DE60202489T2

DE60202489T2 - Lysin enthaltende kautablette

Info

Publication number: DE60202489T2
Application number: DE60202489T
Authority: DE
Inventors: David Michael MAROCCHI; Claudia Cappellini; Valter Gianesello
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Pharmaton SA
Priority date: 2001-10-23
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2022-10-24
Also published as: ES2236589T3; PT1439818E; RU2324474C2; AR036937A1; WO2003035027A1; EP1439818B1; EP1439818A1; HUP0402528A2; BR0213449A; PL368342A1; UY27505A1; UA78242C2; RU2004115755A; CA2463259C; DE60202489D1; CA2463259A1; JP2005506364A; MXPA04003717A; ATE285753T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette mit verbesserter Compliance beim Menschen, insbesondere bei Kindern und/oder Jugendlichen, die mindestens ein Vitamin, gegebenenfalls mindestens ein Mineral und Lysin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
Hintergrund der Erfindung
Es ist bekannt, dass Lysin als essentielle Aminosäure den Appetit anregt und zusammen mit Vitamin D3 die Resorption von Calcium verbessert. Der Stand der Technik, der sich mit Lysin als Nahrungsmittelergänzung befasst, lässt sich am besten durch die folgenden Druckschriften erläutern: A. A. Albanese et al., NY State J. Med., Bd. 55 (1955), S. 3453–3456, beschreiben die Ergänzung von Kindernahrung mit Lysin. G. G. Graham et al, Am. J. Clin. Nutr., Bd. 22 (11) (1969), S. 1459–1468, beschreiben den Einfluss einer Anreicherung von Weizenmehl mit Lysin auf das Gedeihen von Kindern. R. Civitelli et al., Nutrition, Bd. 8 (6) (1992), S. 400–405, beschreiben den Stoffwechsel von (L)-Lysin und Calcium beim Menschen. B. Fürst, Nutrition Bd. 9 (1) (1993), S. 71–72, empfiehlt (L)-Lysin als Nahrungsmittel bei der Prophylaxe und Therapie von Osteoporose. N. W. Flodin, J. Am. Coll. Nutr., Bd. 16 (1) (1997), S. 7–21, liefert einen Überblick über die Stoffwechselrolle, die Pharmakologie und die Toxikologie von Lysin.
Demzufolge besteht ein Bedürfnis, für Menschen, insbesondere für Kinder und/oder Jugendliche, eine Lysin-Nahrungsergänzung bereitzustellen. Jedoch akzeptieren Kinder nur schwer Kautabletten, die wirksame Mengen an Lysin enthalten, was auf den widerlichen Geschmack zurückzuführen ist. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Lysin enthaltende Kautablette bereitzustellen, die von Kindern und/oder Jugendlichen gut angenommen wird.
US-A-2 887 437 beschreibt eine Tablette, die dazu bestimmt ist, das Wachstum von Kindern zu stimulieren, und die ohne Entwicklung eines widerlichen Geschmacks gekaut werden kann. Diese Tablette enthält L-Lysin-monohydrochlorid, mehrere Vitamine (B12, B1-nitrat, B6-hydrochlorid), Süßungsmittel und Geschmacksstoffe, um den Geschmack von Lysin zu maskieren.
Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Tablette mit verbesserter Compliance beim Menschen, die die folgenden Bestandteile umfasst:

(a) mindestens ein Vitamin,
(b) mindestens ein Mineral, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mangan(II)-gluconat, Kupfer(II)-carbonat, Calciumphosphat, Eisen(II)-fumarat, Zinkoxid und Magnesiumoxid,
(c) Lysin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
(d) mindestens ein Süßungsmittel und gegebenenfalls mindestens einen Geschmacksstoff mit der Fähigkeit, den widerlichen Geschmack von Lysin zu maskieren,
(e) und einen pharmazeutisch oder diätetisch annehmbaren Träger.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Verbesserung des physiologischen Zustands von Menschen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Tablette umfasst.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Tablette, wobei das Verfahren das Vermischen der verschiedenen Komponenten (a) bis (e) und das Tablettieren durch direktes Verpressen umfasst.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft insbesondere Tabletten, die von Kindern und/oder Jugendlichen durch Lutschen oder Kauen einzunehmen sind, wobei der durch Lysin verursachte widerliche Geschmack maskiert wird.
Speziell werden erfindungsgemäß Tabletten, die für die orale Verabreichung durch Lutschen oder Kauen vorgesehen sind, bereitgestellt, die als Wirkstoffe Lysin, ein oder mehr Vitamine und gegebenenfalls ein oder mehr Mineralien enthaften. Lysin wird vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, insbesondere als (L)-Lysin-monohydrochlorid, bereitgestellt. Insbesondere enthält die Tablette 10 bis 100 mg und ganz besonders etwa 50 mg (L)-Lysin-monohydrochlorid pro Dosiseinheit.
Vorzugsweise umfasst die Komponente (a) mindestens ein Vitamin, das aus der Gruppe der Retinoläquivalente ausgewählt ist, z. B. β-Carotin oder Vitamin A, Vitamin B, wie Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6 oder Vitamin B12, Vitamin C, Vitamin D, wie Vitamin D3, Vitamin E, Folsäure, Vitamin H und Vitamin PP.
Die Mengenbereiche der vorstehend und nachstehend angegebenen Bestandteile beziehen sich auf die deklarierte Menge dieser Bestandteile und umfassen entsprechende Stabilitätsüberdosierungen.
Insbesondere handelt es sich bei der Komponente (a) um ein Gemisch von Vitaminen, das im wesentlichen aus 0,4 bis 0,8 mg und insbesondere aus etwa 0,5 bis 0,7 mg β-Carotin, 500–1500 IU und insbesondere etwa 700–1100 IU Vitamin A- palmitat, 0,3 bis 1,0 mg und insbesondere etwa 0,4 bis etwa 0,6 mg Vitamin B1-nitrat, 0,3 bis 1,0 mg und insbesondere etwa 0,5 bis 0,7 mg Vitamin B2, 0,3 bis 1,0 mg und insbesondere etwa 0,5 bis 0,7 mg Vitamin B6-hydrochlorid, 0,4 bis 1,0 μg und insbesondere etwa 0,5 bis 0,9 μg Vitamin B12, 15 bis 40 mg und insbesondere etwa 20 bis 30 mg Vitamin C, 100–300 IU und insbesondere etwa 125–200 IU Vitamin D3, 3,0 bis 9,5 mg und insbesondere etwa 4,0 bis 6,5 mg Vitamin E-acetat, 20 bis 80 μg und insbesondere etwa 40 bis 70 μg Folsäure, 10 bis 25 μg und insbesondere etwa 14 bis 21 μg Vitamin H und 4 bis 10 mg und insbesondere etwa 5 bis 8 mg Vitamin PP pro Einheitsdosis besteht.
Vorzugsweise umfasst die Komponente (b) mindestens ein Mineral, das aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Mangan, wie Mangan(II)-gluconat, Kupfer, wie Kupfer(II)-carbonat, Calcium, wie wasserfreies Dicalciumphosphat, Eisen, wie Eisen(II)-fumarat, Zink, wie Zinkoxid, und Magnesium, wie Magnesiumoxid.
Insbesondere handelt es sich bei der Komponente (b) um ein Gemisch, das im wesentlichen aus 0,2 bis 0,8 mg und insbesondere aus etwa 0,4 bis 0,6 mg Kupfer(II)-carbonat, 150 bis 300 mg und insbesondere etwa 200 bis 250 mg wasserfreiem Dicalciumphosphat, 8 bis 20 mg und insbesondere etwa 11 bis 14 mg Eisen(II)-fumarat, 4 bis 9 mg und insbesondere etwa 6 bis 7 mg Zinkoxid und 12 bis 28 mg und insbesondere etwa 18 bis 21 mg Magnesiumoxid pro Dosiseinheit besteht.
Vorzugsweise enthält die Komponente (d) mindestens ein Süßungsmittel, das aus der Gruppe Calciumsaccharinat, Ammoniumcyclamat, Ammoniumglycirhizinat, Aspartam (N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester), Glucose und Glucite, wie Inosit, Mannit, Sorbit oder Dulcit, ausgewählt ist, und mindestens einen Geschmacksstoff, der aus der Gruppe natürliches Citrus- oder Orangenaroma und Prosweet^®, bei dem es sich um einen handelsüblichen natürlichen Geschmacksstoff handelt, ausgewählt ist.
Vorzugsweise besteht die Komponente (d) im wesentlichen aus 1,0 bis 10,0 mg und insbesondere 4,0 bis 8,0 mg Aspartam, 100,0 bis 400,0 mg und insbesondere 200,0 bis 350,0 mg Glucose, 200 bis 800 mg und insbesondere 300 bis 700 mg Sorbit, 5,0 bis 50,0 mg und insbesondere 10,0 bis 30,0 mg natürlichem Orangenaroma und 1,0 bis 10,0 mg und insbesondere 2,0 bis 6,0 mg Prosweet^® pro Dosiseinheit.
Vorzugsweise umfasst die Komponente (e) mindestens einen Trägerstoff, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Verdünnungsmittel, Exzipientien, Klebmittel, Füllstoffe, Konservierungsmittel, farbgebende Mittel und andere Verarbeitungshilfsmittel für Pharmazeutika oder Nahrungsmittel.
Unter geeigneten Exzipientien oder Verdünnungsmitteln lassen sich insbesondere Säuerungsmittel oder Puffersubstanzen, wie Citronensäure, Harnstoff oder Glycin, Füllstoffe, wie Mannit oder Sorbit, Klebmittel mit einer langsamen Auflösungsgeschwindigkeit, wie Alkylcellulose, z. B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder Copolymere von Methacrylsäure und Acrylsäure, Bindemittel, wie Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Guargummi, Adraganthgummi, Karayagummi, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, inerte Verdünnungsmittel, wie Lactose, Gelatine, Stärke, Fettsäuremono- oder -diglyceride, Speisefette, Natriumaluminiumsilicat, hydrierte Pflanzenöle, Calciumcarbonat, Magnesiumphosphat oder Calciumsulfat, Magermilchpulver und Natriumcaseinat erwähnen.
Unter den geeigneten farbgebenden Mitteln lassen sich insbesondere Curcumapulver (E100), Carminpulver (E120), β-Carotin und Sunset Yellow (E110), Zuckerrübenrot (E162), Erythrosinrot (E127) oder eine Kombination dieser farbgebenden Mittel erwähnen.
Besonders bevorzugt ist eine Tablette, die gekaut oder gelutscht werden kann, mit verbesserter Compliance bei Kindern und/oder Jugendlichen, vorzugsweise mit einem Alter von 4 bis 16 und insbesondere von 6 bis 14 Jahren, die die folgenden Bestandteile umfasst:

(a) ein Gemisch aus Vitaminen, das im wesentlichen aus 0,4 bis 0,8 mg β-Carotin, 500–1500 IU Vitamin A-palmitat, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B1-nitrat, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B2, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B6-hydrochlorid, 0,4 bis 1,0 μg Vitamin B12, 15 bis 40 mg Vitamin C, 100–300 IU Vitamin D3, 3,0 bis 9,5 mg Vitamin E-acetat, 20 bis 80 μg Folsäure, 10 bis 25 μg Vitamin N und 4 bis 10 mg Vitamin PP pro Dosiseinheit besteht,
(b) ein Gemisch von Mineralien, das im wesentlichen aus 0,2 bis 0,8 mg Kupfer(II)-carbonat, 150 bis 300 mg wasserfreiem Dicalciumphosphat, 8,0 bis 20 mg Eisen(II)-fumarat, 4 bis 9 mg Zinkoxid und 12–28 mg Magnesiumoxid pro Dosiseinheit besteht,
(c) 10 bis 100 mg (L)-Lysin-monohydrochlorid pro Dosiseinheit,
(d) ein Gemisch aus Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen, das im wesentlichen aus 1,0 bis 10,0 mg Aspartam, 5,0 bis 50,0 mg Glucosesirup, 200 bis 800 mg Sorbit, 5,0 bis 50,0 mg natürlichem Orangenaroma und 1,0 bis 10,0 mg Prosweet^® pro Dosiseinheit besteht,
(e) einen pharmazeutisch oder diätetisch annehmbaren Trägerstoff, wobei die gesamte Dosiseinheit ein Gewicht von 500 bis 2000 mg aufweist.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in einem Verfahren zur Verbesserung des physiologischen Zustands von Menschen, insbesondere zur Verbesserung der Entwicklung und des Wachstums von Kindern und/oder Jugendlichen, die insbesondere ein Alter von 4 bis 16 Jahren aufweisen, wobei das Verfahren die orale Verabreichung einer wirksamen Menge einer die folgenden Bestandteile enthaltenden Tablette an die Menschen umfasst:

(a) mindestens ein Vitamin,
(b) gegebenenfalls mindestens ein Mineral,
(c) Lysin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
(d) mindestens ein Süßungsmittel und gegebenenfalls mindestens ein Geschmacksstoff mit der Fähigkeit zur Maskierung des widerlichen Geschmacks von Lysin,
(e) und einen pharmazeutisch oder diätetisch annehmbaren Trägerstoff.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten, das darin besteht, dass man die Wirkstoffe (a), (b) und (c) mit dem Geschmacksmaskierungsmittel (d) und mit einem oder mehreren Trägern (e), wie Verdünnungsmitteln, Exzipientien, Klebmitteln, Puffersubstanzen, Füllstoffen und/oder Gleitmitteln, vermischt oder vereinigt, um eine für Lutsch- oder Kauzwecke geeignete pharmazeutische Darreichungsform, z. B. Tabletten oder Pastillen, herzustellen. Diese Herstellung erfolgt gemäß bekannten Methoden der pharmazeutischen Technik.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung, ohne diese in irgendeiner Weise zu beschränken.
Beispiel I Lutschtabletten
Nachdem das Gemisch der Komponenten (a), (b), (c) und (d) einwandfrei homogenisiert worden ist, werden die Trägerstoffe (e) zugesetzt. Das erhaltene Pulver wird gesiebt und sodann durch direktes Verpressen zu Tabletten mit einem Durchmesser von 16,0 mm, einer Dicke von 6,5 bis 7,5 mm, einem Durchschnittsgewicht von etwa 1400 mg und einer Härte von nicht mehr als 200 N tablettiert.
Diese Tabletten zeigen eine gute geometrische Stabilität. Sie quellen zu einer expandierten Form, die praktisch gleich mit der Form der Ausgangstablette ist. Bei Kontakt mit Speichel im Mund setzen sie die Wirkstoffe fortlaufend und vollständig frei.
Beispiel II
Bestimmung der Compliance der erfindungsgemäßen Tabletten
Die Compliance wird an einer Gruppe von 144 gesunden Kindern (im Alter von 6 bis 14 Jahren) bestimmt, die eine Tablette entsprechend der Rezeptur von Beispiel 1 mit einem Gehalt an 50 mg (L)-Lysin-hydrochlorid erhielten. Alle Kinder kauten diese Tablette bis zum vollständigen Verzehr. Anschließend werden die Kinder über den Geschmack des Produkts befragt. Der gleiche Test wird sodann unter Verwendung verschiedener Multivitaminpräparate (Prep A und Prep B), die derzeit auf dem Markt sind und kein Lysin enthalten, wiederholt.
Es werden folgende Ergebnisse erzielt:
Die Ergebnisse zeigen klar, dass die erfindungsgemäßen Tabletten trotz ihres hohen Gehalts an (L)-Lysin im gleichen Akzeptanzbereich wie Prep A liegen, aber besser akzeptiert werden als Prep B.

Claims

Tablette mit verbesserter Compliance bei Menschen, umfassend die folgenden Bestandteile: (a) mindestens ein Vitamin, (b) mindestens ein Mineral ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mangan(II)gluconat, Kupfer(II)carbonat, Calciumphosphat, Eisen(II)fumarat, Zinkoxid und Magnesiumoxid, (c) Lysin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, (d) mindestens ein Süßungsmittel und gegebenenfalls mindestens einen Geschmacksstoff mit der Fähigkeit, den widerlichen Geschmack von Lysin zu maskieren, (e) und einen pharmazeutisch oder diätetisch annehmbaren Träger, wobei die Tablette durch Mischen der verschiedenen Komponenten (a) bis (e) und Tablettieren durch Direktverpressung erhältlich ist.
Tablette nach Anspruch 1, worin die Gruppe (a) mindestens ein Vitamin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus β-Carotin, Vitamin A-palmitat, Vitamin B1-nitrat, Vitamin B2, Vitamin B6-hydrochlorid, Vitamin B12, Vitamin C, Vitamin D3, Vitamin E-acetat, Folsäure, Vitamin H und Vitamin PP umfasst.
Tablette nach Anspruch 1 oder 2, worin Gruppe (a) eine Mischung von Vitaminen ist, die im wesentlichen aus 0,4 bis 0,8 mg β-Carotin, 500 bis 1.500 IU Vitamin A-palmitat, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B1-nitrat, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B2, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B6-hydrochlorid, 0,4 bis 1,0 μg Vitamin B12, 15 bis 40 mg Vitamin C, 100 bis 300 IU Vitamin D3, 3,0 bis 9,5 mg Vitamin E-acetat, 20 bis 80 μg Folsäure, 10 bis 25 μg Vitamin N und 4 bis 10 mg Vitamin PP pro Dosierungseinheit besteht.
Tablette nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin Gruppe (b) eine Mischung ist, die im wesentlichen aus 0,2 bis 0,8 mg Kupfer(II)carbonat, 150 bis 300 mg Dicalciumphosphat wasserfrei, 8,0 bis 20 mg Eisen(II)fumarat, 4 bis 9 mg Zinkoxid und 12 bis 28 mg Magnesiumoxid pro Dosierungseinheit besteht.
Tablette nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin Gruppe (c) (L)-Lysinmonohydrochlorid umfasst.
Tablette nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin Gruppe (c) im wesentlichen aus 10 bis 100 mg (L)-Lysinmonohydrochlorid pro Dosierungseinheit besteht.
Tablette nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin Gruppe (d) mindestens ein Süßungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Calciumsaccharinat, Ammoniumcyclamat, Ammoniumglycyrrhizinat, Aspartam, Glucose und Gluciten, wie Inosit, Mannit, Sorbit oder Dulcit, und mindestens einen Geschmacksstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus natürlichem Citrus- oder Orangenaroma und Prosweet^® umfasst.
Tablette nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin Gruppe (d) im wesentlichen aus 1,0 bis 10,0 mg Aspartam^®, 5,0 bis 50,0 mg Glucosesirup, 200 bis 800 mg Sorbit, 5,0 bis 50,0 mg natürlichem Orangenaroma und 1,0 bis 10,0 mg Prosweet^® pro Dosierungseinheit besteht.
Tablette nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin Gruppe (e) mindestens einen Träger ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln, Exzipienten, Klebmitteln, Puffersubstanzen, Füllstoffen, Gleitmitteln und farbgebenden Mitteln umfasst.
Tablette nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, die gekaut oder gelutscht werden kann, mit verbesserter Compliance bei Kindern und/oder Jugendlichen, umfassend die folgenden Bestandteile: (a) eine Mischung von Vitaminen bestehend im wesentlichen aus 0,4 bis 0,8 mg β-Carotin, 500 bis 1.500 IU Vitamin A-palmitat, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B1-nitrat, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B2, 0,3 bis 1,0 mg Vitamin B6-hydrochlorid, 0,4 bis 1,0 μg Vitamin B12, 15 bis 40 mg Vitamin C, 100 bis 300 IU Vitamin D3, 3,0 bis 9,5 mg Vitamin E-acetat, 20 bis 80 μg Folsäure, 10 bis 25 μg Vitamin N und 4 bis 10 mg Vitamin PP pro Dosierungseinheit, (b) eine Mischung von Mineralien bestehend im wesentlichen aus 0,2 bis 0,8 mg Kupfer(II)carbonat, 150 bis 300 mg Dicalciumphosphat wasserfrei, 8,0 bis 20 mg Eisen(II)fumarat, 4 bis 9 mg Zinkoxid und 12 bis 28 mg Magnesiumoxid pro Dosierungseinheit, (c) 10 bis 100 mg (L)-Lysinmonohydrochlorid pro Dosierungseinheit, (d) eine Mischung von Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen bestehend im wesentlichen aus 1,0 bis 10,0 mg Aspartam, 5,0 bis 50,0 mg Glucosesirup, 200 bis 800 mg Sorbit, 5,0 bis 50,0 mg natürlichem Orangenaroma und 1,0 bis 10,0 mg Prosweet^® pro Dosierungseinheit, (e) einen pharmazeutisch oder diätetisch annehmbaren Träger, wobei die vollständige Dosierungseinheit 500 bis 2.000 mg wiegt.
Verwendung einer Tablette nach Anspruch 1 bis 10 für die Herstellung einer Nahrungsmittelergänzung zur Verbesserung der physiologischen Verfassung von Menschen.
Verwendung einer Tablette nach Anspruch 1 bis 10 für die Herstellung einer Nahrungsmittelergänzung zur Verbesserung der Entwicklung und des Wachstums von Kindern und/oder Jugendlichen.