DE602004012984T2

DE602004012984T2 - Verwendung eines lupinkonglutins für die behandlung von diabetes typ ii

Info

Publication number: DE602004012984T2
Application number: DE602004012984T
Authority: DE
Inventors: Paolo Morazzoni; Marcello Duranti
Original assignee: Indena SpA
Current assignee: Indena SpA
Priority date: 2003-02-11
Filing date: 2004-02-06
Publication date: 2009-06-04
Anticipated expiration: 2024-02-07
Also published as: HK1085927A1; JP2012153715A; CY1108138T1; NO333224B1; PT1605957E; NO20053788D0; DE602004012984D1; PL214193B1; EP1605957A1; RU2339393C2; CN1747739B; RU2005125411A; EP1605957B1; AU2004212297B2; ES2303937T3; AU2004212297A1; CA2515607A1; PL377578A1; CA2515607C; ITMI20030237A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Lupin-Conglutin-Gamma für die Behandlung von Diabetes Typ II.
Technischer Hintergrund
Lupin (Lupinus albus), eine einjährige Pflanze, die zu der Klasse von Leguminosen gehört, wurde seit antiken Zeiten in dem mediterranen Gebiet und im Mittleren Osten aufgrund ihrer Samen gezüchtet, die sowohl für Ernährungszwecke (aufgrund ihres hohen Proteingehalts) als auch in der traditionellen Medizin als anthelmintische und antiparasitäre Mittel verwendet wurden.
Lupinensamen enthalten toxische Chinolizidin-Ring-Alkaloide, wie Lupanin, 13-Oxy-Lupanin, Multiflorin und Derivate, und Methyl-Albin, von denen bekannt ist, dass sie beruhigende und lähmende Wirkungen auf das Zentrale Nervensystem ausüben. Die Alkaloide, die für den bitteren Geschmack von Lupinensamen verantwortlich sind, und in großen Mengen in wildem Lupinensamen, jedoch in geringen Mengen in der so genannten Süßen Lupine (Lupinus albus) vorkommen, können durch Mazeration in Wasser entfernt werden.
Die vorherrschende Proteinfraktion in Lupinensamen ist das Globulin 1, das 87% der Gesamtheit ausmacht. Die Fraktion besteht aus in Wasser unlöslichen Proteinen, die in verdünnten Salzlösungen löslich sind (Duranti et al. Phytochemistry, 20, 2071–2075, 1981). Conglutin-Gamma macht etwa 6% der gesamten Globuline aus. Das scheinbare Molekulargewicht des Proteins, wie durch Gel-Filtration bestimmt, ist ungefähr 199 000 Da (Du ranti et al. in: Lectins: Biology, Biochemistry, Clinical-Biochemistry-Band 11 (Van Driesche E., Rougè P., Beeckams S., Bog-Hansen TC, Herausgeber) 1997, Textop Publ., Hellerup, Dänemark, Seiten 881–85, 1997). Conglutin-Gamma besteht aus einem Monomer von scheinbarem Molekulargewicht von 47 000 Da. Die Reduktion des Monomers zeigt, dass es aus zwei Polypeptidketten mit einem scheinbaren Molekulargewicht von 30 000 Da bzw. 17 000 Da besteht, die durch eine Disulfidbrücke verbunden sind (Restani et al. Phytochemistry, 20, 2077–2083, 1981).
Eine tetramere Struktur wurde für Lupin-Conglutin-Gamma, basierend auf dem Wert der Molekülmasse, vorgeschlagen, der unter natürlichen und denaturierten Bedingungen erhalten wird. Conglutin-Gamma, leichte Untereinheit, fehlen kovalent gebundene Kohlenhydrate, während von der schweren Untereinheit gefunden wurde, dass sie glycosyliert ist.
Die Aminosäuren-Zusammensetzung unterscheidet sich signifikant von den meisten Lupinen-Speicherproteinen (Restani et al. 1981, vorstehend). Conglutin-Gamma enthält tatsächlich eine Vielzahl von sulfatierten Aminosäuren und eine deutliche Menge an Lysin, Threonin und Trypthophan, und erweist sich als sehr resistent gegen Proteolyse durch sowohl endogene als auch exogene Proteasen (Duranti, Nahrung, 30, 271–274, 1986).
Das Wissen über die Aminosäure-Sequenz von dem Protein (Scarafoni et al., Biochim. Biophys. Acta 1519, 147–151, 2001) erlaubt es, beliebige Sequenz-Homologie mit Speicherproteinen, katalytischen oder Strukturproteinen auszuschließen, auch von anderen Quellen. Conglutin-Gamma zeigt Homologien mit oder Ähnlichkeiten zu anderen Proteinen, wie Soja BG7S (70% Homologie) (Kagawa et al., Febs Letters, 226, 145–149, 1987; Komatsu et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58, 1705–1706, 1994), und mit EDGP, einem Glycoprotein von Karottensamen (58% Homologie) (Satoh et al., Planta, 188, 432–438, 1992), deren Funktion noch zu klären ist.
Die Verwendung von Lupinengesamtextrakt bei Hypoglycämie wurde von Horvath (J. Pharmacol. (Amer.), 38, 303, 1930) beschrieben, welcher als ein Substitut für Insulin bei mildem bis mittlerem Diabetes mellitus vorgeschlagen wird. Anschließend identifizierten Clementi und Torrisi (Boll. Soc. It. Biol. Sper., 9, 1004, 1935, und Arch.-Fisiol., 34, 290, 1935) den hypoglycämisierenden Wirkbestandteil in dem Alkaloid Lupanin, dessen Wirkung jedoch nur flüchtig war.
Der hypoglycämisierende bzw. Blutzucker senkende in vitro Effekt von weißen Lupinensamenextrakten wurde auch von Pereira et al. (Biomedical research 22 (2) 103–109, 2001) bestimmt; jedoch werden die Extrakte durch Kochen von Lupinensamen für zwei Stunden hergestellt, was Protein-Denaturierung, insbesondere von Gamma-Lupin-Conglutinin, verursacht.
Der hypoglycämisierende Effekt von Lupinenmehl wurde auch kürzlich in Mario Villaroel et al., Archivos Latinoamericanos de Nutrición, Band 46, Nr. 3, 1996, Seiten 234–237), beschrieben, der die Verwendung von Lupinenmehl enthaltender Pflaumenmarmelade zur Verwendung als diätetische Nahrung für Diabetiker vorschlägt.
Insofern Conglutin-Gamma betroffen ist, beschrieben Duranti et al. (Phytochem. 56(6), 529–533, 2001) seine Fähigkeit, mit verschiedenen Metallen in Wechselwirkung zu treten. Bei neutralem pH-Wert hat Conglutin-Gamma die höchste Affinität für das Zn²⁺-Ion. Darüber hinaus wird Conglutin-Gamma in einer Affinitäts-Chromatographiesäule, komplexiert mit Zn²⁺ und Ni²⁺, gebunden; wobei das gebundene Protein unter Verwendung von Puffermitteln bei pH-Wert unter 6 und enthaltend EDTA oder Imidazol, eluiert werden kann. Die Conglutin-Gamma-Retentionskurven in einer Metallaffinitätssäule sind übereinstimmend mit der Titrationskurve von der Histidin-Seitengruppe (pka = 6).
Jedoch die Verwendung von Conglutin-Gamma für die Behandlung von Diabetes Typ II wurde bis heute nicht offenbart.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Lupin-Conglutin-Gamma, sowie Proteine, die Homologie höher als 50% mit Lupin-Conglutin-Gamma zeigen, bemerkenswerte hypoglycämisierende Wirkung ausüben.
Beispiele für bekannte Proteine, die Homologie höher als 50% mit Lupin-Conglutin-Gamma zeigen, schließen Soja BG7S (70% Homologie) (Kagawa et al., Febs Letters, 226, 145–149, 1987; Komatsu et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58, 1705–1706, 1994), und EDGP (58% Homologie) (Satoh et al., Planta, 188, 432–438, 1992) ein.
Conglutin-Gamma und homologe Proteine erwiesen sich auch als sehr leistungsfähig beim Vermindern von Plasmakurven nach Glucoseverabreichung bei der Ratte.
Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Lupin-Conglutin-Gamma für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Diabetes Typ II.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische oder Nahrungs-Zusammensetzungen, die Lupin-Conglutin-Gamma umfassen.
Lupin-Conglutin-Gamma ist entweder ein im Wesentlichen reines Protein oder ein Lupin-Protein-Gemisch oder -Extrakt, der das Conglutin-Gamma enthält. Im Wesentlichen rein bedeutet eine Konzentration typischerweise höher als 80 Gewichtsprozent, vorzugsweise höher als 90%.
Conglutin-Gamma kann gemäß dem in 3 schematisierten Verfahren erhalten werden.
Gemäß dem Verfahren werden Lupinen zerkleinert, Kerne werden enthülst und zu Flocken verarbeitet, die dann durch Extraktion mit Lösungsmitteln entölt werden. Danach werden die entölten Flocken einem Extraktionsverfahren A unter sauren Bedingungen unterzogen, um Raffinat A und sauren Extrakt A zu erhalten, der wiederum weiteren Behandlungen unterzogen wird.
Ausgehend von Raffinat A, werden die nachstehenden Schritte ausgeführt:

B) Zwei aufeinander folgende Extraktionen von Raffinat A, unter leicht alkalischen Bedingungen, um Raffinat B, das verworfen wird, und Extrakt B zu erhalten;
C) Ausfällung der Proteine aus Extrakt B durch Behandlung mit Säuren;
D) Fraktionierung der Proteine, Entfernung der festen Proteine und Klärung des Überstands (SP), der bei einem späteren Schritt verwendet wird. Gleichzeitig werden, ausgehend von dem sauren Extrakt A, der sich aus dem Säureextraktionsverfahren A ergibt, die nachstehenden Schritte ausgeführt:
E) Klärung von Extrakt A, um geklärten Extrakt (AEP) zu erhalten;
F1) Ultra-Filtration von AEP, um F1-Retentat zu erhalten;
F2) Diafiltration des Gemisches, das sich durch Kombinieren von SP und F1-Retentat ergibt, um Retentat DFP und F2-Permeat (das verworfen wird) zu erhalten;
G) Pasteurisierung und Sprühtrocknen von DFP, um NCGP (natürliches Conglutin-Gamma) zu erhalten.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Versuchsführung, die mit Conglutin-Gamma ausgeführt wird, werden im Nachstehenden berichtet.
Die Hypoglycämisierungs-Wirksamkeit von Lupin-Conglutin-Gamma wurde bei Ratten, verglichen mit Metformin (Bezugsstandard), getestet.
Beispiel 1
Männliche Ratten vom CD-Stamm, mit dem Ausgangsgewicht 275–300 g, wurden verwendet. Die Tiere wurden in Makrolon-Käfigen, in einer Umgebung mit automatischer Steuerung von Licht (12 Stunden Hell-/12 Stunden Dunkel-Zyklen), Temperatur (21 ± 1°C) und Luftfeuchtigkeit (60 ± 5%), gehalten.
Lupin-Conglutin-Gamma, das wie in Beispiel 2 berichtet hergestellt wurde, wurde verwendet. 100 Ratten (geteilt in 5 Gruppen von jeweils 30 Tieren) wurden vorbehandelt (Zeit – 30 min) mit:

Gruppe 1: Träger (1% Carboxymethylcellulose [CMC]; 2 ml/kg os)
Gruppe 2: Lupin-Conglutin-Gamma (50 mg/kg os in 1% CMC)
Gruppe 3: Lupin-Conglutin-Gamma (100 mg/kg os in 1% CMC)
Gruppe 4: Lupin-Conglutin-Gamma (200 mg/kg os in 1% CMC)
Gruppe 5: Metformin (50 mg/kg os in 1% CMC).

Alle Ratten wurden anschließend (Zeit 0 min) oral mit Glucose (2 g/kg) behandelt, um die Glucose-Plasma-Spiegel zu erhöhen.
Unmittelbar vor der Glucose-Verabreichung (Zeit 0 Minuten) und 30, 60 und 90 Minuten nach der Glucose-Verabreichung wurden alle Tiere (n = 5 Ratten für jede Zeit) mit Natriumthiopental (50 mg/kg i. p.) anästhesiert und 5 ml Blut wurde von der Vena-cava abgezogen. Die Blutproben wurden in Spritzen, die EDTA (7,5 mM) als Antikoagulationsmittel enthielten, gesammelt, und unmittelbar Zentrifugierung (2000 g × 10 min bei 4°C) unterzogen, um das für die enzymatische Quantifizierung von Glucose notwendige Plasma zu erhalten.
Die Quantifizierung von Glucose in Rattenplasma wurde in dreifacher Ausführung durch enzymatisches Assay (Absorption bei 505 nm) ausgeführt und die Glucose-Konzentration wurde in mg/dl ausgedrückt.
Präziser wurde ein enzymatisches Kit (Glucose-Trinder von Sigma Aldrich, Kat. 315–500), enthaltend alle Reagenzien, die für die Trinder-Reaktion (Glucose-Oxidase-Verfahren) notwendig waren, verwendet.
Weiterhin wurden sowohl die Spektrophotometer-Eichung als auch die Ablesequalität der verschiedenen Plasmaproben durch Standardreagenzien von Sigma-Aldrich (Calibrator, Kat. A-2539; ACCUTROL Normal, Kat. A-2034; ACCUTROL Abnormal, Kat. A-3034) bestätigt bzw. validiert. Lupin-Conglutin-Gamma von Beispiel 2 wurde verwendet. Metformin, Carboxymethylcellulose und die verschiedenen Kits für die Glucosequantifizierung, für die Qualitätskontrolle und zum Eichen der Apparatur wurden von Sigma-Aldrich (Mailand, Italien) bezogen.
Alle in den Tabellen berichteten Werte werden als mittlerer ± mittlerer Standardfehler (M. S. E.) mitgeteilt. Die sta tistische Analyse zwischen Gruppe 1 (mit Träger behandelte Ratten) und Gruppen 2, 3, 4 und 5 (Tiere, behandelt mit Lupin-Conglutin-Gamma bei verschiedenen Konzentrationen oder mit Metformin) wurde auf den Flächen unter den Kurvenwerten (2) ausgeführt, zuerst durch Varianzanalyse (One-Way) und anschließend durch den Dunnett's Test (Two-Tails) mit mehrfachem Vergleich. Die Unterschiede wurden als signifikant betrachtet, wenn P < 0,05.
Ergebnisse
1 und 2 fassen die Ergebnisse der Versuchsführung zusammen.
Die orale Verabreichung von 2 g/kg von Glucose erhöhte die Glucose-Plasma-Spiegel um 2,7-fach (85 ± 6 bei 232 ± 18 mg/dl; P < 0,001) bei Kontrollratten (Träger). Der Anstieg erreichte seine Spitze 30 Minuten nach Glucoseverabreichung, dann wurde er schrittweise in einer Zeit von 90 min gesenkt (1).
Die Vorbehandlung von Ratten mit dem Lupin-Conglutin-Gamma, verabreicht 30 Minuten vor der Glucose, bei Dosen von 50, 100 und 200 mg/kg os, induzierte eine signifikante, Dosisabhängige Verminderung der Erhöhung der Glucose-Plasma-Spiegel (1 und 2).
Insbesondere war unter Berücksichtigung der Fläche unter der Kurve (AUC) der in 2 berichteten Werte, der mit 200 mg/kg os von Lupin-Conglutin-Gamma (AUC = 2090 ± 238) erhaltene Effekt vergleichbar mit und nicht signifikant verschieden von jenem, der in Gruppe 5 beobachtet wurde (Tiere, vorbehandelt mit 50 mg/kg os mit Metformin (AUC = 1565 ± 201).
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen deutlich, dass Vorbehandlung von Ratten mit Lupin-Conglutin-Gamma signifikant die Erhöhung von Glucose-Plasma-Spiegeln, die sich aus der oralen Verabreichung von Glucose 2 g/kg ergeben, vermindert.
Beispiel 2
Herstellung von Lupinenflocken
Ungefähr 4 500 kg Lupinen wurden zerkleinert und die Hülsen wurden von den Kernen getrennt, unter somit Gewinnung von 3 440 kg Kernen und 1 060 kg Hülsen. Die zerstoßenen Kerne wurden in einer Walzenmühle zu Flocken verarbeitet, deren Walzen bei einer Temperatur unter 40°C gehalten wurden, um die Protein-Denaturierung zu verhindern. Gelbe, scheibenförmige Flocken mit einer Schüttdichte von 300 bis 330 kg/m³ wurden erhalten.
Ölextraktion
Chargen von 500 kg Flocken von Schritt a) wurden auf 2 m Höhe in ein vertikales Rohr mit 900 mm Durchmesser aufgefüllt und durch Perkolation mit Hexan entölt. Das Extraktionsverfahren wurde 4-mal wiederholt und bestand aus:

1) Perkolation von weißem Hexan, bis 500 l Gemisch im Tank gewonnen wurden,
2) Rezirkulierung des Gemisches für 15 Minuten,
3) Abziehen des Flüssigkeitsanteils für 15 Minuten in Schritten 1 bis 3 und für 30 Minuten in dem End-Extraktionsschritt.

Hexan, das noch in entölten Flocken vorliegt, wurde unter Vakuum (250 mbar), unter Rühren für 150 Minuten, bis zum Hexan-Endgehalt von 250 ppm entfernt, was anschließend durch Blasen mit Luft auf 50 ppm vermindert wurde. Ungefähr 430 kg weiße Flocken wurden erhalten.
A) Protein-Extraktion unter sauren Bedingungen
185 kg weiße Flocken wurden in 1 800 l kaltem, saurem Wasser bei pH 4,5–4,8 und bei einer Temperatur von 13,5 bis 15,2°C, unter mechanischem Rühren, eingestellt auf 55 U/min, suspendiert und für 1 Stunde extrahiert. Ungefähr 23,6 l 3 M HCl wurden verwendet, um den pH-Wert durch die Extraktion sauer zu halten. 385 kg Raffinat A und 1 600 l saurer Extrakt A wurden durch Zentrifugierung erhalten.
B) Abtrennung des Protein-Extrakts von dem Raffinat unter leicht alkalischen Bedingungen
In einem ersten Schritt wurden 385 kg Raffinat A mit 900 l Wasser bei pH 7,2–7,4 und bei 28,2 bis 31,5°C unter mechanischem Rühren bei 60 U/min für 1 Stunde extrahiert. Die Lösung wurde mit 50 ml Antischäumungsmittel Struktol SB 2010 versetzt. Ungefähr 19,6 l 3 M NaOH wurden verwendet, um den pH-Wert durch die Extraktion alkalisch zu halten.
Ungefähr 945 l Protein-Extrakt wurden von dem Raffinat durch Zentrifugierung abgetrennt.
In einem zweiten Schritt wurde das durch die Zentrifugierung erhaltene Raffinat mit 540 l Wasser bei pH 7,3–7,4 und bei einer Temperatur von 29,0 bis 32,0°C für 15 Minuten extrahiert. 0,3 l 3 M NaOH wurden zum Halten des alkalischen pH-Werts durch die Extraktion verwendet. Ungefähr 595 l Protein-Extrakt II und 242 kg Raffinat B wurden erhalten.
Die Protein-Extrakte I und II wurden vereinigt, um 1 450 l Protein-Extrakt B zu erhalten.
C) Ausfällung von Proteinen aus dem Protein-Extrakt unter sauren Bedingungen
Protein-Extrakt B (1 540 l) wurde mit 16 l 3 M HCl, um den pH-Wert auf 4,6–4,5 einzustellen und mit 50 ml des vorstehenden Antischäumungsmittels unter mechanischem Rühren bei 85 U/min versetzt. Proteine fielen an dem isoelektrischen Punkt (pH 4,5) aus.
D) Abtrennung von ausgefällten Proteinen von dem Überstand
Die Proteindispersion von Schritt C) (ungefähr 1 550 l), mit Feststoffgehalt im Bereich von 11,0 bis 11,5 Volumenprozent wurde mit einem Separator vom Scheiben-Typ bei 6 830 U/min abgetrennt. Der Feststoffgehalt in dem erhaltenen, ge klärten Extrakt war 0,0 bis 0,1 Volumenprozent. Ungefähr 1 330 l geklärter Überstand (SP) und 213 l Schlamm wurden abgetrennt. Der Trockenmassegehalt von dem geklärten Überstand war 0,4–0,5% und die Trockenmasse enthielt 70% Gesamtproteine.
E) Klärung von saurem Extrakt A
Der saure Extrakt A (1 600 l) von der sauren Extraktion A mit einem Trockenmassegehalt im Bereich von 2 bis 2,5 Volumenprozent wurde unter Verwendung eines Separators vom Scheiben-Typ bei 7 500 U/min geklärt. Der Feststoffgehalt in dem erhaltenen, geklärten Extrakt war 0,1 bis 0,15 Volumenprozent. Ungefähr 1 500 l geklärter Extrakt (AEP) und 100 l Schlamm wurden abgetrennt. Der Feststoffgehalt in dem geklärten Extrakt (AEP) war 2,2–2,5% und die Trockenmasse enthielt 25% Gesamtproteine.
F1) Ultra-Filtration von geklärtem Extrakt (AEP)
700 l AEP wurden von pH 4,5 bis pH 6,0–7,0 eingestellt und durch Membran-Ultra-Filtration bei 3 bar Druck und 40°C, bis sich das Endvolumen um einen Faktor von 10, verglichen mit dem Ausgangsvolumen, vermindert hatte, aufkonzentriert.
Der Trockenmassegehalt von F1-Retentat war ungefähr 7% und die Trockenmasse enthielt 50% Gesamtproteine. F1-Permeat wurde verworfen.
F2) Dia-Filtration von SP und AEP
233 l von geklärtem Überstand (SP) von Schritt D) wurden Schritt für Schritt dem F1-Retentat zugesetzt, und das Gemisch wurde in der Membran, bis sein Volumen sich auf jenes des Ausgangsretentats vermindert hatte, erneut im Kreislauf geführt. Nach dem Endverdünnungsschritt wurde die erneute Kreislaufführung fortgesetzt, bis der Trockenmassegehalt in dem diafiltrierten Retentat (DFP) einen maximalen Wert erreicht hatte, der im Bereich von 14,5 bis 15,0% lag, und die Trockenmasse enthielt ungefähr 84% Gesamtproteine. F2-Permeat wurde verworfen.
G) Pasteurisierung und Sprühtrocknen, um NCGP zu gewinnen
Das diafiltrierte Retentat (DFP) wurde von pH 6,5 auf ungefähr pH 5,2 eingestellt, auf 40–65°C in einem Wärmeaustauscher, bestehend aus einem ummantelten Rohr mit 6 mm Innendurchmesser, erhitzt und in einen Sprühtrockner gespeist. Die Lufteinlasstemperatur wurde auf 195°C eingestellt und die DFP-Zuführungsrate war 8 bis 10 l pro Stunde. Das trockene Pulver wurde von dem Luftstrom unter Anwendung eines Zyklonscheiders abgetrennt. Der Trockenmassegehalt lag im Bereich von 94,0 bis 95,2%. Ungefähr 4,5 kg natürliches Conglutin-Gamma (NCGP) wurde aus 40 l DFP erhalten.
Conglutin-Gamma, hergestellt gemäß diesem Verfahren, enthält 84,7% Proteine, 0,6% Öl und 6,4% Trockenmasse. Die Trockenmasse enthält eine berechnete Menge an 8,3% Stickstofffreien Substanzen (NFE). Der Stickstoff-Löslichkeitsindex von NCGP bei pH 7 in 1%iger wässriger Lösung ist 72,5%.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Conglutin-Gamma oral, entweder einzeln oder in Kombination mit anderen Substanzen, mit verwendbarer oder ergänzender Wirksamkeit, formuliert als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirupe und dergleichen, verabreicht. Die pharmazeutischen Formulierungen können mit herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von in der Technik bekannten Bestandteilen, wie Exzipienten, Liganden, Zerfallsmitteln, Gleitmitteln, stabilisierenden Mitteln und dergleichen, hergestellt werden. Die Dosierung kann gemäß den Symptomen, dem Gewicht des Patienten, der Schwere der Krankheit und dergleichen, variieren. Im Fall eines erwachsenen menschlichen Patienten wird die tägliche Gesamtdosierung von Lupin-Conglutin-Gamma im Bereich von 150 bis 750 mg, vorzugsweise 50 bis 250, in einer einfachen Dosis oder in Mehrfachdosen, zum Beispiel ein- bis dreimal am Tag, liegen.

Claims

Verwendung von Lupin-Conglutin-Gamma für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Diabetes Typ II.
Verwendung nach Anspruch 1 von einem Lupin-Protein-Gemisch oder Extrakt, enthaltend das Conglutin-Gamma.
Pharmazeutische oder Nahrungs-Zusammensetzungen, enthaltend Lupin-Conglutin-Gamma als Wirkbestandteil.
Pharmazeutische oder Nahrungs-Zusammensetzungen nach Anspruch 3, umfassend ein Lupin-Protein-Gemisch oder Extrakt, enthaltend Lupin-Conglutin-Gamma.
Lupin-Conglutin-Gamma als therapeutisches Mittel.
Lupin-Conglutin-Gamma als hypoglycämisierendes bzw. Blutzucker senkendes Mittel.