WO2005116244A1 - Sensor-anordnung mit electrode zur erfassung von diffundierenden geladenen teilchen - Google Patents

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WO2005116244A1
WO2005116244A1 PCT/DE2005/000945 DE2005000945W WO2005116244A1 WO 2005116244 A1 WO2005116244 A1 WO 2005116244A1 DE 2005000945 W DE2005000945 W DE 2005000945W WO 2005116244 A1 WO2005116244 A1 WO 2005116244A1
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electrode
diffusion detection
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electrodes
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Alexander Frey
Franz Hofmann
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Siemens Aktiengesellschaft
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
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    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
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    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6816—Hybridisation assays characterised by the detection means
    • C12Q1/6825—Nucleic acid detection involving sensors

Definitions

  • the invention relates to a sensor arrangement, a sensor array and a method for producing a sensor arrangement.
  • Biosensors for detecting macromolecular biomolecules are becoming increasingly important. [1], [2] and [5] to [12] describe DNA sensors known from the prior art.
  • redox cycling An important type of sensor, especially with fully electronic DNA sensor chips, is so-called redox cycling. Basics of redox cycling are described in [3], [4]. In redox cycling, macromolecular biopolymers on surfaces are detected electronically by detecting electrical currents caused by redox-active markings.
  • 1A, 1B show a redox cycling sensor arrangement 100 according to the prior art.
  • the redox cycling sensor arrangement 100 has two gold working electrodes 101, 102 which are formed on a substrate 103.
  • DNA capture molecules 104 are immobilized with a predetermined sequence on each working electrode 101, 102.
  • the immobilization takes place, for example, according to the so-called gold-sulfur coupling.
  • an analyte 105 to be examined is introduced into the redox cycling sensor arrangement 100.
  • the analyte 105 can, for example be an electrolytic solution with different DNA molecules.
  • first 105 DNA strands 106 are contained in the analyte 105 with a sequence that is not complementary to the sequence of the DNA capture molecules 104, these first DNA half strands 106 do not hybridize with the DNA capture molecules 104 (see FIG. 1A). In this case one speaks of a "mismatch".
  • the analyte 105 contains second DNA half-strands 107 with a sequence that is complementary to the sequence of the DNA capture molecules 104, then these second DNA half-strands 107 hybridize with the DNA capture molecules 104.
  • a DNA half-strand 104 of a given sequence is only able to selectively hybridize with a very specific DNA half-strand, namely with the DNA half-strand with a sequence complementary to the respective catcher molecule.
  • the second DNA half-strands 107 to be detected contain a redox-active label 108.
  • the redox-active label 108 for example an enzyme label
  • suitable additional molecules 109 for example para-aminophenylphosphate, p-APP
  • a cycle of oxidations and reductions of constituents of the additional molecules 109 is triggered, which reduces when interacting with the gold electrodes 101, 102 to form Molecules 110 (e.g. para-A inophenol) or oxidized molecules 111 (e.g. quinone imine) leads.
  • the cycle of oxidations and Reductions lead to an electrical circuit current, which enables detection of the second DNA half-strands 107.
  • an enzyme label for example an alkaline phosphatase
  • p-APP para-aminophenyl phosphate
  • An oxidizing electrical potential is required on the first working electrode 101, which can also be referred to as a generator electrode.
  • a reducing electrical potential is required on the second working electrode 102, which can also be referred to as a collector electrode.
  • FIG. 2 shows an interdigital electrode arrangement 200 known from the prior art, which has two working electrodes which interlock with one another, namely a generator electrode 201 and a collector electrode 202. Furthermore, a reference electrode 203 and a counter electrode 204 are shown. The electrodes 201 to 204 are formed on a substrate 205. An electrolytic analyte (not shown), which is coupled to the electrodes 201 to 204, can be applied to the interdigital electrode arrangement 200. The electrical potential of the electrolytic analyte is inverted by means of the reference electrode 203 Input of a comparator 206 provided and compared by this with an electrical target potential at the non-inverting input of the comparator 206.
  • the counterelectrode 204 is controlled via an output of the comparator 206 in such a way that, if necessary, it supplies electrical charge carriers in order to maintain the desired electrical potential of the electrolyte.
  • the electrical potentials on the working electrodes 201, 202 are set relative to the reference voltage.
  • electrical sensor currents of the generator electrode 201 and the collector electrode 202 are recorded, which contain information about a possibly occurring sensor event.
  • a sensor array is also known from the prior art, in which a plurality of interdigital electrode arrangements 200 are connected to one another, for example in a matrix.
  • components 203, 204, 207, 208 can be jointly provided for several sensor fields.
  • a sensor event occurs on a sensor field of such a sensor array, reduced molecules 110 or oxidized molecules 111 are formed. It is desirable that these charged particles be electrically detected on the working electrodes 201 and 202, respectively. However, these charged particles in an analyte are often exposed to diffusion and can undesirably diffuse to an adjacent sensor field (or an adjacent pixel), where they generate an unwanted electrical interference signal. which falsifies the measurement event or generates a sensor signal at wrong sensor electrodes without a sensor event having taken place at these sensor electrodes.
  • [5] describes a method for detecting molecules or molecular complexes, with an arrangement which has ultramicroelectrode arrays, the electrode structures of which are arranged so close to one another that the distances between the different structures are in the ultra-micro range.
  • the effect is used that alternating electrical fields can be generated between nearby neighboring electrodes and the resulting current is mainly influenced by the detected molecules and molecular complexes in the vicinity of the electrodes. This can be influenced by diffusion, by attachment or binding of the species to be measured.
  • [6] describes an electrical sensor array which has a plurality of sensor positions, which in some cases consist of at least two microelectrodes. With this array you can At the same time, different molecular substances from mixtures of substances are detected electrochemically. In particular, individual sensor positions can be individually addressed.
  • [7] shows interdigital electrode arrangements on flexible substrates for measuring the electrical behavior of substances.
  • the arrangements contain electrode structures with a working electrode and a counter electrode.
  • the biosensor array has at least a first and a second signal line, which are coupled to at least two of the biosensor fields. This means that common signal lines for driving and detection are provided for a plurality of biosensor fields.
  • [9] describes a sensor for the qualitative and quantitative determination of (bio) organic oligomers and polymers. At least one detection electrode is provided, on which capture molecules for hybridizing with organic oligomers and polymers to be determined are immobilized, and at least two
  • the detection electrode is arranged between the attraction electrodes in such a way that, by changing electrical fields on the attraction electrodes, an analyte possibly containing the chemical compounds to be detected and applied to the sensor arrangement is moved over the detection electrode depending on the type and size of the electrical fields.
  • [10] shows a biosensor chip which has a first and a second electrode.
  • the first electrode has a holding area for holding probe molecules that can bind macromolecular biopolymers.
  • an integrated electrical differentiator circuit is provided, with which an electrical current generated during a reduction / oxidation recycling process can be detected and differentiated according to time.
  • [11] describes an arrangement for an electrochemical analysis method and its use.
  • This arrangement has an electrode system composed of at least three electrodes, at least one working electrode, one counter electrode and one reference electrode being present.
  • the reference electrode is arranged such that it is adjacent to at least partial areas of the two further electrodes. It is preferably equally spaced from these partial areas.
  • [12] describes a micro multi-electrode arrangement for the electrochemical measurement and generation of electroactive species, in which the electrodes are arranged on a carrier.
  • An inner electrode and at least two further electrodes are provided, the inner electrode being connected as a reference electrode and the further electrodes at least partially surrounding the inner electrode in the projection onto the carrier.
  • the at least two further electrodes are a measuring electrode and a counter electrode, the
  • Counter electrode is arranged at a greater central distance from the reference electrode than the measuring electrode.
  • the invention is based in particular on the problem of providing a sensor arrangement for detecting a particle possibly contained in an analyte, in which undesired effects due to a diffusion of electrically charged particles are effectively suppressed.
  • the sensor arrangement according to the invention for detecting particles possibly contained in an analyte contains a substrate and at least one sensor electrode arranged on and / or in the substrate, on which capture molecules can be immobilized, which are set up in such a way that they are compatible with that in an analyte hybridize possibly contained particles to be detected, wherein electrically charged particles generated during a hybridization event can be detected on the at least one sensor electrode. Furthermore, the sensor arrangement of the invention contains at least one diffusion detection electrode arranged in a surrounding area of the at least one sensor electrode, which is set up in such a way that it detects electrically charged particles that diffuse away from the at least one sensor electrode and are generated during a hybridization event ,
  • the invention provides a sensor array with a plurality of sensor arrangements with the features described above that are formed on and / or in the substrate.
  • at least one sensor electrode is formed on and / or in a substrate, with at least one sensor electrode
  • Capture molecules are immobilized and set up in such a way that they hybridize with particles to be detected that may be contained in an analyte, wherein electrically charged particles generated during a hybridization event can be detected on the at least one sensor electrode.
  • at least one diffusion detection electrode is formed in a surrounding area of the at least one sensor electrode and is set up in such a way that it detects electrically charged particles that diffuse away from the at least one sensor electrode and are generated during a hybridization event.
  • a basic idea of the invention can be seen in providing an additional diffusion detection electrode around one or more sensor electrodes or in some other way in a surrounding area of the sensor electrode (s) which contains electrically charged particles (such as, for example, in a redox Cycling sensor occur in the event of a sensor event) detected when these particles undesirably diffuse away from the at least one sensor electrode.
  • the diffusion of particles from a vicinity of the sensor electrode can be used, for example, as a trigger to end a measurement in order to prevent artifacts occurring on neighboring sensor electrodes which are attributable to the particles diffusing away. This makes it possible to determine exactly how long the measuring time should be selected without the measurement being caused by electrically charged particles diffusing out of a sensor area falsified or otherwise affected negatively.
  • the dynamics of the redox process can be used to the maximum, so that the detection sensitivity of the sensor arrangement is significantly increased compared to the prior art.
  • the diffusion detection electrode can be attached, for example, around the sensor electrode, so that a ring-like, preferably continuous boundary structure is created with which a diffusion flow can be reliably detected in all diffusion directions.
  • the at least one diffusion detection electrode can also be provided from a plurality of subcomponents, which e.g. are arranged in different directions in the vicinity of the at least one sensor electrode.
  • diffusion detection electrodes can be structurally similar or formed and / or connected like sensor electrodes and operated (e.g. by applying suitable electrical potentials) such that they fulfill the functionality of a diffusion detection electrode (namely the detection of diffusion).
  • the invention can be seen in attaching at least one additional diffusion detection electrode around a measurement pixel or in any other way in a surrounding area thereof.
  • a diffusion detection electrode can be embodied, for example, as an additional interdigital structure, which can have one or more conductor tracks and can otherwise have a similar structure or a similar connection to the at least one sensor electrode in the measurement pixel.
  • Electrode material may be provided, e.g. can be set up so that DNA strands cannot be immobilized there.
  • Platinum for example, can be used as the electrode material for the at least one diffusion detection electrode, since platinum prevents
  • Capture molecules are undesirably immobilized on the diffusion detection electrode.
  • the reason for this is that immobilization of DNA half-strands as a typical example of capture molecules can take place particularly well on gold due to the chemically particularly advantageous gold-thiol coupling (thiol: SH group), whereas immobilization on platinum cannot be done, or only to a negligible extent Amount done.
  • the measurement can then be stopped in order to prevent undesirable redox particles from falsifying the measurement signal.
  • a critical measurement occurs, for example, when a particularly strong hybridization event occurs on the sensor electrodes and thus a very large number of redox particles are generated, and when
  • Neighboring pixels have no hybridization or only very weak hybridization. With the help of the diffusion measurement, it can then be seen at what point in time the diffusion of redox particles reaches the neighboring pixel and can cause the measurement signal to be falsified there. The actual measurement of the sensor signal can then be ended in order to guarantee a high degree of reliability of the measurement.
  • Another advantage of the sensor arrangement according to the invention can be seen in the fact that the electrical current (or generally the electrical detection signal), which does not result from the redox current in the measurement pixel, can be measured and, if appropriate, subtracted from the measurement current.
  • This undesired current can be generated by impurities in the liquid or by undesiredly carried over p-APP and thus falsify the measurement signal.
  • Two sensor electrodes are preferably provided, which form an interdigital electrode arrangement.
  • the at least one sensor electrode can be implemented in a form similar to the working electrodes 201, 202 shown in FIG. 2.
  • the sensor arrangement can be set up as a biosensor arrangement.
  • the sensor arrangement can be set up as a redox cycling arrangement, which can be operated according to the principle described with reference to FIGS. 1A, 1B.
  • the sensor arrangement can be monolithically integrated in the substrate.
  • the substrate can be a silicon substrate, in particular a silicon wafer or a silicon chip.
  • the sensor arrangement can be a compartmentalization
  • Have device which is arranged around the at least one sensor electrode.
  • a compartmentalization device e.g. a ring-like structure can be provided for the targeted application of a drop of liquid to a sensor field.
  • Two diffusion detection electrodes can be provided, which can be formed in an interlocking manner.
  • the two diffusion detection electrodes can be essentially circular electrodes, which are preferably concentric and have slightly different diameters.
  • Each of the diffusion detection electrodes can also be realized by a plurality of rings which are interlocked with the plurality of rings of the other diffusion detection electrode.
  • the at least one diffusion detection electrode can surround the at least one sensor electrode essentially in a ring.
  • the diffusion detection electrode can have a circular or rectangular, triangular or other polygonal structure, in particular also a honeycomb structure that is easy to manufacture and can detect diffusion in all directions.
  • the at least one diffusion detection electrode is preferably free of capture molecules. This can be ensured, for example, by making the diffusion detection electrode from a material such as platinum, on which capture molecules cannot be immobilized or can only be immobilized only with difficulty.
  • the sensor arrangement can have a control device which is coupled to the at least one diffusion detection electrode and is set up in such a way that it ends a detection operating state when a signal at the at least one diffusion detection electrode reaches or exceeds a predetermined threshold value , An operating state of the sensor arrangement in which a sensor event in the form of a
  • Sensor current, a sensor voltage, etc. is detected. If the diffusion of electrically charged particles from the area of the at least one sensor electrode reaches a predetermined threshold value, then the diffusion also generates a signal at the at least one diffusion detection electrode. If this signal exceeds a threshold value, the control device uses this as a trigger to end a detection operating state, since detection signals acquired later in time are prone to errors due to the undesired diffusion of electrically charged particles.
  • control device can be coupled to the at least one sensor electrode and can be set up in such a way that it ends a detection operating state when a signal of the at least one sensor electrode reaches a saturation state.
  • the sensor arrangement can have a first and a second sensor electrode, a first and a second diffusion detection electrode and a potential control device which is set up in such a way that it provides the first sensor electrode and the first diffusion detection electrode with an electrical one Provides reference potential and is set up to control the electrical potential of the second sensor electrode and the second diffusion detection electrode.
  • a signal processing device can be provided for processing a signal of the second sensor electrode and / or the second diffusion detection electrode.
  • a multiplex device can be provided, which selectively couples the signal processing device to the second sensor electrode or to the second diffusion detection electrode.
  • Arrays having sensor array Embodiments of the sensor array are described below.
  • Amplifier device for amplifying a detected signal can be provided. Such an amplifier can be provided separately for each of the electrodes, or alternatively by a common amplifier device for several or all sensor arrangements of a sensor array.
  • diffusion detection electrodes can be arranged in areas between sensor electrodes of different sensor arrangements.
  • Each redox cycling sensor arrangement contains at least one sensor electrode and at least one diffusion detection electrode arranged in a surrounding area thereof.
  • the diffusion detection electrodes can be formed between sensor electrodes of different sensor arrangements.
  • a diffusion detection electrode does not necessarily have to completely surround a sensor electrode, but it is sufficient for a sufficiently large surrounding area of a sensor electrode to be surrounded by an adjacent or a plurality of adjacent diffusion detection electrodes, so that at least in the case of charge carriers diffusing away one of the neighboring diffusion detection electrodes can detect a diffusion event.
  • a diffusion detection electrode can thus be used to detect the diffusion of a plurality of sensor electrodes which adjoin a respective diffusion detection electrode.
  • the at least one diffusion detection electrode is preferably kept free of capture molecules. This can be achieved by providing the at least one diffusion detection electrode made of a material on which capture molecules cannot be immobilized, e.g. Platinum. Gold is a material on which capture molecules can be immobilized particularly well. A combination in which the at least one diffusion detection electrode is made of platinum and in which the at least one sensor electrode is made of gold is therefore particularly advantageous.
  • the at least one diffusion detection electrode can be kept free of capture molecules by first immobilizing capture molecules on the at least one diffusion detection electrode and subsequently selectively removing the capture molecules from the at least one diffusion detection electrode, whereas
  • Capture molecules remain on the at least one sensor electrode. This can be achieved by only applying suitable voltage pulses to detonate the immobilized capture molecules (e.g. DNA half-strands) from the diffusion detection electrodes. In other words, the capture molecules can be removed from the at least one diffusion detection electrode by applying an electrical potential to the at least one diffusion detection electrode.
  • suitable voltage pulses to detonate the immobilized capture molecules (e.g. DNA half-strands) from the diffusion detection electrodes.
  • the capture molecules can be removed from the at least one diffusion detection electrode by applying an electrical potential to the at least one diffusion detection electrode.
  • FIGS. 1A, 1B different operating states of a redox cycling sensor arrangement according to the prior art
  • FIG. 2 shows an interdigital electrode arrangement according to the prior art
  • FIG. 3 shows a sensor arrangement according to a first exemplary embodiment of the invention
  • FIG. 4 shows a sensor array according to a first exemplary embodiment of the invention
  • FIG. 5 shows a sensor arrangement according to a second exemplary embodiment of the invention
  • FIG. 6 shows the sensor arrangement shown in FIG. 5 in a more detailed representation
  • FIG. 7 shows a cross-sectional view of a sensor arrangement according to a third exemplary embodiment of the invention.
  • Figure 8 shows a sensor array according to a second embodiment of the invention.
  • a sensor arrangement 300 according to a first exemplary embodiment of the invention is described below with reference to FIG.
  • the sensor arrangement 300 for detecting particles possibly contained in an analyte is monolithically integrated in or on a silicon substrate 301.
  • the sensor arrangement 300 contains a first sensor electrode 302 and a second sensor electrode 303, which are provided interdigitated as an interdigital electrode arrangement.
  • Half-strands of DNA (not shown) are immobilized on both sensor electrodes 302, 303 as capture molecules, which are set up in such a way that they can hybridize with particles to be detected which may be contained in an analyte, with electrically charged particles generated during a hybridization event as the electrical sensor current on the sensor electrodes 302, 303 can be detected, according to the principle of a redox cycling sensor described with reference to FIGS. 1A, 1B.
  • a first diffusion detection electrode 304 and a second diffusion detection electrode 305 are formed in a surrounding area of the sensor electrodes 302, 303 and are configured such that they are separated from the sensor electrodes 302, 303 detect away-diffusing, electrically charged particles generated during a hybridization event.
  • the diffusion detection electrodes 304, 305 are each realized as a plurality of concentric rings, the two diffusion detection electrodes 304, 305 being provided in an interlocking manner.
  • a compartmentalization ring 306 is also formed around the sensor electrodes 302, 303.
  • the diffusion detection electrodes 304, 305 made of platinum material are from
  • the capture molecules are immobilized on the sensor electrodes 302, 303 made of gold material using the gold-sulfur bond.
  • the sensor is close according to the principle of redox cycling
  • Electrodes 302, 303 generate electrically charged redox particles which cause an electrical sensor current at the sensor electrodes 302, 303. These electrically charged particles are exposed to the influence of diffusion in an analyte and can diffuse out of the area of the sensor electrodes 302, 303.
  • a sensor array 400 according to a first exemplary embodiment of the invention is described below with reference to FIG.
  • the redox cycling sensor array 400 contains a plurality of redox cycling sensor arrangements 300.
  • Diffusion detection electrodes 305 of the multiple redox cycling Sensor arrangements 300 coupled together. This reduces the number of connections required for the arrangement.
  • a redox cycling sensor arrangement 500 according to a second exemplary embodiment of the invention is described below with reference to FIG.
  • a first sensor electrode 302 and a second sensor electrode 303 are shown, which are interdigitated and on which catcher molecules (not shown) are immobilized.
  • a first diffusion detection electrode 304 and a second diffusion detection electrode 305 are provided in a surrounding area of the sensor electrodes 302, 303 and surrounding them in a ring.
  • the second sensor electrode 303 and the second diffusion detection electrode 305 are brought to a first electrical potential 501.
  • a second electrical potential 502 is provided to a potential control device 504, which is connected to the first sensor electrode 302 and to the first diffusion detection electrode 304.
  • the potential control device 504 is coupled to a selection circuit 505, which is provided with a third electrical potential 503.
  • the selection circuit 505 is coupled both to an auxiliary current source 506 and to a signal processing circuit 508 for processing provided output signals, wherein the signal processing circuit 508 can provide a preprocessed output signal at a signal output 507.
  • FIG. 5 shows the sensor structure according to the invention with an efficient circuit.
  • the second sensor electrode 303 and the second diffusion detection electrode 305 are directly supplied with an electrical voltage of the first electrical potential 501.
  • the first sensor electrode 302 and the first diffusion detection electrode 304 are operated using the potential control device 504, so that the generated current signal for a
  • the signal processing circuit 508 is not provided twice for the sensor electrodes 302, 303 on the one hand and for the diffusion detection electrodes 304, 305 on the other hand, but together. Therefore, the current processing circuit 508 is multiplexed using the selection circuit 505.
  • the respectively unselected electrode from the group of the first sensor electrode 302 and the first diffusion detection electrode 304 can each be coupled to the auxiliary current source 506.
  • FIG. 6 shows the redox cycling sensor arrangement 500 again, an exemplary circuit implementation being shown for the individual components 504 to 508.
  • the potential control device 504 has a first comparator 600, the non-inverting input of which is brought to the second electrical potential 502 and is coupled to the inverting input of a second comparator 601. Furthermore, an output of the first comparator 600 is coupled to a gate connection of a first n-MOS field-effect transistor 602, the first source / drain connection of which is coupled to the inverting input of the first comparator 600 and to the first sensor electrode 302. Furthermore, the inverting input of the second comparator 601 with the first diffusion detection Electrode 304 and coupled to a first source / drain terminal of a second n-MOS field effect transistor 603, the gate terminal of which is coupled to an output of the second comparator 601.
  • the second source / drain connection of the second n-MOS field-effect transistor 603 is connected to a first source / drain connection of a first p-MOS field-effect transistor 604 and to a first source / drain connection of a fourth n-MOS- Field effect transistor 607 coupled. Furthermore, a second source / drain connection of the first n-MOS field-effect transistor 602 is coupled to a first source / drain connection of a third n-MOS field-effect transistor 606 and a second p-MOS field-effect transistor 605. The gate connections of the transistors 604 to 607, which transistors 604 to 607 form the selection circuit 505, are brought to the third electrical potential 503.
  • the second source / drain connections of the first p-MOS field-effect transistor 604 and of the third n-MOS field-effect transistor 606 are with a first source / drain connection and with the gate connection of a third p-MOS field-effect transistor 608 Auxiliary power source 606 coupled.
  • the second source / drain connection of the third p-MOS field effect transistor 608 is brought to the supply potential VDD 609.
  • the second source / drain connections of the second p-MOS field-effect transistor 605 and the fourth n-MOS field-effect transistor 607 are coupled to an input of an amplifier 610, the output of which is coupled to the signal output 507.
  • the amplifier 610 is part of the signal processing circuit 508.
  • the exemplary embodiment of the electron circuit shown in FIG. 6 shows that the potential control device 504 with the aid of OTAs 600, 601 (“operational transconductance amplifier ”) and current control transistors 602, 603.
  • the selection circuit 505 is formed from two n-MOS switching transistors 606, 607 and from two p-MOS switching transistors 604, 605.
  • the auxiliary Current source 506 is designed as p-MOS diode 608.
  • current signal processing circuit 508 is one
  • a redox cycling sensor arrangement 700 according to a third exemplary embodiment of the invention is described below with reference to FIG.
  • FIG. 7 shows a cross-sectional view of a monolithically integrated sensor arrangement 700.
  • the redox cycling sensor arrangement 700 is integrated monolithically in a silicon substrate 301.
  • First and second sensor electrodes 302, 303 made of gold material are formed on the surface of the redox cycling sensor arrangement 700. Using the gold-sulfur bond, DNA half-strands 701 are immobilized on the sensor electrodes 302, 303 as capture molecules.
  • First and second diffusion detection electrodes 304, 305 made of platinum material are formed on other surface areas of the redox cycling sensor arrangement 700. Platinum material has the property that catcher molecules 701 cannot immobilize on it, so that the diffusion detection electrodes 304, 305 are free of catcher molecules 701.
  • 7 shows the redox cycling sensor arrangement 700 in one
  • CMOS circuit is provided between the silicon substrate 301 and the electrodes 302 to 305, which consists of electrically charged contacting elements 705 in a silicon oxide layer 704 and of additional components not shown in FIG. 7 is formed.
  • the contacting elements 705 establish an electrical coupling between the sensor electrodes 302 to 305 on the one hand and evaluation electronics components formed deeper in the redox cycling sensor arrangement 700 on the other hand.
  • the second sensor electrode 303 is electrically conductive
  • Contacting elements are coupled to the gate region 705 of a readout transistor, the source / drain regions 706 of which are provided as doped regions in the silicon substrate 301, a region 708 between the source / drain regions 706 and below the gate Area 707 serves as a channel area.
  • on-chip sensor signals of the sensor electrodes 302, 303 or diffusion signals of the diffusion detection electrodes 304, 305 can be evaluated and used to control or to form a sensor signal of the redox cycling sensor arrangement 700.
  • the diffusion detection electrodes 304, 305 are arranged in a ring around the sensor electrodes 302, 303, which are toothed together to completely enclose a surrounding area of the sensor electrodes 302, 303.
  • a sensor array 800 according to a second exemplary embodiment of the invention is described below with reference to FIG.
  • the redox cycling sensor array 800 includes a plurality of redox cycling sensor arrays. Each redox cycling sensor arrangement contains a sensor electrode 801 and diffusion detection electrodes 802 arranged in a surrounding area thereof. According to FIG. 8, the diffusion detection electrodes 802 are formed between the matrix electrodes 801. Thus, according to the invention, a diffusion detection electrode 802 does not necessarily have to completely surround a sensor electrode 801, but it is sufficient that a sufficiently large surrounding area of a sensor electrode 801 is surrounded by adjacent diffusion detection electrodes 802, so that in the event of charge carriers diffusing away at least one of the neighboring ones
  • Diffusion detection electrodes 802 detects the diffusion event. According to FIG. 8, a diffusion detection electrode 802 is used to detect the diffusion of a plurality of sensor electrodes 801, namely in particular of all those sensor electrodes 801 that adjoin a respective diffusion detection electrode 802.
  • the following publications are cited in this document:
  • redox cycling sensor arrangement 101 first gold working electrode 102 second gold working electrode 103 substrate 104 DNA capture molecules 105 analyte 106 first DNA half strands 107 second DNA half strands 108 redox-active labeling 109 additional molecules 110 reduced molecules 111 oxidized molecules 200 interdigital electrode Arrangement 201 generator electrode 202 collector electrode 203 reference electrode 204 counter electrode 205 substrate 206 comparator 207 first ammeter 208 second ammeter 300 redox cycling sensor arrangement 301 silicon substrate 302 first sensor electrode 303 second sensor electrode 304 first diffusion detection electrode 305 second diffusion detection electrode Electrode 306 compartment ring 400 redox cycling sensor array 500 redox cycling sensor arrangement 501 first electrical potential 502 second electrical potential 503 third electrical potential 504 potential control device

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Sensor-Anordnung zum Erfassen von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen Partikeln, mit einem Substrat, mit mindestens einer auf und/oder in dem Substrat angeordneten Sensor-Elektrode, auf der Fängermoleküle immobilisierbar sind, die derart eingerichtet sind, dass sie mit in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln hybridisieren, wobei bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen an der mindestens einen Sensor-Elektrode erfassbar sind, und mit mindestens einer in einem Umgebungsbereich der mindestens einen Sensor-Elektrode angeordneten Diffusionserfass-Elektrode, die derart eingerichtet ist, dass sie von der mindestens einen Sensor-Elektrode wegdiffundierende, bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen erfasst.

Description

Beschreibung
SENSOR-ANORDNUNG MIT ELEKTRODE ZUR ERFASSUNG VON DIFFUNDIERENDEN GELADENEN TEILCHEN
Die Erfindung betrifft eine Sensor-Anordnung, ein Sensor- Array und ein Verfahren zum Herstellen einer Sensor- Anordnung.
Biosensoren zum Detektieren makromolekularer Biomoleküle gewinnen zunehmend an Bedeutung. [1], [2] und [5] bis [12] beschreiben aus dem Stand der Technik bekannte DNA-Sensoren.
Ein wichtiger Sensortyp, insbesondere bei vollelektronischen DNA-Sensorchips, ist das sogenannte Redox-Cycling. Grundlagen des Redox-Cycling sind in [3], [4] beschrieben. Beim Redox- Cycling werden makromolekulare Biopolymere an Oberflächen elektronisch durch Erfassen von mittels redoxaktiven Markierungen hervorgerufenen elektrischen Strömen nachgewiesen.
Fig.lA, Fig.lB zeigen eine Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 100 gemäß dem Stand der Technik.
Die Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 100 weist zwei Gold- Arbeitselektroden 101, 102 auf, die auf einem Substrat 103 gebildet sind. Auf jeder Arbeitselektrode 101, 102 sind DNA- Fängermoleküle 104 mit einer vorgegebenen Sequenz immobilisiert. Die Immobilisierung erfolgt beispielsweise gemäß der sogenannten Gold-Schwefel-Kopplung. Ferner ist in die Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 100 ein zu untersuchender Analyt 105 eingebracht. Der Analyt 105 kann beispielsweise eine elektrolytische Lösung mit unterschiedlichen DNA- Molekülen sein.
Sind in dem Analyt 105 erste DNA-Halbstränge 106 mit einer Sequenz enthalten, die zu der Sequenz der DNA-Fängermoleküle 104 nicht komplementär ist, so hybridisieren diese ersten DNA-Halbstränge 106 nicht mit den DNA-Fängermolekülen 104 (siehe Fig.lA) . Man spricht in diesem Fall von einem "Mismatch" .
Sind in dem Analyt 105 dagegen zweite DNA-Halbstränge 107 mit einer Sequenz enthalten, die zu der Sequenz der DNA- Fängermoleküle 104 komplementär ist, so hybridisieren diese zweiten DNA-Halbstränge 107 mit den DNA-Fängermolekülen 104. Man spricht in diesem Fall von einem "Match" . Anders ausgedrückt ist ein DNA-Halbstrang 104 einer vorgegebenen Sequenz jeweils nur in der Lage, selektiv mit einem ganz bestimmten DNA-Halbstrang zu hybridisieren, nämlich mit dem DNA-Halbstrang mit zu dem jeweiligen Fängermolekül komplementärer Sequenz.
Wie in Fig.lB gezeigt, enthalten die zu erfassenden zweiten DNA-Halbstränge 107 eine redoxaktive Markierung 108. Nach der Hybridisierung der zu erfassenden zweiten DNA-Halbstränge 107 mit den DNA-Fängermolekülen 104 wird mittels der redoxaktiven Markierung 108 (z.B. ein Enzym-Label wie z.B. eine alkalische Phosphatase) bei Anwesenheit geeigneter Zusatzmoleküle 109 (zum Beispiel para-Aminophenylphosphat, p-APP) , ein Zyklus aus Oxidationen und Reduktionen von Bestandteilen der Zusatzmoleküle 109 ausgelöst, der unter Wechselwirkung mit den Gold-Elektroden 101, 102 zum Bilden reduzierter Moleküle 110 (z.B. para-A inophenol) bzw. oxidierter Moleküle 111 (z.B. Chinonimin) führt. Der Zyklus aus Oxidationen und Reduktionen führt zu einem elektrischen Kreisstrom, der einen Nachweis der zweiten DNA-Halbstränge 107 ermöglicht.
Bei dem Redox-Cycling-Verfahren wird somit im Falle eines Bindungsereignisses zwischen einem zu erfassenden Partikel und einem Fängermolekül mittels eines Enzymlabels (z.B. einer alkalischen Phosphatase) eine redoxaktive Spezies erzeugt, indem zum Beispiel in einem Elektrolyten enthaltenes para- Aminophenylphosphat (p-APP) ) in para-Aminophenol umgewandelt wird. Da laufend neue redoxaktive Spezies generiert werden, führt dies zu einem Anstieg des elektrischen Stroms zwischen den beiden Elektroden.
An der ersten Arbeitselektrode 101, die auch als Generatorelektrode bezeichnet werden kann, ist ein oxidierendes elektrisches Potential erforderlich. An der zweiten Arbeitselektrode 102, die auch als Kollektorelektrode bezeichnet werden kann, ist ein reduzierendes elektrisches Potential erforderlich.
In Fig.2 ist eine aus dem Stand der Technik bekannte Interdigitalelektroden-Anordnung 200 gezeigt, die zwei fingerförmig ineinandergreifende Arbeitselektroden, nämlich eine Generatorelektrode 201 und eine Kollektorelektrode 202 aufweist. Ferner sind eine Referenzelektrode 203 und eine Gegenelektrode 204 gezeigt. Die Elektroden 201 bis 204 sind auf einem Substrat 205 gebildet. Auf die Interdigitalelektroden-Anordnung 200 kann ein elektrolytischer Analyt (nicht gezeigt) aufgebracht werden, der mit den Elektroden 201 bis 204 gekoppelt ist. Das elektrische Potential des elektrolytischen Analyten wird mittels der Referenzelektrode 203 einem invertierenden Eingang eines Komparators 206 bereitgestellt und von diesem mit einem elektrischen Sollpotential an dem nicht- invertierenden Eingang des Komparators 206 verglichen. Bei einer Abweichung des elektrischen Potentials der Referenzelektrode 203 von dem Sollpotential wird über einen Ausgang des Komparators 206 die Gegenelektrode 204 derart angesteuert, dass diese bedarfsweise elektrische Ladungsträger nachliefert, um das gewünschte elektrische Potential des Elektrolyten aufrechtzuerhalten. Anschaulich bildet die Referenzelektrode 203 gemeinsam mit dem Komparator 207 eine Potentiostat-Einrichtung. Die elektrischen Potentiale an den Arbeitselektroden 201, 202 werden relativ zu der Referenzspannung eingestellt. Mittels erster und zweiter Amperemeter 207, 208 werden elektrische Sensorströme der Generatorelektrode 201 bzw. der Kollektorelektrode 202 erfasst, welche Informationen über ein möglicherweise erfolgtes Sensorereignis enthalten.
Aus dem Stand der Technik ist ferner ein Sensor-Array bekannt, bei dem eine Mehrzahl von Interdigital-Elektroden- Anordnungen 200 miteinander beispielsweise matrixförmig verschaltet sind. In diesem können Komponenten 203, 204, 207, 208 für mehrere Sensor-Felder gemeinsam vorgesehen werden.
Tritt an einem Sensorfeld eines solchen Sensor-Arrays ein Sensorereignis auf, so werden reduzierte Moleküle 110 bzw. oxidierte Moleküle 111 gebildet. Es ist erwünscht, dass diese geladenen Teilchen an den Arbeitselektroden 201 bzw. 202 elektrisch erfasst werden. Allerdings sind diese geladenen Partikel in einem Analyten häufig einer Diffusion ausgesetzt und können unerwünschterweise zu einem benachbarten Sensorfeld (bzw. einem benachbarten Pixel) diffundieren, wo sie ein unerwünschtes elektrisches Stör-Signal generieren, welches das Messereignis verfälscht bzw. an falschen Sensor- Elektroden ein Sensorsignal generiert, ohne dass an diesen Sensor-Elektroden ein Sensorereignis stattgefunden hätte.
Gemäß dem Stand der Technik wird versucht, diesem Problem dadurch zu begegnen, dass die Messzeit so kurz gewählt wird, dass eine unerwünschte Diffusion nicht zum Tragen kommt bzw. vernachlässigbar klein bleibt. Dieses Vorgehen ist jedoch nachteilhaft, da sich dann nicht die volle Dynamik des Redoxprozesses zur Messung ausnutzen lässt. Anders ausgedrückt gehen bei einer zu kurz gewählten Messzeit viele elektrisch geladene Partikel, welche Folge eines Sensorereignisses sind, für die Messung verloren. Dadurch wird die Nachweissensitivität verringert bzw. das Signal- Rausch-Verhältnis verschlechtert.
Gemäß dem Stand der Technik wird in [5] ein Verfahren zum Detektieren von Molekülen oder Molekülkomplexen beschrieben, mit einer Anordnung, die Ultramikroelektrodenarrays aufweist, deren Elektrodenstrukturen so eng beieinander angeordnet sind, dass die Abstände zwischen den verschiedenen Strukturen im Ultra-Mikrobereich liegen. Benutzt wird insbesondere der Effekt, dass sich zwischen nahe benachbarten Elektroden elektrische Wechselfelder erzeugen lassen und der resultierende Strom hauptsächlich von den detektierten Molekülen und Molekülkomplexen im elektrodennahen Raum beeinflusst wird. Diese Beeinflussung kann durch Diffusion, durch Anlagerung oder Bindung der zu messenden Spezies erfolgen.
In [6] wird ein elektrisches Sensorarray beschrieben, das mehrere Sensorpositionen aufweist, die eweils aus zumindest zwei Mikroelektroden bestehen. Mit diesem Array können gleichzeitig verschiedene molekulare Stoffe aus Substanzgemischen elektrochemisch detektiert werden. Insbesondere sind einzelne Sensorpositionen individuell adressierbar .
In [7] sind Interdigitalelektrodenanordnungen auf flexiblen Substraten zur Messung des elektrischen Verhaltens von Substanzen gezeigt. Die Anordnungen enthalten Elektrodenstrukturen mit einer Arbeitselektrode und einer Gegenelektrode .
In [8] wird ein Biosensor-Array und ein Verfahren zum Betreiben eines Biosensor-Arrays beschrieben. Das Biosensor- Array weist mindestens eine erste und eine zweite Signalleitung auf, die mit zumindest zwei der Biosensorfelder gekoppelt sind. Damit sind für eine Mehrzahl von Biosensor- Feldern gemeinsame Signalleitungen zum Ansteuern und Detektieren bereitgestellt.
In [9] ist ein Sensor zur qualitativen und quantiativen Bestimmung von (bio) organischen Oligomeren und Polymeren beschrieben. Hierbei ist mindestens eine Detektionselektrode vorgesehen, auf der Fängermoleküle zum Hybridisieren mit zu bestimmenden organischen Oligomeren und Polymeren immobilisiert sind, sowie mindestens zwei
Attraktionselektroden, auf denen sich keine Fängermoleküle befinden. Die Detektionselektrode ist zwischen den Attraktionselektroden derart angeordnet, dass durch Änderung elektrischer Felder an den Attraktionselektroden ein die zu erfassenden chemischen Verbindungen möglicherweise enthaltender, auf die Sensor-Anordnung aufgebrachter Analyt abhängig von Art und Größe der elektrischen Felder über die Detektionselektrode hinwegbewegt wird. In [10] ist ein Biosensorchip gezeigt, der eine erste und eine zweite Elektrode aufweist. Die erste Elektrode weist einen Haltebereich zum Halten von Sondenmolekülen auf, die makromolekulare Biopolymere binden können. Weiterhin ist eine integrierte elektrische Differentiator-Schaltung vorgesehen, mit der ein während eines Reduktions-/Oxidations-Recycling- Vorgangs erzeugter elektrischer Strom erfasst und nach der Zeit differenziert werden kann.
In [11] ist eine Anordnung für ein elektrochemisches Analyseverfahren und deren Verwendung beschrieben. Diese Anordnung weist ein Elektrodensystem aus wenigstens drei Elektroden auf, wobei wenigstens eine Arbeitselektrode, eine Gegenelektrode und eine Referenzelektrode vorhanden sind. Die Referenzelektrode ist derart angeordnet, dass sie zumindest Teilbereichen der- zwei weiteren Elektroden benachbart ist. Vorzugsweise ist sie von diesen Teilbereichen gleich beabstandet .
In [12] ist eine Mikro-Mehrelektrodenanordnung für die elektrochemische Messung und Erzeugung elektroaktiver Spezies beschrieben, bei welcher die Elektroden auf einem Träger angeordnet sind. Es sind eine innere Elektrode und wenigstens zwei weitere Elektroden vorgesehen, wobei die innere Elektrode als Referenzelektrode beschaltet ist und die weiteren Elektroden die innere Elektrode in der Projektion auf den Träger zumindest teilweise umgeben. Bei den mindestens zwei weiteren Elektroden handelt es sich um eine Messelektrode und eine Gegenelektrode, wobei die
Gegenelektrode in größerem zentralen Abstand von der Referenzelektrode angeordnet ist als die Messelektrode. Der Erfindung liegt insbesondere das Problem zugrunde, eine Sensor-Anordnung zum Erfassen von einem in einem Analyten möglicherweise enthaltenen Partikel bereitzustellen, bei der unerwünschte Effekte aufgrund einer Diffusion von elektrisch geladenen Teilchen effektiv unterdrückt sind.
Das Problem wird durch eine Sensor-Anordnung, durch ein Sensor-Array und durch ein Verfahren zum Herstellen einer Sensor-Anordnung mit den Merkmalen gemäß den unabhängigen Patentansprüchen gelöst.
Die erfindungsgemäße Sensor-Anordnung zum Erfassen von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen Partikeln enthält ein Substrat und mindestens eine auf und/oder in dem Substrat angeordnete Sensor-Elektrode, auf der Fängermoleküle immobilisierbar sind, die derart eingerichtet sind, dass sie mit dem in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln hybridisieren, wobei bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen an der mindestens einen Sensor-Elektrode erfassbar sind. Ferner enthält die Sensor-Anordnung der Erfindung mindestens eine in einem Umgebungsbereich der mindestens einen Sensor-Elektrode angeordnete Diffusions-Erfass- Elektrode, die derart eingerichtet ist, dass sie von der mindestens einen Sensor-Elektrode wegdiffundierende, bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen erfasst.
Darüber hinaus ist erfindungsgemäß ein Sensor-Array mit einer Mehrzahl von auf und/oder in dem Substrat gebildeten Sensor- Anordnungen mit den oben beschriebenen Merkmalen geschaffen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Herstellen einer Sensor-Anordnung zum Erfassen von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen Partikeln wird mindestens eine Sensor-Elektrode auf und/oder in einem Substrat gebildet, wobei auf der mindestens einen Sensor-Elektrode
Fängermoleküle immobilisiert werden und derart eingerichtet werden, dass sie mit in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln hybridisieren, wobei bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen an der mindestens einen Sensor-Elektrode erfassbar sind. Darüber hinaus wird mindestens eine Diffusionserfass- Elektrode in einem Umgebungsbereich der mindestens einen Sensor-Elektrode gebildet und derart eingerichtet, dass sie von der mindestens einen Sensor-Elektrode wegdiffundierende, bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen erfasst.
Eine Grundidee der Erfindung ist darin zu sehen, um eine oder mehrere Sensor-Elektroden herum oder in sonstiger Weise in einem Umgebungsbereich der Sensor-Elektrode (n) eine zusätzliche Diffusionserfass-Elektrode vorzusehen, die elektrisch geladene Teilchen (wie sie z.B. bei einem Redox- Cycling-Sensor im Fall eines Sensorereignisses anfallen) detektiert, wenn diese Teilchen in unerwünschter Weise von der mindestens einen Sensor-Elektrode wegdiffundieren. Das Wegdiffundieren von Teilchen aus einer Umgebung der Sensor- Elektrode kann beispielsweise als Trigger zum Beenden einer Messung verwendet werden, um zu verhindern, dass an benachbarten Sensor-Elektroden Artefakte auftreten, die auf die wegdiffundierenden Teilchen zurückzuführen sind. Dadurch kann exakt bestimmt werden, wie lange die Messzeit gewählt werden soll, ohne dass die Messung durch aus einem Sensor- Bereich herausdiffundierende elektrisch geladene Teilchen verfälscht oder sonst wie negativ beeinflusst wird. Dadurch wiederum kann die Dynamik des Redox-Prozesses maximal ausgenutzt werden, so dass die Nachweissensitivität der Sensor-Anordnung gegenüber dem Stand der Technik signifikant erhöht ist.
Die Diffusionserfass-Elektrode kann beispielsweise um die Sensor-Elektrode herum angebracht werden, so dass eine ringartige, vorzugsweise durchgehende BegrenzungsStruktur geschaffen ist, mit der in allen Diffusionsrichtungen ein Diffusionsström sicher erfasst werden kann. Die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode kann auch aus mehreren Teilkomponenten vorgesehen sein, die z.B. in unterschiedlichen Richtungen in der Umgebung der mindestens einen Sensor-Elektrode angeordnet sind. Zum Beispiel können Diffusionserfass-Elektroden strukturell ähnlich oder genauso wie Sensor-Elektroden gebildet und/oder verschaltet sein und so betrieben werden (z.B. mittels Anlegens geeigneter elektrischer Potentiale) , dass sie die Funktionalität einer Diffusionserfass-Elektrode (nämlich das Erfassen von Diffusion) erfüllen.
Anders ausgedrückt kann die Erfindung darin gesehen werden, mindestens eine zusätzliche Diffusionserfass-Elektrode um ein Messpixel herum bzw. in beliebig anderer Weise in einem Umgebungsbereich davon anzubringen. Eine solche Diffusionserfass-Elektrode kann beispielsweise als eine zusätzliche InterdigitalStruktur ausgeführt sein, die eine oder mehrere Leiterbahnen aufweisen kann, und ansonsten einen ähnlichen Aufbau haben kann bzw. eine ähnliche Verschaltung haben kann wie die mindestens eine Sensor-Elektrode im Messpixel. Im Unterschied zu dem Messpixel (d.h. der mindestens einen Sensor-Elektrode) kann die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode aus einem anderen
Elektrodenmaterial vorgesehen sein, das z.B. so eingerichtet sein kann, dass DNA-Stränge dort nicht immobilisiert werden können. Es ist aber auch möglich, das gleiche Elektrodenmaterial für die mindestens eine Sensor-Elektrode und für die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode zu verwenden und beispielsweise in unerwünschter Weise an der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode immobilisierte DNA-Stränge von der mindestens einen Diffusionserfass- Elektrode zu entfernen, z.B. durch geeignete Spannungspulse (z.B. abzusprengen).
Als Elektrodenmaterial für die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode kann beispielsweise Platin verwendet werden, da es bei Platin vermieden ist, dass
Fängermoleküle unerwünschterweise an der Diffusionserfass- Elektrode immobilisiert werden. Grund hierfür ist, dass ein Immobilisieren von DNA-Halbsträngen als typisches Beispiel für Fängermoleküle aufgrund der chemisch besonders vorteilhaften Gold-Thiol-Kopplung (Thiol: SH-Gruppe) auf Gold besonders gut erfolgen kann, wohingegen ein Immobilisieren auf Platin nicht oder nur in vernachlässigbarer Menge erfolgt.
Aufgrund eines Detektionssignals, welches an der Diffusionserfass-Elektrode generiert wird, ist es erfindungsgemäß möglich, die Zeitdauer der Messung des Sensorereignisses soweit auszudehnen, bis sich ein Sättigungssignal zeigt oder die Diffusionserfass-Elektrode einen Strom anzeigt, der aufgrund der Diffusion von Redox-
Teilchen generiert worden ist. Dann kann die Messung gestoppt werden, um zu verhindern, dass unerwünschterweise Redox- Teilchen das Messsignal verfälschen. Eine solche kritische Messung tritt beispielsweise dann auf, wenn an den Sensor-Elektroden ein besonders starkes Hybridisierungsereignis auftritt und somit eine sehr große Anzahl von Redox-Teilchen erzeugt wird, und wenn bei dem
Nachbarpixel keine oder nur eine sehr schwache Hybridisierung vorliegt. Mit Hilfe der Diffusionsmessung ist dann ersichtlich, zu welchem Zeitpunkt die Diffusion von Redox- Teilchen das Nachbarpixel erreicht und dort eine Verfälschung des Messsignals verursachen kann. Die eigentliche Messung der Sensorsignals kann dann beendet werden, um eine hohe Zuverlässigkeit der Messung zu garantieren.
Ein anderer Vorteil der erfindungsgemäßen Sensor-Anordnung ist darin zu sehen, dass der elektrische Strom (oder allgemein das elektrische DetektionsSignal) , der nicht von dem Redox-Strom im Messpixel herrührt, gemessen und gegebenenfalls von dem Messstrom abgezogen werden kann. Dieser unerwünschte Strom kann durch Verunreinigungen in der Flüssigkeit oder durch unerwünscht verschlepptes p-APP erzeugt werden und damit das Messsignal verfälschen.
Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
Vorzugsweise sind zwei Sensor-Elektroden vorgesehen, die eine interdigitale Elektroden-Anordnung bilden. Anders ausgedrückt kann die mindestens eine Sensor-Elektrode in einer Form ähnlich wie die in Fig.2 gezeigten Arbeitselektroden 201, 202 realisiert sein.
Die Sensor-Anordnung kann als Biosensor-Anordnung eingerichtet sein. Insbesondere kann die Sensor-Anordnung als Redox-Cycling- Anordnung eingerichtet sein, die gemäß dem bezugnehmend auf Fig.lA, Fig.lB beschriebenen Prinzip betreibbar ist.
Die Sensor-Anordnung kann monolithisch in dem Substrat integriert sein. Das Substrat kann ein Silizium-Substrat, insbesondere ein Silizium-Wafer oder ein Silizium-Chip sein.
Ferner kann die Sensor-Anordnung eine Kompartimentierungs-
Einrichtung aufweisen, welche um die mindestens eine Sensor- Elektrode herum angeordnet ist. Eine solche Kompartimentierungs-Einrichtung, z.B. eine ringartige Struktur, kann zum gezielten Aufbringen eines Flüssigkeitstropfens auf ein Sensorfeld vorgesehen sein.
Es können zwei Diffusionserfass-Elektroden vorgesehen sein, die ineinandergreifend gebildet sein können. Z.B. können die beiden Diffusionserfass-Elektroden im Wesentlichen kreisförmige Elektroden sein, die vorzugsweise konzentrisch sind und geringfügig unterschiedliche Durchmesser aufweisen. Auch kann jede der Diffusionserfass-Elektroden durch mehrere Ringe realisiert sein, welche mit den mehreren Ringen der anderen Diffusionserfass-Elektrode verzahnt sind.
Die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode kann die mindestens eine Sensor-Elektrode im Wesentlichen ringförmig umgeben. Insbesondere kann die Diffusionserfass-Elektrode eine kreisförmige oder rechteckförmige, dreieckförmige oder sonstige vieleckförmige Struktur aufweisen, insbesondere auch eine Wabenstruktur, die leicht fertigbar ist und eine Diffusion in alle Richtungen erfassen kann. Vorzugsweise ist die mindestens eine Diffusionserfass- Elektrode von Fängermolekülen frei. Das kann z.B. dadurch sichergestellt werden, dass die Diffusionserfass-Elektrode aus einem Material wie Platin hergestellt wird, auf welchem Fängermoleküle nicht oder nur schlecht immobilisierbar sind.
Die Sensor-Anordnung kann eine Steuer-Einrichtung aufweisen, die mit der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode gekoppelt ist und derart eingerichtet ist, dass sie einen Erfass-Betriebszustand beendet, wenn ein Signal an der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode einen vorgegebenen Schwellenwert erreicht oder überschreitet. Als Erfass-Betriebszustand wird hier ein Betriebszustand der Sensor-Anordnung bezeichnet, bei der an der mindestens einen Sensor-Elektrode ein Sensorereignis in Form eines
Sensorstroms, einer SensorSpannung, etc. erfasst wird. Erreicht die Diffusion von elektrisch geladenen Partikeln aus dem Bereich der mindestens einen Sensor-Elektrode heraus einen vorgegebenen Schwellenwert, so erzeugt die Diffusion auch ein Signal an der mindestens einen Diffusionserfass- Elektrode. Überschreitet dieses Signal einen Schwellenwert, verwendet die Steuer-Einrichtung dies als Trigger dafür, einen Erfass-Betriebszustand zu beenden, da zeitlich später erfasste Detektionssignale aufgrund des unerwünschten Wegdiffundierens elektrisch geladener Teilchen fehlerbehaftet sind.
Ferner kann die Steuer-Einrichtung mit der mindestens einen Sensor-Elektrode gekoppelt sein und derart eingerichtet sein, dass sie einen Erfass-Betriebszustand beendet, wenn ein Signal der mindestens einen Sensor-Elektrode einen Sättigungs-Zustand erreicht. Gemäß dieser Weiterbildung wird berücksichtigt, dass auch ohne unerwünschte Diffusion elektrisch geladener Partikel aus einem Umgebungsbereich der mindestens einen Sensor-Elektrode heraus eine Messung dann beendet werden sollte, wenn ein Messsignal an der mindestens einen Sensor-Elektrode bereits in Sättigung gegangen ist. Auch dieses Szenario wird durch die beschriebene Einrichtung der Steuer-Einrichtung berücksichtigt.
Insbesondere kann die Sensor-Anordnung eine erste und eine zweite Sensor-Elektrode, eine erste und eine zweite Diffusionserfass-Elektrode und eine Potentialsteuer- Einrichtung aufweisen, die derart eingerichtet ist, dass sie der ersten Sensor-Elektrode und der ersten Diffusionserfass- Elektrode ein elektrisches Referenzpotential bereitstellt und zum Steuern des elektrischen Potentials der zweiten Sensor- Elektrode und der zweiten Diffusionserfass-Elektrode eingerichtet ist.
Ferner kann eine Signalverarbeitungs-Einrichtung zum Verarbeiten eines Signals der zweiten Sensor-Elektrode und/oder der zweiten Diffusionserfass-Elektrode vorgesehen sein.
Darüber hinaus kann eine Multiplex-Einrichtung bereitgestellt sein, welche die Signalverarbeitungs-Einrichtung selektiv mit der zweiten Sensor-Elektrode oder mit der zweiten Diffusionserfass-Elektrode koppelt .
Wenngleich die beschriebenen Ausgestaltungen bezugnehmend auf die erfindungsgemäße Sensor-Anordnung beschrieben worden sind, gelten diese auch für das eine Mehrzahl von Sensor-
Anordnungen aufweisende Sensor-Array. Im Weiteren werden Ausgestaltungen des Sensor-Arrays beschrieben.
Für die mindestens eine Sensor-Elektrode und/oder für die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode kann eine
Verstärker-Einrichtung zum Verstärken eines erfassten Signals bereitgestellt sein. Ein solcher Verstärker kann für jede der Elektroden separat bereitgestellt werden, oder alternativ durch eine gemeinsame Verstärker-Einrichtung für mehrere oder alle Sensor-Anordnungen eines Sensor-Array gemeinsam.
Bei dem Sensor-Array können Diffusionserfass-Elektroden in Bereichen zwischen Sensor-Elektroden von unterschiedlichen Sensor-Anordnungen angeordnet sein. Jede Redox-Cycling- Sensor-Anordnung enthält mindestens eine Sensor-Elektrode und mindestens eine in einem Umgebungsbereich davon angeordnete Diffusionserfass-Elektrode. Die Diffusionserfass-Elektroden können zwischen Sensor-Elektroden unterschiedlicher Sensor- Anordnungen gebildet sein. Eine Diffusionserfass-Elektrode muss erfindungsgemäß eine Sensor-Elektrode nicht notwendigerweise vollständig umgeben, sondern es reicht aus, dass ein ausreichend großer Umgebungsbereich einer Sensor- Elektrode von einer benachbarten oder mehreren benachbarten Diffusionserfass-Elektroden umgeben ist, so dass im Falle des Wegdiffundierens von Ladungsträgern zumindest eine der benachbarten Diffusionserfass-Elektroden ein Diffusionsereignis detektieren kann. Eine Diffusionserfass- Elektrode kann somit zum Erfassen der Diffusion von mehreren Sensor-Elektroden dienen, die an eine jeweilige Diffusionserfass-Elektrode angrenzen.
Im Weiteren wird das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen einer Sensor-Anordnung näher beschrieben. Ausgestaltungen der Sensor-Anordnung gelten auch für das Verfahren zum Herstellen der Sensor-Anordnung und umgekehrt.
Vorzugsweise wird die mindestens eine Diffusionserfass- Elektrode von Fängermolekülen frei gehalten. Das kann erreicht werden, indem die mindestens eine Diffusionserfass- Elektrode aus einem Material vorgesehen wird, auf dem Fängermoleküle nicht immobilisierbar sind, z.B. Platin. Gold ist ein Material, auf dem Fängermoleküle besonders gut immobilisierbar sind. Deshalb ist eine Kombination besonders vorteilhaft, bei der die mindestens eine Diffusionserfass- Elektrode aus Platin und bei der die mindestens eine Sensor- Elektrode aus Gold hergestellt ist.
Alternativ kann die mindestens eine Diffusionserfass- Elektrode von Fängermolekülen frei gehalten werden, indem zunächst Fängermoleküle auch auf der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode immobilisiert werden und die Fängermoleküle nachfolgend selektiv von der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode entfernt werden, wohingegen
Fängermoleküle auf der mindestens einen Sensor-Elektrode verbleiben. Dies kann realisiert werden, indem durch Anlegen geeigneter Spannungsimpulse die immobilisierten Fängermoleküle (z.B. DNA-Halbstränge) nur von den Diffusionserfass-Elektroden abgesprengt werden. Anders ausgedrückt können die Fängermoleküle von der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode mittels Anlegens eines elektrischen Potentials an die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode entfernt werden.
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Figuren dargestellt und werden im Weiteren näher erläutert. Es zeigen:
Figuren 1A, 1B unterschiedliche Betriebszustände einer Redox- Cycling-Sensor-Anordnung gemäß dem Stand der Technik,
Figur 2 eine Interdigitalelektroden-Anordnung gemäß dem Stand der Technik,
Figur 3 eine Sensor-Anordnung gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
Figur 4 ein Sensor-Array gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
Figur 5 eine Sensor-Anordnung gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
Figur 6 die in Figur 5 gezeigte Sensor-Anordnung in einer detaillierteren Darstellung,
Figur 7 eine Querschnittsansicht einer Sensor-Anordnung gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel der Erfindung,
Figur 8 ein Sensor-Array gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung.
Gleiche oder ähnliche Komponenten in unterschiedlichen Figuren sind mit gleichen Bezugsziffern versehen.
Die Darstellungen in den Figuren sind schematisch und nicht maßstäblich.
Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig.3 eine Sensor-Anordnung 300 gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben. Die Sensor-Anordnung 300 zum Erfassen von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen Partikeln ist in bzw. auf einem Silizium-Substrat 301 monolithisch integriert. Die Sensor- Anordnung 300 enthält eine erste Sensor-Elektrode 302 und eine zweite Sensor-Elektrode 303, die fingerförmig ineinandergreifend als Interdigitalelektroden-Anordnung vorgesehen sind. Auf beiden Sensor-Elektroden 302, 303 sind DNA-Halbstränge (nicht gezeigt) als Fängermoleküle immobilisiert, die derart eingerichtet sind, dass sie mit in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln hybridisieren können, wobei bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen als elektrischer Sensorstrom an den Sensor- Elektroden 302, 303 erfassbar sind, gemäß dem bezugnehmend auf Fig.lA, Fig.lB beschriebenen Prinzip eines Redox-Cycling- Sensors .
Ferner sind, wie in Fig.3 gezeigt, in einem Umgebungsbereich der Sensor-Elektroden 302, 303 eine erste Diffusionserfass- Elektrode 304 und eine zweite Diffusionserfass-Elektrode 305 gebildet, die derart eingerichtet sind, dass sie von den Sensor-Elektroden 302, 303 wegdiffundierende, bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen erfassen. Die Diffusionserfass-Elektroden 304, 305 sind jeweils als Mehrzahl von konzentrischen Ringen realisiert, wobei die beiden Diffusionserfass-Elektroden 304, 305 ineinandergreifend vorgesehen sind. Um die Sensor- Elektroden 302, 303 herum ist ferner ein Kompartimentierungsring 306 gebildet. Die Diffusionserfass- Elektroden 304, 305 aus Platinmaterial sind von
Fängermolekülen frei. Die Fängermoleküle sind unter Verwendung der Gold-Schwefel-Bindung auf den Sensor- Elektroden 302, 303 aus Goldmaterial immobilisiert. Im Fall eines Sensorereignisses zwischen DNA-Halbsträngen als Fängermolekülen auf den Sensor-Elektroden 302, 303 und zu erfassenden komplementären DNA-Halbsträngen in einem Analyten, welche komplementären DNA-Halbstränge ein redoxaktives Label aufweisen, werden gemäß dem Prinzip des Redox-Cyclings nahe der Sensor-Elektroden 302, 303 elektrisch geladene Redox-Partikel generiert, welche an den Sensor- Elektroden 302, 303 einen elektrischen Sensorstrom bewirken. Diese elektrisch geladene Partikel sind dem Einfluss der Diffusion in einem Analyten ausgesetzt und können aus dem Bereich der Sensor-Elektroden 302, 303 herausdiffundieren. Verlassen solche elektrisch geladenen Teilchen den Umgebungsbereich der Sensor-Elektroden 302, 303 und erreichen sie die Diffusionserfass-Elektroden 304, 305, so erzeugen sie an den Diffusionserfass-Elektroden 304, 305 ein Sensorsignal, welches detektiert werden kann und die Information beinhaltet, dass zu späteren Zeitpunkten eine Messung deshalb problematisch ist, weil elektrisch geladene Sensorteilchen die Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 300 verlassen bzw. bereits verlassen haben. Dies kann als Trigger-Signal für das Beenden einer Messung verwendet werden.
Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig.4 ein Sensor-Array 400 gemäß einem ersten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben.
Das Redox-Cycling-Sensor-Array 400 enthält eine Mehrzahl von Redox-Cycling-Sensor-Anordnungen 300. Hierbei sind die elektrischen Anschlüsse der ersten Diffusionserfass-
Elektroden 304 der mehreren Redox-Cycling-Sensor-Anordungen
300 miteinander gekoppelt, und es sind die zweiten
Diffusionserfass-Elektroden 305 der mehreren Redox-Cycling- Sensor-Anordnungen 300 miteinander gekoppelt. Dadurch ist die Anzahl der erforderlichen Anschlüsse der Anordnung verringert .
Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig.5 eine Redox-Cycling- Sensor-Anordnung 500 gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben.
Wiederum sind eine erste Sensor-Elektrode 302 und eine zweite Sensor-Elektrode 303 gezeigt, die fingerförmig ineinandergreifend vorgesehen sind und auf denen Fängermoleküle (nicht gezeigt) immobilisiert sind. In einem Umgebungsbereich der Sensor-Elektroden 302, 303 und diese ringförmig umgebend ist eine erste Diffusionserfass-Elektrode 304 und eine zweite Diffusionserfass-Elektrode 305 vorgesehen. Die zweite Sensor-Elektrode 303 und die zweite Diffusionserfass-Elektrode 305 sind auf ein erstes elektrisches Potential 501 gebracht. Ein zweites elektrisches Potential 502 ist einer Potentialregel-Einrichtung 504 bereitgestellt, welche an die erste Sensor-Elektrode 302 und an die erste Diffusionserfass-Elektrode 304 angeschlossen ist. Die Potentialregel-Einrichtung 504 ist mit einer Auswahl-Schaltung 505, gekoppelt, der ein drittes elektrisches Potential 503 bereitgestellt ist. Die Auswahl-Schaltung 505 ist sowohl mit einer Hilfs-Stromquelle 506 als auch mit einer Signalverarbeitungs-Schaltung 508 zum Verarbeiten von bereitgestellten AusgangsSignalen gekoppelt, wobei an einem Signalausgang 507 die Signalverarbeitungs-Schaltung 508 ein vorverarbeitetes AusgangsSignal bereitstellen kann.
Somit ist in Fig.5 die erfindungsgemäße SensorStruktur mit einer effizienten Beschaltung dargestellt. Die zweite Sensor- Elektrode 303 und die zweite Diffusionserfass-Elektrode 305 sind direkt mit einer elektrischen Spannung des ersten elektrischen Potentials 501 versorgt. Die erste Sensor- Elektrode 302 und die erste Diffusionserfass-Elektrode 304 werden unter Verwendung der Potentialregel-Einrichtung 504 betrieben, so dass das generierte Stromsignal für eine
Weiterverarbeitung und Auswertung zur Verfügung steht. Um den Platzbedarf der Schaltung gering zu halten, wird die Signalverarbeitungs-Schaltung 508 nicht für die Sensor- Elektroden 302, 303 einerseits und für die Diffusionserfass- Elektroden 304, 305 andererseits doppelt vorgesehen, sondern gemeinsam. Daher wird die Stromverarbeitungs-Schaltung 508 mit Hilfe der Auswahl-Schaltung 505 gemultiplext . Die jeweils nicht ausgewählte Elektrode aus der Gruppe der ersten Sensor- Elektrode 302 und der ersten Diffusionserfass-Elektrode 304 können jeweils mit der Hilfs-Stromquelle 506 gekoppelt werden.
In Fig.6 ist nochmals die Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 500 dargestellt, wobei für die Einzelkomponenten 504 bis 508 eine exemplarische schaltungstechnische Realisierung dargestellt ist.
Die Potentialregel-Einrichtung 504 weist einen ersten Komparator 600 auf, dessen nicht-invertierender Eingang auf das zweite elektrische Potential 502 gebracht ist und mit dem invertierenden Eingang eines zweiten Komparators 601 gekoppelt ist. Ferner ist ein Ausgang des ersten Komparators 600 mit einem Gate-Anschluss eines ersten n-MOS- Feldeffekttransistors 602 gekoppelt, dessen erster Source- /Drain-Anschluss mit dem invertierenden Eingang des ersten Komparators 600 und mit der ersten Sensor-Elektrode 302 gekoppelt ist. Ferner ist der invertierende Eingang des zweiten Komparators 601 mit der ersten Diffusionserfass- Elektrode 304 und mit einem ersten Source-/Drain-Anschluss eines zweiten n-MOS-Feldeffekttransistors 603 gekoppelt, dessen Gate-Anschluss mit einem Ausgang des zweiten Komparators 601 gekoppelt ist. Der zweite Source-/Drain- Anschluss des zweiten n-MOS-Feldeffekttransistors 603 ist mit einem ersten Source-/Drain-Anschluss eines ersten p-MOS- Feldeffekttransistors 604 und mit einem ersten Source-/Drain- Anschluss eines vierten n-MOS-Feldeffekttransistors 607 gekoppelt. Ferner ist ein zweiter Source-/Drain-Anschluss des ersten n-MOS-Feldeffekttransistors 602 mit einem ersten Source-/Drain-Anschluss eines dritten n-MOS- Feldeffekttransistors 606 und eines zweiten p-MOS- Feldeffekttransistors 605 gekoppelt. Die Gate-Anschlüsse der Transistoren 604 bis 607, welche Transistoren 604 bis 607 die Auswahl-Schaltung 505 bilden, sind auf das dritte elektrische Potential 503 gebracht. Die zweiten Source-/Drain-Anschlüsse des ersten p-MOS-Feldeffekttransistors 604 und des dritten n- MOS-Feldeffekttransistors 606 sind mit einem ersten Source- /Drain-Anschluss und mit dem Gate-Anschluss eines dritten p- MOS-Feldeffekttransistors 608 der Hilfs-Stromquelle 606 gekoppelt. Der zweite Source-/Drain-Anschluss des dritten p- MOS-Feldeffekttransistors 608 ist auf das Versorgungspotential VDD 609 gebracht. Ferner sind die zweiten Source-/Drain-Anschlüsse des zweiten p-MOS- Feldeffekttransistors 605 und des vierten n-MOS- Feldeffekttransistors 607 mit einem Eingang eines Verstärkers 610 gekoppelt, dessen Ausgang mit dem Signalausgang 507 gekoppelt ist. Der Verstärker 610 ist Teil der Signalverarbeitungs-Schaltung 508.
Das in Fig.6 gezeigte Ausführungsbeispiel der Elektronenbeschaltung zeigt, dass die Potentialregel- Einrichtung 504 mit Hilfe von OTAs 600, 601 ( „operational transconductance amplifier" ) und von Stromregel-Transistoren 602, 603 realisiert ist. Die Auswahl-Schaltung 505 ist aus zwei n-MOS-Schalt-Transistoren 606, 607 und aus zwei p-MOS- Schalt-Transistoren 604, 605 gebildet. Die Hilfs-Stromquelle 506 ist als p-MOS-Diode 608 ausgeführt. In Fig.6 ist die Stromsignalverarbeitungs-Schaltung 508 eine
StromverstärkerSchaltung, so dass das Ausgangssignal an dem Signalausgang 507 ein analoges Signal ist. Es ist auch möglich, eine ADC-Schaltung (Analog-Digital-Wandler) zu betreiben und somit ein digitales Ausgangssignal zu erhalten.
Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig.7 eine Redox-Cycling- Sensor-Anordnung 700 gemäß einem dritten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben.
Fig.7 zeigt eine Querschnittsansicht einer monolithisch integrierten Sensor-Anordnung 700. Die Redox-Cycling-Sensor- Anordnung 700 ist monolithisch in einem Silizium-Substrat 301 integriert. Auf der Oberfläche der Redox-Cycling-Sensor- Anordnung 700 sind erste und zweite Sensor-Elektroden 302, 303 aus Goldmaterial gebildet. Unter Verwendung der Gold- Schwefel-Bindung sind auf den Sensor-Elektroden 302, 303 DNA- Halbstränge 701 als Fängermoleküle immobilisiert. Auf anderen Oberflächenbereichen der Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 700 sind erste und zweite Diffusionserfass-Elektroden 304, 305 aus Platinmaterial gebildet. Platinmaterial hat die Eigenschaft, dass Fängermoleküle 701 darauf nicht immobilisieren können, so dass die Diffusionserfass- Elektroden 304, 305 von Fängermolekülen 701 frei sind. Fig.7 zeigt die Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 700 in einem
Betriebszustand, in dem zu erfassende Partikel 702 mit daran angebrachten redoxaktiven Labein 703 mit Fängermolekülen 701 hybridisiert haben. Gemäß dem bezugnehmend auf Fig.lA, Fig.lB beschriebenen Prinzip werden elektrisch geladene Teilchen generiert, die an den Sensor-Elektroden 302, 303 nachgewiesen werden können. Verlassen solche elektrisch geladenen Partikel den Umgebungsbereich der Sensor-Elektroden 302, 303 und erreichen sie die außerhalb der Sensor-Elektroden 302, 303 angeordneten Diffusionserfass-Elektroden 304, 305, so kann an den Diffusionserfass-Elektroden 304, 305 ein entsprechendes Signal generiert werden.
Wie ferner in Fig.7 gezeigt, ist zwischen dem Silizium- Substrat 301 und den Elektroden 302 bis 305 ein CMOS- Schaltkreis vorgesehen, der aus elektrisch geladenen Kontaktierungselementen 705 in einer Siliziumoxid-Schicht 704 und aus zusätzlichen, in Fig.7 nicht gezeigten Komponenten gebildet ist. Die Kontaktierungselemente 705 stellen eine elektrische Kopplung zwischen den Sensor-Elektroden 302 bis 305 einerseits und tiefer in der Redox-Cycling-Sensor- Anordnung 700 andererseits gebildeten Auswerte-Elektronik- Komponenten her. Beispielsweise ist die zweite Sensor- Elektrode 303 über elektrisch leitfähige
Kontaktierungselemente mit dem Gate-Bereich 705 eines Auslese-Transistors gekoppelt, dessen Source-/Drain-Bereiche 706 in dem Silizium-Substrat 301 als dotierte Bereiche vorgesehen sind, wobei ein Bereich 708 zwischen den Source- /Drain-Bereichen 706 und unterhalb des Gate-Bereichs 707 als Kanal-Bereich dient. Auf diese Weise können On-Chip Sensorsignale der Sensor-Elektroden 302, 303 bzw. Diffusionssignale der Diffusionserfass-Elektroden 304, 305 ausgewertet werden und zur Steuerung bzw. zum Bilden eines Sensorsignals der Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 700 verwendet werden. Es ist anzumerken, dass in Fig.7 nur ein Teil der Komponenten der Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 700 gezeigt ist, insbesondere sind die Diffusionserfass-Elektroden 304, 305 ringartig um die fingerförmig miteinander verzahnten Sensor- Elektroden 302, 303 angeordnet, um einen Umgebungsbereich der Sensor-Elektroden 302, 303 vollständig zu umschließen.
Im Weiteren wird bezugnehmend auf Fig.8 ein Sensor-Array 800 gemäß einem zweiten Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben.
Das Redox-Cycling-Sensor-Array 800 enthält eine Mehrzahl von Redox-Cycling-Sensor-Anordnungen. Jede Redox-Cycling-Sensor- Anordnung enthält ein Sensor-Elektrode 801 und in einem Umgebungsbereich davon angeordnete Diffusionserfass- Elektroden 802. Gemäß Fig.8 sind die Diffusionserfass- Elektroden 802 zwischen den matrixförmig angeordneten Sensor- Elektroden 801 gebildet. Somit muss eine Diffusionserfass- Elektrode 802 erfindungsgemäß eine Sensor-Elektrode 801 nicht notwendigerweise vollständig umgeben, sondern es reicht aus, dass ein ausreichend großer Umgebungsbereich einer Sensor- Elektrode 801 von benachbarten Diffusionserfass-Elektroden 802 umgeben ist, so dass im Falle des Wegdiffundierens von Ladungsträgern zumindest eine der benachbarten
Diffusionserfass-Elektroden 802 das Diffusionsereignis detektiert. Somit dient gemäß Fig.8 eine Diffusionserfass- Elektrode 802 zum Erfassen der Diffusion von mehreren Sensor- Elektroden 801, nämlich insbesondere von all jenen Sensor- Elektroden 801, die an eine jeweilige Diffusionserfass- Elektrode 802 angrenzen. In diesem Dokument sind folgende Veröffentlichungen zitiert:
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[11] DE 100 58 397 AI
[12] DD 301 930 A9 Bezugszeichenliste
100 Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 101 erste Gold- Arbeitselektrode 102 zweite Gold-Arbeitselektrode 103 Substrat 104 DNA-Fängermoleküle 105 Analyt 106 erste DNA-Halbstränge 107 zweite DNA-Halbstränge 108 redoxaktive Markierung 109 Zusatzmoleküle 110 reduzierte Moleküle 111 oxidierte Moleküle 200 Interdigitalelektroden-Anordnung 201 Generatorelektrode 202 Kollektorelektrode 203 Referenzelektrode 204 Gegenelektrode 205 Substrat 206 Komparator 207 erstes Amperemeter 208 zweites Amperemeter 300 Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 301 Silizium-Substrat 302 erste Sensor-Elektrode 303 zweite Sensor-Elektrode 304 erste Diffusionserfass-Elektrode 305 zweite Diffusionserfass-Elektrode 306 Kompartimentierungsring 400 Redox-Cycling-Sensor-Array 500 Redox-Cycling-Sensor-Anordnung 501 erstes elektrisches Potential 502 zweites elektrisches Potential 503 drittes elektrisches Potential 504 Potentialregel-Einrichtung
505 Auswahl-Schaltung
506 Hilfs-Stromquelle
507 Signalausgang
508 Signalverarbeitungs-Schaltung
600 erster Komparator
601 zweiter Komparator
602 erster n-MOS-Feldeffekttransistor
603 zweiter n-MOS-Feldef ekttransistor
604 erster p-MOS-Feldeffekttransistor
605 zweiter p-MOS-Feldeffekttransistor '606 dritter n-MOS-Feldeffekttransistor
607 vierter n-MOS-Feldeffekttransistor
608 dritter p-MOS-Feldeffekttransistor
609 Versorgungspotential
610 Verstärker
700 Redox-Cycling-Sensor-Anordnung
701 DNA-Halbstränge
702 zu erfassende DNA-Halbstränge
703 Label-Moleküle
704 Siliziumoxid-Schicht
705 Kontaktierungselemente
706 Source- /Drain-Bereiche
707 Gate-Bereich 708 Kanal-Bereich
800 Redox-Cycling-Sensor-Array
801 Sensor-Elektroden
802 Diffusionserfass-Elektroden

Claims

Patentansprüche:
1. Sensor-Anordnung zum Erfassen von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen Partikeln, • mit einem Substrat;
• mit mindestens einer auf und/oder in dem Substrat angeordneten Sensor-Elektrode, auf der Fängermoleküle immobilisierbar sind, die derart eingerichtet sind, dass sie mit in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln hybridisieren, wobei bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen an der mindestens einen Sensor-Elektrode erfassbar sind;
• mit mindestens einer in einem Umgebungsbereich der mindestens einen Sensor-Elektrode angeordneten Diffusionserfass-Elektrode, die derart eingerichtet ist, dass sie von der mindestens einen Sensor-Elektrode wegdiffundierende, bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen erfasst.
2. Sensor-Anordnung nach Anspruch 1, mit zwei Sensor-Elektroden, die eine Interdigitalelektroden- Anordnung bilden.
3. Sensor-Anordnung nach Anspruch 1 oder 2, eingerichtet als Biosensor-Anordnung.
4. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eingerichtet als Redox-Cycling-Anordnung.
5. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die monolithisch in dem Substrat integriert ist.
6. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, mit einer Kompartimentierungs-Einrichtung, welche um die mindestens eine Sensor-Elektrode herum angeordnet ist.
7. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit zwei Diffusionserfass-Elektroden, die ineinandergreifend vorgesehen sind.
8. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode die mindestens eine Sensor-Elektrode im Wesentlichen ringförmig umgibt .
9. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode von Fängermolekülen frei ist.
10. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, mit einer Steuer-Einrichtung, die mit der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode gekoppelt ist und derart eingerichtet ist, dass sie einen Erfass-Betriebszustand beendet, wenn ein Signal an der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode einen vorgegebenen Schwellenwert erreicht.
11. Sensor-Anordnung nach Anspruch 10, bei der die Steuer-Einrichtung mit der mindestens einen Sensor-Elektrode gekoppelt ist und derart eingerichtet ist, dass sie einen Erfass-Betriebszustand beendet, wenn ein Signal an der mindestens einen Sensor-Elektrode einen Sättigungs-Zustand erreicht.
12. Sensor-Anordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die eine erste und eine zweite Sensor-Elektrode, eine erste und eine zweite Diffusionserfass-Elektrode und eine Potentialsteuer-Einrichtung aufweist, die derart eingerichtet ist, dass sie der ersten Sensor-Elektrode und der ersten Diffusionserfass-Elektrode ein elektrisches Referenzpotential bereitstellt und zum Steuern des elektrischen Potentials der zweiten Sensor-Elektrode und der zweiten Diffusionserfass- Elektrode eingerichtet ist.
13. Sensor-Anordnung nach Anspruch 12, mit einer Signalverarbeitungs-Einrichtung zum Verarbeiten eines Signals der zweiten Sensor-Elektrode und/oder der zweiten Diffusionserfass-Elektrode.
14. Sensor-Anordnung nach Anspruch 13, mit einer Multiplexer-Einrichtung, welche die Signalverarbeitungs-Einrichtung selektiv mit der zweiten Sensor-Elektrode oder mit der zweiten Diffusionserfass- Elektrode koppelt .
15. Sensor-Array, mit einer Mehrzahl von auf und/oder in dem Substrat gebildeten Sensor-Anordnungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
16. Sensor-Array nach Anspruch 15, mit einer Verstärker-Einrichtung zum Verstärken eines Signals der mindestens einen Diffusionserfass-Einrichtung, welche
Verstärker-Einrichtung für eine Mehrzahl der Sensor- Anordnungen gemeinsam vorgesehen ist.
17. Sensor-Array nach Anspruch 15 oder 16, bei dem Diffusionserfass-Elektroden in Bereichen zwischen Sensor-Elektroden von unterschiedlichen Sensor-Anordnungen angeordnet sind.
18. Verfahren zum Herstellen einer Sensor-Anordnung zum Erfassen von in einem Analyten möglicherweise enthaltenen
Partikeln, bei dem
• mindestens eine Sensor-Elektrode auf und/oder in einem Substrat gebildet wird und auf der mindestens einen Sensor-Elektrode Fängermoleküle immobilisiert werden und derart eingerichtet werden, dass sie mit in einem Analyten möglicherweise enthaltenen zu erfassenden Partikeln hybridisieren, wobei bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen an der mindestens einen Sensor-Elektrode erfassbar sind; • mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode in einem Umgebungsbereich der mindestens einen Sensor-Elektrode gebildet wird und derart eingerichtet wird, dass sie von der mindestens einen Sensor-Elektrode wegdiffundierende, bei einem Hybridisierungsereignis generierte elektrisch geladene Teilchen erfasst.
19. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode von Fängermolekülen frei gehalten wird, indem sie aus einem Material vorgesehen wird, auf dem Fängermoleküle nicht immobilisierbar sind.
20. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode von Fängermolekülen frei gehalten wird, indem zunächst
Fängermoleküle auf der mindestens einen Diffusionserfass- Elektrode immobilisiert werden und die Fängermoleküle nachfolgend von der mindestens einen Diffusionserfass- Elektrode entfernt werden.
21. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem die Fängermoleküle von der mindestens einen Diffusionserfass-Elektrode mittels Anlegens eines elektrischen Potentials an die mindestens eine Diffusionserfass-Elektrode entfernt werden.
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