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Die
vorliegende Erfindung betrifft einen verbesserten Behälter zur
Verwendung in Dosierinhalatoren (MDIs), insbesondere betrifft sie
einen Behälter, der
unter Druck stehende Formulierungen pharmazeutischer Substanzen
in Treibmitteln, beispielsweise Treibmittel vom Typ der Fluorwasserstoffalkane enthalten
und abgeben kann.
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Dosierinhalatoren
sind ein weitverbreitet verwendetes System zur Abgabe pharmazeutischer Substanzen
an die Lunge und die oberen Atemwege. Als solche haben sie sich
als ein Abgabesystem für Pharmazeutika
zur Behandlung von Atemleiden, wie Asthma und chronische Bronchitis
(COPD) etabliert.
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Dosierinhalatoren
umfassen typischerweise einen Behälter, der mit einem Ventil,
wie einem Dosierventil, das in eine geeignete, zur Kanalisierung
fähige
Vorrichtung eingepaßt
ist, um die Inhalation zu erlauben, ausgestattet ist. Geeignete
zur Kanalisierung befähigte
Vorrichtungen umfassen beispielsweise einen Sprühkopf und einen zylindrischen
oder konusartigen Durchlaß,
durch den das Arzneimittel aus dem befüllten Behälter über das Dosierventil zur Nase
oder Mund eines Patienten abgegeben werden kann, z.B. ein Sprüh-Mundstück. In einer
typischen Anordnung sitzt die Ventilspindel in einem Düsenblock,
der eine Austrittsöffnung
hat, die zu einer Expansionskammer führt; die Expansionskammer hat eine
Austrittsöffnung,
welche sich in das Mundstück erstreckt.
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Dosierinhalatoren
arbeiten durch Abgabe eines abgemessenen Volumens der Formulierung
mittels des Dosierventils aus einem Vorrat der Formulierung, die
innerhalb des Behälters
enthalten ist, die im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung einer Substanz
in einem verflüssigten
Treibgas besteht. In der Vergangenheit waren die bevorzugten Treibmittel CFCs,
wie P11, P12 und 114. Jedoch wurden infolge der Entdeckung, daß CFCs in
der Lage sind, die Atmosphäre
zu vermindern, alternative Treibmittel entwickelt. Die gegenwärtig am
meisten favorisierten alternativen Treibmittel sind Fluorwasserstoffalkane, speziell
1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan
(HFA227).
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Die
Medizinerschaft war über
viele Jahre bis jetzt mit dem Vorgang der Formulierung alter und neuer
Arzneimittel in alternativen Treibmitteln befaßt. Es ist jetzt allgemein
anerkannt, daß wegen
bestimmter chemischer und physikalischer Unterschiede zwischen den
alten und neuen Treibmitteln bestimmte andere Veränderungen
am MDI-System für
empfehlenswert gehalten werden. Beispielsweise sind die Tenside,
die früher
allgemein als Dispergiermittel in auf CFC-Formulierungen basierenden
Suspensionen verwendet wurden, nicht wirksam, da sie unzulänglich in
Fluorwasserstoffalkanen ohne Zugabe eines Kosolvens zu der Formulierung
löslich
sind. Es wurden Anstrengungen unternommen, um neuartige Tenside,
die in Fluorwasserstoffalkanen löslich
sind, zu entwickeln (siehe z.B. WO 96/09816 der Glaxo Inc.). Es
wurde auch ein System entwickelt, in dem das Tensid insgesamt weggelassen
wurde, (siehe z.B. Wo 93/11743 der Glaxo-Gruppe).
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Bestimmte
Suspensionsformulierungen pharmazeutischer Produkte in Fluorwasserstoffalkanen
haben eine Neigung gezeigt, zu Wirkstoffverlusten aufgrund der Absonderung
von Wirksubstanzen an den Behälterwandungen
zu führen.
Auch kann die Möglichkeit
einer Wechselwirkung zwischen der Formulierung und den Behälterwandungen
nicht vollkommen ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund wurden
Behälterbeschichtungen
entwickelt, z.B. Beschichtungen aus einem Fluorkohlenstoff-Polymer,
gegebenenfalls in Verbindung mit einem Nicht-Fluorkohlenstoff-Polymer
(siehe z.B. WO 96/32151 der Glaxo Wellcome Inc.). Beschichtungen aus
Epoxy-Phenol-Harzen werden in WO/30608 (Chiesi) beschrieben. WO
00/78286 (3M) beschreibt Beschichtungen, die einen dünnen Glasfilm
einschließen.
Verfahren, die zur Anwendung und Aushärtung derartiger Beschichtungen
angewandt wurden, die die Verwendung erhöhter Temperatur enthielten,
kann eine Verformung herkömmlicher
Aluminiumbehälter
verursachen. Dementsprechend wurden Aluminiumbehälter mit bestimmten Festigkeitseigenschaften,
wie dickeren Wänden
und einer Basis in Ellipsenform entwickelt; gleichwohl sind diese
relativ teuer in der Herstellung.
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US 6,131,566 (Glaxo Wellcome
Inc.) offenbart, daß verstärkte MDI-Behälter in
der Lage sind, besonders belastungsstarken Beschichtungs- und Versiegelungsbedingungen
zu widerstehen. Solche verstärkt
ausgestalteten Behälter
können
aus verstärktem
Aluminium oder einer Aluminiumlegierung hergestellt werden. Sie
können
auch Seitenwandungen und eine Basis verstärkter Dicke haben oder sie umfassen
eine Basis, die substantiell Ellipsenform hat.
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Edelstahl
ist als ein alternatives widerstandsfähiges Material zur Herstellung
von Behältern
bekannt; jedoch wurden erhebliche Längen zur Vermeidung von Korrosion,
wie beispielsweise in WO 00/73170 (Boehringer Ingelheim) beschrieben,
herangezogen, und die Verwendung spezieller Legierungen ist ebenso
teuer.
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DE 195 02 992 (Brain Power
Consulting GmbH) beschreibt einen Container, z.B. einen Aerosolbehälter, der
aus Streifen eines flachen Materials hergestellt ist, die den hohlen
Innenraum des Behälters
auf der Innenseite umgeben und so gewickelt sind, daß sie in
einem Überlappungsbereich,
der wenigstens mit einem Umfang der substantiell zylindrischen Außenfläche korrespondiert, überlappen.
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Wir
haben jetzt einen Behälter
erfunden, der zur Verwendung für
Dosierinhalatoren geeignet ist, der eine Anzahl von Nachteilen von
Behältern
des Standes der Technik vermeidet oder substantiell mildert.
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Daher
stellen wir entsprechend der Erfindung einen Behälter zur Verfügung, der
zur Verwendung in Dosierinhalatoren geeignet und mit einem Dosierventil
ausgestattet ist, dadurch gekennzeichnet, daß seine Wandungen durch Tiefziehen
eines Laminats gebildet werden, das Stahl umfaßt, der zwischen zwei Aluminiumschichten
liegend mit diesen verbunden ist und gegebenenfalls die innenseitigen oder
die außenseitigen
Aluminiumwandungen mit einer oder mehreren Überzugsschichten ausgestattet sind.
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Derartige
Behälter
sind vorteilhaft, indem das Laminat in der Lage ist, eine gleichwertige
oder größere Festigkeit
als dicker gewandete Aluminiumbehälter zu angemessenen Kosten
zu Verfügung
zu stellen. Weiterhin können
Probleme, die mit einer möglichen
Wechselwirkung zwischen den Metall und den Inhalten des Behälters oder
der Atmosphäre
verbunden sind, vermieden werden. Es ist selbstverständlich,
daß mit
Laminat, soweit in dieser Beschreibung verwendet, ein Material gemeint
ist, das zwei oder mehrere Schichten umfaßt, von denen jede einen Beitrag
zur strukturellen Unversehrtheit des Behälters leistet, wenn sie miteinander
verbunden werden.
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Das
Laminat kann gegebenenfalls eine oder mehrere andere Schichten,
wie die folgenden, einschließen:
- i) eine Klebeschicht, z.B. eine Klebstoffschicht
wie Epoxyharz, einen Schmelzklebstoff oder Cyanoacrylat;
- ii) eine Schicht, z.B. eines Metalloxids, das verwendet werden
kann, um eine Adhäsion
zwischen anderen Schichten, wie zwischen der Metallschicht und der
Verstärkungsschicht
zu bewirken oder zu verbessern;
- iii) eine Überzugsschicht,
z.B. teilweise oder insgesamt auf die Innen- und/oder Außenseite
des Laminats aufgebracht, um zu einem oder mehreren der folgenden
Zwecke zu dienen:
- a) Verminderung der Wechselwirkung einer Laminatschicht mit
der Atmosphäre
(z.B. im Fall, daß die Überzugsschicht,
auf die äußere Oberfläche aufgebracht
ist);
- b) Verminderung der Wechselwirkung einer Laminatschicht mit
den Inhalten des Behälters
(z.B. im Fall, daß die Überzugsschicht
auf die innere Oberfläche
aufgebracht ist);
- c) Verminderung der Ablagerung einzelner Inhaltsstoffe des Behälters auf
einer Laminatschicht (z.B. im Fall der Überzugsschicht, daß sie auf
die innere Oberfläche
aufgebracht ist).
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Die
obigen wahlweise eingesetzten Schichten können mehr als eine Funktion
erfüllen,
z.B. können
Klebstoffe auch Streß am
Klebepunkt verteilen und/oder der Feuchtigkeit und/oder Korrosion
widerstehen. In gleicher Weise kann die Oxidschicht gegenüber Korrosion
resistent sein. Alternativ kann eine Überzugsschicht, die auf die
innere Oberfläche aufgebracht
ist, die Wechselwirkung zwischen der Laminatschicht und den Inhalten
des Behälters
vermindern und ebenso die Ablagerung einzelner Inhaltsstoffe des
Behältnisses
auf die innere Oberfläche
des Laminats vermindern.
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In
einer besonders bevorzugten Ausführung der
Erfindung wird die Wandung des Behälters aus einem Laminat gebildet,
das eine Stahlschicht umfaßt,
die zwischen zwei Aluminiumschichten liegend, mit diesen verbunden
ist (d.h. es ist ein Laminat aus einer Schicht aus Stahl und zwei
Schichten aus Aluminium). Gegebenenfalls werden die internen und/oder
externen Aluminiumwandungen mit einer oder mehreren Überzugsschichten
zur Verfügung
gestellt. Vorzugsweise wird die interne Wandung des Behälters mit
beispielsweise einem Fluorkohlenstoff-Polymerüberzug wie PTFE oder FEP beschichtet;
oder mit einem Gemisch aus einem Fluorkohlenstoff-Polymer mit einem
Nicht-Fluorkohlenstoff-Polymer, wie PTFE oder FEP und Polyethersulfon;
oder mit einem Epoxy-Phenol-Harz.
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Der
erfindungsgemäß zu verwendende
Stahl wird im allgemeinen aus einer eisenhaltigen Legierung mit
mehr als 50 % Eisen und einem oder mehreren des folgenden bestehen:
0,1 bis 10 Gew.% Kohlenstoff (C), 0 bis 10 Gew.% Mangan (Mn), 0
bis 10 Gew.% Kupfer (Cu), 0 bis 10 Gew.% Silicon (Si), 0 bis 50
Gew.% Nickel (Ni), 0 bis 10 % Vanadium (V), 0 bis 10 Gew.% Niob
(Nb), 0 bis 10 Gew.% Aluminium (Al), 0 bis 10 Gew.% Molybdän (Mo),
0 bis 50 Gew.% Chrom (Cr), 0 bis 5 Gew.% Phosphor (P), 0 bis 5 Gew.%
Schwefel (S), 0 bis 30 Gew.% Wolfram (W), 0 bis 20 Gew.% Cobalt
(Co), 0 bis 10 Gew.% Columbium (Cb), 0 bis 10 Gew.% Sauerstoff (O),
0 bis 10 Gew.% Stickstoff (N), welche, soweit gewünscht, zur
Verbesserung der Stahleigenschaften verwendet werden können.
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Edelstahl
ist eine eisenhaltige Legierung, wie oben definiert, die wenigstens
12 % Chrom enthält.
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Wo
der Stahl zwischen zwei Metallschichten liegend mit diesen verbunden
ist, wird der verwendete Stahl vorzugsweise Weichstahl sein, der
eine eisenhaltige Legierung ist, wie oben definiert, die bis zu 2
% Kohlenstoff enthält.
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Die
vollständige
Dicke des Laminats im Endprodukt liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0,2-2,5
mm, insbesondere 0,2-2,0 mm. Wenn das Laminat eine erste Schicht
umfaßt,
die Metall ist, und eine Verstärkungsschicht,
die Metall ist, ist die Dicke einer jeden Schicht unabhängig im
Bereich von 0,1 bis 1,0 mm. Wenn das Laminat ein Laminat aus einer Schicht
aus Stahl und einer Schicht aus Aluminium oder Edelstahl ist, ist
die Dicke der Schicht vorzugsweise im Bereich von 0,1-1,0 mm. Wenn
das Laminat ein Laminat aus einer Schicht aus Stahl und zwei Schichten
aus Aluminium (oder einer Schicht aus Aluminium und einer Schicht
aus Edelstahl) ist, ist die Dicke der Lagen vorzugsweise im Bereich
von 0,1 bis 1,0 mm. Wenn das Laminat eine aus Plastikmaterial ausgewählte Verstärkungsschicht
umfaßt,
wird vorzugsweise die Dicke dieser Schicht im Bereich zwischen 0,2
bis 2,0 mm, speziell zwischen 0,8 bis 1,5 mm sein. Die Dicke des
Laminats oder der daraus bestehenden Lagen, kann leicht im Hinblick
auf das Startmaterial reduziert werden, wenn es in den Behälter eingezogen
wird. Wie oben erwähnt,
können die
Laminate unter Verwendung eines Klebstoffes, z.B. ein Epoxyharz
mit einem Molekulargewicht im Bereich von 5000 bis 30 000 (für weitere
Details, siehe
EP 0 612 608 )
verwendet werden. Der Klebstoff wird gewöhnlicherweise ein Aushärten, z.B.
durch Erhitzen, erfordern. Haftkleber (PSA) können auch als Mittel zum Miteinanderverbinden
der Komponentenschicht verwendet werden. Der PSA kann durch Erhitzen
nach Zusammensetzen des Laminats aktiviert werden und unter Verwendung
von Druckkaschierwalzen verarbeitet werden (für weitere Details, siehe USP
3970496). Dieses Verfahren ist insbesondere angebracht, wenn das
Laminat aus wenigstens zwei Schichten zusammengesetzt ist, die aus
Metall bestehen, z.B. worin das Laminat eine Schicht aus Aluminium
oder Edelstahl und eine Schicht aus Stahl oder ein Sandwich, wie
oben beschrieben, umfaßt.
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Alternative
Verfahren zur Herstellung von Laminaten schließen ein: Oberflächenaktivierung
einiger oder aller Schichtkomponenten, z.B. Verwenden von Materialien,
die, wenn sie einer mechanischen Kraft wie Druckwalzen mit erhabenen
Teilen unterworfen werden, einige Moleküle/Atome der beiden Materialien
migrieren und diese Materialien miteinander verbinden, alternativ
kann die Migration einiger Moleküle/Atome
der beiden Materialien durch Erhitzen gefördert werden; elektrolytisches
Beschichten, z.B. Elektroplattieren mit Zinn (für weitere Details, siehe USP
5,298,149); oder Aufdampfen.
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Behälter können aus
Laminaten durch Heiß- und/oder
Kaltziehen hergestellt werden. Zur weiteren Information zu diesen
Verfahren, siehe Materials Science and Engineerung – an introduction
by William D. Callister, Jr. (2. Auflage), veröffentlicht von Wiley.
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Wie
oben erwähnt,
können
Behälter
auf ihrer inneren Oberfläche
mit einem Polymer beschichtet werden, z.B. ein Fluorkohlenstoff-Polymer,
gegebenenfalls in Verbindung mit einem Nicht-Fluorkohlenstoff-Polymer,
wie in WO 96/32151 beschrieben.
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Geeignete
Fluorpolymere schließen
ein: Polytetrafluorethylen (PTFE), Ethylentetrafluorethylen (ETFE),
Polyvinylidenfluorid (PVDF), Perfluoralkoxyalkan (PFA), Polyvinylfluorid
(PVF), Polychlortrifluorethylen (PCTFE) und fluoriertes Ethylenpropylen (FEP).
Fluorkohlenstoff-Polymere werden unter den Warenzeichen Teflon®,
Tefzel®,
Halar® und
Hostaflon®,
Polyflon® und
Neoflon® vermarktet.
Polymersorten schließen
ein: FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-Polyamidimid
DuPont 856P23485, FEP-Pulver DuPont 532 und PFA Hoechst 6900n.
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Fluorierte
Polymere, die ein relativ hohes Verhältnis von Fluor zu Kohlenstoff,
wie Perfluorkohlenstoff-Polymere, z.B. PTFE, PFA und FEP haben, werden
bevorzugt. Geeignete Copolymere umfassen von 1 bis 99 Gew.%, vorzugsweise
von 5 bis 95 Gew.% fluoriertes Polymer. Geeignete Copolymere schließen Copolymere
von Tetrafluorethylen (TFE) mit PFA, TFE mit Hexafluorpropylen (HFP)
(erhältlich als
FEP 6107 und FEP 100 von DYNEON), VDF mit HFP (kommerziell erhältlich als
Viton A), TFE mit Perfluor(propylvinylether) (erhältlich als
PFA 6515N von DYNEON), ein Gemisch aus TFE, Hexafluorpropylen und
Vinylidenfluorid (kommerziell als THV 2000G von DYNEON erhältlich),
HOSTFORM X326TM Hoechst), das ein 5 % PTFE/Acetal-Gemisch ist,
HOSTAFORM C9021TF, das ein 20 % PTFE/Acetal-Gemisch ist, PTFE/PBT-Gemische
(zum Beispiel LNP WL4040) und PTFE/PBT/Silicon-Gemische (zum Beispiel
LNP WL4540).
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Das
fluorierte Polymer kann mit nicht-fluorierten Polymeren, wie Polyamiden,
Polyimiden, Polyamidimiden, Polyethersulfonen, Polyphenylensulfiden
und Amin-Formaldehyd-Schmelzharzen gemischt sein. Diese zugegebenen
Polymere verbessern die Adhäsion
an den Behälterwandungen,
speziell im Fall von Behältern,
die mit Aluminium ausgekleidet sind. Bevorzugte Polymergemische
schließen PTFE/FEP/Polyamidimid,
PTFE/Polyethylensulfon und FEP/Benzoguanamin-Gemische ein.
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Das
bevorzugte Polymer ist ein Gemisch aus Polyethersulfon (PES) und
Polytetrafluorethylen (PTFE). Ein anderes bevorzugtes Polymer zur
Beschichtung ist reines FEP (fluoriertes Ethylenpropylen). Ein anderes
bevorzugtes Polymer zur Beschichtung ist reines PFA.
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Behälter können mit
Mitteln, die auf dem Gebiet der Metallbeschichtung bekannt sind,
beschichtet werden. Beispielsweise kann ein Metall, wie Aluminium
oder Edelstahl als Rolle vorbeschichtet werden und bevor es in Behältergröße ausgestanzt
oder gewalzt wird ausgehärtet
werden. Alternativ können die
vorgeformten Behälter
innenseitig mit Formulierungen des Beschichtungspolymers besprüht werden
und anschließend
ausgehärtet
werden. Die vorgeformten Behälter
können
auch in die zur Beschichtung vorgesehene Polymerformulierung eingetaucht werden
und ausgehärtet
werden, so daß sie
innenseitig und außenseitig
beschichtet werden. Das Polymer kann auch in situ auf den Behälterwandungen gebildet
werden, indem Plasmapolymerisation des Fluorkohlenstoff-Monomers
verwendet wird. Die geeignete Aushärtungstemperatur ist abhängig vom
zur Beschichtung ausgewählten
Polymer und dem verwendeten Beschichtungsverfahren. Jedoch werden typischerweise
zum Rollenbeschichten und Sprühbeschichten
Temperaturen erheblich oberhalb des Schmelzpunktes des Polymers,
erforderlich, z.B. ungefähr
50°C oberhalb
des Schmelzpunktes, für
bis zu 20 Minuten. Für
die genannten bevorzugten und besonders bevorzugten Polymere sind
die Aushärtungstemperaturen
im Bereich von ca. 300 bis 400°C,
z.B. ca. 350 bis 380°C
geeignet.
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Alternative
Beschichtungen schließen
ein: Epoxyharz, Pehnolharz, Phenoxyharz, Epoxyphenolharz, Epoxyphenolnovolak,
erhalten durch Glycidylierung von Phenolformaldehyd-Kondensationsprodukten
(Novolak), und Epoxycresolnovolak, erhalten durch Glycidylierung
aus O-Cresolformaldehyd-Kondensationsprodukten
(o-Cresolnovolak), siehe WO 00/30608.
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Andere
geeignete Beschichtungen umfassen lineare nicht-kreuzvernetzte fluorierte
Polymere. In einem Aspekt umfaßt
das Beschichtungsmaterial eine funktionelle Gruppierung, die in
der Lage ist, die Verbindung auf deren Oberfläche zu verankern. Als ein erstes
Beispiel kann die Verbindung ein Organophosphat, wie ein Phosphat,
das auf einem Perfluorether-Derivat basiert ist, sein.
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Typischerweise
ist die Verbindung ein Phosphorsäureester.
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In
einer ersten solchen Ausführungsform
hat die Grenzoberfläche
eine Verbindung, die darauf verteilt ist und die allgemeine Formel
(I): R1-(OC3F6)x-(OCF2)y-R2 (I)worin R1 eine Fluoralkyl-funktionelle Gruppe umfaßt;
x
und y sind derart, daß das
Molekulargewicht der Verbindung im Bereich von 350 bis 1000 ist;
und
R2 umfaßt eine funktionelle Phosphorester-Gruppe.
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In
einer zweiten derartigen Ausführungsform hat
die Grenzoberfläche
eine Verbindung, die darauf verteilt ist und die allgemeine Formel
(II): R3-(CH2)y-CF2O-(C2F4O)x-(CF2O)yCF2-(CH2)w-R3 (II)worin R3 -(OCH2-CH2)z-OPO(OH)2 umfaßt;
x,
y und z sind derart, daß das
Molekulargewicht der Verbindung im Bereich von 900 bis 2100 ist,
und v und w unabhängig
1 oder 2 sind.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
sind v und w beide 1. In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform
sind v und w beide 2.
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Alternativ
können
in einer zweiten Ausführungsform
die Verbindungen ein Organosilan-Derivat, wie ein Silan-Derivat
eines Perfluorpolyoxyalkans sein, z.B. ein Silan-Derivat eines Perfluorpolyoxyalkans,
das ein Molekulargewicht im Bereich von 1600 bis 1750 hat. Beispiele
schließen
Perfluorpolyoxyalkane ein, die funktionale Gruppen des Typs -CONR4R5 aufweisen, worin
R4 und R5 unabhängig sein
können
ausgewählt
aus Wasserstoff oder einem Silylether (z.B. SiRt(OR)3-t), worin R Wasserstoff oder C1-8-Alkyl
ist und t 0 bis 2 ist), wie in USP 4,746,550 beschrieben, worauf
hier vollinhaltlich Bezug genommen wird.
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Die
Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und (II) kann einfach
durch Bezugnahme auf
EP 687533 ,
die ähnliche
Verbindungen beschreibt, bestimmt werden.
EP 338531 stellt auch Informationen
zur Herstellung von Verbindungen dieses Typs zur Verfügung. Herstellverfahren
zu Organosilan-Polymerverbindungen
des oben beschriebenen Typs können
einfach durch Bezugnahme auf USP 4,746,550 bestimmt werden.
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Ohne
an irgendeine Theorie gebunden zu werden, wird angenommen, daß die Phosphat-
oder Silanhälfte
der Verbindungen der oben beschriebenen Formel mit der Oberfläche der
Komponente reagiert, um die Verbindung auf der Oberfläche zu verankern.
Daher ist bei Anwendung das perfluorierte Ende der Verbindung der
pharmazeutischen Formulierung zugewandt und stellt so eine hochfluorierte Oberfläche zur
Verfügung.
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Andere
geeignete Beschichtungen schließen Siloxane,
wie Dimethylsiloxan ein, das in einem Aspekt durch Plasma-Polymerisationsverfahren
angewandt werden kann.
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Ein
anderes geeignetes Mittel zur Anwendung einer fluorenthaltenden
Beschichtung ist die Plasmabeschichtung, z.B. mittels einer CF4- oder Fluorionen-Plasmabeschichtungstechnik.
Diese Plasmabeschichtung kann aus einem fluorierten Polymer, das
auf der Oberfläche
der Komponente durch Polymerisation oder durch Modifikation einer
Kohlenwasserstoff-enthaltenden Vorbeschichtung auf der Oberfläche durch
Austausch der Wasserstoffionen im Material mit Fluorionen aufgebracht
ist, bestehen. Der Beschichtungsprozeß findet typischerweise in
einem Vakuum bei Umgebungstemperatur statt. Die zu beschichtenden
Komponenten sind innerhalb einer Kammer, die evakuiert ist, plaziert.
Das Fluormonomer oder die Fluorquelle wird in die Kammer mit kontrollierter
Geschwindigkeit verbracht. Das Plasma wird innerhalb der Kammer
entzündet
und für
eine vorgegebene Zeit bei gewählter
Energiezufuhr aufrechterhalten. Zur Plasmapolymerisation können typischerweise
Temperaturen im Bereich von etwa ca. 20°C bis etwa ca. 100°C verwendet
werden. Am Ende der Behandlung wird das Plasma ausgelöscht, die
Kammer gespült
und die Produkte wiedergewonnen. In dem Polymerisationsverfahren
wird eine dünne
Schicht des Plasmapolymers auf die Oberfläche gebunden werden.
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In
einer Ausführungsform
kann die Innenseite der Wandung des Behälters eine Überzugsschicht aus Hoch-Nitryl-Harz
umfassen, das ein Copolymer ist, das umfaßt: eine ungesättigte Nitril-Verbindung, z.B.
Acrylnitril oder Methacrylnitril und ein ungesättigtes Copolymer, z.B. eine
ungesättigte
aromatische Verbindung, eine Dien-Verbindung, eine ungesättigte Ether-Verbindung
oder einen ungesättigten
Ester, wie Styrol, α-Methylstyrol,
Butadien, Isopren, Methylacrylat, Ethylacrylat, Methylmethacrylat
und Ethylmethacrylat, worin dieses Copolymer mehr als 50 Gew.% der
ungesättigten
Nitryl-Einheit enthält.
Die Nitrylharzschicht kann durch Verfahren hergestellt werden, wie:
Mehrschichtblasspritzguß,
Mehrschicht-Injektionsblasspritzguß und Mehrschicht-Injektionsspritzguß. Gegebenenfalls
kann eine Adhäsivschicht
zwischen der Nitrylharzschicht und der Metallschicht verwendet werden.
Die Nitrylharzschicht hat den Vorteil, daß sie gegenüber chemischen Angriffen resistent
und widerstandsfähig
ist.
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Eine
alternative Beschichtung ist eine dünne Glasschicht, die durch
Gasbedampfung auf der Innenseite der Wandung des Behälters aufgebracht werden
kann.
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Die
Beschichtungsdicke wird typischerweise im Bereich von 0,01 Mikron
bis 1 mm, z.B. 1-100 Mikrons, speziell 1 bis 25 Mikrons betragen.
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Beschichtungen
können
in einer oder mehreren Schichten aufgetragen werden.
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Die
Verwendung von Beschichtungen, beispielsweise Plastikbeschichtungen
ist nicht erforderlich, falls die Oberfläche, speziell die inneren Oberflächen des
Behälters
nicht-metallisch sind, z.B. Plastikmaterial.
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In
Anwendung wird der Behälter
mit einem Ventil, z.B. einem Dosierventil, das gewöhnlicherweise
in einem Deckel lokalisiert ist, der den Auslaß des Behälters umfaßt, ausgestattet sein. Das
Dosierventil ist gestaltet, um eine dosierte Menge der Formulierung
durch Aktivierung freizugeben und beinhaltet eine Dichtung, um einen
Austritt des Treibmittels durch das Ventil zu verhindern. Geeignete
Ventile sind von in der Aerosolindustrie gut bekannten Herstellern
kommerziell erhältlich,
z.B. von Valois, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc,
UK (z.B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., UK (z.B. SpraymiserTM. Das DF31-Ventil von Valois, Frankreich ist ebenso
geeignet.
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Kennzeichnend
sind Ventildosiervolumina von 25 μl,
50 μl, 63 μl oder 100 μl.
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Andere
Ventilsysteme schließen,
ohne darauf beschränkt
zu sein, ein: Keilauslaßventilsysteme, Zweiplattenschiebersysteme,
Kugel- und Winkelventilsysteme, Klappenrückschlagventilsysteme, Sperrhahnventilsysteme
und andere ähnliche
Ventilsysteme.
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Ventilmaterialien,
insbesondere die Dosierkammer, werden vorzugsweise aus einem Material hergestellt,
das gegenüber
Verformung durch die Bestandteile der Formulierung inert ist und
ihr widersteht, insbesondere, wenn die Bestandteile Ethanol einschließen. Besonders
geeignete Materialien zur Verwendung bei der Herstellung der Dosierkammer, schließen Polyester
ein, z.B. Polybutylenterephthalat (PBT) und Acetale, insbesondere
PBT.
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Materialien
zur Verwendung zur Herstellung der Dosierkammer und/oder der Ventilspindel
können
gewünschterweise
fluoriert, teilweise fluoriert sein, oder mit fluorenthaltenden
Substanzen imprägniert
sein, um gegenüber
der Wirkstoffablagerung resistent zu sein.
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Ventildichtungen,
insbesondere die Sprühkopfdichtung
und auch die Dichtungen um die Dosierkammer werden vorzugsweise
aus einem Material gefertigt, das gegenüber Auslaugen in die Inhalte der
Formulierung inert ist und ihr widersteht, insbesondere wenn die
Inhalte Ethanol einschließen.
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Dichtungen
können
jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie z.B. Hochdruckpolyethylen,
Chlorbutyl, schwarze und weiße
Butadien-Acrylnitril-Gummis,
Butylgummi, Neopren, EPDM (ein Polymer aus einem Ethylenpropylendien-Monomer)
(z.B. wie in WO 95/02651 beschrieben) und TPE (ein thermoplastisches
Elastomer; z.B. wie in WO 92/11190 beschrieben).
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Das
elastomere Material kann entweder ein thermoplastisches Elastomer
(TPE) oder ein duroplastisches Elastomer, das gegebenenfalls kreuzvernetzt
sein kann, umfassen.
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Typischerweise
umfaßt
der Dichtungsring, der das Ventil gegenüber dem Behälter abdichtet und/oder ein
zweiter Dichtungsring ein elastomeres Material. Der Ring ist typischerweise
elastisch deformierbar.
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Der
Dichtungsring kann durch Ausschneiden eines Rings aus einem Blatt
aus geeignetem Material gebildet werden. Alternativ kann der Dichtungsring durch
ein Spritzgußverfahren,
wie Blasspritzgießen, Druckspritzguß oder ein
Transferspritzgußverfahren gebildet
werden.
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Der
Dichtungsring kann auch ein thermoplastisches Elastomergemisch oder
eine Legierung, in der das elastomere Material in einer thermoplastischen
Matrix dispergiert ist, umfassen. Die Elastomere können gegebenenfalls
zusätzlich
herkömmliche Polymeradditive
enthalten, wie Prozeßhilfen,
Farbstoffe, Klebrigmacher, Gleitmittel, Kieselerde, Talk oder Prozeßöle, wie
Mineralöl
in geeigneten Mengen.
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Geeignete
thermoplastische Gummis schließen
ein; Butylgummis, Chlorbutylgummis, Brombutylgummis, Nitrilgummis,
Silicongummis, Fluorsilicongummis, Fluorkohlenstoffgummis, Polysulfidgummis,
Polypropylenoxidgummis, Isoprengummis, Isoprenisobutengummis, Isobutylengummis
oder Neopren(polychlorpren)gummis.
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Geeignete
thermoplastische Elastomere umfassen ein Copolymer von etwa 80 bis
etwa 95 mol% Ethylen und insgesamt ca. 5 bis ca. 20 mol% eines oder
mehrerer Comonomere, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 1-Buten,
1-Hexen und 1-Octen, wie auf dem Fachgebiet bekannt, besteht. Zwei
oder mehrere solcher Copolymere können miteinander gemischt sein,
um ein thermoplastisches Polymergemisch zu bilden.
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Eine
andere geeignete Klasse thermoplastischer Elastomere sind die Styrol-Ethylen/Butylen-Styrol-Blockcopolymere.
Diese Copolymere können
zusätzlich
eine Polyolefin (z.B. Polypropylen) und ein Siloxan umfassen.
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Thermoplastisches
elastomeres Material kann auch aus einem oder mehreren des folgenden ausgewählt werden:
Polyestergummis, Polyurethangummis, Ethylenvinylacetatgummi, Styrolbutadiengummi,
Copolyetherester-TPE, olefinisches TPE, Polyesteramid-TPE und Polyetheramid-TPE.
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Andere
geeignete Elastomere schließen Ethylenpropylendiengummi
(EPDM) ein. Das EPDM kann selbst oder als Teil eines thermoplastischen Elastomergemisches
oder einer Legierung vorhanden sein, z.B. in Form von Teilchen,
die substantiell einheitlich in einer kontinuierlichen thermoplastischen
Matrix dispergiert sind (z.B. Polypropylen oder Polyethylen). Kommerziell
erhältliche
thermoplastische Elastomergemische und Legierungen schließen SANTOPRENETM-Elastomere ein. Andere geeignete thermoplastische
Elastomergemische schließen
Butylpolyethylen (z.B. in einem sich zwischen ca. 2:3 und ca. 3:2
bewegenden Verhältnis)
und Butylpolypropylen ein.
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Typischerweise
umfaßt
der Dichtungsring und/oder der zweite Dichtungsring zusätzlich Gleitmittel.
Geeigneterweise umfaßt
der Dichtungsring und/oder der zweite Dichtungsring bis zu 30 %,
vorzugsweise von 5 bis 20 % Gleitmittel.
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Zusätzlich kann
auch die Spindel Gleitmittel umfassen. Geeigneterweise umfaßt die Ventilspindel bis
zu 30 %, vorzugsweise von 5 bis 20 % Gleitmittel.
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Der
hierin gebrauchte Begriff "Gleitmittel" bezeichnet jedwedes
Material, das die Reibung zwischen der Ventilspindel und der Dichtung
verringert. Geeignete Gleitmittel schließen Siliconöl oder ein Fluorkohlenstoff-Polymer,
wie Polytetrafluorethan (PTFE) oder Fluorethylenpropylen (FEP) ein.
Ein Gleitmittel kann auf die Spindel, den Dichtungsring oder einen
zweiten Dichtungsring durch jedes geeignete Verfahren, einschließlich Beschichtung
und Imprägnierung,
wie durch Injektion oder ein Tamponierungsverfahren angewandt werden.
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Gegebenenfalls
können
Feuchtigkeits-absorbierende Mittel in dem Zerstäuber als ein Bestandteil davon
eingebracht sein. Alternativ können die
Feuchtigkeits-absorbierenden Mittel ein getrennter Bestandteil der
Formulierung sein, die innerhalb des Spenders enthalten ist.
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Die
Feuchtigkeits-absorbierenden Mittel können einen Bestandteil oder
ein Zusatzmittel zur Verwendung mit einem Behälter oder einem Ventil umfassen,
einschließlich
einem Trockenmittel, wie einem Molekularsieb, Silicagel und/oder
einem Bestandteil oder einem Zusatzmittel, das aus Plastikmaterial
hergestellt ist, das ein natürliches
Trockenmittel ist, wie ein Polyamid, z.B. Nylon, oder es kann aus
anderem Plastikmaterial wie einem Acetal oder PBT gegossen werden.
Alternativ oder zusätzlich können die
Feuchtigkeits-absorbierenden Mittel eine innenliegende Fütterung
oder Beschichtung umfassen. In einer Ausführungsform können die
Feuchtigkeits-absorbierenden
Mittel in eine Behandlung oder Beschichtung für Behälter und/oder Ventile eingebracht
sein, um eine Wirkstoffablagerung zu verhindern und/oder eine Dosierungseinheitlichkeit
aufrechtzuerhalten.
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Andere
Wasserdampf- oder Feuchtigkeits-absorbierenden Materialien schließen Trockenmittel
ein, die aus anorganischen Materialien hergestellt sind, wie Zeolithe
und Tonerde. Solche anorganischen Materialien besitzen hohe Wasserabsorptionskapazitäten und
günstige
Wasserabsorptionsisotherme. Die Wasserabsorptionskapazität derartiger Materialien
variiert typischerweise von 20 bis 50 Gew.%.
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Andere
beispielhafte Feuchtigkeits-absorbierenden Materialien schließen ohne
Beschränkung Tonerde,
Bauxit, wasserfreies Calciumsulfat, wasserabsorbierenden Ton (Lehm),
aktivierte Bentonittonerde, Molekularsiebe oder andere ähnliche
Materialien ein.
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In
Verbindung mit dem Trockenmittel kann eine zusätzliche Verbindung zugegeben
werden, um als ein Kanalbildungsmittel zu wirken, um die Wirksamkeit
der Feuchtigkeits-absorbierenden Eigenschaften zu erhöhen/optimieren.
Solche Materialien können
Verbindungen, wie Polyethylenglykole einschließen.
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Vorzugsweise
vermindern die Feuchtigkeits-absorbierenden Mittel den Anstieg des
Feuchtigkeitsgehalts über
die Zeit, und/oder sie vermindern die Abnahme feiner Massenverteilung
(FPM) über die
Zeit zwischen 20 und 100 %, z.B. 40 bis 70 %, z.B. 45 bis 55 %.
Typischerweise hat der Bestandteil oder das Hilfsmittel die Form
eines Aufsatzes und/oder einer Dichtung und/oder einer Ausfütterung.
Weiterhin kann das Material des Trockenmittels im Verpackungsmaterial
der Vorrichtung enthalten sein.
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Das
Trockenmittel sollte in einer Menge vorhanden sein, die ausreichend
ist, um jedwedes Ansteigen der Feuchtigkeit um den Ventilbereich
des MDIs zu absorbieren und daher innerhalb des Behälters Feuchtigkeitserhöhungen zu
vermindern oder substantiell zu vermeiden.
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Typischerweise
können
100 μg bis
5 g, z.B. 1 mg bis 1 g, z.B. 100 mg bis 500 mg, wie ca. 100 bis 250
mg des Trockenmittels enthalten sein.
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Erfindunggemäße Behälter können mit
pharmazeutischen Formulierungen befüllt sein, die zur Verabreichung
an Patienten geeignet sind, z.B. an solche, die an Atemwegserkrankungen,
wie Asthma und COPD leiden. Geeignete Formulierungen umfassen im
allgemeinen ein verflüssigtes
Treibgas, wie ein Fluorwasserstoffalkan, z.B. HFA134a oder HFA227
und eine oder mehrere Wirkstoffsubstanzen.
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Daher
ist ein erfindungsgemäßer Behälter zur
Verfügung
gestellt, der eine Formulierung enthält, die ein Medikament und
ein Fluorwasserstoffalkan-Treibmittel umfaßt. Vorzugsweise ist das Treibmittel
aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan,
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und Mischungen daraus, insbesondere
1,1,1,2-Tetrafluorethan ausgewählt.
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Vorzugsweise
wird der Wirkstoff eine Teilchenform mit einem mittleren Massendurchmesser aufweisen,
der eine Inhalation in die Bronchialwege erlaubt, d.h. im allgemeinen
weniger als 100 Mikrons, z.B. zwischen etwa 1 und 10 Mikrons, insbesondere 1
bis 5 Mikrons. Eine Partikelgrößenreduzierung kann
beispielsweise durch Mikronisation erreicht werden. Gegebenenfalls
kann die Formulierung ein Dispersionsmittel und/oder ein Cosolvens,
wie einen aliphatischen C2-6-Alkohol (z.B.
Ethanol) oder ein Polyol (z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol),
insbesondere Ethanol enthalten. Eine geeignete Menge eines Dispersionsmittels
würde ca.
0,001 bis 50 Gew.%, z.B. 0,05 bis 5 Gew.% des Wirkstoffes betragen.
Eine geeignete Menge eines Cosolvens würde etwa 0,005 bis 15 Gew.%,
z.B. 0,1 bis 5 Gew.% der Formulierung betragen. Wenn herkömmliche
Dispersionsmittel, wie Lecithin, Sorbitantrioleat und Ölsäure verwendet
werden, dann wird ebenso im allgemeinen Ethanol verwendet werden.
Alternativ kann der Wirkstoff in dem verflüssigten Treibgas gelöst sein,
im allgemeinen durch Verwendung eine Cosolvens, wie einem aliphatischen
C2-6-Alkohol (z.B. Ethanol) oder einem Polyol
(z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol), insbesondere Ethanol.
Bestimmte Suspensionsformulierungen sind frei von allen Hilfsstoffen,
abgesehen vom Treibmittel und dem in Teilchenform vorliegenden Wirkstoff.
Solche bevorzugten Formulierungen bestehen nur aus dem in Teilchenform
vorliegenden Wirkstoff und dem Treibmittel.
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Beispielhafte
Medikamente können
daher zum Beispiel ausgewählt
werden aus: Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin,
Fentanyl oder Morphin; Zubereitungen gegen Angina, z.B. Ditiazem;
Antiallergika, z.B. Cromglycat (z.B. als Natriumsalz), Ketotifen
oder Nedocromil (z.B. als Natriumsalz); Antiinfektiva, z.B. Cephalosporine,
Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline und Pentamidine;
Antihistaminika, z.B. Methaprylen; antiinflammatorische Substanzen,
z.B. Beclomethason (z.B. als Dipropionatester), Fluticason (z.B.
als Propionatester), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason,
z.B. als Furoatester), Ciclesonid, Triamcinolon (z.B. als Acetonid)
oder 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl- 3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17β-carbothionsäure-S-(2-oxo-tetrahydro-furan-3-yl)ester;
Antitussiva, z.B. Noscapin,; Bronchodilatoren, z.B. Albuterol (z.B.
als freie Base oder Sulfat), Salmeterol (z.B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin,
fenoterol (z.B. als Hydrobromid), Formoterol (z.B. als Fumarat),
Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol
(z.B. als Acetat), Reproterol (z.B. als Hydrochlorid), Rimiterol,
Terbutalin (z.B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol oder 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon, Diuretika,
z.B. Amilorid; Anticholinergica, z.B. Ipratropium (z.B. als Bromid),
Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z.B. Cortison, Hydrocortison
oder Prednisolon; Xanthine, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat,
Lysintheophyllinat oder Theophyllin. Ein Fachmann auf dem Gebiet
weiß,
daß die
Medikamente in Form von Salzen, soweit geeignet, verwendet werden
können
(z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze)
oder als Ester (z.B. Niedrigalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate),
um die Aktivität
und/oder die Stabilität
des Medikamentes zu optimieren und/oder die Löslichkeit des Medikaments im
Treibmittel zu minimieren.
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Bevorzugte
Medikamente sind aus Albuterol, Salmeterol, Fluticasonpropionat
und Beclomethasondipropionat und deren Salze oder Solvate davon ausgewählt, z.B.
das Sulfat des Albuterols und das Xinafoat des Salmeterols und Mischungen
davon.
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Medikamente
können
auch in Kombinationen abgegeben werden. Bevorzugte Formulierungen,
die Kombinationen der aktiven Bestandteile enthalten, enthalten
Salbutamol (z.B. als freie Base oder als Sulfatsalz) oder Salmeterol
(z.B. als Xinafoatsalz) oder Formoterol (z.B. als Fumaratsalz) in
Kombination mit einem antiinflammatorischen Steroid, wie einem Beclomethasonester
(z.B. dem Dipropionat) oder einem Fluticasonester (z.B. das Propionat)
oder Budesonid. Eine besonders bevorzugte Kombination ist eine Kombination
des Fluticasonpropionats und des Salmeterols oder eines Salzes davon
(insbesondere das Xinafoatsalz). Eine weitere Kombination von besonderem
Interesse ist Budesonid und Formoterol (z.B. als Fumaratsalz).
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Die
endgültige
Wirkstoffkonzentration in der Formulierung liegt vorzugsweise zwischen
0,005-10 Gew.%, bevorzugter 0,005-5 Gew.%, z.B. 0,01-1 Gew.% der Formulierung.
Bevorzugt wird die Konzentration so sein, daß sie eine therapeutische Dosis des
Medikaments mit einer oder zwei Betätigungen abgibt. Beispielhafte
therapeutische Dosierungen sind 25, 50, 125 oder 250 μg per Betätigung von
Fluticasonpropionat, zweimal pro Tag gegeben, 25 μg per Betätigung von
Salmeterol (als Xinafoat), zweimal pro Tag gegeben, 100 μg Salbutamol
(z.B. als freie Base oder Sulfat) zweimal gegeben, soweit notwendig,
und 50 oder 250 μg
per Betätigung
des Beclomethasondipropionats, zweifach zwei- oder dreimal pro Tag
abgegeben.
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Die
Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Behälter zur
Inhalationstherapie zur Verfügung,
z.B. zur Behandlung oder Prophylaxe von Atemwegserkrankungen; und
die Verwendung eines Dosierinhaliersystems zur Behandlung oder Prophylaxe
von Atemwegserkrankungen sind alle alternativen Aspekte dieser Erfindung.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Behandlung
von Atemwegserkrankungen, wie beispielsweise Asthma, das die Verabreichung
einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung aus einem
erfindungsgemäßen Behälter durch
Inhalation umfaßt.
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Die
Erfindung wird durch Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele
erläutert.
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Beispiel 1
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Ein
Laminat, das zwei Bleche aus Aluminium und ein Blech aus Edelstahl
umfaßt,
wobei jedes eine Dicke von 0,2 mm aufweist, wird unter Verwendung eines
Haftklebers, Erhitzen und Drucklaminierungswalzen gebildet, um ein
Sandwich aus einer Stahlschicht zwischen den beiden Aluminiumschichten
zu bilden. Das Laminat wird in die Form eines konventionellen MDI-Behälters tiefgezogen
(angenäherte
Dimensionen: Durchmesser 22,1-22,2 mm, Höhe 33,4-61,15 mm; Wanddicke
0,3-0,75 mm).
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Beispiel 2
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Der
Behälter
des Beispiels 1 wird auf seiner innenseitigen Oberfläche mit
einem Gemisch auf PTFE und PES sprühbeschichtet und bei Temperaturen
zwischen 350 bis 400°C
für angenähert 10
Minuten ausgehärtet.
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Beispiel 3
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Der
Behälter
des Beispiels 1 wird an seiner inneren Oberfläche mit FEP sprühbeschichtet
und bei Temperaturen von 350 bis 400°C für angenähert 10 Minuten ausgehärtet.
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Beispiel 4
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Die
Behälter
der Beispiele 1, 2 und 3 können mit
einem Dosierventil (Valois DF60) ausgestattet sein und durch das
Ventil mit einer Suspension aus Fluticasonpropionat in verflüssigtem
HFA134a befüllt werden.
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Beispiel 5
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Die
Behälter
der Beispiele 1, 2 und 3 können mit
einem Dosierventil (Valois DF60) ausgestattet sein und durch das
Ventil mit einer Suspension aus Salmeterolxinafoat in verflüssigtem
HFA134a befüllt werden.
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Beispiel 6
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Die
Behälter
der Beispiele 1, 2 und 3 können mit
einem Dosierventil (Valois DF60) ausgestattet sein und durch das
Ventil mit einer Suspension aus Salbutamolsulfat in verflüssigtem
HFA134a befüllt werden.
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Beispiel 7
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Die
Behälter
der Beispiele 1, 2 und 3 können mit
einem Dosierventil (Valois DF60) ausgestattet sein und durch das
Ventil mit einer Suspension aus Fluticasonpropionat und Salmeterolxinafoat
in verflüssigtem
HFA134a befüllt
werden.
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Durch
die Beschreibung und die nachfolgenden Ansprüche, es sei denn der Kontext
erfordert eine andere Auslegung, wird das Wort "umfassen" und Variationen wie "er/sie/es umfaßt" und "umfassend" so verstanden, daß es den
Einschluß einer festgestellten
ganzen Zahl oder eines Schrittes oder einer Gruppe von ganzen Zahlen
bedeutet, jedoch nicht den Ausschluß irgendeiner anderen ganzen Zahl
oder eines Schrittes oder einer Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten.