheren Blutes nahegelegt.
  • In der Tat bestätigt die vorliegende Studie die positive Wirkung einer FOS-Supplementierung auf Bifidobakterien, die bei Erwachsenen und älteren Menschen beobachtet worden war (2), was zeigt, dass ältere Menschen auf eine Aufnahme des Präbiotikums (FOS) mit einer Zunahme der Bifidobakterien wie jüngere Erwachsene reagieren oder sogar noch besser, wenn die Zahlen der Bifidobakterien niedrig sind. Außerdem scheinen 8 g FOS oder weniger zur Erzielung einer maximalen Wirkung auf die Bifidobakterienzahlen auszureichen. Zwar scheint aus verschiedenen Studien eine Dosis-Wirkungsbeziehung hervorzugehen, aber einzelne Studien zeigen, dass oberhalb einer Schwelle von 4-5 g/Tag eine maximale Reaktion erhalten wird und die Zunahme der Bifidobakterien stärker von der Ausgangszahl abhängig zu sein scheint (1 und 2).
  • Häufig erhöhten der Nahrung zugesetzte FOS die Spiegel von Bifidobakterien auf Kosten potenziell schädlicher Bakterien, vor allem Clostridien und Bacteroides. Wir beobachteten jedoch eine signifikante Zunahme der Bacteroides während der gesamten Studie (Tabellen 2a & 2b).
  • Wir beobachteten eine bedeutende Abnahme der Phagozytoseaktivität. Diese Abnahme der Phagozytoseaktivität könnte eine verminderte Aktivierung von Makrophagen als Folge einer möglichen Verminderung pathogener Bakterien widerspiegeln, und somit legt sie eine Verminderung der Entzündung aufgrund einer geringeren Endotoxinbelastung nahe. Überraschenderweise wird diese mögliche Abnahme des inflammatorischen Prozesses jedoch durch die Abnahme der Spiegel der Interleukin-6-mRNA in mononukleären Zellen des peripheren Blutes nahegelegt (3).
  • Vorbereitendes Beispiel 2: Präbiotische Mischung
  • Es wurde eine präbiotische Mischung durch Mischen oder Vermengen von Fructooligosaccharid mit Inulin in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 70% Fructooligosaccharid zu ungefähr 30% Inulin zubereitet. Die resultierende präbiotische Mischung kann jedem beliebigen geeigneten Träger zugesetzt oder mit diesem gemischt werden, zum Beispiel einer vergorenen Milch, einem Joghurt, einem Frischkäse, einer mit Lab versetzten Milch, einem Konfektriegel, Frühstücks-Getreideflocken oder -riegel, einem Getränk, Milchpulver, einem Produkt auf Sojabasis, einem vergorenen, nicht aus Milch bestehenden Produkt oder einer Nahrungsergänzung für die klinische Ernährung.

Claims (5)

  1. Verwendung mindestens eines Präbiotikums bei der Herstellung eines Medikaments zur Verminderung des Entzündungsprozesses bei einem älteren Menschen, wobei das Medikament die Expression von Interleukin-6-mRNA in peripheren Blutmonozyten verringert.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Präbiotikum ein Oligosaccharid umfasst, das aus Glucose, Galactose, Xylose, Maltose, Saccharose, Lactose, Stärke, Xylan, Hemicellulose, Inulin, Gummi oder einer Mischung daraus hergestellt wird.
  3. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Präbiotikum ein Fructooligosaccharid oder eine Mischung aus Fructooligosaccharid und Inulin umfasst.
  4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Präbiotikum 60 Gew.-% bis 80 Gew.-% Fructooligosaccharid und 20 Gew.-% bis 40 Gew.-% Inulin umfasst.
  5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Präbiotikum in einer Mischung mit einem Probiotikum bereitgestellt wird, und insbesondere mit Bifidobacterium bifidum oder Streptococcus thermophilus.
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