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QUERVERWEISE
AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
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Diese
Anmeldung beansprucht die Priorität von US-Patentanmeldung mit
der Seriennr. 10/254,036, eingereicht am 23. September 2002 und der
US-Provisional-Patentanmeldung
Nr. 60/334,622, eingereicht am 1. November 2001.
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TECHNISCHES
GEBIET
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Diese
Erfindung bezieht sich allgemein auf biopharmazeutisches Material,
Konservierungsverfahren und Systeme, und spezieller auf ein System und
ein Verfahren zum Einfrieren und/oder Speichern von biopharmazeutischen
Materialien.
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STAND DER
TECHNIK
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Die
Konservierung von biopharmazeutischen Materialien ist wichtig in
der Herstellung, Speichern, dem Verkauf und der Verwendung von solchen
Materialien. Zum Beispiel werden biopharmazeutische Materialien
oft konserviert durch Einfrieren zwischen Verfahrensschritten und
während
des Speicherns. Ähnlich
werden biopharmazeutische Materialien oft eingefroren während des
Transports zwischen Herstellungsorten.
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Gegenwärtig bezieht
die Konservierung von biopharmazeutischem Material oft das Platzieren
eines Behälters,
der flüssiges
biopharmazeutisches Material enthält, in einem Gefrierschrank,
einer Gefriertruhe oder einer Gefrierkammer ein und es wird dem
biopharmazeutischen Material gestattet einzufrieren. Diese Behälter können rostfreie
Stahlgefäße sein,
Plastikflaschen oder Ballone, oder nachgiebige Plastikbehälter. Sie
werden typisch mit einem vorgegebenen Volumen befüllt, um
das Einfrieren und die Ausdehnung zu gestatten und dann in die Gefriergeräte transferiert
bei Temperaturen, die typischerweise von minus 20 Grad Celsius bis
minus 70 Grad Celsius oder darunter reichen.
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Um
die wirksame Verwendung des zur Verfügung stehenden Raumes innerhalb
des Gefriergerätes
sicherzustellen, werden die Behälter
entlang einander und manchmal in einem Feld mit verschiedener variierender
räumlicher
Regelmäßigkeit
gestapelt. Unter diesen Bedingungen findet die Abkühlung der
biopharmazeutischen Lösung
bei verschiedenen Raten ab, abhängig
von dem Aussetzen jedes Behälters
der umgebenden kalten Luft, und dem Ausmaß, mit dem der Behälter durch
benachbarte Behälter
abgeschirmt wird. Zum Beispiel werden Behälter, die nahe der Kühlquelle
platziert sind oder jene an der Außenseite eines Feldes von Behältern rascher
abgekühlt
werden als jene, die weiter weg von der Kühlquelle und/oder im Inneren
des Feldes gelegen sind.
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Im
Allgemeinen erzeugt die Platzierung von mehreren Behältern in
einem Gefriergerät
thermische Unterschiede von Behälter
zu Behälter.
Die Gefrierrate und die Produktqualität hängen dann von der tatsächlichen
Gefrierlast, dem Raum zwischen den Behältern und der Luftbewegung
im Gefriergerät
ab. Dies führt
zu einer verschiedenen thermischen Geschichte für den Inhalt der Behälter abhängig zum Beispiel
von ihrem Ort im Gefriergerät.
Ebenso kann die Verwendung von unterschiedlichen Behältern für individuelle
Portionen eines einzigen Stapels von biopharmazeutischem Material
verschiedene Ergebnisse für
Teile des gleichen Stapels aufgrund verschiedener thermischer Historien
erzeugen, aufgrund des Einfrierens in einem Mehrbehälter-Gefriergerät, speziell
falls die Speicheranordnung planlos und zufällig ist. Eine weitere Folge
des Erhaltens eines Bereiches von Gefrierzeiten ist, dass bestimmte Behälter so
lange einfrieren können,
dass der gelöste Zielstoff
nicht länger
in der Eisphase gehalten werden kann, aber in einer fortschreitend
kleineren Flüssigkeitsphase
verbleibt. Dieses Phänomen
wird als "Cyrokonzentration" bezeichnet. In einigen
Fällen könnte solch
eine Cyrokonzentration zu einem pH-Wechsel führen, dem Entfalten, der Aggregation oder
Ausfällung
des biopharmazeutischen Produkts, was folglich zum Produktverlust
führt.
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Wegwerfbehälter, wie
beispielsweise nachgiebige Behälter
oder andere nachgiebige Behälter, werden
oft beschädigt,
was zum Verlust des biopharmazeutischen Materials führt. Speziell
könnte
die volumetrische Ausdehnung des biopharmazeutischen Materials während des
Einfrierens übermäßigen Druck
in einem überfüllten Beutel
oder in einer Tasche von okkludierter Flüssigkeit, die an das Taschenmaterial
angrenzt, möglicherweise
zum Bruch führen
oder zu Beschädigungen
der Integrität
der Tasche. Darüber
hinaus führt
die Handhabung solcher Wegwerfbehälter, wie beispielsweise nachgiebige Plastikbehälter, während des
Einfrierens, Auftauens oder dem Transport dieser Behälter oft
zur Beschädigung
derselben aufgrund z.B. von Stößen, Abrieb, Aufschlag
oder Fehlbehandlungsereignissen, die von Bedienerfehlern herrühren oder
ungeeignetem Schutz der flexiblen Behälter bei der Verwendung.
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Folglich
gibt es einen Bedarf für
Systeme und Verfahren zum Einfrieren oder Speichern und Auftauen
von biopharmazeutischen Materialien, die gesteuert sind, nicht zum
Verlust von biopharmazeutischem Material zu führen, sondern stattdessen Bedingungen
erzeugen, die der Konservierung des biopharmazeutischen Materials
in einer uniformen wiederholbaren Weise in einer geschützten Umgebung förderlich
sind.
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US-A-4
107 397, welche als am nächsten
liegender Stand der Technik betrachtet wird, offenbart einen Biobehälter und
ein Haltersystem zum Tiefgefrieren von biologischen Substanzen,
ebenso aufweisend einen Sensor zum Messen und Steuern der Kühlung, die
an den Behälter
durch ein Bad von verflüssigtem
Kühlmittel
angelegt wird.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein System zum Einfrieren, Speichern
und Auftauen eines biopharmazeutischen Materials ebenso wie ein
Verfahren zum Einfrieren, Speichern und Auftauen eines biopharmazeutischen
Materials, wie jeweils beansprucht in den Ansprüchen 1 und 21.
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem ersten Aspekt ein System zum
Einfrieren, Auftauen und Speichern eines biopharmazeutischen Materials
bereit, das einen nachgiebigen Behälter enthält, der daran angepasst ist,
flüssiges
biopharmazeutisches Material darin aufzunehmen, zum Einfrieren,
Auftauen und Speichern. Der Behälter
enthält
einen ersten, im Wesentlichen trapezoiden Teil, der angebracht ist an
einem zweiten, im Wesentlichen trapezoiden Teil.
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem zweiten Aspekt ein System
zum Einfrieren, Auftauen und Speichern von biopharmazeutischem Material bereit,
das einen nachgiebigen Behälter
enthält,
einen Kanal und eine Temperatursteuerungseinheit. Der nachgiebige
Behälter
ist daran angepasst, ein flüssiges
biopharmazeutisches Material darin zu empfangen zum Einfrieren und
Speichern. Der Behälter
kann aus einer ersten im Wesentlichen flachen Folienbahn aus nachgiebigem
Material gebildet sein, die durch eine Naht mit einer zweiten im
Wesentlichen flachen Folienbahn aus nachgiebigem Material verbunden
ist, so dass sie im Wesentlichen flach aufeinander liegen, wenn
entleert, und worin der Behälter
vollständig
einen inneren Teil zum Empfangen des biopharmazeutischen Materials
umschließt.
Auch ist der Behälter
konfiguriert, um eine dreidimensionale Gestalt zu bilden, wenn er
mit dem biopharmazeutischen Material befüllt ist, worin die dreidimensionale Gestalt
eine erste Seite und eine zweite Seite gegenüberliegend der ersten Seite
hat. Der Kanal ist verbunden mit dem nachgiebigen Behälter, um
es der Außenseite
des Behälters
zu erlauben, in Fluidkommunikation mit dem inneren Teil eines solchen
Kanals zu sein. Die Temperatursteuerungseinheit enthält eine
erste Oberfläche
und eine zweite Oberfläche,
die zur ersten Oberfläche
zeigt. Ebenso ist die Temperatursteuerungseinheit konfiguriert,
den nachgiebigen Behälter
darin aufzunehmen, wenn der Behälter
mit dem biopharmazeutischen Material befüllt ist. Der Behälter passt
sich der Gestalt des inneren der Temperatursteuerungseinheit an
und die erste Seite und die zweite Seite des Behälters kontaktieren die erste
Oberfläche
und die zweite Oberfläche
der Temperatursteuerungseinheit. Die ersten und/oder zweiten Oberflächen der
Temperatursteuerungseinheit enthalten eine Wärmeübertragungsoberfläche(n).
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem dritten Aspekt ein System
zum Einfrieren, Auftauen und Speichern eines biopharmazeutischen
Materials bereit, welches einen nachgiebigen Behälter und eine Temperatursteuerungseinheit
enthält.
Der nachgiebige Behälter
ist daran angepasst, flüssiges
biopharmazeutisches Material zum Einfrieren, Auftauen und Speichern
darin zu empfangen. Ebenso ist der Behälter konfiguriert, sich der
Gestalt eines Inneren einer Temperatursteuerungseinheit anzupassen,
als Reaktion darauf, dass der Behälter im Wesentlichen mit dem
biopharmazeutischen Material befüllt
wird. Die Temperatursteuerungseinheit enthält wenigstens eine Wärmeübertragungsoberfläche und
wenigstens eine bewegliche Wand, die daran angepasst ist, den Behälter zu
komprimieren, um einen Freiraum zwischen dem Behälter und der wenigstens einen
Wärmeübertragungsoberfläche zu verhindern.
Ferner kann die wenigstens eine bewegliche Wand die wenigstens eine
Wärmeübertragungsoberfläche enthalten
oder die wenigstens eine bewegliche Wand kann Stütze für den nachgiebigen Behälter bereitstellen, ohne
dass sie Wärmeübertragungsfähigkeiten
hat.
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem vierten Aspekt ein System
zum Einfrieren, Auftauen und Speichern eines biopharmazeutischen
Materials bereit, das einen Behälter
enthält,
der daran angepasst ist, darin biopharmazeutisches Material zu Empfangen
zum Einfrieren. Der Behälter
ist konfiguriert, um sich der Gestalt eines Inneren einer Temperatursteuerungseinheit
anzupassen, wenn der Behälter
im Wesentlichen mit dem biopharmazeutischen Material befüllt wird.
Ebenso enthält
der Behälter
einen ersten Teil, der angebracht ist an einem zweiten Teil, worin
der erste Teil und der zweite Teil flach sind. Ferner können die
Teile im Wesentlichen trapezoide Teile sein, im Wesentlichen dreieckige
Teile, im Wesentlichen rechteckige Teile, im Wesentlichen parallelepipedische
Teile, im Wesentlichen elliptische Teile, im Wesentlichen halbkreisförmige Teile,
oder im Wesentlichen parabolische Teile. Das Innere der Temperatursteuerungseinheit
kann dieselbe Form wie die zuvor erwähnten Behälter aufweisen, wenn die Behälter im
Wesentlichen befüllt
sind.
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem fünften Aspekt ein Verfahren
zum Einfrieren, Auftauen und Speichern eines biopharmazeutischen
Materials bereit, das das Verbinden eines ersten flachen, im Wesentlichen
trapezoiden Teils mit einem zweiten flachen, im Wesentlichen trapezoiden
Teil enthält,
um einen Behälter
zu bilden, der daran angepasst ist, biopharmazeutisches Material
zum Einfrieren zu enthalten und daran angepasst ist, sich der Gestalt
eines Inneren der Temperatursteuerungseinheit anzupassen. Das Verfahren
enthält
ferner das Komprimieren des Behälters,
wenn er im Inneren der Temperatursteuerungseinheit empfangen wird,
um einen Zwischenraum zwischen den Behältern und wenigstens einer
Wärmeübertragungsoberfläche der
Temperatursteuerungseinheit zu verhindern.
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem sechsten Aspekt ein Verfahren
zum Einfrieren und Speichern eines biopharmazeutischen Materials
bereit. Das Verfahren enthält
das Bereitstellen eines Behälters,
angepasst das biopharmazeutische Material zum Einfrieren zu enthalten
und Anpassen des Behälters
sich einer Form eines Inneren einer Temperatur Steuerungseinheit
anzupassen. Das Verfahren enthält
das Zusammenpressen des Behälters wenn
er im Inneren der Temperatur Steuerungseinheit aufgenommen wird,
um einen Freiraum zwischen dem Behälter und der Wärmeübertragungsoberfläche zu verhindern.
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Die
vorliegende Erfindung stellt in einem siebten Aspekt ein Verfahren
zum Einfrieren, Auftauen und Speichern eines biopharmazeutischen
Materials bereit. Das Verfahren enthält das Verbinden einer im Wesentlichen
ersten flachen Folienbahn aus nachgiebigem Material durch eine Naht
mit einer im Wesentlichen flachen Folienbahn aus nachgiebigem Material,
um einen nachgiebigen Behälter
zu bilden, der daran angepasst ist, ein Biopharmazeutikum darin
aufzunehmen zum Einfrieren, Auftauen und Speichern. Ein innerer
Teil des Behälters
ist vollständig umgeben
zum Empfangen des biopharmazeutischen Materials durch die Verbindung
der ersten im Wesentlichen flachen Folienbahn aus nachgiebigem Material
mit der zweiten im Wesentlichen flachen Folienbahn aus nachgiebigem
Material. Die dreidimensionale Gestalt wird gebildet mit dem Behälter durch Befüllen des
Behälters
mit biopharmazeutischem Material, worin die dreidimensionale Gestalt
eine erste Seite und eine zweite Seite gegenüberliegend der ersten Seite
hat. Ein Kanal kann mit dem nachgiebigen Material verbunden sein,
worin die Außenseite des
Behälters
sich in Fluidkommunikation mit dem Inneren Teil über den Kanal befindet. Der
Behälter kann
in einer Temperatursteuerungseinheit empfangen werden, die eine
erste Oberfläche
und eine zweite Oberfläche
hat, welche zur ersten Oberfläche
zeigt und die Gestalt des Behälters
kann sich an das Innere der Temperatursteuerungseinheit anpassen.
Die erste Oberfläche
und die zweite Oberfläche
der Temperatursteuerungseinheit können die erste Seite und die
zweite Seite des Behälters
kontaktieren, worin die erste Oberfläche und/oder die zweite Oberfläche eine
Wärmeübertragungsoberfläche enthalten
können.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
ZIEICHNUNGEN
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Der
Gegenstand, welcher als die Erfindung betrachtet wird, wird speziell
herausgestellt und speziell beansprucht in den Ansprüchen am
Abschluss der Beschreibung. Die vorstehenden und andere Merkmale
und Vorteile der Erfindung werden leicht aus der folgenden detaillierten
Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen verstanden werden, die
in Verbindung mit den beigefügten
Zeichnungen genommen wird, in welchen:
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1 ein
Blockdiagramm eines Systems zum Einfrieren, Auftauen und Speichern
von biopharmazeutischem Material in Übereinstimmung mit der vorliegenden
Erfindung ist;
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2 eine
Seitenschnittansicht einer Temperatursteuerungseinheit des Systems
aus 1 ist mit einem Behälter darin;
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3 eine
Seitenaufrissansicht eines nachgiebigen Behälters zum Auftauen, Speichern
und Einfrieren von biopharmazeutischem Material ist, der in dem
System aus 1 vor dem Zusammenbau desselben
verwendbar ist;
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4 eine
Schnittansicht von oben der Temperatursteuerungseinheit aus 1 ist;
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5 eine
Vorderschnittansicht der Temperatursteuerungseinheit aus 1 ist;
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6 ein
Blockdiagramm eines Systems zur Regulierung der Temperatur einer
Vielzahl von nachgiebigen Behältern
zum Halten von biopharmazeutischem Material ist; und
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7 eine
Seitenaufrissansicht des Behälters
von 3 ist, wenn er im Wesentlichen mit biopharmazeutischem
Material befüllt
und komprimiert im Inneren der Temperatursteuerungseinheit des Systems
aus 1 ist.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
DER ERFINDUNG
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In Übereinstimmung
mit den Prinzipien der vorliegenden Erfindung werden Systeme und
Verfahren zum Konservieren und Speichern von biopharmazeutischen
Materialien bereitgestellt.
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Wenn
biopharmazeutische Materialien verarbeitet werden, wie beispielsweise
Zellen zur Cryokonservierung, z.B., falls die Zellen zu schnell
eingefroren werden, mit einem zu hohen Wassergehalt, können die
Zellen intrazellulare Eiskristalle entwickeln. Als Folge können die
Zellen brechen und/oder unbrauchbar werden. Andernfalls, falls die
Zellen zu langsam eingefroren werden, werden die Zellen konzentrierten
gelösten
Substanzen über
einen langen Zeitabschnitt ausgesetzt, was ebenso zu Zellbeschädigung führen kann.
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Die
Gefrierrate kann die Verteilung des biopharmazeutisches Materials
innerhalb eines gefrorenen Volumens beeinflussen, wobei ungleichmäßige Verteilung
der biopharmazeutischen Materialien zu nachteiligen Wirkungen führt. In
einer Ausführungsform
kann die Steuerung der Gefrierrate dargestellt werden als die Steuerung
der Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront, wobei sich die
dendritische Gefrierfront von einer gekühlten Wand in einem Mengenbereich
des biopharmazeutischen Materials hinein bewegt. Die Gefrierrate
beeinflusst ebenso die am Ende vorliegende Gefriermatrix, welche
Eigenschaften aufweisen kann, die das biopharmazeutische Material
schützen
oder das biopharmazeutische Material beschädigen. Zum Beispiel kann eine Gefriermatrix,
bei der das biopharmazeutische Material in einem verglasten Teil
zwischen dendritischen Eiskristallen eingebettet ist, von der Art
sein, die biopharmazeutisches Material schützt. Biopharmazeutisches Material
beschädigende
Matrizen können
verschiedene Formen haben; zum Beispiel: (1) eine sehr enge Eiskristallmatrix,
oder (2) eine Ansammlung von einer sehr großen Anzahl von feinen Restkristallen,
bei der das Produkt in sehr dünnen
Schichten entlang der Kristallgrenzen angeordnet ist. Die Eigenschaften
der Gefriermatrix hängen
von der Eiskristallstruktur ab, wobei die bevorzugte Struktur die dendritische
Eiskristallstruktur ist. Solch eine wünschenswerte Matrixstruktur
hängt primär von der
Geschwindigkeit einer Gefrierfront ab, bei anderen sekundär wichtigen
Faktoren, welche der Temperaturgradient, die Zusammensetzung und
Konzentration von gelösten
Stoffen und die Geometrie des Gefrierbehälters sind.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung stellt die Aufrechterhaltung der Geschwindigkeit einer
dendritischen Eiskristall-Gefrierfront (nachfolgend "dendritische Gefrierfront") im Bereich von
ungefähr
5 Millimeter pro Stunde bis ungefähr 250 Millimeter pro Stunde,
oder noch bevorzugter in einem Bereich von ca. 8 Millimeter pro
Stunde bis ungefähr
180 Millimeter pro Stunde, oder am meisten zu bevorzugen in einem
Bereich von ungefähr
10 Millimeter pro Stunde bis ungefähr 125 Millimeter pro Stunde
vorteilhafte Cryoverarbeitungsbedingungen in einem breiten Bereich
von Systemen bereit und machbare Betriebsgrenzen, so dass die Beschädigung für biopharmazeutische
Materialien minimiert oder vermieden werden kann.
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Als
ein Beispiel veranschaulicht die nachfolgende Diskussion das Verhältnis zwischen
der Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront und der Abmessung
und dem Abstand von gefrorenen Dendriten im Kontext des Einfrierens
von biopharmazeutischen Materialien.
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Wenn
die Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront viel geringer
ist als ungefähr
5 Millimeter pro Stunde, können
die Dendriten klein werden und dicht gepackt innerhalb der dendritischen
Gefrierfront. Folglich verhält
sich die dendritische Gefrierfront als starre Schnittstelle, bei
der gelöste
Stoffe und biopharmazeutische Materialien nicht in die feste Masse
integriert sind, sondern stattdessen abgewiesen werden und in Richtung
des Zentrums des nachgiebigen sterilen Behälters gedrückt werden, und folglich ernste
Cryokonzentration in der Flüssigphase des
biopharmazeutischen Materials bewirken.
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Während die
Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront anwächst auf
aber immer noch kleiner bleibt als ungefähr 5 Millimeter pro Stunde, wachsen
die Dendriten zu etwas größeren Abmessungen
und mehr getrennt, wobei sie sich in zelluläre oder Säulenmuster entwickeln. In diesem
Fall kann immer noch ein kleiner Prozentsatz der gelösten Stoffe
oder des biopharmazeutischen Materials in die feste Masse eingebettet
werden. Stattdessen werden die meisten der gelösten Stoffe und der biopharmazeutischen
Materialien nach vorn durch die voranschreitende dendritische Gefrierfront
gedrückt
und ihre Konzentration in der Flüssigkeitsphase
des biopharmazeutischen Materials 110 wächst an. Diese Situation kann
immer noch zur Beschädigung
von biopharmazeutischen Materialien führen.
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Während die
Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront anwächst auf
aber immer noch kleiner bleibt als ungefähr 5 Millimeter pro Stunde, wachsen
die Dendriten etwas größer in den
Abmessungen und mehr beabstandet, wobei sie sich in zelluläre oder
Säulenmuster
entwickeln. In diesem Fall kann immer noch ein kleiner Prozentsatz
der gelösten
Stoffe oder des biopharmazeutischen Materials in die starre Masse
eingebettet werden. Stattdessen werden die meisten der gelösten Stoffe
und biopharmazeutischen Materialien nach vorn durch die voranschreitende
dendritische Gefrierfront gedrückt
und ihre Konzentration in der Flüssigphase
von biopharmazeutischem Material 110 wächst an. Diese Situation kann
immer noch zur Beschädigung
von biopharmazeutischen Materialien führen.
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Wenn
die Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront über ungefähr 250 Millimeter
pro Stunde anwächst,
beginnen die Dendriten ihre Abmessungen zu verringern und werden
dichter gepackt, wodurch sie die Möglichkeit verlieren, geeignet
gelöste Stoffe
und Partikel, die im biopharmazeutischen Material enthalten sind,
in die Gefrierfront einzubetten.
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Wenn
die Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront viel höher ist
als ungefähr
250 Millimeter pro Stunde, enthält
die starre Masse eine zufällige, sich
nicht im Gleichgewicht befindende Struktur von feinen Eiskristallen.
Solch eine rasche Cryokühlung könnte z.B.
erreicht werden durch Superkühlen
kleiner Volumina biopharmazeutischer Materialien durch Einfrieren
der biopharmazeutischen Materialien in dünnen Schichten, oder durch
Eintauchen kleiner Volumen von biopharmazeutischen Materialien in
flüssigen
Stickstoff oder eine andere cryogenische Flüssigkeit.
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Zum
Beispiel kann in biopharmazeutischen Materialien, welche Superkühlung in
einer Flüssigphase
ausgesetzt sind, gefolgt durch rasches Eiskristallwachstum die Geschwindigkeit
der dendritischen Gefrierfront 1000 mm/sec überschreiten. Solch schnelle
dendritische Frontgeschwindigkeiten können starre Massen erzeugen,
die biopharmazeutische Materialien enthalten, worin die starren
Massen nicht aus im Gleichgewicht befindlichen Eiskristallen gebildet
werden. Diese nicht im Gleichgewicht befindlichen starren Massen
sind anfällig
für Eisrekristallisierung,
wenn die Auflösung
von kleineren Eiskristallen und das Wachstum von größeren Eiskristallen übermäßige mechanische
Kräfte
auf biopharmazeutische Materialien auferlegen wird. Ferner können biopharmazeutische
Materialien in nicht im Gleichgewicht befindlichen starren Massen
zwischen Eiskristallen in sehr dünnen
Schichten an den Korngrenzen verteilt sein. Dies erzeugt einen großen Produkt-Eiskontaktschnittstellenbereich,
aufgrund der großen Anzahl
von kleinen Eiskristallen, welcher für biopharmazeutische Materialien
nachteilig ist.
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Der
inter-dendritische Abstand kann durch Erhöhen oder Verringern des Wärmeflusses
aus dem System reguliert werden (wodurch die thermischen Effekte
und die folgenden dendritischen Gefrierfrontgeschwindigkeiten beeinflusst
werden), und durch Auswahl und Konzentration von gelösten Stoffen.
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Die
Länge von
freien Dendriten kann teilweise von der Geschwindigkeitsfront und
von dem Temperaturgradienten entlang der Dendriten abhängen. Der
freie Dendrit kann sich auf die Länge des Dendriten beziehen,
der sich in die Flüssigphase
erstreckt, oder alternativ die Dicke einer "breiigen Zone" oder einer "Zweiphasenzone", d.h. einer Mischung von dendritischen
Eiskristallennadeln und einer Flüssigphase
zwischen ihnen. An den Spitzen der Dendriten ist die Temperatur
nahezu 0° und
verringert sich graduell, um sich der Wandtemperatur entlang den
Dendriten anzupassen und der verfestigten Masse weg von der Front.
Die Temperatur der Flüssigkeit
zwischen den Dendriten verringert sich ebenso mit der Nähe zur kalten
Wand. Während
das Cryokühlen
voranschreitet, erreicht die gelöste
Stoffkonzentration bei bestimmten gelösten Stoffen, wie beispielsweise Salzen
eine eutektische Konzentration und Temperatur.
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Die
Lösung
zwischen den Dendriten verfestigt sich dann, wobei sie den vollständigen oder
im Wesentlichen vollständigen
oder starren dendritischen Zustand erreicht. Dieser Zustand ist
eine Matrix von dendritischen Eiskristallen und verfes tigten gelösten Stoffen
in einem eutektischen Zustand zwischen jenen dendritischen Eiskristallen.
Einige gelöste
Stoffe (z.B. Kohlehydrate) bilden keine Eutetika. Stattdessen können sie
einen glasförmigen
Zustand bilden oder zwischen den dendritischen Eiskristallen kristallisieren.
Der glasförmige
Zustand kann das biopharmazeutische Produkt stützen, wohingegen der kristalline
Zustand nachteilige Effekte auf das biopharmazeutische Produkt ausüben kann.
Dendritische Eiskristalle sind weiter beschrieben in R. Wisniewski,
Developing Large-Scale Cryopreservation Systems for Biopharmaceutical
Systems, BioPharm 11(6): 50–56
(1998) und R. Wisniewski, Large Scale Cryopreservation of Cells,
Cell Components, and Biological Solutions, BioPharm 11(9): 42–61 (1998).
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In
einer beispielhaften Ausführungsform,
die in 1 bis 5 veranschaulicht ist, sind
Teile eines Systems zum Kühlen,
Auftauen, Konservieren und Speichern von biopharmazeutischem Material gezeigt.
Dieses System kann einen sterilen Behälter enthalten, wie beispielsweise
einen nachgiebigen Behälter 10,
der daran angepasst ist, biopharmazeutische Materialien zu enthalten
und konfiguriert ist, sich einer Gestalt eines Inneren einer Temperatursteuerungseinheit
anzupassen, wie beispielsweise einem Wärmetauscher 20.
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Der
Wärmetauscher 20 ist
konfiguriert und betreibbar mit einer Temperatursteuerungseinheit 27 zur
Steuerung von Fluidfluss durch ein leitfähiges Medium wie beispielsweise
Wärmeübertragungsplatten 40 des
Wärmetauschers 20,
um die Temperatur eines Inneren 25 des Wärmetauschers 20 zu
steuern. Eine Steuerung 500 ermöglicht es einem Anwender, die
Temperatursteuerungseinheit 27 zu steuern, um die Aufheizung
und/oder Abkühlung
des leitfähigen
Mediums, wie beispielsweise der Platten 40, zu steuern,
um das Einfrieren oder Auftauen z.B. von biopharmazeutischen Materialien
in einem Behälter
zu bewirken, wie beispielsweise einem nachgiebigen Behälter 10,
wenn er in das Innere 25 des Wärmetauschers 20 eingesetzt
wird. Ein Beispiel eines Wärmetauschers
ist in der mitbesessenen US-Patentanmeldung Nr. 09/905,488, eingereicht
am 13. Juli 2001 und der mitbesessenen US-Patentanmeldung Nr. 09/863,126,
eingereicht am 22. Mai 2001 beschrieben. Die Kühlsysteme, welche in den zuvor
erwähnten
Anmeldungen beschrieben sind und die Einfrier- und/oder Auftautechniken,
die darin beschrieben sind, können
in Verbindung mit den Systemen und Verfahren des Einfrierens und
Speicherns von biopharmazeutischen Materialien der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Speziell können die Kühler oder Wärmetauscher, die in diesen
Anmeldungen beschrieben sind, konfiguriert werden, um einzubeziehen
und/oder zu empfangen die Behälter
zum Speichern von biopharmazeutischen Materialien, die hierin beschrieben
werden und beliebige zugeordnete Strukturen.
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Zum
Beispiel kann die Temperatursteuerungseinheit 27 den Fluidfluss
durch die Wärmeübertragungsplatten 20 steuern,
um eine Rate einer dendritischen Gefrierfrontgeschwindigkeit innerhalb
des biopharmazeutischen Materials zu steuern durch Rückkopplung
von Temperaturinformation betreffend biopharmazeutische Materialien
von einem oder mehreren Temperatursensoren (nicht gezeigt), welche
in dem Behälter 10 durch
den Anschluss 200 eingefügt sind oder verbunden sein
können
mit oder integral mit den Platten 20. Diese Rückkopplungsschleife
gestattet eine genauere Steuerung der Wärmeentfernung aus den biopharmazeutischen
Materialien und erleichtert die Steuerung der Geschwindigkeit der
dendritischen Gefrierfront innerhalb der zitierten Bereiche. Variablen,
wie beispielsweise die Wanddicke des nachgiebigen sterilen Behälters 10, der
thermische Widerstand zwischen dem nachgiebigen sterilen Behälter 10 und
den Platten 20, usw. werden automatisch durch die Rückkopplungsschleife
berücksichtigt.
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Die
dendritische Gefrierfront trennt vorliegende biopharmazeutische
Materialien als starre Masse von der flüssigen Form der biopharmazeutischen
Materialien, wodurch eine Fest-Flüssig-Grenzfläche erzeugt
wird, in welcher sich Dendriten bilden. Während die Wärmeentfernung aus dem biopharmazeutischen
Material fortschreitet, schreitet die dendritische Gefrierfront
weg von der inneren Oberfläche des
nachgiebigen sterilen Behälters 10 voran,
während
zusätzliches
flüssiges
biopharmazeutisches Material in eine starre Masse friert. In einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist die Geschwindigkeit der dendritischen
Ge frierfront die Geschwindigkeit, mit welcher die dendritische Gefrierfront
fortschreitet.
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In
einer Ausführungsform
bestimmt die Rate, mit welcher Wärme
aus den biopharmazeutischen Materialien entfernt wird (d.h. der
Wärmefluss),
die Geschwindigkeit der dendritischen Gefrierfront. Da der Temperaturgradient
zwischen den biopharmazeutischen Materialien und den Platten 20 mit
der Rate kombiniert ist, mit welcher die Wärme aus den biopharmazeutischen
Materialien entfernt wird, kann die Geschwindigkeit der dendritischen
Gefrierfront durch Steuerung der Temperatur der Platten 20 gesteuert
werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird Wärme
aus dem biopharmazeutischen Material bei einer Rate entfernt, die
ein im Wesentlichen gleichförmiges
Voranschreiten der dendritischen Gefrierfront innerhalb im Wesentlichen
des gesamten Volumens des biopharmazeutischen Materials unterstützt, oder
eine im Wesentlichen konstante Geschwindigkeit der dendritischen
Gefrierfront. Das Beibehalten einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit
der dendritischen Gefrierfront innerhalb des nachgiebigen sterilen
Behälters
gemäß einer
Ausführungsform
dieser Erfindung ist wünschenswert,
weil sie im Wesentlichen einen stationären Zustand für ungestörtes dendritisches
Eiskristallwachstum bereitstellt, unabhängig vom Abstand zur gekühlten Wärmeübertragungsoberfläche innerhalb des
Gefriervolumens.
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Wie
dargestellt in 2 können die Wärmeübertragungsplatten 40 nicht
parallel zueinander angeordnet sein und können relativ zur Bodenwand 50 derart
angeordnet sein, dass das Innere 25 einen zugespitzten
Raum aufweist, mit einem kleineren Abstand zwischen den Wärmeübertragungsplatten 40 an
ihren Bodenenden als an ihren oberen Enden. Dieser zugespitzte Schlitz
sorgt für
einen größeren Querschnitt
an seinem oberen Ausmaß als
an seinem unteren Ausmaß,
wodurch er folglich einen Kopfdruck bereitstellt, der ebenso dazu
dient, den Kontakt des nachgiebigen Behälters 10 mit den Wärmeübertragungsplatten 40 zu
unterstützen.
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Ebenso
ist das zugespitzte Anordnen der Platten 40 vorzuziehen,
weil es Mittel zur Ausrichtung der volumetrischen Eisausdehnung
in einer Aufwärts-Senkrecht-Richtung bereitstellt.
Weil der Abstand zwischen den Platten 40 anwächst entlang
der vertikalen Achse des nachgiebigen Behälters 10 wächst die
Zeit an, die benötigt
wird für
die Verfestigungsfronten (d.h. die dendritischen Gefrierfronten), um
sich an einem Mittelpunkt zwischen den Platten zu treffen entlang
der vertikalen Achse. Folglich ist die volumentrische Eisausdehnung
nicht eingegrenzt, weil es immer eine Flüssigkeit oder Luftaushöhlung darüber gibt.
Solch eine Anordnung verhindert unkontrollierte volumentische Eisausdehnung, die
die Spannungen auf den Wänden
der Behälter platzieren
kann, wie beispielsweise nachgiebige Behälter, die zu Brüchen der
Behälter
und zum Verlust von biopharmazeutischen Materialien führen können.
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Der
nachgiebige Behälter 10 kann
aus einer laminierten Folie gebildet werden, die verschiedene Schichten
enthält
und kann ein inneres Volumen haben, das von 0,02 bis 1000 Liter
reicht, zum Beispiel. Bevorzugter kann der nachgiebige Behälter 10 ein Volumen
zwischen 0,5 bis 250 Liter haben und am meisten zu bevorzugen kann
der nachgiebige Behälter 10 ein
Volumen zwischen 0,100 bis 0,5 Liter haben. Zum Beispiel kann eine
biokompatible Produktkontaktschicht aus einem niedrigdichten Polyethylen gebildet
werden, sehr niedrigdichtes Polyethylen, Ethylenvinylacetatcopolymer,
Polyester, Polyamid, Polyvinylchlorid, Polypropylen, Polyfluorethylen,
Polyvinylidenfluorid, Polyurethan, Fluorethylenpropylen, Ethylen-Vinylalkoholcopolymer,
Polytetrafluorethylen, Polypropylenen und copolymeren Gemischen oder
Laminaten, welche die obigen enthalten. Eine Gas- und Wasserdampfbarriere
kann gebildet werden aus einer Polyethylen-Vinylalkoholcopolymer-Mischung innerhalb
eines Polyamids oder eines Ethylenvinylacetatcopolymers. Ferner
kann der nachgiebige Behälter 10 eine
Schicht enthalten von hoher mechanischer Stärke (d.h. Polyamid) und eine äußere Schicht
mit isolierendem Effekt für
Hitzeschweißen,
z.B. Polyester. Die Schichten können kompatibel
mit kalten Zuständen
sein und können
in der Lage sein Ionisierung für
Sterilisierungszwecke zu widerstehen. Ein Beispiel von Material,
das nützlich
ist zur Formulierung des nachgiebigen Behälters 10 ist beschrieben
in US-Patent Nr. 5,988,442 von Vallot.
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Der
nachgiebige Behälter 10 kann
durch Schweißen
der Kanten von zwei flachen Folienbahnen der oben beschriebenen
Materialien aneinander gebildet werden, um eine Naht zu bilden und
einen inneren Teil dazwischen einzuschließen. Zum Beispiel können zwei
solche flachen Folienbahnen in einer im Wesentlichen trapezoiden
Gestalt geformt werden, was beim Schweißen der Kanten derselben, folglich
einen Beutel von im Wesentlichen trapezoidaler Gestalt erzeugt,
wie am besten dargestellt in 3. Zum Beispiel
kann ein oberer trapezoidaler Teil 100 an einen unteren
identisch bemessenen trapezoidalen Teil geschweißt werden (nicht gezeigt) an einer
Naht 110, was zu einem flachen Beutel führt, der eine trapezoidale
Gestalt hat. Ferner können
die trapezoidalen Teile derart gebildet sein, dass wenn sie flach
aufeinander angeordnet werden, ein Winkel 120 zwischen
einer Seite 130 des nachgiebigen Behälters 10 und eine
Anzeigelinie 125 im Wesentlichen senkrecht zu einer Bodenseite 135 und/oder
einer Oberseite 140 eines nachgiebigen Behälters 10 komplementär zu einem
Winkel 45 sein können
(2) zwischen einer der Wärmeübertragungsplatten 40 (2)
und einer Bodenseite 50 (2) des Wärmetauschers 20.
Zum Beispiel kann der Winkel 40 sich in einem Bereich von
0,001 Grad bis 45 Grad bewegen, bevorzugter zwischen 0,1 Grad und
20 Grad und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 und 15 Grad.
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Weiter
kann der nachgiebige Behälter 10 eine
prismatische Gestalt bilden (d.h. eine gleichseitige prismatische
Gestalt) als Reaktion auf mit dem biopharmazeutischen Material gefüllt zu sein
und gestützt
zu werden durch den zugespitzten Schlitz, der zwischen den zwei
nicht parallelen Wärmeübertragungsplatten 40 gebildet
wird. Ebenso, wenn der nachgiebige Behälter 10 im Wesentlichen
mit einem flüssigen
biopharmazeutischen Material befüllt
ist, können
zwei gegenüberliegende
Seiten des nachgiebigen Behälters 10,
die an ihrem Mittelpunkt durch eine Naht 110 gekreuzt werden,
Trapezoide sein, d.h. eine erste trapezoide Seite 205 und
eine zweite trapezoide Seite (nicht gezeigt) wie dargestellt in 7. E benso
kann eine im Wesentlichen rechteckige laterale Seite 210 benachbart
der ersten trapezoidalen Seite 205 sich in einem Winkel 220 zu
einer Integratorlinie 230 im Wesentlichen senkrecht zu
einer Oberseite 250 und/oder Bodenseite 250 des
nachgiebigen Behälters 10 befinden.
Eine zweite im Wesentlichen rechtwinklige laterale Seite 215 benachbart
der ersten trapezoidalen Seite 205 kann einen zweiten Winkel 225 relativ
zu einer zweiten Linie 235 im Wesentlichen senkrecht auf
die Oberseite 240 und/oder Bodenseite 250 bilden.
Der Winkel 220 und der Winkel 225 können im
Wesentlichen äquivalent zum
Winkel 120 sein, der gebildet wird, wenn der Behälter 10 flach
ist und der obere trapezoidale Teil 100 angeordnet flach
oberhalb des bodentrapezoiden Teils angeordnet ist (nicht gezeigt)
wie dargestellt in 3. Ferner könnte eine Tasche, die daran
angepasst ist, biopharmazeutisches Material zu empfangen, aus zwei ähnlich bemessenen
flachen Folienbahnen von anderen Gestalten gebildet werden, die aneinander
geschweißt
sind, z.B. rechteckig, dreieckig, parallelepipedisch, elliptisch,
halbkreisförmig oder
parabolisch geformte Folienbahnen. Zum Beispiel würde ein
Beutel, der zwischen zwei ähnlich
bemessenen flachen rechteckigen Folienbahnen gebildet würde, zwei
gegenüberliegende
rechteckige Seiten haben, wenn er im Wesentlichen mit dem biopharmazeutischen
Material befüllt
ist und gestützt durch
zwei parallele Wärmeübertragungsplatten 40.
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Die
Ausbildung eines nachgiebigen Behälters 10 in einer
im Wesentlichen prismatischen Gestalt, wenn er im Wesentlichen mit
biopharmazeutischem Material befüllt
ist, z.B. wie oben beschrieben, erlaubt es dem nachgiebigen Behälter 10 aufgenommen
zu werden in, und sich im Wesentlichen der Gestalt anzupassen eines
Inneren 25 des Wärmetauschers 20,
wie dargestellt in 1 bis 2 und 4 bis 5.
Zum Beispiel kann die Naht 110 (3), welche
die Oberseite 100 mit der Unterseite (nicht gezeigt) des
nachgiebigen Behälters 10 verbindet,
im Inneren 25 so aufgenommen werden, dass die Naht 110 an
eine Seitenwand 60 des Wärmetauschers 40 angrenzt.
Ferner, als Reaktion darauf, dass der nachgiebige Behälter 10 mit
dem biopharmazeutischen Material befüllt ist, kann die Naht 110 in
einer Ebene angeordnet sein, die im Wesentlichen senkrecht ist zu
einer oder beiden der Seitenwände 60.
Diese Konfiguration ermöglicht
es dem nachgiebigen Behälter 10 im
Wesentlichen die Wärmeübertragungsplatten 40 zu
kontaktieren. Ebenso können die
Seitenwände 60 Vertiefungen
enthalten auf inneren Seiten davon um die Nähte 110 aufzunehmen. Solche
Vertiefungen unterstützen
ebenso den Kontakt zwischen dem nachgiebigen Behälter 10 und den Wärmeübertragungsplatten 40.
Solcher Kontakt ist wünschenswert,
weil Luft zwischen dem nachgiebigen Behälter 10 und den Wärmeübertragungsplatten 40 als
Isolator dazwischen wirken kann, welcher die Abkühlung oder Aufheizung des biopharmazeutischen
Materials im nachgiebigen Behälter 10 behindern
oder verzögern
könnte.
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Ferner
ermöglicht
es die Ausbildung des nachgiebigen Behälters 10 unter Verwendung
von zwei trapezoidalen Teilen im Wesentlichen sich der Gestalt eines
zugespitzten Schlitzes des Inneren 25 anzupassen und die
Verformung der Seitenenden des nachgiebigen Behälters 10 zu verhindern,
wenn der nachgiebige Behälter 10 mit
dem biopharmazeutischen Material befüllt wird und im Inneren 25 aufgenommen
wird. Zugespitzte oder prismatisch geformte nachgiebige Behälter können quadratischen
oder rechtwinkligen flachen nachgiebigen Behältern bevorzugt werden, die
abgerundete Ecken haben, worin solche abgerundeten Ecken die Wärmeübertragungsplatten
nicht kontaktieren können,
wie beispielsweise die Wärmeübertragungsplatten 40,
wenn sie in einer Vorrichtung aufgenommen werden, wie einem Wärmetauscher 20.
Solche abgerundeten Ecken können
zu einem niedrigen Verhältnis
des Kontaktoberflächenbereichs
zum Volumen führen. Folglich
kann dies zu weniger direktem Kontakt zwischen dem nachgiebigen
Behälter 10 und
den Wärmeübertragungsplatten
führen
und zu ungleichmäßigem Aufheizen
oder Abkühlen
des biopharmazeutischen Materials, das in diesen nachgiebigen Behältern gehalten
wird. Ferner kann das Aufheizen oder Abkühlen des biopharmazeutischen
Materials in solchen quadratischen oder rechteckigen nachgiebigen Behältern weniger
wirkungsvoll sein als der nachgiebige Behälter 10 aufgrund des
größeren Kontakts des
nachgiebigen Behälters 10 mit
den Wärmeübertragungsplatten 40.
Speziell können
Taschen von Luft zwischen einem Beutel und den Wärmeübertragungsplatten zu weniger
wirkungsvoller Wärmeübertragung
führen,
weil solch eine Wärmeübertragung durch
natürliche
Konvexion stattfindet anstatt durch Konduktion. Die Wärmeübertragungsplatten
müssen die
Luft abkühlen
oder aufheizen, welche dann den Beutel abkühlt oder aufheizt und das biopharmazeutische
Material im Gegensatz dazu wo die Wärmeübertragungsplatten direkt den
Beutel abkühlen
und das biopharmazeutische Material, das darin enthalten ist. Es
ist folglich wünschenswert,
dass sich der Beutel in direktem Kontakt mit den Wärmeübertragungsplatten
befindet, um die konduktive Wärmeübertragung
zu unterstützen,
welche wirkungsvoller ist in diesem Fall als die konvektive Wärmeübertragung der
Luft, des Beutels und biopharmazeutischen Materialien. Ferner unterstützt die
Ausbildung des nachgiebigen Behälters 10 sich
dem zugespitzen Schlitz des Inneren 25 anzupassen solch
eine konduktive Wärmeübertragung.
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In
einer alternativen Ausführungsform
und wie in 4 gezeigt, können eine oder beide der Seitenwände 60 des
Wärmetauschers 20 beweglich sein.
Speziell können
Wände 60 in
Richtung und weg voneinander beweglich sein zwischen den Wärmeübertragungsplatten 40.
Die Beweglichkeit von einer oder mehreren der Seitenwände 60 erlaubt
es, dass der nachgiebige Behälter 10 komprimiert
wird. Die Komprimierung unterstützt
den Kontakt des nachgiebigen Behälters 10 mit
den Wärmeübertragungsplatten 40 während er
jeden Zwischenraum oder Freiraum zwischen dem nachgiebigen Behälter 10 und den
Wärmeübertragungsplatten 40 verhindert.
Speziell kann solch eine Kompression das biopharmazeutische Material
oder die Flüssigkeit
im nachgiebigen Behälter 10 dazu
zwingen, jegliche Leerräume zwischen
den Wärmeübertragungsplatten 40 und dem
nachgiebigen Behälter 10 zu
besetzen. Zum Beispiel kann solch ein Druck bewirken, dass das biopharmazeutische
Material solche Leerräume
besetzt oder dass es nach oben gezwungen wird aufgrund der zugespitzten
Schlitzgestalt des Inneren 25. Alternativ können Seitenwände 60 befestigt
sein, wohingegen die Wärmeübertragungsplatten 40 in
Richtung und weg voneinander beweglich sein können. Ebenso kann die benötigte Kompression
erreicht werden, indem eine Seite 60 und/oder eine der
Wärmeübertragungsplatten 40 beweglich
ist. Ebenso wird es verstanden werden durch jene Fachleute im Stand
der Technik, dass Seitenwände 60 in
speziellen Positionen relativ zueinander aufrechterhalten werden
können
und relativ zu Wärmeübertragungsplatten 40 über Stifte,
Nuten oder Rillen in Wärmeübertragungsplatten 40 oder
der Bodenseite 50 des Wärmetauschers 20.
Seitenwände 60 und/oder
Wärmeübertragungsplatten 40 können beweglich
sein, befestigt und/oder freigebbar angebracht aneinander und/oder
der Bodenwand 50. Ferner kann die Fähigkeit der Seitenwände 60 und/oder
Wärmeübertragungsplatten 40 sich
zu bewegen die Entfernung des nachgiebigen Behälters 10 erleichtern,
der dazwischen aufgenommen wird. Zum Beispiel durch Zurückziehen
der Wände 60 und/oder
Platten 40 kann die Entfernung von gefrorenen biopharmazeutischem
Material das im Wärmetauscher 20 gehalten wird
erleichtert werden. Ebenso wird es durch jene Fachleute im Stand
der Technik verstanden werden, dass Seitenwände 60 und/oder der
Boden 50 ebenso daran angepasst sein könnten Abkühlung und/oder Erhitzung für den nachgiebigen
Behälter 10 bereitzustellen über Zirkulation
von Wärmeübertragungsfluiden
in Windungen darin oder anderen Mitteln, wie das durch Fachleute
verstanden werden wird. Die Kompression des nachgiebigen Behälters 10 durch eine
oder mehrere Seitenwände 60 und/oder
Wärmeübertragungsplatten 40 kann
den nachgiebigen Behälter 10 dazu
bringen, die oben beschriebene prismatische Gestalt auszubilden,
z.B., wodurch folglich der Kontakt zwischen dem nachgiebigen Behälter 10 und
den Wärmeübertragungsplatten 40 unterstützt wird.
Ferner kann die Gestalt von Seitenwänden 60 mit Profilen
von nachgiebigen Behältern
von anderen Gestalten übereinstimmen,
wenn sie komprimiert werden. Ebenso können Seitenwände 60 und/oder
Wärmeübertragungsplatten 40 aus
thermisch hochleitfähigem
Material, z.B. rostfreiem Stahl oder Aluminium gebildet werden.
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Wie
dargestellt in 3 kann der nachgiebige Behälter 10 einen
Einlassanschluss 200 enthalten, um es zu ermöglichen,
das biopharmazeutische Materialien darin eingebracht werden können in
das Innere (nicht gezeigt) des nachgiebigen Behälters 10 und daraus
entfernt werden können.
Der Einlassanschluss 200 kann einen Kanal oder eine Röhre z.B. enthalten,
welche integral mit dem nachgiebigen Behälter 10 sein können oder
welche mit dem Einlassanschluss 200 unter Verwendung einer
Passung verbunden sein können,
die innerhalb des Einlassanschlusses platziert ist. Passungen so
wie jene, die in US-Patent Nr. 6,186,932 beschrieben sind, können für die Verbindung
von solchen Röhren
verwendet werden. Ebenso können
Passungen, die die Sterilität des
Inhalts des Behälters
oder des Beutels aufrecht erhalten bevorzugt verwendet werden. Die
Passungen können
konfiguriert sein in verschiedenen Gestalten, wie beispielsweise
geraden Passungen und/oder angewinkelten Passungen einschließlich neunzig
(90) Grad Ellenbogen, falls gewünscht.
Der Einlassanschluss 200 kann ein Filter enthalten (nicht gezeigt),
um beliebiges biopharmazeutisches Material zu filtern. Der nachgiebige
Behälter 10 kann
ebenso entleert werden, indem der nachgiebige Behälter 10 von
oben nach unten gedreht wird und es dem Inhalt gestattet wird auszulaufen.
Ebenso kann ein starrer oder halbstarrer Halter (nicht gezeigt)
an dem nachgiebigen Behälter 10 angebracht
sein, um das Tragen und/oder Speichern des nachgiebigen Behälters 10 zu
erleichtern.
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Ferner,
obwohl der Behälter
hierin als nachgiebiger Behälter
oder Beutel beschrieben ist, kann der Behälter aus halbstarrem Material
hergestellt sein. Solches Material kann verwendet werden, um einen
Behälter
zu konstruieren, welcher geformt ist, sich dem Inneren des Wärmetauschers 20 anzupassen.
Bevorzugt gleichgültig
ob der Behälter
aus nachgiebigem oder halbstarrem Material gebildet ist, enthält er Oberflächen, die
die inneren Oberflächen
des Wärmetauschers 20 kontaktieren,
so dass es einen direkten Kontakt zwischen den gekühlten (oder
aufgeheizten in einem Auftauprozess) Oberflächen des Wärmetauschers 20 gibt
und den äußeren Oberflächen des
Behälters,
der die biopharmazeutischen Materialien enthält.
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Nachdem
das biopharmazeutische Material gefroren ist (z.B. auf negative
20 EC oder darunter), oder seine Temperatur andersartig im nachgiebigen Behälter 10 reguliert
wird, in einer Temperatursteuerungseinheit, wie beispielsweise dem Wärmetauscher 20,
kann der nachgiebige Behälter 10 daraus entfernt
werden und in einem Gefriergerät
platziert werden zum Speichern, oder das biopharmazeutische Material
kann aus dem nachgiebigen Behälter 10 entfernt
und verwendet werden.
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann ein Wärmetauscher 400 eine
Vielzahl von aufnehmenden inneren Teilen 410 zur Aufnahme
einer Vielzahl von nachgiebigen Behältern 10 enthalten,
die daran angepasst sind, biopharmazeutisches Material zu enthalten,
wie dargestellt in 6. Jeder aufnehmende innere
Teil 410 kann eine Vielzahl von beweglichen Wänden 430 zur Komprimierung
des nachgiebigen Behälters 10 enthalten.
Der Wärmetauscher 400 kann
ebenso eine oder mehrere Wärmeübertragungsplatten 460 enthalten
zum Regulieren einer Temperatur des nachgiebigen Behälters 10 und
deswegen des Inhalts davon. Der Wärmetauscher 400 ist
mit einer Temperatursteuerungseinheit 440 zur Regulierung
von Temperaturen der Platten 460 gekoppelt, worin die Temperatursteuerungseinheit 440 durch
eine Steuerung 450 gesteuert wird, die durch einen Anwender
programmierbar ist.
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Ein
typischer Prozess zur Konservierung von biopharmazeutischem Material
ist wie nachfolgend beschrieben. Flüssiges biopharmazeutisches
Material wird eingefüllt
durch den Anschluss 200 in den nachgiebigen Behälter 10.
Der nachgiebige Behälter 10 wird
dann in einen Wärmetauscher 20 eingebracht,
wie gezeigt in 1, 2, 4 und 5, wo
der biopharmazeutische Inhalt abgekühlt und eingefroren wird (z.B.
bei Unter-Null-Temperatur) in einer gesteuerten Weise, so dass die
Gefrierrate gesteuert wird innerhalb oberer und unterer Grenzen wie
beschrieben in US-Patentanmeldung 09/905,488 z.B., um die Cryokonzentration
des biopharmazeutischen Materials zu verhindern oder behindern,
wodurch eine unerwünschte
Verschlechterung des biopharmazeutischen Materials verhindert wird.
Alternativ kann der nachgiebige Behälter 10 in den Wärmetauscher 20 eingesetzt
werden bevor das biopharmazeutische Material in den nachgiebigen
Behälter 10 eingebracht
wird. Nachdem das biopharmazeutische Material im nachgiebigen Behäl ter 10 gefroren
ist, kann der nachgiebige Behälter 10 vom
Wärmetauscher 20 entfernt
werden und in einem großen
Gefriergerät,
z.B. einem Gefrierraum, platziert werden, der eine innere Lufttemperatur
von ungefähr
negativen 20 EC oder darunter hat, wie sie typisch in pharmazeutischen
Herstellungsfabriken oder großen
medizinischen Institutionen (d.h. Krankenhäusern) vorherrscht. Das biopharmazeutische
Material kann aus der Gefrierkammer entfernt werden und in eine
Temperatursteuerungseinheit eingebracht werden, wie beispielsweise
den Wärmetauscher 20,
um aufgetaut zu werden, wenn es gewünscht wird das biopharmazeutische
Material zu verwenden oder weiter zu verarbeiten. Es wird weiter
für jene
Fachleute auf dem technischen Gebiet verstanden werden, dass Abwandlungen
für spezielle
Beispiele, die hierin beschrieben sind, durchgeführt werden können und
die Schritte zur Durchführung
des Verfahrens zur Konservierung des biopharmazeutischen Materials.
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Es
wird ebenso für
einen Fachmann auf dem Gebiet verstanden werden, dass der hierin
beschriebene nachgiebige Behälter
daran angepasst werden kann, um in Gefäßen, Behältern, Temperatursteuerungseinheiten
und/oder Wärmetauschern
von verschiedener Form und Abmessung verwendet zu werden. Zum Beispiel
könnten
die Behälter
in dreieckiger, konischer, zylindrischen, pyramidenstumpfförmiger oder
kegelstumpfförmiger
Gestalt geformt sein. Ferner können
die Temperatursteuerungseinheiten, z.B. der Wärmetauscher 20, so
gebildet sein, dass sie innere Teile von verschiedenen Formen haben, welche
daran angepasst sind, Behälter
oder nachgiebige Behälter
von verschiedenen Formen oder Abmessungen aufzunehmen. Ebenso können Temperatursteuerungseinheiten
von verschiedenen Arten verwendet werden zusätzlich zum Wärmetauscher 20. Zum
Beispiel könnten
ebenso Detonationsgefriereinheiten verwendet werden, um die Temperatur
des Inhalts der nachgiebigen Behälter,
wie beispielsweise den Behälter 10,
zu steuern. Zusätzlich
könnte
cryogenisches Fluid auf den nachgiebigen Behälter 10 aufgesprüht werden,
um zu Kühlen
oder warmes Fluid kann darauf gesprüht werden zum Heizen desselben.
Ferner können
die Temperatursteuerungseinheiten von verschiedenen Formen oder
Abmessungen sein, um Behälter
aufzunehmen oder nachgiebige Behälter
von verschiedenen Formen oder Abmessungen. Die Temperatursteuerungseinheit
könnte ebenso
daran angepasst sein, die inneren Teile davon auf verschiedene Temperaturen
aufzuheizen und/oder abzukühlen.
Ebenso könnten
die Temperatursteuerungseinheiten eine Anzahl von beweglichen Wänden enthalten,
um die darin gehaltenen nachgiebigen Behälter zu komprimieren. Ferner
können
diese nachgiebigen Behälter,
Behälter,
Temperatursteuerungseinheiten, Detonationsgefriereinheiten und/oder
Wärmetauscher
daran angepasst sein zur Verwendung mit anderen Materialien als
biopharmazeutischen Materialien.
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Ferner,
obwohl bevorzugte Ausführungsformen
im Detail hierin beschrieben wurden, wird es klar ersichtlich sein
für jene,
die geschickt sind im relevanten Gebiet, dass verschiedene Abwandlungen, Hinzufügungen,
Ersetzungen oder ähnliches
durchgeführt
werden können,
ohne vom Schutzbereich der Erfindung abzuweichen.