DE602005001367T2 - Vorrichtung und Verfahren zur Vermessung biologischen Materials - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung beansprucht die Priorität der am 21. Juli 2004 eingereichten japanischen Anmeldung JP 2004-213130 , deren Inhalt hier durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeschlossen wird.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine Erfassungsvorrichtung und ein Verfahren zum Messen biologischer Materialien, insbesondere DNA und Proteinen in nicht modifizierter Form. Insbesondere betrifft sie eine Erfassungsvorrichtung und ein Erfassungsverfahren unter spezieller Verwendung eines Feldeffekttransistors.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Einhergehend mit den Fortschritten der Basensequenz-Analysetechnologie in jüngerer Zeit wurden alle Basensequenzen menschlicher Genome analysiert, und auf intensive Weise wurden diverse Nutzungsmöglichkeiten von DNA-Basensequenzinformation auf medizinischem Gebiet entwickelt. Nun wird erwartet, dass einzelne Körpertypen analysiert werden und auch Krankheiten bei Individuen diagnostiziert werden, wenn der Status der Genexpression in biologischen Systemen beim Versuch verstanden wird, einen Beitrag zur medizinischen Versorgung von Individuen zu leisten, die für individuelle Körpertypen geeignet ist. Es ist auf umfassenden Gebieten eine dramatische Entwicklung zu erwarten, einschließlich einer Gentechnologieentwicklung für Agrarerzeugnisse, neben der Entwicklung in der Medizin. Die Grundlage einer derartigen Entwicklung ist Information zur Genexpression sowie Funktionsinformation und Information zu Basensequenzen. Derzeit werden Funktionen von Genen unter Verwendung von DNA-Chips in großem Umfang untersucht, und es werden die Expressionen analysiert. Da ein Fluoreszenzerfassungsverfahren das Grundprinzip bildet, wenn DNA-Chips verwendet werden, und da Laserstrahlen und komplizierte optische Systeme erforderlich sind, sind die Messsysteme groß, und sie kosten mehr. Um die obigen Probleme zu umgehen, wurde über DNA-Chips vom aktuellen Erfassungstyp unter Verwendung von Redox-markierten Materialien oder DNA-Sensoren durch Erfassung von oberflächenpotenzialen unter Verwendung elektri scher Eigenschaften von Transistoren berichtet. Für DNA-Chips unter Verwendung elektrischer Messungen ist es einfacher, kleinere Anlagen zu entwickeln, und die Herstellkosten können leicht gesenkt werden. Daher ziehen derzeit DNA-Chips unter Verwendung elektrischer Messungen enorme Aufmerksamkeit als für großen Messumfang geeignetes Verfahren auf sich.
  • Ein aktuelles Erfassungsverfahren unter Verwendung von Redox-markierten Materialien beruht auf den Eigenschaften, dass Redoxmaterialien an Doppelstrang-DNA dadurch eine Einlagerung erfahren, dass eine Ziel-DNA an eine DNA-Sonde bindet (was als Hybridisierung bezeichnet wird). Das Vorliegen/Fehlen von Bindungen zwischen der Ziel-DNA und der DNA-Sonde (Hybridisierung) wird dadurch bestimmt, dass der Empfang von Elektronen zwischen eingelagerten Redoxmaterialien und Metallelektroden erfasst wird (Analytical Chemistry 66, (1994) 3830-3833).
  • Gemäß dem Oberflächenpotenzialerfassungsverfahren unter Verwendung der elektrischen Eigenschaften von Transistoren wird eine DNA-Sonde auf der Gateisolierschicht auf der Sourceelektrode und der Drainelektrode immobilisiert, und dann wird das Oberflächenpotenzial auf dem Isolierfilm (Oberflächenladungsdichte), wenn die Ziel-DNA an die DNA-Sonde bindet (Hybridisierung) als Änderung von Stromstärken zwischen der Sourceelektrode und der Drainelektrode erfasst (veröffentlichte japanische Übersetzung der internationalen PCT-Veröffentlichung zur Patentanmeldung Nr. 511245/2001 ). Als Gateisolator werden Materialien wie Siliciumoxid, Siliciumnitrid und Tantaloxid kombiniert oder alleine verwendet. Um gute Transistoreigenschaften aufrecht zu erhalten, wird eine Doppelstruktur dadurch erstellt, dass Siliciumnitrid oder Tantaloxid auf Siliciumoxid laminiert wird. Um die DNA-Sonde auf der Gateisolierschicht zu immobilisieren, wird die Oberfläche des Gateisoliermaterials chemisch unter Verwendung von Aminopropylsilan oder Polylysin modifiziert, um Aminogruppen einzuführen, und die DNA-Sonde, die durch die endständigen Aminogruppen chemisch modifiziert wurde, wird einer Reaktion unter Verwendung von Glutaraldehyd und Phenylendiisocyanat unterzogen.
    [Nicht-Patentdokument 1] Analytical Chemistry 66, (1994) 3830-3833 [Patentdokument 1] Veröffentlichte japanische Übersetzung der internationalen PCT-Veröffentlichung zur Patentanmeldung Nr. 511245/2001
  • US-A-4 778 769 offenbart ein Biomolekülerfassungssystem unter Verwendung eines Feldeffekttransistors. Die vorliegenden Ansprüche 1 und 6 wurden unter Berücksichtigung dieses Dokuments in zweiteiliger Form formuliert.
  • Ein anderes Beispiel eines bioanalytischen Messgeräts unter Verwendung eines Feldeffekttransistors ist in US-B1-6 355 436 beschrieben.
  • US 2003/073071 A1 offenbart ein Festkörpermesssystem zum Messen der Bindung oder Hybridisierung von Biomolekülen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Das Grundprinzip des Stromerfassungssystems unter Verwendung von Redox-markierten Substanzen besteht im Erfassen eines Oxidations- und Reduktionsstroms an einer Metallelektrode. Wenn eine oxidierende oder eine reduzierende Substanz in der Testprobe vorhanden ist, fließt aufgrund der gemeinsam vorhandenen Substanzen ein Strom, was die Erfassung von Genen stört. Außerdem laufen an der Oberfläche der metallischen Elektrode einhergehend mit der Strommessung elektrochemische Reaktionen ab, was zu einer Korrosion der Elektrode und zur Erzeugung von Gasen führt. Das Problem besteht darin, dass die Messbedingungen instabil werden, so dass die Erfassungsempfindlichkeit und die Erfassungsgenauigkeit beeinträchtigt sind.
  • Dem gegenüber zeigt ein Erfassungsverfahren für das Oberflächenpotenzial unter Verwendung elektrischer Eigenschaften von Transistoren kein Problem hinsichtlich einer Korrosion der Isolierschicht auf den Chips, einer Erzeugung von Gasen und einer Wechselwirkung mit gemeinsam vorhandenen oxidierenden und reduzierenden Substanzen, im Vergleich zum Stromerfassungsverfahren. Jedoch wirkt bei der bei diesem Verfahren verwendeten Struktur eine Isolierschicht auch als Messeinheit, und Größen und Positionen derselben hängen stark von der Struktur des Transistors ab. Außerdem ist es erforderlich, einzelne Sensorchips mit verschiedenen Formen (Transistoren) auf Grundlage der zu messenden Zielsubstanzen bereit zu stellen. Die Immobilisierung einer DNA-Sonde auf einer Gateisolierschicht benötigt komplizierte Vorbehandlungen wie eine Silankopplung.
  • Der Zweck der Erfindung besteht im Schaffen einer Erfassungsvorrichtung für Biomoleküle, insbesondere eines DNA-Chips, die leicht und mit niedrigen Be triebskosten mit dem Vorteil verwendet werden kann, dass die Erfassungssonde leicht immobilisiert werden kann.
  • Diese Aufgabe ist durch den in den vorliegenden unabhängigen Ansprüchen definierten Gegenstand gelöst. Die Unteransprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung sind eine leitfähige Elektrode und das Gate eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors in einer Erfassungsvorrichtung für Biomoleküle gemäß der Erfindung mit einem leitfähigen Draht verbunden. Der Vorteil beim Verwenden dieser Struktur besteht darin, dass eine Elektrode zur Sondenimmobilisierung an einer beliebigen Stelle mit beliebiger Größe ausgebildet werden kann. Es ist auch einfach, die Elektrodenfläche zur Sondenimmobilisierung zu vergrößern und die Messempfindlichkeit zu verbessern. Darüber hinaus ist es nicht erforderlich, wenn verschiedene Sensorchips für verschiedene Messobjekte erstellt werden, sie individuell zu erstellen. Andere Teile als die Elektroden zur Sondenimmobilisierung können unter Verwendung herkömmlicher Halbleiterprozesse hergestellt werden, und in einem letzten Schritt kann ein Messobjekt an einer Elektrode zur Sondenimmobilisierung immobilisiert werden, was die Herstellkosten deutlich senken kann.
  • Der Effekt einer elektrischen Doppelschicht an den Elektroden, der dann eine Rolle spielt, wenn eine leitfähige Elektrode in einer Lösung verwendet wird, kann leicht dadurch beseitigt werden, dass zwischen eine leitfähige Elektrode und eine Referenzelektrode eine Wechselspannung gelegt wird. In diesem Fall wird die Verbindung zwischen der Erfassungssonde und dem Messobjekt nicht unterbrochen, wenn diese Wechselspannung angelegt wird. Wenn als leitfähige Elektrode ein Edelmetall wie Gold verwendet wird, treten an der Elektrodenoberfläche in der Lösung keine Reaktionen auf. Wenn Gold als leitfähige Elektrode verwendet wird, kann eine Erfassungssonde mit einem Alkanthiol am Ende durch einen leichten Vorgang wie Auftropfen oder Auftupfen einer Lösung derselben auf die Oberfläche der Goldelektrode immobilisiert werden.
  • Gemäß der Erfindung kann unter Verwendung eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors, bei dem eine Erfassungssonde an der Oberfläche der leitfähigen Elektrode immobilisiert wurde, als Erfassungsvorrichtung für Biomoleküle verwendet wird, das Vorliegen/Fehlen eines Messobjekts wie DNA und Proteinen in der Probenlösung dadurch erkannt werden, dass Änderungen der elektrischen Ei genschaften des Sperrschicht-Feldeffekttransistors erfasst werden, wie sie vor und nach einer Bindung zwischen dem Messobjekt, einschließlich DNA und Proteinen, in der Probenlösung und der biomolekularen Erfassungssonde auftreten. Der Effekt einer elektrischen Doppelschicht an der Elektrodenoberfläche, der eine Rolle spielt, kann dadurch beseitigt werden, dass zwischen die Elektrode und die Referenzelektrode eine Wechselspannung gelegt wird.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Diagramm, das die Struktur einer biomolekularen Erfassungsvorrichtung zeigt, wie sie bei der Erfindung von Interesse ist.
  • 2A ist eine Draufsicht, die die Struktur eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors zeigt, wie er bei der Erfindung von Interesse ist.
  • 2B ist eine Schnittansicht, die die Struktur eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors zeigt, wie er bei der Erfindung von Interesse ist.
  • 3A zeigt den gesamten Messbereich von Drainstromstärken über der Frequenz, wenn eine Wechselspannung an die Referenzelektrode gelegt wird.
  • 3B ist eine vergrößerte Ansicht für das mit einem gestrichelten Kreis umschlossene Gebiet für die Drainstromstärken über der Frequenz, wenn eine Wechselspannung an die Referenzelektrode angelegt wird.
  • 4A zeigt Daten für eine einzelne Substanz (nämlich Luft), wobei die Messdaten dargestellt sind, die die Beziehung zwischen der elektrischen Kapazität des Sperrschicht-Feldeffekttransistors und der Frequenz angibt.
  • 4B zeigt in einer Lösung gemessene Daten, wobei die Messdaten dargestellt sind, die die Beziehung zwischen der elektrischen Kapazität des Sperrschicht-Feldeffekttransistors und der Frequenz angibt.
  • 5A ist ein Diagramm, das zeitabhängige Änderungen ab dem Anfang einer Messung bis zur Stabilisierung des Drainstroms zeigt (wenn eine positive Spannung angelegt ist).
  • 5B ist ein Diagramm, das zeitabhängige Änderungen ab dem Anfang einer Messung bis zur Stabilisierung des Drainstroms zeigt (wenn eine negative Spannung angelegt ist).
  • 6 ist ein Diagramm, das die Beziehungen zwischen der Zeit und der Frequenz ab dem Anfang einer Messung bis zur Stabilisierung des Drainstroms zeigt.
  • 7 ist ein Diagramm, das ein Steuerungsverfahren für den Ladezustand an einer Goldoberfläche unter Verwendung eines Alkanthiols zeigt.
  • 8 ist ein Diagramm, das ein Beispiel zum Erfassen der Differenz von Oberflächenladungen unter Verwendung einer biomolekularen Erfassungsvorrichtung zeigt.
  • 9 ist ein Diagramm zum Veranschaulichen eines Verfahrens zur Immobilisierung einer DNA-Sonde mit starker Orientierung an der Oberfläche der Metallelektrode.
  • 10 ist ein Diagramm, das ein Beispiel zur Erfassung einer Einzelstrang-DNA und einer Doppelstrang-DNA unter Verwendung eines FET mit erweitertem Gate zeigt.
  • 11 ist ein Diagramm, das ein Beispiel zur Messung der Hybridisierungszustands unter Temperatur-gesteuerten Bedingungen mit dem FET mit erweitertem Gate zeigt.
  • 12 ist ein Diagramm, das die Struktur eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors mit einem Temperatursensor bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung zeigt.
  • 13 ist ein Diagramm, das die Struktur eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors mit einer Probenmesselektrode und einer Referenzelektrode in derselben Vorrichtung bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung zeigt.
  • 14 ist ein Diagramm, das die Struktur eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors mit Zickzackkanalstruktur bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung zeigt.
  • 15 ist ein Diagramm zum veranschaulichen eines Messverfahrens unter Verwendung einer biomolekularen Erfassungsvorrichtung mit Differenzsystem und mit einer Referenzvorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung.
  • 16 ist ein Diagram zum Veranschaulichen eines Messverfahrens unter Verwendung einer biomolekularen Erfassungsvorrichtung mit Differenzsystem und mit einer Referenzvorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung.
  • 17 ist ein Diagramm, das ein Beispiel einer Arrayvorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung zeigt.
  • 18 ist ein Diagramm zum Veranschaulichen eines Messverfahrens unter Verwendung einer Arrayvorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung.
  • 19 ist ein Blockdiagramm zum Veranschaulichen eines Verfahrens zum Messen von Biomolekülen unter Verwendung einer biomolekularen Erfassungsvorrichtung, um die es bei der Erfindung geht.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Nachfolgend werden Ausführungsformen der Erfindung unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben.
  • Die 1 ist ein Konfigurationsbeispiel einer biomolekularen Erfassungsvorrichtung gemäß der Erfindung. Ein bei der Erfindung verwendeter Sperrschicht-Feldeffekttransistor 1 verfügt über eine Source 2 an der Oberfläche eines Siliciumsubstrats, einen Drain 3 und einen Gateisolator 4, an dessen Oberfläche eine leitfähige Elektrode 5 zwischen der Source und dem Drain installiert ist. An der Oberfläche der leitfähigen Elektrode 5 ist eine biomolekulare Erfassungssonde 6 immobilisiert. Bei einem tatsächlichen Analysefall werden eine leitfähige Elektrode 5 und eine an ihrer Oberfläche immobilisierte biomolekulare Erfassungssonde 6 sowie eine Referenzelektrode 7 in einer Probenlösung 9 in einer Analysezelle 8 angeordnet, und durch eine Spannungsquelle 10 wird der Referenzelektrode 7 ein Wechselstrom zugeführt. Das Vorliegen eines Messobjekts wie DNA und Proteinen in der Probenlösung 9 kann dadurch erfasst werden, dass Änderungen der elektrischen Eigenschaften des Sperrschicht-Feldeffekttransistors 1 erfasst werden, bei denen es sich um Änderungen der Stärke des zwischen der Source 2 und dem Drain 3 fließenden Stroms handelt, wie sie vor und nach dem Binden eines Messobjekts wie DNA und Proteinen in der Probenlösung 9 mit einer biomolekularen Erfassungssonde 6 auftreten.
  • Als biomolekulare Erfassungssonde 6 können Nukleinsäuren wie einsträngige DNA-Fragmente, Proteine und Peptine wie Antikörper, Antigene und Enzyme sowie Zucker verwendet werden. Die Auswahl einer biomolekularen Erfassungssonde basiert auf Unterschieden der spezifischen Bindungskraft (Affinität), die aus der für die biologischen Komponenten spezifischen Struktur herrührt. Die Referenzelektrode 7 liefert ein Standardpotenzial, wenn die Potenzialänderungen auf Grundlage der Gleichgewichtsreaktionen oder chemischen Reaktionen, wie sie an der Oberfläche der leitfähigen Elektrode 5 in der Probenlösung 9 auftreten, stabil gemessen werden. Allgemein gesagt, wird als Referenzelektrode eine Silber/Silberchlorid-Elektrode unter Verwendung von gesättigtem Kaliumchlorid als interner Lösung, oder eine Quecksilberchlorid (Kalomel)-Elektrode verwendet. Wenn jedoch die Zusammensetzung der zu messenden Probenlösung konstant ist, besteht kein Problem, wenn nur Silber/Silberchlorid als Pseudoelektrode verwendet wird. Der Arbeitspunkt der elektrischen Eigenschaften des Sperrschicht-Feldeffekttransistors 1 (d.h. ein Schwellenwert) kann dadurch eingestellt werden, dass an die Referenzelektrode 7 eine spezielle Spannung gelegt wird.
  • Vorzugsweise ist der Sperrschicht-Feldeffekttransistor 1 ein Metalloxid-Halbleiter (Metall-Isolator-Halbleiter)-Feldeffekttransistor (FET) unter Verwendung von Siliciumoxid als Isolierfilm. Bei Verwendung eines Dünnschichttransistors (TFT) besteht kein Problem. Oben wurde der Fall einer biomolekularen Erfassungssonde, die an der leitfähigen Elektrode immobilisiert ist, beschrieben; jedoch kann anstelle einer biomolekularen Erfassungssonde ein Ionen sensitiver Film verwendet werden. Beispielsweise können bei einer pH-Messung Festkörperfilme wie Siliciumnitrid (Si3N4) und Tantaloxid (Ta2O5) als Ionen sensitiver Film verwendet werden. Im Fall des Kaliumions kann ein flüssiger Film ausgebildet werden, der Valinomycin enthält.
  • Die 19 ist ein Blockdiagramm zum Veranschaulichen eines Verfahrens zum Messen von Biomolekülen unter Verwendung einer biomolekularen Erfassungsvor richtung gemäß der Erfindung. Dieses Messsystem verfügt über eine Messeinheit 150, eine Signalverarbeitungseinheit 151 und ein Datenverarbeitungssystem 152. In der Messeinheit 150 sind ein Sperrschicht-Feldeffekttransistor 153, eine Referenzelektrode 154 und eine Probeneinleitspritze 155 angeordnet.
  • Nachfolgend werden Messprozeduren beschrieben. Zunächst werden eine leitfähige Elektrode 156, eine biomolekulare Erfassungssonde 157 und eine Referenzelektrode 154, die auf der Oberfläche der leitfähigen Elektrode 156 immobilisiert sind, in einer sich in der Messzelle 158 befindenden Probenlösung 159 installiert, und an die Referenzelektrode 154 wird von einer Spannungsquelle 160 eine Wechselspannung gelegt. Anschließend wird unter Verwendung einer Probeneinleitspritze 155 eine Probe in die Messlösung 159 in der Messzelle 158 injiziert. Wenn ein biologisches Material in der eingeleiteten Probe an die biomolekulare Erfassungssonde 157 bindet, ändern sich elektrische Eigenschaften des Sperrschicht-Feldeffekttransistors 153. Die Änderungen der elektrischen Eigenschaften werden durch die Signalverarbeitungsschaltung 151 verarbeitet; die Daten werden in einer Datenverarbeitungseinheit 152 verarbeitet, um die Ergebnisse anzuzeigen.
  • Die 2 ist ein Diagramm, das eine beispielhafte Struktur eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors als andere Ausführungsform der Erfindung zeigt. Die 2A und 2B zeigen eine Schnittstruktur bzw. eine ebene Struktur. In einem Sperrschicht-Feldeffekttransistor 21 sind eine Source 23, ein Drain 23 und ein Gateisolator 24 an der Oberfläche eines Siliciumsubstrats ausgebildet, und es ist eine leitfähige Elektrode 25 installiert. Die leitfähige Elektrode 25, auf der eine Erfassungssonde immobilisiert ist, und das Gate 26 des Sperrschicht-Feldeffekttransistors sind unter Verwendung eines leitfähigen Drahts 27 verbunden. Unter Verwendung dieser Struktur kann die leitfähige Elektrode 25 zur Immobilisierung der Sonde an einer beliebigen Stelle mit beliebiger Größe ausgebildet werden. Abhängig vom Messobjekt kann die Elektrodenfläche zur Immobilisierung der Sonde leicht vergrößert werden, um die Messempfindlichkeit zu verbessern. Wenn Sensorchips für verschiedene Messobjekte erstellt werden, wird ein normaler Halbleiterprozess angewandt, um ein gemeinsames Gebiet mit Ausnahme der Elektrode mit immobilisierter Sonde zu erstellen, ohne sie individuell zu erstellen, und schließlich wird ein Messobjekt auf der Elektrode immobilisiert. Im Ergebnis können die Herstellkosten deutlich gesenkt werden.
  • Die 3A und 3B sind Diagramme zum Veranschaulichen der Effekte, wenn Effekte einer elektrischen Doppelschicht auf der leitfähigen Elektrode 5 dadurch beseitigt werden, dass eine Wechselspannung an die Referenzelektrode 7 gelegt wird, wie es in der 1 dargestellt ist. Die Strom-Spannung-Charakteristik des Transistors, die Impedanz und die elektrische Kapazität werden unter Verwendung eines Analysators für Halbleiterparameter (Agilent 4155C Semiconductor Parameter Analyzer) und eines Impedanzanalysators (Agilent 4294A Precision Impedance Analyzer) gemessen. Die Gehalte in der Lösung wurden unter Verwendung einer Referenzelektrode (Ag/AgCl-Referenzelektrode) auf der Gateseite analysiert. An das Gate wurde eine Wechselspannung mit einer Mittenspannung von 50mV gelegt, wobei die Spannungsamplitude 50mV betrug. Die 3B ist eine vergrößerte Ansicht des Gebiets, das in der 3A durch einen gestrichelten kreis umgeben ist.
  • Die leitfähige Elektrode 5 wird als potenzialfreies Gate verwendet. An der Oberfläche der leitfähigen Elektrode 5 bildet sich in einer Lösung eine elektrische Doppelschicht mit dem Effekt von Änderungen bei den elektrischen Eigenschaften des Sperrschicht-Feldeffekttransistors 1, was zu einem starken Hintergrundrauschen führt. Insbesondere dann, wenn ein Edelmetall wie Gold und Silber als leitfähige Elektrode 5 verwendet werden, ist dieser Effekt deutlich. Bei der vorliegenden Ausführungsform ist Gold als leitfähige Elektrode 5 verwendet, und an die Spannungserfassungseinheit wird eine Wechselspannung gelegt, um den Effekt dieser elektrischen Doppelschicht zu beseitigen. Wie es in der 3(b) dargestellt ist, nimmt die Drainstromstärke (ID), wenn eine Wechselspannung angelegt wird, im Vergleich zum Anlegen eines Gleichstroms (DC) ab, was den Effekt einer Beseitigung der Effekte der elektrischen Doppelschicht demonstriert. In diesem Fall nimmt, wenn die Frequenz der angelegten Wechselspannung zunimmt, die Drainstromstärke (ID) monoton ab, was den starken Effekt des Anlegens der Wechselspannung zeigt.
  • Außerdem ist die Größe der elektrischen Doppelschicht an der leitfähigen Elektrode proportional zur Größe der elektrischen Kapazität. Die 4A und 4B zeigen die Abhängigkeit der elektrischen Kapazität der elektrischen Doppelschicht an der Oberfläche der Goldelektrode von der Frequenz der angelegten Spannung. Die 4A zeigt die elektrische Kapazität des Sperrschicht-Feldeffekttransistors, wobei sich beinahe ein konstanter Wert ohne Abhängigkeit von der Frequenz zeigt. Dem gegenüber zeigt die 4B die Werte in der Lösung, d.h. die Gesamtheit aus der elektrischen Kapazität eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors alleine sowie der elektrischen Kapazität der elektrischen Doppelschicht an der Oberfläche der Goldelektrode. In diesem Fall wird in der elektrischen Ersatzschaltung eine Kapazität in solcher Weise angenommen, dass die Kehrwerte der Messwerte die Summe der Kehrwerte der jeweiligen Werte sind. Wie es in der 4B dargestellt ist, nähert sich die elektrische Kapazität dem Wert der elektrischen Kapazität des ursprünglichen Sperrschicht-Feldeffekttransistors selbst dann an, wenn eine Wechselspannung angelegt wird, wobei über 100 kHz beinahe derselbe Wert erreicht wird. D.h., dass dann, wenn eine Wechselspannung von 100 kHz oder darüber angelegt wird, der Effekt der elektrischen Doppelschicht an der Oberfläche der Goldelektrode beinahe vollständig beseitigt werden kann.
  • Nun wird der Effekt des Anlegens einer Wechselspannung unter Bezugnahme auf eine andere Ausführungsform beschrieben. Die 5A und 5B sind Diagramme, die zeitabhängige Änderungen zeigen, bis sich der Drainstrom ab dem Anfang der Messung stabilisiert. An der Oberfläche der Goldelektrode des Sperrschicht-Feldeffekttransistors wurde durch Bindungen mit Thiol und Gold über sechs Kohlenstoffketten eine einsträngige DNA (5'-HS-(CH2)6-TACGC CACCA GCTCC AACTA C-3', komplementäre Sequenz zum k-ras-roden-12-Gen) mit 21 Basen fixiert. Die 5A und 5B zeigen die zeitabhängigen Änderungen des Drainstroms für den Fall, dass eine positive Spannung (5A) bzw. eine negative Spannung (5B) angelegt wurde. Bei einer normalen Messung wird zum Anlegen der Spannung an die Referenzelektrode ein Gleichstrom verwendet, wenn jedoch einmal eine Probenlösung in den Sperrschicht-Feldeffekttransistor eingeleitet ist, ändert sich die Spannung an der Oberfläche der Goldelektrode, und bis zur Stabilisierung benötigt es ungefähr 30 Minuten oder mehr. Jedoch ergibt es sich, wie es in den 5A und 5B dargestellt ist, dass die Zeit bis zur Stabilisierung der Drainstromstärke verkürzt ist, wenn die Frequenz der angelegten Spannung erhöht wird, und zwar sowohl beim Anlegen einer positiven als auch einer negativen Spannung.
  • Die Ergebnisse sind in der 6 als Beziehungen zwischen der Frequenz und der Zeit zum Erreichen einer Stabilisierung dargestellt. Wie es in der 6 dargestellt ist, wurde die Zeit, bis die Stabilisierung beinahe konstant wurde, erreicht, wenn die Frequenz der angelegten Spannung 1 kHz oder mehr betrug, und zwar sowohl beim Anlegen einer positiven Spannung (durch • gekennzeichnet) oder beim Anlegen einer negativen Spannung (gekennzeichnet durch O). Bei einer Spannung niedriger Frequenz war die Stabilisierungszeit dann verkürzt, wenn eine negative Spannung, im Vergleich zu einer positiven Spannung, angelegt wurde. Dies scheint auf der Tatsache zu beruhen, dass DNA negativ geladen ist, so dass sie sich in einem Abstoßungszustand zur Oberfläche der Goldelektrode befindet, d.h., das DNA-Fragment befindet sich in einer stehenden Stellung.
  • Der Effekt des Anlegens einer Wechselspannung bei der Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf eine andere Ausführungsform erläutert. Allgemein gesagt, ist es bekannt, dass Verbindungen mit einer Thiolgruppe mit einer Goldoberfläche reagieren, um Au-S-Bindungen auszubilden, um selbst ausgerichtete Monoschichten, SAMs, mit hoher Dichte und hoher Orientierung zu bilden. Unter Verwendung dieser Eigenschaft kann der Oberflächenzustand durch Alkylgruppen, endständige Funktionsgruppen und Hydrophilgruppen in der Hauptkette leicht geändert werden. Wenn beispielsweise Aminogruppen in den endständigen Funktionsgruppen von Alkanthiol 31 verwendet werden, wird die Oberfläche der Goldelektrode 32 positiv geladen, 33, wohingegen dann, wenn Carboxylgruppen in den endständigen Funktionsgruppen von Alkanthiol 34 verwendet werden, die Oberfläche der Goldelektrode 35 negativ geladen wird, 36. Unter Verwendung dieser Eigenschaft wurde eine Probe dadurch erstellt, dass die Änderungen an der Oberfläche der Goldelektrode des Transistors bei der Erfindung geändert wurden, um den Effekt der angelegten Wechselspannung zu untersuchen. Proben, die mit verschieden geladenen Zuständen der Goldelektrode verwendet wurden, waren die Folgenden: Alkanthiole mit verschiedenen endständigen Funktionsgruppen; Aminogruppen (11-amino-1-undecanthiol; 11-AUT), Hydroxylgruppen (11-hydroxy-1-undecanthiol; 11-HUT) und Carboxylgruppen (10-carboxy-1-decanthiol; 10-CDT). Die Immobilisierung an der Goldelektrode wurde durch Eintauchen einer Goldelektrode in eine Alkanthiol-Ethanol-Lösung für ungefähr 1 Stunde, gefolgt durch ein Waschen mit Ethanol und reinem Wasser vor dem Gebrauch, ausgeführt.
  • Bei diesem Versuch benötigte es, wie es in den 5A und 5B dargestellt ist, mehr als 1 Stunde, bis die Drainstromstärken stabilisiert waren, wenn eine Gleichspannung an die Referenzelektrode angelegt wurde. Aus diesem Grund wurden, beim Anlegen einer Gleichspannung an die Referenzelektrode, die Daten nach einer Stunde des Eintauchens in die Probenlösung erhalten. Beim Anlegen einer Wechselspannung von 1MHz wurden die Daten 5 Minuten nach dem Eintauchen erhalten.
  • Die 8A und 8B zeigen die Ergebnisse, wenn die Differenzen der geladenen Zustände gemessen werden. Wenn Alkanthiol immobilisiert wurde, nahm der Drainstrom im Vergleich zum Fall einer unbehandelten Goldelektrode ab (in der Figur als "alleine" gekennzeichnet). Als Widerspiegelung der Unterschiede bei den endständigen Funktionsgruppen floss der Drainstrom in der folgenden Reihenfolge leichter: Aminogruppen (positive Ladungen: +1), Hydroxylgruppen (neutrale Ladungen: ±0), Carboxylgruppen (negative Ladungen: –1). D.h., dass der Drainstrom dann leichter fließt, wenn an der Oberfläche der Goldelektrode positive Ladungen vorhanden sind. Wenn dem gegenüber negative Ladungen an der Oberfläche der Goldelektrode vorhanden sind, ist es schwierig, dass der Drainstrom fließt (8A). Dieser Trend repräsentiert die Eigenschaften von FET-Sensoren, wobei es den normalen Betrieb derselben anzeigt.
  • Wie es in der 3A dargestellt ist, wurde, wenn an das Gate (das ein Referenzelektrode bildet) eine Wechselspannung (1MHz) angelegt wurde, der Gesamtdrainstrom kleiner, und die Differenz der Drainströme aufgrund einer Differenz der endständigen Funktionsgruppen wurde größer, was den Effekt des Anlegens der Wechselspannung zeigt. Unter Verwendung einer bei diesem Versuch verwendeten Fläche der Goldelektrode (0,16mm2; 0,4 × 0,4mm) und der Dichte von Alkanthiol auf der Goldelektrode (4 Moleküle/nm2) wurde herausgefunden, dass sich bei der aktuellen Messung eine Differenz der Ladungen von ungefähr 1pmol von Molekülen ergab. Die Dichte von Alkanthiol auf der Goldelektrode wurde bei stark alkalischen Bedingungen durch ein Spannungs-Strom-Messgerät gemessen.
  • Als andere Ausführungsform der Erfindung wird nachfolgend ein DNA-Erfassungsverfahren unter Verwendung einer biomolekularen Erfassungsvorrichtung beschrieben.
  • Eine biomolekulare Erfassungsvorrichtung, wie sie bei dieser Ausführungsform verwendet wurde, war ein FET mit erweitertem Gate, bei dem eine leitfähige Elektrode und ein Sperrschicht-Feldeffekttransistor durch einen leitfähigen Draht verbunden waren. Bei der vorliegenden Ausführungsform wurde als leitfähige Elektrode ein Golddünnfilm 41 verwendet. Wie es in der 9A dargestellt ist, wurde auf der Oberfläche 41 des Golddünnfilms eine DNA-Sonde 42 so immobilisiert, wie es unten angegeben ist. Nach dem Immobilisieren der DNA-Sonde 42 wurde Alkanthiol 43 immobilisiert, um die Orientierung der DNA-Sonde 42 zu kontrollieren und die Oberfläche des Golddünnfilms 41 zu schüt zen. Wenn DNA immobilisiert wird und Alkanthiol mit Aminogruppen verwendet wird, liegen die DNA-Fragmente aufgrund der Wechselwirkungen horizontal auf der Oberfläche, da DNA negativ geladen ist, so dass die Messstabilität abnimmt (Stabilisierungszeit sowie Schwankungen der Messwerte). Daher ist es besser, ein Alkanthiol mit Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen zu verwenden. Beispielsweise gehören zu den verwendbaren Alkanthiolen Mercaptoethanol, 6-hydroxy-1-hexanthio, 8-hydroxy-1-octanethiol, 11-hydroxy-1-undecanthiol mit Hydroxylgruppen als endständiger Gruppe. Daher können endständige Gruppen aus Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Hydroxylgruppen entsprechend Änderungen des Messobjekts ausgewählt werden. Wenn physikalische Adsorption an der Elektrodenoberfläche zu bedenken ist, führt die Verwendung von Fluorkohlenwasserstoff zu weniger Problemen. Wenn ein Sensorabschnitt, in dem eine DNA-Sonde 42 an der Oberfläche des Golddünnfilms 41 immobilisiert ist, in eine Probenlösung eingegeben wird, bildet sich eine Doppelstrang-DNA 44, wie es in der 9(b) dargestellt ist.
  • Die 10 zeigt die tatsächlichen Versuchsergebnisse. Der Drainstrom 51 nach dem Eingeben einer Probe (Doppelstrang-DNA, die durch eine DNA-Sonde hybridisiert wurde) nahm im Vergleich zum Drainstrom 52 vor dem Eingeben der Probe (Einzelstrang-DNA) ab. Dies aufgrund der Tatsache, dass die negativen Ladungen an der Oberfläche des Golddünnfilms durch die Bildung der Doppelstrang-DNA zunahmen. Die DNA-Sonde war eine einzelsträngige DNA (5'-HS-(CH2)6-TACGC CACCA GCTCC AACTA C-3', Komplementärsequenz des k-ras-coden-12-Gens) mit 21 Basen und eine Proben-DNA bestand aus einem Wildtyp (5'-GACTG AATAT TGTGG TAGTT GGAGC TGGTG GCGTA GGCAA GAGTG CCTTG ACGAT TAATT C-3'). Diese Messung wurde durch Anlegen einer Wechselspannung (Frequenz: 1MHz, Mittenspannung: 50mV, Spannungsamplitude: 50mV) an die Referenzelektrode (Ag/AgCl-Referenzelektrode) auf der Gateseite ausgeführt.
  • Nun wird unter Bezugnahme auf die 11 eine andere Ausführungsform der Erfindung beschrieben, wenn der Hybridisierungszustand von DNA durch Ändern der Messtemperatur gemessen wurde. Dies beruhte auf dem Prinzip, dass die Aufteilungstemperatur (Tm) einer Doppelstrang-DNA in eine Einzelstrang-DNA stark von der Basensequenz der DNA abhängt. D.h., dass eine DNA mit anderer Basensequenz und eine Doppelstrang-DNA mit Ersetzung einer einzelnen Base im Vergleich zu einer Einzelstrang-DNA andere Aufteilungstemperaturen zeigen, so dass dann, wenn durch Hybridisierung einer Probe mit einer immobilisierten Sonde eine Doppelstrang-DNA gebildet wird und dann die Temperatur um die E lektrode mit immobilisierter DNA geändert wird, der Drainstrom in Reaktion auf Unterschiede bei der DNA mit anderer Basensequenz und der DNA mit einzelner ersetzter Base Änderungen zeigt. Daher können eine andere Basensequenz und die Ersetzung einer einzelnen Base leicht erkannt werden.
  • Eine bei diesem Versuch verwendete DNA-Sonde war eine Einzelstrang-DNA (Komplementärsequenz zu 5'-HS-CH2)6-TACGC CACCA GCTCC AACTA C-3', k-ras-coden-12-Gen) mit 21 Basen, und es wurde eine DNA-Sonde mit zwei verschiedenen Basen verwendet. Die verwendeten DNA-Proben waren das k-ras-coden-12-Gen vom Wildtyp (5'-GACTG AATAT AAACT TGTGG TAGTT GGAGC TGGTG GCGTA GGCAA GAGTG CCTTG ACGAT ACAGC TAATT C-3') (der unterstrichene Abschnitt bildet eine Mutationsstelle) und der Mutant (5'-GACTG AATAT AAACT TGTGG TAGTT GGAGC TTGTG GCGTA GGCAA GAGTG CCTTG ACGAT ACAGC TAATT C-3') (der unterstrichene Abschnitt bildet eine Mutationsstelle). Der theoretische Unterschied bei der Aufteilungstemperatur (TM) betrug ungefähr 4°C. Es wurde eine DNA-Probe bei ungefähr 20°C hybridisiert, und der Drainstrom wurde bei einer Temperaturerhöhung gemessen. Bei dieser Messung wurde eine Gleichspannung von 0,5 V zwischen die Source und den Drain gelegt, und an die Referenzelektrode auf der Gateseite (Ag/AgCl-Referenzelektrode) wurde eine Wechselspannung (Frequenz: 1MHz, Mittenspannung: 50mV, Spannungsamplitude: 50mV) gelegt.
  • Wie es in der 11 dargestellt ist, begann der Drainstrom 61 beim Mutanttyp aufgrund des Unterschieds der beiden Basensequenzen bei den DNA-Proben bei niedrigerer Temperatur im Vergleich zum Drainstrom 62 beim Wildtyp anzusteigen, wodurch der Unterschied zwischen den zwei Basensequenzen zu erkennen war. Zur Bezugnahme wurde der Drainstrom 63 einer Einzelstrang-DNA ohne komplementäre Basensequenz zur Temperatureinstellung gemessen, jedoch kann die Temperatureinstellung auch unter Verwendung eines Temperatursensors erfolgen. Wenn die Temperatureinstellung unter Verwendung eines Temperatursensors erfolgt, werden die Korrekturen unter Verwendung der Temperaturabhängigkeit der elektrischen Eigenschaften des verwendeten FET-Sensors ausgeführt. Beispielsweise werden die vom Temperatursensor erfassten Temperaturvariationen in Variationen der FET-Stromstärken gewandelt, und die Differenzabschnitte werden für Korrekturen verwendet.
  • Nun wird eine andere Ausführungsform der Erfindung unter Bezugnahme auf die 12 erläutert, die ein Strukturbeispiel eines Sperrschicht-Feldeffekttransistors ist, der mit einem gemischten Temperatursensor versehen ist. Eine bei dieser Ausführungsform bereitgestellte biomolekulare Erfassungsvorrichtung bestand in einem FET vom Verarmungstyp mit einer Isolierschicht aus SiO2 (Dicke: 17,5nm), die ein erweitertes Gate bildete, wobei eine leitfähige Elektrode 71 und das Gate 72 des Sperrschicht-Feldeffekttransistors durch einen leitfähigen Draht 73 verbunden wurden. In dieser Vorrichtung sind die leitfähige Elektrode 71 zur Messung und eine Diode 74 zum Messen der Temperatur installiert.
  • Eine leitfähige Elektrode 71 wurde unter Verwendung einer Goldelektrode mit einer Größe von 400μm × 400μm auf dem erweiterten und vergrößerten Gate hergestellt. Messungen erfolgen allgemein in wässriger Lösung; diese Vorrichtung muss in einer Lösung betrieben werden. Wenn in einer Lösung gemessen wird, ist es wesentlich, in einem Bereich der Elektrodenspannung von –0,5 bis 0,5V zu arbeiten, in dem nicht leicht elektrochemische Reaktionen auftreten. Aus diesem Grund werden die Herstellbedingungen für einen n-Kanal-FET vom Verarmungstyp eingestellt, d.h., dass Ionenimplantationsbedingungen zum Einstellen der Schwellenspannung (Vt) so eingestellt werden, dass die Schwellenspannung des FET auf 0,5V eingestellt wird. Eine Diode zur Temperaturmessung, die der Vorrichtung hinzugefügt wurde, war vom Typ mit n+/p-Übergang. Die Temperaturcharakteristik dieser Diode mit n+/p-Übergang zeigte sich durch einen Temperaturkoeffizienten von ungefähr 1,8mV/°C.
  • Ein bei dieser Ausführungsform verwendeter FET mit erweitertem Gate zeigt den Vorteil, dass die Messfläche an einer beliebigen Stelle mit beliebiger Größe eingestellt werden kann. Bei dieser Vorrichtung kann eine Sonde als Messobjekt im abschließenden Prozess immobilisiert werden, wenn im selben Prozess hergestellte Chips verwendet werden. Daher ergibt sich, wenn Sensoren für verschiedene Messobjekte hergestellt werden, der Vorteil, dass die Prozesse gemeinsam genutzt werden können. Da eine Goldelektrode zur Immobilisierung der Sonde, wie bei dieser Ausführungsform verwendet, leicht an eine Thiolverbindung bindet, um einen stabilen Zustand zu bilden, wird ein Immobilisierungsprozess dadurch einfach, dass eine Sonde mit einer Thiolgruppe (im Allgemeinen einer Alkanthiol-Koppelgruppe) ausgewählt wird. Außerdem ist eine Goldelektrode inaktiv und in einer Lösung stabil, so dass es zu keiner Potenzialdrift kommt.
  • Die 13 zeigt eine andere Ausführungsform der Erfindung, bei der eine Probenmesselektrode und eine Referenzelektrode in derselben Vorrichtung un tergebracht sind. Diese Vorrichtung verfügt über eine Probenmesselektrode 81, eine Referenzelektrode 82 und eine Diode zur Temperaturmessung 83. Die Probenmesselektrode 81 und die Referenzelektrode 81 in dieser Vorrichtung sind unter Verwendung leitfähiger Drähte 86 und 87 mit Gates 84 bzw. 85 von Sperrschicht-Feldeffekttransistoren verbunden. D.h., dass die Vorrichtung über eine Struktur mit erweitertem Gate verfügt. Eine Isolierschicht besteht aus SiO2 (Dicke: 17,5nm), und es liegt eine Goldelektrode (400μm × 400μm) als Elektrode vor. Da diese Vorrichtung in wässriger Lösung verwendet wird, wird die Schwellenspannung des FET ebenfalls nahe an –0,5V eingestellt. Eine Diode zur Temperaturmessung in dieser Vorrichtung war vom Typ mit n+/p-Übergang.
  • Nun wird unter Bezugnahme auf die 14 eine andere Ausführungsform der Erfindung erläutert. Das Betriebsprinzip der bei dieser Erfindung verwendeten Vorrichtung beruht auf der Tatsache, dass sich der Strom zwischen der Source und dem Drain abhängig von Spannungsänderungen an der Gateoberfläche ändert, wenn ein Messobjekt an die Probe bindet, die an der Oberfläche eines Gates oder eines potenzialfreien Gates (d.h. einer leitfähigen Elektrode) immobilisiert ist. ID = [ (W·μc·CG)/L]·[(VG – Vt)VDS – (V2 DS/2)] [Gleichung 1]wobei W die Kanalbreite ist, L die Kanallänge ist, μc die Beweglichkeit ist, CG die elektrische Kapazität der Bindung zwischen dem Gateisolator und der Goldoberfläche ist, VG eine einen Kanal bildende Schwellenspannung ist, VDS die Source/Drain-Spannung ist.
  • Um die Messempfindlichkeit dieser Vorrichtung zu verbessern, können die Stromänderungen, d.h. W/L, hoch eingestellt werden. Herkömmlicher Weise wird die Kanalbreite vergrößert und die Kanallänge verkürzt, um die Messempfindlichkeit zu verbessern, so dass die Form des Kanals die Tendenz zeigt, in der Längsrichtung über eine längere Struktur zu verfügen (beispielsweise W/L = 100/1). Bei dieser Ausführungsform sind, wie es in der 14 dargestellt ist, eine Source 91 und ein Drain 92 kammförmig angeordnet, und dazwischen sind Zickzackformen ausgebildet, um einen Kanal 93 zu bilden, um das Verhältnis der Länge des Kanals zur Breite desselben zwischen der Source 91 und dem Drain 92 zu erhöhen (W/L = 480/1). Bei dieser Struktur ist die kammartige Form mit einer Form von 400μm × 400μm ausgebildet, so dass eine hohe Empfindlichkeit erzielt wird, die ungefähr sechs mal größer als im Vergleich mit einer herkömmlichen Struktur (beispielsweise 400 × 5μm) ist, die in einer Fläche derselben Größe ausgebildet ist. Bei dieser Vorrichtung sind die leitfähige Elektrode 94 und das Gate des Sperrschicht-Feldeffekttransistors (obere Schicht des zickzackförmigen Kanals 93) unter Verwendung eines leitfähigen Drahts verbunden.
  • Nun wird unter Bezugnahme auf die 15 eine andere Ausführungsform der Erfindung erläutert, bei der es sich um eine biomolekulare Erfassungsvorrichtung vom Differenztyp mit einer Referenzvorrichtung handelt.
  • Die Vorrichtung dieser Ausführungsform verfügt über eine Source 102 und einen Drain 103 des Messtransistors, eine Source 104 und einen Drain 105 des Referenztransistors sowie einen Gateisolator 106 auf der Oberfläche eines Siliciumsubstrats 101. Ferner sind leitfähige Elektroden 107 und 108 auf der Oberfläche des Gateisolators zwischen der Source 102 des Messtransistors und dem Drain 103 desselben, bzw. auf der Oberfläche des Gateisolators zwischen der Source 104 des Referenztransistors und dem Drain 105 desselben aufgebaut. Auf der Oberfläche der leitfähigen Elektroden 107 und 108 sind eine biomolekulare Erfassungssonde 109 bzw. eine pseudomolekulare Erfassungssonde 110 immobilisiert. Beispielsweise ist beim Messen von DNA die biomolekulare Erfassungssonde 109 eine DNA-Sonde mit einer zum Zielgehen komplementären Basensequenz, und die pseudomolekulare Erfassungssonde 110 ist eine DNA-Sonde mit einer anderen Basensequenz als derjenigen, die zum Zielgehen komplementär ist. Auch ist eine Pseudoreferenzelektrode 111 in derselben Ebene wie die leitfähigen Elektroden 107 und 108 installiert. Die Pseudoreferenzelektrode 111 ist über einen leitfähigen Draht 112 mit der Außenseite verbunden. Es können eine Pseudoreferenzelektrode, Silber/Silberchlorid, Gold, Platin usw. verwendet werden.
  • Bei der tatsächlichen Messung werden, wie es in der 16 dargestellt ist, ein Ausgangssignal des Messtransistors 122, auf dem sich eine DNA-Sonde 121 mit einer zum Zielgehen komplementären Basensequenz befindet, und das Ausgangssignal des Referenztransistors 124, auf dem sich eine DNA-Sonde 123 mit einer zum Zielgehen komplementären Basensequenz befindet, in Transistortreiberschaltungen 125 bzw. 126 eingegeben, um das jeweilige Oberflächenpotenzial zu messen, und dann erfolgt Eingabe über eine Differenzverstärkungsschaltung 127 in eine Signalverarbeitungsschaltung 128. Um den Messtransistor 122 und den Referenztransistor 124 stabil zu messen, ist als Standard zur Spannungsmessung eine gemeinsame Referenzelektrode 129 installiert. Bei dieser Messung wurde eine Gleichspannung von 0,5V zwischen die Source und den Drain gelegt, und an die Referenzelektrode auf der Gateseite (Ag/AgCl-Referenzelektrode) wurde eine Wechselspannung (Frequenz: 1MHz, Mittenspannung: 50mV, Spannungsamplitude: 50mV) gelegt.
  • Als Referenzelektrode wurde eine Silber/Silberchlorid-Elektrode verwendet, jedoch kann ohne jegliche Probleme Gold oder Platin verwendet werden. Die Anderungen der Ausgangswerte aufgrund der Effekte der Atmosphärentemperatur sowie Licht, und die Ausgangsschwankungen aufgrund nicht-spezifischer Adsorption von Verunreinigungen, die nicht den Messzielmaterialien entsprechen, auf der Oberfläche der leitfähigen Elektroden werden aufgehoben und korrigiert, so dass alleine die Messzielmaterialien genau gemessen werden können. Durch Kombination der Differenzmessung mit einer Pseudoreferenzelektrode können Anderungen der Lösungszusammensetzung korrigiert werden, und es kann eine kompakte Erfassungsvorrichtung von massivem Typ realisiert werden.
  • Nun wird ein Beispiel einer Arrayvorrichtung als anderer Ausführungsform der Erfindung unter Bezugnahme auf die 17 erläutert. Bei der Arrayvorrichtung der Ausführungsform sind mehrere Anzahlen von Transistoren mit erweitertem Gate auf einem Vorrichtungssubstrat 131 ausgebildet, und die leitfähigen Oberflächenelektroden 132 sind unter Verwendung eines leitfähigen Drahts mit den jeweiligen Gates der Transistoren mit erweitertem Gate verbunden. Um die jeweiligen leitfähigen Elektroden 132 herum sind Pseudoreferenzelektroden 133 als 1-zu-1-Paar ausgebildet. Die Effekte zwischen benachbarten Elektroden einschließlich einer Potenzialgradation können dadurch verringert werden, dass eine Referenzelektrode als Paar so ausgebildet wird, dass sie jede Elektrode 132 einschließt. Der Vorteil besteht darin, dass die elektrischen Eigenschaften von Transistoren dadurch gleich gemacht werden können, dass mehrere Anzahlen von Transistoren auf demselben Substrat ausgebildet werden. Bei dieser Messung wurde eine Gleichspannung von 0,5V zwischen die Source und den Drain gelegt, und an die Referenzelektrode auf der Gateseite (Ag/AgCl-Referenzelektrode) wurde eine Wechselspannung (Frequenz: 1MHz, Mittenspannung: 50mV, Spannungsamplitude: 50mV) gelegt.
  • Wenn Messungen tatsächlich unter Verwendung einer Arrayvorrichtung ausgeführt werden, muss dieselbe Anzahl von Spannungsquellen für Transistoren sowie von Ausgangsleitungen für Signalen angebracht werden, wie es der Anzahl der Arrayelemente entspricht. Wie es in der 18 dargestellt ist, wird dann, wenn eine Arrayvorrichtung verwendet wird, bei der leitfähige Elektroden 142, die über einen leitfähigen Draht mit jeweiligen Gates von Transistoren mit erweitertem Gate verbunden sind und diese leitfähigen Elektroden 142 umschließende Pseudoreferenzelektroden 143 als 1-zu-1-Paar auf dem Substrat 141 der Arrayvorrichtung ausgebildet sind, eine Eingangsleitung von der Spannungsquelle 144 zu den jeweiligen Transistoren gemeinsam genutzt, und die Signalausgangsleitungen 146 von den Transistoren werden durch einen Multiplexer 147 ausgewählt, um über eine einzelne Signalausgangsleitung 148 in ein Signalverarbeitungssystem 149 eingegeben zu werden, so dass die Anzahl der Ausgangs- und Eingangsleitungen verkleinert werden kann. Außerdem sind die Signalleitungen 146 und der Multiplexer 147 auf dem Substrat 141 der Arrayvorrichtung integriert, wodurch die Anzahl der Leiterbahnen verringert werden kann. Eine Arrayvorrichtung ist ein Metall-Isolator-Halbleiter-Feldeffekttransistor (FET) unter Verwendung von Siliciumoxid als Isolator, wobei auch ein Dünnschichttransistor (TFT) ohne jegliche Probleme verwendet werden kann.
  • SEQUENZLISTING
    Figure 00210001
  • Figure 00220001

Claims (14)

  1. Analysegerät mit: einem Feldeffekttransistor (1; 21; 153) mit einer leitfähigen Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156), die in Kontakt mit einer Probenlösung (9; 159) ist, auf der eine Sonde (6; 157) auf der Oberfläche immobilisiert ist, und die die Gate-Elektrode des Transistors bildet oder mit dieser in elektrischem Kontakt steht, und einer Referenzelektrode (7; 111; 154), die mit der Probenlösung (9; 159) in Kontakt ist, gekennzeichnet durch eine Einrichtung (10; 160) zum Anlegen eines Wechselstroms zwischen der leitfähigen Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156) und der Referenzelektrode (7; 111; 154).
  2. Analysegerät nach Anspruch 1, wobei die leitfähige Elektrode (25; 94) unter Verwendung eines leitfähigen Drahtes (27; 95) an die Gate-Elektrode (26) des Feldeffekttransistors (1; 21; 153) angeschlossen ist und die leitfähige Elektrode vorzugsweise aus Gold hergestellt ist.
  3. Analysegerät nach Anspruch 2, wobei die Sonde (6; 157) über ein an ihrem einen Ende befestigtes Alkanthiol an der Oberfläche der leitfähigen Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156) immobilisiert ist.
  4. Analysegerät nach Anspruch 1, wobei die Form des Kanals (93), der die elektrische Verbindung zwischen der Source-Elektrode (91) und der Drain-Elektrode (92) des Feldeffekttransistors (1; 21; 153) bildet, zickzackförmig ist.
  5. Analysegerät nach Anspruch 1, wobei die Referenzelektrode (7; 111; 154) auf dem gleichen Substrat wie der Feldeffekttransistor (1; 21; 153) gebildet ist.
  6. Analysegerät mit: mehreren auf einem gemeinsamen Substrat (101) gebildeten Feldeffekttransistoren, die leitfähige Elektroden (107, 108; 132) aufweisen, auf denen eine Sonde auf der Oberfläche immobilisiert ist, die in Kontakt mit einer Probenlösung (109, 110) stehen, und die die Gate-Elektrode des jeweiligen Transistors bilden oder mit dieser in elektrischem Kontakt stehen; und einer Referenzelektrode (111; 133), die in Kontakt mit der Probenlösung (109, 110) ist, gekennzeichnet durch eine Einrichtung zum Anlegen eines Wechselstroms zwischen den leitfähigen Elektroden (107, 108; 132) und der Referenzelektrode (111; 133).
  7. Analysegerät nach Anspruch 6, wobei jede leitfähige Elektrode unter Verwendung eines leitfähigen Drahtes an die Gate-Elektrode des zugehörigen Feldeffekttransistors angeschlossen ist.
  8. Analysegerät nach Anspruch 6, wobei die Anzahl der Referenzelektroden (111; 133) genau so groß ist wie die der leitfähigen Elektroden (107, 108; 132), und jede Referenzelektrode (111; 133) so ausgebildet ist, dass sie die leitfähige Elektrode (107, 108; 132), die ihre Paarelektrode darstellt, nahezu umgibt.
  9. Analysegerät nach Anspruch 6, mit: einem Feldeffekttransistor (122), der eine leitfähige Elektrode (107) aufweist, auf der eine mit einem Messobjekt verbindbare Sonde (109) immobilisiert ist, einem Feldeffekttransistor (124) als Referenz, der eine leitfähige Elektrode (108) aufweist, auf der eine nicht mit einem Messobjekt verbindbare Sonde (110) immobilisiert ist, und einem aktiven Verstärker (127), an den das Ausgabesignal des Feldeffekttransistors (122) für den Messwert und das Aus gabesignal des Feldeffekttransistors (124) als Referenz eingegeben werden.
  10. Analysegerät nach Anspruch 1 oder 9, wobei eine Temperatur-Messvorrichtung auf dem gleichen Substrat wie der Feldeffektransistor eingerichtet ist.
  11. Analyseverfahren zum Erfassen einer Messobjektsubstanz unter Verwendung eines Feldeffekttransistors (1; 21; 153) mit einer leitfähigen Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156), auf der eine Sonde (6; 157) auf der Oberfläche immobilisiert ist, wobei in dem Verfahren: die leitfähige Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156) in Kontakt mit einer Probenlösung (9; 159) gebracht wird und die Gate-Elektrode des Transistors (1; 21; 153) bildet oder mit dieser in elektrischen Kontakt gebracht wird; eine Wechselspannung zwischen der leitfähigen Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156) und der Referenzelektrode (7; 111; 154) angelegt wird; und die elektrische Charakteristik des Transistors (1; 21; 153) gemessen wird, bevor und nachdem die Messobjektsubstanz in der leitfähigen Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156) eine Verbindung mit der Sonde (6; 157) bildet.
  12. Analyseverfahren nach Anspruch 11, wobei die elektrische Charakteristik des Transistors (1; 21; 153) gemessen wird, während die Temperatur um die leitfähige Elektrode (5; 25; 94; 107, 108; 156) geändert wird.
  13. Gerät nach Anspruch 1 oder 6, oder Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Sonde Nukleinsäuren, Antikörper, Antigene und/oder Enzyme darstellt.
  14. Gerät nach Anspruch 1 oder 6, oder Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Frequenz der Wechselspannung 1 kHz oder größer ist.
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