ES2278021T5 - Empleo de una composición que comprende un prebiótico para disminuir el proceso inflamatorio y activación anormal de parámetros inmunológicos no específicos - Google Patents

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Description

DESCRIPCION
Empleo de una composicion que comprende un prebiotico para disminuir el proceso inflamatorio y activacion anormal de parametros inmunologicos no espedficos
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de por lo menos un prebiotico en la elaboracion de un medicamento para la disminucion del proceso inflamatorio en un humano anciano, en donde el medicamento disminuye la expresion del ARNm de la interleucina-6 en monocitos de la sangre periferica.
Antecedentes de la invencion
Es bien conocido que los prebioticos contienen hidratos de carbono y mas espedficamente oligosacaridos. Ademas es conocido que han sido ampliamente empleados como ingredientes alimenticios funcionales. Resisten la hidrolisis por las enzimas del tracto digestivo humano, pueden alcanzar el colon sin estar degradados y proporcionan una substancia hidrato carbonada particularmente adecuada para el crecimiento de las bifidobacterias. Los oligosacaridos pueden obtenerse a partir de la glucosa, galactosa, xilosa, maltosa, sucrosa, lactosa, almidon, silano, hemicelulosa, inulima, goma o una mezcla de los mismos. Productos purificados comercialmente adquiribles tales como los fructooligosacaridos contienen mas de aproximadamente el 95 % de solidos en forma de oligosacaridos. Los fructooligosacaridos han sido estudiados en humanos principalmente para reivindicaciones funcionales relacionadas con la biodisponibilidad de minerales, metabolismo de lfpidos y regulacion de los habitos del intestino (Roberfroid, M. B. Delzenne, N. M. Annu rev. Nutr 1998; 18:117-143). Poca atencion ha sido dada a su efecto sobre las funciones inmunologicas, mientras que se han obtenido indicaciones sobre modificaciones de carcinogenesis y estimulacion de tejido linfoide asociado al intestino, a partir de estudios sobre animales (Pierre, F., et al. Cancer Res 1997; 57:225-228).
En efecto, los fructooligosacaridos, de cadena larga (inulina) y de cadena corta (oligofructosa) estan entre los hidratos de carbono que eluden la digestion en el tracto gastrointestinal superior. A continuacion fermentan en el colon y estimulan selectivamente el crecimiento de las bifidobacterias.
La flora intestinal humana con su importante actividad metabolica esta posiblemente asociada con muchas funciones relacionadas con la salud tales como el mantenimiento de la homeostasis del intestino, metabolismo de xenobioticos y estimulacion de la inmunidad del intestino. Esta influenciada por las enfermedades, dieta, estres y posible envejecimiento. El intestino grueso contiene heces con hasta 1012 bacterias/gramo con aproximadamente 103 diferentes especies de aproximadamente 40-50 generos de bacterias. La mayor parte de las mismas son anaerobicas obligadas, con una gran poblacion, sin embargo, de anaerobicas facultativas. Las principales especies anaerobicas son Bacteroides, bifidobacterias, eubacterias que completan hasta el 99 % de la flora fecal total, seguidas por clostridias, lactobacilos y cocos gram positivos, enterococos, coliformes, metanogenos, y niveles mucho mas bajos de bacterias reductoras de sulfato (Hill, M. J. Normal gut bacterial flora ("Flora bacteriana normal del intestino"). 1995;3-17).
Las caractensticas de la microflora de un adulto estan presentes desde aproximadamente los 2 anos de edad. La microflora del intestino adulto parece ser mas bien estable; aunque se ha informado de algunos cambios con el envejecimiento, principalmente bajos niveles de bifidobacterias y Bacteroides (Hopkins, M. J., et al. Gut ("Intestino"), 2001;48:198-205). La flora del intestino puede dividirse en especies que tienen efectos beneficiosos, tales como las bifidobacterias, o efectos perjudiciales tales como la Pseudomonas aeruginosa, especies de Proteus, estafilococos, algunas clostridias y Veilonellae, y especies que son de efectos intermedios tales como los enterococos, Escherichia coli, Enterococos y Bacteroides. Se ha informado que las bifidobacterias y los lactobacilos tienen efectos beneficiosos sobre funciones inmunologicas espedficas (Schiffrin, E. J., et al., J. Dairy Sci 1995; 78:491.497).
Se informa que con la edad las bifidobacterias disminuyen generalmente, mientras que el Clostridium perfringens, Enterococci y Enterobacteriaceae aumentan (Mitsuoka, T.Hayakawa, K. Zentralbl Bakteriol [Orig A] 1973; 223:333­ 342). Con mas frecuencia en las personas ancianas, tiene lugar un supercrecimiento bacteriano debido a la alta prevalencia de una gastritis atrofica e hipoclorhidria. El supercrecimiento bacteriano parece estar libre de smtomas clmicos en las personas mayores saludables, y puede tener alguna importancia en ancianos de salud fragil > 75 anos de edad, y la diarrea asociada al Clostridium difficile es mas frecuente en las personas ancianas con cuidados de caracter agudo o cuidados a largo plazo, en asociacion con tratamiento antibiotico y posiblemente una menor respuesta inmunologica. El envejecimiento se relaciona con una perdida de la funcion inmunologica y la existencia de una interrelacion entre nutricion y funcion inmunologica ha sido reconocida (Meydani, S. N. Status of Nutritional Immunology Studies: J Nutr Immunol 1944; 2:93-97).
Los cambios en la respuesta inmunologica (remodelacion de la produccion de citocinas y disregulacion de las funciones inmunologicas) se asocian con una mayor incidencia de las infecciones y mortalidad ligadas a la infeccion.
Las intervenciones nutritivas, principalmente suplementos de vitaminas y minerales, pueden mejorar la respuesta inmunologica en personas ancianas de fragil salud [Lesourd, B. M., Am. Clin. Nutr. 1997; 66:478S-484S 41].
La presente invencion reivindica el desarrollo de otra composicion capaz de limitar la disregulacion de la funcion inmunologica y mas particularmente la anormal activacion de la respuesta inmunologica no espedfica tal como los fagocitos y el sistema de celulas monocitos macrofagas asf como tambien preservar las subpoblaciones de linfocitos con un nivel normal de activacion.
Resumen de la invencion
En consecuencia, en un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona el empleo de por lo menos un prebiotico en la elaboracion de un medicamento para disminuir un proceso inflamatorio en un humano anciano, en donde el medicamento disminuye la expresion del ARNm de la interleucina-6 en monocitos de la sangre periferica. Particularmente, puede pretenderse por ejemplo, la disminucion de la anormal activacion de los fagocitos.
Se ha descubierto sorprendentemente que un suplemento prebiotico puede inducir una disminucion del proceso inflamatorio, y particularmente puede inducir cambios en la inmunidad no espedfica, tales como una disminucion en la actividad fagocitaria, asf como tambien una disminucion de la expresion del ARNm de la interleucina-6, en monocitos de la sangre periferica.
Una ventaja de la presente invencion consiste en que se proporciona una disminucion del proceso inflamatorio, particularmente una disminucion de la expresion de ARNm de la interleucina-6, en celulas mononucleares de la sangre periferica.
Otra ventaja de la presente invencion es que proporciona una disminucion de la actividad fagocitaria de los granulocitos y monocitos, particularmente en pacientes de salud delicada con una situacion inflamatoria cronica. Todavfa otra ventaja de la presente invencion consiste en que puede emplearse para mejorar la situacion inflamatoria en un mamffero y asf reducir el riesgo del desarrollo de infecciones perjudiciales, mediante el simple consumo de una composicion como se describe en el presente documento. Debe tenerse en cuenta que la administracion intravenosa o subcutanea de un farmaco requiere experiencia, y comparada con la administracion oral no es tan segura, conveniente o aceptable por el paciente. A la luz de estas consideraciones, la invencion proporciona la clara ventaja de un producto nutritivo y/o terapeutico que puede ser administrado oralmente.
Descripcion detallada
La composicion comprende por lo menos un prebiotico o una mezcla de prebioticos.
De preferencia, el prebiotico comprende un oligosacarido producido a partir de glucosa, galactosa, xilosa, maltosa, sucrosa, lactosa, almidon, xilano, hemicelulosa, inulina, goma (por ejemplo goma acacia) o una mezcla de los mismos. Con mas preferencia, el oligosacarido comprende fructooligosacarido (FOS). Con mayor preferencia, el prebiotico comprende una mezcla de frucooligosacarido e inulina. De preferencia, esta mezcla comprende PREBIO1® o una mezcla de RAFTILOSE® y RAFTILINE® que pueden adquirirse comercialmente.
De preferencia, el prebiotico comprende aproximadamente desde un 50 % hasta aproximadamente un 95 % de FOS. Con mayor preferencia, comprende desde aproximadamente un 60 % hasta aproximadamente un 80 % de FOS. Con la mayor preferencia, comprende aproximadamente un 70 % de FOS.
De preferencia, el prebiotico comprende aproximadamente desde un 10 % hasta aproximadamente un 50 % de inulina. Con mayor preferencia, comprende desde aproximadamente un 20 % hasta aproximadamente un 40 % de inulina. Con la mayor preferencia, comprende aproximadamente un 30 % de inulina.
El prebiotico puede comprender una mezcla de fructooligosacaridos e inulina en las cantidades en peso de 70 % de fructooligosacaridos y 30 % de inulina.
De preferencia, la composicion comprende un probiotico ademas del prebiotico. El probiotico puede ser el Bifidobacterium bifidum o el Streptococcus thermophilus, por ejemplo. De preferencia, el Bifidobacterium bifidum es el Bifidobacterium lactis.
En una version, la composicion puede ser un alimento completo y nutricionalmente equilibrado. Puede ser tambien un suplemento de la dieta, por ejemplo. Va dirigido a los humanos ancianos.
En una version, se prepara una composicion para consumo humano. Esta composicion puede ser una formula nutritiva completa, un producto dietetico, una bebida congelada o autoestable, una sopa, un suplemento dietetico, un substituto de comida, y una barra nutritiva o un dulce.
Aparte del prebiotico, la formula nutritiva puede contener una fuente de protemas. Las protemas de la dieta se emplean de preferencia como una fuente de protema. Las protemas de la dieta pueden ser cualquier protema adecuada para la dieta; por ejemplo, protemas animales (tales como protemas lacticas, protemas carnicas y protemas del huevo); protemas vegetales (tales como protema de soja, protema de trigo, protema de arroz y protema de guisante); mezclas de aminoacidos libres; o combinacion de los mismos. Son particularmente preferidas, las protemas lacteas tales como la casema, protemas de suero de leche de vaca y protemas de soja. La composicion puede tambien contener una fuente de hidratos de carbono y una fuente de grasas.
Si la formula nutritiva incluye una fuente de grasas, dicha fuente de grasas aporta de referencia desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 55 % de la energfa de la formula nutritiva; por ejemplo desde aproximadamente un 20 % hasta aproximadamente un 50 % de la energfa. Los lfpidos que completan la fuente de grasa pueden ser cualquier grasa adecuada o una mezcla de grasas. Las grasas vegetales son particularmente adecuadas; por ejemplo, el aceite de soja, aceite de palma, aceite de coco, aceite de cartamo, aceite de girasol, aceite de mafz, aceite de canola, lecitinas y similares. Las grasas animales tales como las grasas lacteas pueden tambien anadirse, si se desea.
Puede tambien anadirse una fuente de hidratos de carbono a la formula nutritiva. De preferencia, proporciona desde aproximadamente un 40 % hasta aproximadamente un 80 % de la energfa de la composicion nutritiva. Pueden emplearse cualesquiera hidratos de carbono adecuados, por ejemplo sucrosa, lactosa, glucosa, fructosa, solidos de jarabe de mafz, y maltodextrinas, y mezclas de los mismos. Si se desea, pueden tambien anadirse fibras dieteticas. Si se emplean dichas fibras, comprenden de preferencia hasta aproximadamente 5 % de la energfa de la formula nutritiva. La fibra dietetica puede ser de cualquier origen adecuado, incluyendo por ejemplo, la soja, guisantes, avena, pectina, goma guar, goma arabiga y fructooligosacaridos. Pueden incluirse vitaminas y minerales adecuados en la formula nutritiva en una cantidad para satisfacer las directrices apropiadas.
Si se desea, pueden incorporarse a la formula nutritiva, uno o mas emulsionantes de calidad alimenticia; por ejemplo los esteres del acido diacetil tartarico de mono y di-gliceridos, lecitina y mono y di-gliceridos. De manera similar, pueden incluirse sales y estabilizadores adecuados.
La formula nutritiva se administra de preferencia, entericamente; por ejemplo, en forma de un polvo, comprimido, capsula, un concentrado lfquido, un producto solido o una bebida lista para beber. Si se desea producir una formula nutritiva en polvo, la mezcla homogeneizada se transfiere a un aparato de secado adecuado tal como un secador por pulverizacion o un secador por congelacion y se convierte en un polvo.
En otra version, una composicion nutritiva comprende un cereal a base de leche juntamente con una formulacion prebiotica. De preferencia el cereal a base de leche es un cereal para ninos el cual actua como un soporte para la formulacion prebiotica.
En otra version, un producto alimenticio habitual puede enriquecerse por lo menos con un prebiotico. Por ejemplo, una leche fermentada, un yogur, un queso fresco, una leche cuajada, un artmulo de dulcena, por ejemplo un dulce o bebida dulce, una barra de un dulce, copos o barras de cereal para desayuno, bebidas, polvos de leche, productos a base de soja, productos sin leche fermentada o suplementos nutricionales para nutricion clmica. Entonces, la cantidad de la composicion anadida es de preferencia por lo menos aproximadamente 0,01 % en peso. Los porcentajes y partes estan expresados en peso a no ser que se indique otra cosa. Los ejemplos estan precedidos de una breve descripcion de las figuras.
Figura 1: Efecto de la adicion de 8 g de fructo-oligosacaridos (FOS) de cadena corta sobre cuentas viables de bifidobacterias en muestras fecales frescas de una residencia geriatrica. Los puntos del tiempo fueron, antes (2), durante (3), y despues (4), del penodo de 3 semanas de ingestion del FOS. (A) valores individuales. (B) graficas de cajetines. Los cajetines indican los percentiles 25th y 75th, las lmeas continuas dentro del cajetm indican los valores de la mediana, y los percentiles 5th y 95th de las formas t; el punto continuo indica un valor apartado. Figura 2: Efecto de los fructooligosacaridos (FOS) sobre las bifidobacterias en adultos y ancianos. Referencia 24 (Bouhnik Y et al. J Nutr 1999; 129:113) respuesta a la dosis de 2,5 a 20 g de FOSMa en adultos de 18-47 anos de edad; referencia 25 (Menne E et al. J Nutr 2000; 130:1197) respuesta a 8 g de FOS/dia en adultos de 20-50 anos de edad; referencia 26 (Gibson GR J Nutr 1999; 129:1438S) respuesta a 15 g de FOSMa en adultos jovenes; referencia 27 (Kruse HP et al. Brit J Nutr 1999; 82:375) respuesta a la inulina hasta 34 gMa en adultos de 26-53 anos; referencia 28 (Kleessen B et al. Am J Clin Nutr 1997; 65:1397) respuesta a 20 g de FOSMa en individuos ancianos estrenidos de 68-89 anos de edad; Estudio actual: respuesta a 8 g de FOSMa en individuos de una residencia de ancianos de 77-91 anos de edad.
Figura 3; Diferencias en la expresion de IL-6 ARNm en celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) de personas ancianas, suplementadas con FOS. La expresion de IL-6 ARNm en PBMC se midio mediante transcripcion inversa de la reaccion en cadena de la polimerasa (RT-PCR). La estimacion de los cambios cuantitativos se hizo escaneando la intensidad de las bandas empleando el programa NIH-image, y se calculo como ratio de la densidad de IL-6 ARNm y p-actin ARNm en tanto por ciento. Los puntos del tiempo fueron antes (2), durante (3) y despues (4) del penodo de 3 semanas de ingestion de FOS. (A) imagen representativa de los cambios individuales de geles pulverizados con bromuro de etidio. (B) estimacion cuantitativa de la expresion de IL-6 ARNm: los cambios en la IL-6 ARNm durante las ingestiones de FOS son significativamente diferentes de las ingestiones antes del FOS (p = 0,018).
Ejemplo 1: Efectos de los oligosacaridos sobre la flora fecal y el sistema inmunologico no-espedfico en personas ancianas
Materiales y metodos
DISENO DEL ESTUDIO
El estudio consistio en un estudio preensayo/postensayo de 19 pacientes ancianos de una residencia geriatrica (ver esquema del estudio).
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La medicion del peso corporal y la recogida de muestras de heces, sangre y orina se hizo en el punto de tiempo 1 (preensayo o al principio del penodo de lavado), 2 (antes de la ingesta del prebiotico), 3 (durante la ingesta del prebiotico), y 4 (despues del penodo de seguimiento).
Durante todo el estudio, se restringio la ingesta de productos lacteos fermentados y se limitaron los alimentos que contienen fructooligosacaridos (cebollas, puerros, rafces de achicoria).
INDIVIDUOS
Para el estudio, fueron reclutados diecinueve individuos ancianos de una residencia geriatrica. Los individuos que satisfadan uno o mas de los siguientes criterios fueron excluidos de participar en el estudio:
Tratamiento antibiotico en el mes anterior
Transtorno intestinal cronico
Regimen dietetico particular (es decir, vegetariano)
Diagnostico de cancer gastrointestinal
Presencia de flatulencia
Se obtuvo la aprobacion del comite etico de la institucion. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito, de todos los individuos. El estudio se efectuo en una residencia geriatrica local, Le Mont-Pelerin de Suiza.
ESTADO NUTRICIONAL
Al principio del estudio, se evaluo el estado nutricional mediante el ensayo Mini Nutritional Assessment ("Minidictamen nutricional") (MNA) en el cual se incluyen los siguientes apartados: medidas antropometricas (circunferencia de la pantorrilla y brazo, altura, peso y perdida de peso), dictamenes generales (estilo de vida, medicaciones, movilidad) cuestionarios dieteticos (numero de comidas, ingesta de fluidos y alimentos, autonoirna de alimentacion), y dictamenes subjetivos (autopercepcion de la salud y nutricion) [Guigoz, Y., et al. Nutr Rev 1996; 54: p59-p65]. MNA clasifico el estado nutricional de los ancianos empleando una escala de 30 puntos: MNA > 24 = bien nutridos, MNA 17 - 23,5 = con riesgo de desnutricion y MNA < 17 = desnutridos.
SUPLEMENTO PREBIOTICO
Se administraron ocho gramos de fructooligosacaridos (FOS) de cadena corta, por dfa, como sigue: se incorporaron dos veces por dfa 4 g de FOS en polvo (Actilight 950P, Beghin-Meiji industries, Neuilly-sur-Seine, Francia), en un plato a la vez que la comida, por las enfermeras. Para la estimacion de la complacencia, se registro por las enfermeras, el consumo diario de suplemento, sobre una hoja de registro diario.
INVESTIGACION MICROBIANA
Se contaron las poblaciones endogenas de Lactobacilos, Bacteroides, Enterobacteriaceas, Enterococos, Bifidobacterias y Clostridium perfringens.
Se recogieron muestras de heces los d^as 0, 21, 42 y 63 de cada individuo. Las muestras de heces se colocaron inmediatamente (dentro de 30 minutos) en un frasco anaerobico y se mantuvo a 4°C hasta efectuar el analisis (un maximo de 6 horas). Se efectuo una serie de diluciones de cien veces en solucion Ringer prerreducida conteniendo 0,5 % de cistema, de -2 a -8. Se inocularon capsulas de Petri de varios medios y se incubaron durante 48 horas a 37°C en atmosfera anaerobica empleando Anaerocult A (Merck, Darmstadt, Alemania), excepto para Enterococci y Enterobacteriacea incubados durante 24 horas a 37°C en atmosfera aerobica. Las bacterias fueron detectadas en medios selectivos o semi-selectivos, como sigue: Enterobacteriacea en medio Drigalski (Sanofi Diagnostics Pasteur, Francia), Bifidobacteria en Eugon Tomato (Waldsworth Anaerobic Bacteriology Manual, V. Suter, D. Citron y S.Finegold, Tercera Edicion), Lactobacilli en MRS (Difco, MI. USA) con antibioticos (fosfomicina (79,5 mg/litro) sulfametoxazol (0,93 mg/litro) trimetoprima (5 mg/litro)), Clostridium perfringens sobre agar NN (Lowbury y Lilly, 1995), Bacteroides sobre medio Schaedler Neo-Vanco (BioMerieux, Marcy-l'Etoile, Francia), y Enterococci sobre agar de Azida (Difco).
Despues de la incubacion, se contaron las colonias y a continuacion se identificaron en caso necesario. Las cepas de Lactobacilli y Bifidobacteria se identificaron con un microscopio y bioqmmicamente empleando el sistema API gallery (BioMerieux), API 50 CHL gallery para lactobacilli, y API ID 32a gallery para Bifidobacteria respectivamente. Los contajes bacterianos se expresaron como el logi0 de las unidades formadoras de colonias (CFUs) por gramo de muestra fecal fresca, con un lfmite de deteccion de 3,30 cfu/g.
pH FECAL
Se midio el pH fecal inmediatamente despues de la defecacion, por la enfermera, en tres diferentes puntos de las heces crudas con un microelectrodo (Orion). Se calculo el pH medio para cada uno de los puntos del tiempo.
MUESTREO DE LA SANGRE
Se extrajeron muestras de sangre en ayunas antes del principio del estudio (4 ml) y en los dfas 0, 21, 42 y 63 (23 ml), de cada individuo. La sangre se extrajo por la manana (antes de las 10.00) despues de una noche en ayunas. Las muestras se recogieron en tubos "vacutainer". Se recogieron 13 ml en un tubo heparinizado y 10 ml se dejaron coagular a temperatura ambiente durante 30-60 minutos. Muestras de suero se guardaron congeladas a -70°C hasta el analisis. La sangre heparinizada se empleo para los parametros inmunologicos funcionales (fagocitosis, ver mas adelante) y hematologfa.
ANALISIS INMUNOLOGICO
Se analizaron las poblaciones de celulas mononucleares de la sangre periferica y su actividad fagocftica, en muestras frescas de sangre heparinizada empleando Simulset y Pagotest (Becton Dickinson, Basilea, Suiza).
Analisis de la expresion de interleucina-6 ARNm mediante PCR. El analisis de la expresion del ARNm en las celulas mononucleares de la sangre periferica se evaluo mediante PCR, de acuerdo con el metodo descrito por Delneste, Y., et al., (Nutr Rev 1998; 56; P93-P98). Las secuencias de los cebadores fueron:
5'-CTGCAGGAACTGGATCAGGACTTTTGTACT-3' y
5'-GCCTTCGGTCCAGTTGCCTTCTCCCTGGGG-3' para la interleucina-6 (IL-6) y 5'CGTTTCCCGCTCGGCCGTGGTGGTGAAGC-3' y
5'-GGCGACGAGGCCCAGAGCAAGAGAGGCATC-3' para la p-actina.
MEDICIONES BIOQUfMICAS
Se analizaron las concentraciones de albumina del suero, transtiretina (prealbumina), protema C-reactiva y acido a1 -glicoprotema, mediante inmuno-nefelometna con un nefelometro Behring (metodos y reactivos de Behring, Margburg, Alemania). Las concentraciones de suero folato y vitamina B12 (cobalamina) se analizaron mediante un radioinmunoensayo (Dual Count, Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, California, USA).
ANALISIS ESTADfSTICO
Una muestra del test t o del test Wilcoxon signed-rank ("de rango senalado") fueron computadas sobre las diferencias medias para evaluar la significancia estadfstica al nivel 0,05 % para la hipotesis principal: ^Existe un efecto de los prebioticos sobre los diferentes parametros medidos?. Se computo ademas, un test t de una muestra sobre las diferencias medias para evaluar la significancia estadfstica al nivel 0,025 % (correccion por la perdida del grado de libertad) para las dos preguntas en relacion con el diseno del estudio, el cual inclma los penodos previos y posteriores al test. ^Existe un efecto de interrupcion de la leche fermentada (= penodo de lavado) sobre los diferentes parametros medidos? ^Existe un efecto de interrupcion de los prebioticos (= penodo de seguimiento) sobre los diferentes parametros medidos? Todos los analisis estadfsticos se efectuaron empleando el programa de software estadfstico NCSS 6.0.22.
Resultados
INDIVIDUOS
Los 19 individuos, 4 hombres y 15 mujeres, teman una edad media de 85 ± 6,0 anos (77 - 97 anos de edad). Las mujeres fueron significativamente de menor peso que los hombres. Las caractensticas de los individuos al principio del estudio vienen dadas en la tabla 1:
Tabla 1: Caractensticas de los individuos
Figure imgf000007_0001
Solamente un individuo resulto desnutrido, las 7 mujeres al borde de la desnutricion estuvieron en el intervalo superior de puntuacion 21,5 - 23, y la puntuacion MNA media fue en el intervalo de bien nutridos: 24,6 ± 3,0 puntos. La albumina de suero (intervalo normal 35 - 55 g/litro) y la transtiretina (prealbumina: intervalo normal 0,16 - 0,40) estuvieron en el intervalo normal mas bajo, mientras que las protemas de fase aguda, a1-acido glicoprotema (intervalo normal 0,5 - 1,3) y protema C-reactiva (valores normales < 10 mg/litro y valores anormales para ancianos > 20 mg/litro) indicaron ninguna presencia de un proceso inflamatorio, excepto para 2 hombres (elevados niveles de protema C-reactiva) y 2 mujeres (bajos niveles de albumina con transtiretina normal y protema C-reactiva dudosa). Estos resultados sugieren un grupo de ancianos que estaban todavfa bien nutridos pero mas bien de fragil salud. ANALISIS BACTERIOLOGICO Y pH FECAL
Fueron aumentados los contajes bacterianos de bifidobacterias a una media de 2,8 ± 0,57 log10 CFU durante las 3 semanas de suplementacion con FOS (p < 0,001), pero las cuentas de Bacteroides fueron tambien aumentadas (p < 0,032) (ver tablas 2a & 2b y figura 1).
T l 2 : Ef l mini r i n F r l fl r f l l H
Figure imgf000008_0001
Los contajes bacterianos para Enterobacteriaceae, Enterococci y lactobacilli, no resultaron significativamente afectados por la supresion de los productos de leche fermentada y/o la ingestion de fructooligosacaridos (FOS). En cambio, para las bifidobacterias el efecto parece ser una respuesta espedfica a la ingestion de FOS, de manera que los contajes de bifidobacterias resultaron aumentados principalmente para individuos que mostraron un logio CFU inferior a 7, antes de empezar con el FOS. La supresion del suplemento de FOS disminuye significativamente las cuentas de las bifidobacterias a 1,1 ± 0,39 logio CFU, pero no al nivel de partida (tablas 2a & 2b y figura 1). En la figura 2 los cambios en bifidobacterias obtenidos en este estudio se comparan con los estudios previos, dando por resultado que los ancianos son por lo menos tan sensibles al efecto del FOS como los adultos mas jovenes. Ni la supresion de los productos de leche fermentada ni la ingestion de FOS cambio el pH de las heces (tabla 2a).
INMUNIDAD NO-ESPECIFICA
La ingestion de FOS dio como resultado un significativo aumento del porcentaje de linfocitos T perifericos asf como de los subconjuntos de linfocitos, celulas T, CD4+, CD8+ (tablas 3a & 3b). El numero total de celulas sangumeas blancas, linfocitos T activados y las celulas asesinas normales (NK) no resultaron afectadas por la ingestion de FOS (tablas 3a & 3b).
Figure imgf000008_0002
Tabla 3b-c-d: Cambios en los parametros inmunologicos perifericos
Los datos indicados son la diferencia media ± error estandar de la media (sem) despues de cada penodo de 3 semanas
Figure imgf000008_0003
Linfocitos B % 0,3 0,44 0,562 Celulas CD 4+ % 5,7 1,34 <0,001 Celulas CD 8+ % 5,0 0,99 <0,001 Linfocitos T activados % -0 ,1 1,00 0,918 Celulas NK % 2,9 1,48 0,066 n = 13 - 19 unidades sin FOS (penodo de segu imiento)
Media A4 ± sem valor p5 Celulas sangumeas # 10-3 0,495 0,362 0,326 blancas
Linfocitos T % -1,8 1,42 0,225 Linfocitos B % -0,4 0,46 0,434 Celulas CD 4+ % -2,3 1,38 0,111 Celulas CD 8+ % -1,4 1,14 0,227 Linfocitos T activados % -3,0 0,93 0,005 Celulas NK % -3,6 1,40 0,020
1FOS = 4 g/dos veces al dfa, 2 Efecto de la interrupcion de los productos de leche fermentada = cambio medio entre la muestra del test previo y el principio del suplemento prebiotico (penodo de 3 semanas de lavado), 3 Efecto del suplemento de FOS (4 g/dos veces al dfa) = cambio medio entre el principio del suplemento prebiotico y el final de la suplementacion (penodo de 3 semanas de ingesta del prebiotico), 4 Efecto de la interrupcion del suplemento de fOs = cambio medio entre el final de la suplementacion prebiotica y el final del estudio (penodo de 3 semanas de seguimiento), 5 una muestra del test t sobre las diferencias medias.________________________ La actividad fagocitaria de los granulocitos y monocitos disminuyo significativamente por la ingestion de FOS: La actividad fagocitaria expresada como la mediana de la intensidad fluorescente cambio para los granulocitos, de 130 ± 10 a 52 ± 2 (p < 0,001), y para los monocitos, de 75 ± 5 a 26 ± 2 (p< 0,001).
Esta posible disminucion del proceso inflamatorio viene tambien sugerida por la significativa disminucion de los niveles de interleucina-6 ARNm en las celulas mononucleares de la sangre periferica despues de la ingestion de FOS (figura 3).
ESTATUS DE LA VITAMINA B12 Y DEL FOLATO
Ni los niveles de vitamina B12 ni los de folato en suero se vieron influenciados por el suplemento de FOS. La vitamina B12 en suero fue de 271 ± 143 ng/litro antes de la ingestion del suplemento y de 289 ± 160 ng/litro durante la ingestion del suplemento. Tres individuos, sin embargo, fueron deficientes en vitamina B12. Dos individuos volvieron al estatus normal durante el estudio mientras que el otro permanecio deficiente durante el estudio. Los niveles de folato en suero fueron de 5,9 ± 2,0 |ig/litro antes de la ingesta del suplemento y de 5,7 ± 1,9 |ig/litro durante la ingesta de suplemento.
Nuestros resultados respaldaron con fuerza los efectos bifidogenicos de los fructooligosacaridos en personas ancianas con un aumento de log 2 en las cuentas de bifidobacterias dado que nuestros individuos ancianos fragiles mostraron bajos contajes al principio del estudio. Se sugiere que la disminucion del proceso inflamatorio se debe a la disminucion de la expresion de IL-6 ARNm en los monocitos de la sangre periferica.
En efecto, el presente estudio confirma el efecto positivo del suplemento con FOS sobre las bifidobacterias observado en adultos y ancianos (figura 2), lo cual indica que los ancianos responden a la ingesta del prebiotico (FOS) mediante un aumento de bifidobacterias al igual que los adultos mas jovenes o incluso mejor si los contajes de bifidobacterias es bajo. Otros 8 g de FOS o menos, parece que son suficientes para lograr un efecto maximo sobre los contajes de bifidobacterias. Mientras que de los diferentes estudios parece estar presente una respuesta a la dosis, estudios sencillos indican que por encima de un umbral de 4-5 g/dfa, se obtiene una repuesta maxima y el aumento de bifidobacterias parece ser mas dependiente del numero inicial (figuras 1 y 2). A menudo, el FOS anadido a la dieta aumenta los niveles de bifidobacterias a expensas de bacterias potencialmente perjudiciales, principalmente clostridia y Bacteroides. Pero nosotros hemos observado un aumento significativo en Bacteroides a traves del estudio (tablas 2a & 2b).
Hemos observado un importante descenso de la actividad fagocitaria. Este descenso de la actividad fagocitaria puede ser un reflejo de la disminuida activacion de macrofagos unida a una posible reduccion de las bacterias patogenicas, sugiriendo asf una disminucion de la inflamacion debido a la carga mas pequena de endotoxinas. Sorprendentemente, sin embargo, este posible descenso del proceso inflamatorio se sugiere por el descenso de los niveles de interleucina-6 ARNm en las celulas mononucleares de la sangre periferica (figuras 3).
Ejemplo preparativo 2: Mezcla prebiotica
Se preparo una mezcla prebiotica, mezclando o combinando fructooligosacaridos con inulina en las proporciones en peso de aproximadamente 70 % de fructooligosacaridos con aproximadamente el 30 % de inulina. La mezcla prebiotica resultante puede ser anadida o mezclada con cualquier soporte adecuado por ejemplo, una leche fermentada, un yogur, un queso fresco, una leche cuajada, una barra de un dulce, copos o barras de cereal para desayuno, una bebida, polvo de leche, un producto a base de soja, un producto de leche no fermentada o un suplemento nutritivo para la nutricion clmica.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Empleo de por lo menos un prebiotico en la elaboracion de un medicamento para la disminucion de un proceso inflamatorio en un humano anciano, en donde el medicamento disminuye la expresion del ARNm de la interleucina-6 en monocitos de la sangre periferica.
2. El empleo, de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el prebiotico comprende un oligosacarido obtenido a base de glucosa, galactosa, xilosa, maltosa, sucrosa, lactosa, almidon, xilano, hemicelulosa, inulina, goma o una mezcla de los mismos.
3. El empleo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el prebiotico comprende un fructooligosacarido, o una mezcla de fructooligosacarido e inulina.
4. El empleo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el prebiotico comprende en peso, del 60 % al 80 % de fructooligosacarido y del 20 % al 40 % de inulina.
5. El empleo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el prebiotico se anade a una mezcla con un probiotico, particularmente el Bifidobacterium bifidum o Streptococcus thermophilus.
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