JP5504301B2 - Ii型糖尿病の治療のためのルーピンコングルチンの使用 - Google Patents
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Description
また、コングルチンガンマおよびホモログタンパク質は、ラットへのグルコース投与後の血漿曲線減少において非常に強力であることが示された。
本発明はさらに、活性成分としてルーピンコングルチンガンマまたはルーピンコングルチンガンマと50%より高い相同性を示すタンパク質を含有する医薬組成物または栄養補助組成物に関する。
実質的に純粋なタンパク質またはコングルチンガンマを含有するルーピンタンパク質混合物または抽出物のいずれかとしての、ルーピンコングルチンガンマが好ましい。実質的に純粋とは、典型的には80重量%よりも濃度が高いことを意味し、90重量%よりも高いことが好ましい。
このプロセスに従い、ルーピンを粉砕し、種子の皮をむき、円盤状にした後、溶媒で抽出して脱脂する。その後、脱脂したフレークを酸性条件下で抽出プロセスAにかけ、ラフィネートAおよび酸性抽出物Aを得、ついでさらなる処理にかける。
B)ラフィネートAをわずかにアルカリ性の条件下で2回続けて抽出して、ラフィネートB(これは捨てる)および抽出物Bを得る。
C)酸での処理により抽出物Bからタンパク質を沈殿させる。
D)タンパク質を分画し、固体タンパク質を取り除き、上清(SP)を清澄化させ、これを後の工程で用いる。
E)抽出物Aを清澄化して清澄な抽出液(AEP)を得る。
F1)AEPの限外ろ過によりF1保持物を得る。
F2)SPおよびF1保持物を組み合わせて得た混合物を透析ろ過して保持物DFPおよびF2透過物(これは捨てる)を得る。
G)DFPを低温殺菌およびスプレー乾燥させてNCGP(ネイティブなコングルチンガンマ)を得る。
ルーピンコングルチンガンマの血圧低下活性を、メトホルミン(参照標準品)と比較してラットで試験した。
雄性CD系統ラット(開始時体重275-300g)を用いた。明かり(明12時間/暗12時間サイクル)、温度(21±1℃)および湿度(60±5%)の自動制御を用いる環境下で動物をマクロロン(makrolon)ケージに収容した。
グループ1:キャリア(1%カルボキシメチルセルロース[CMC];2ml/kg os)
グループ2:ルーピンコングルチンガンマ(1%CMC中50mg/kg os)
グループ3:ルーピンコングルチンガンマ(1%CMC中100mg/kg os)
グループ4:ルーピンコングルチンガンマ(1%CMC中200mg/kg os)
グループ5:メトホルミン(1%CMC中50mg/kg os)
グルコース投与の直前(0分時)およびグルコース投与の30、60および90分後、全ラットにチオペンタールナトリウム(50mg/kg、i.p.)で麻酔をかけ、血液5mlを大静脈から回収した。血液サンプルを抗凝血剤としてEDTA(7.5mM)を含むシリンジに回収し、すぐに遠心分離(2000g×10分、4℃)にかけ、グルコースの酵素定量に必須の血漿を得た。
酵素アッセイ(505nmでの吸光度)によりラット血漿でグルコース定量を3回行い、グルコース濃度をmg/dlで表した。
より正確にいうと、Trinder反応(グルコース−オキシダーゼ法)に必須の試薬全てを含む酵素キット(Glucose-Trinder、Sigma Aldrich製、カタログ番号315-500)を用いた。
表中に示す値の全ては平均値±平均標準誤差(M.S.E)として示す。グループ1(キャリア処置ラット群)およびグループ2、3、4および5(異なる濃度のルーピンコングルチンガンマおよびメトホルミンで処置した動物群)間の統計分析は、最初に分散分析(一元)、続いて多重比較を用いるダネット検定(両側)により曲線下面積値で行った(図2)。P<0.05の場合、差分は有意であると見なした。
図1および2に実験の結果をまとめる。
グルコースの経口投与(2g/kg)によりグルコース血漿レベルはコントロールラット(キャリア)の2.7倍上昇した(232±18のとき85±6mg/dl;P<0.001)。この上昇はグルコース投与30分後にピークに達し、90分以内に徐々に減少した(図1)。
グルコース投与の30分前にルーピンコングルチンガンマ(50、100および200mg/kg(os))でラットを予備処置することにより、グルコール血漿レベル上昇の有意な用量依存的な減少を誘発した(図1および2)。
ルーピンフレークの調製
ルーピン(約4.500kg)を粉砕し、種子の皮をむき、外皮を分けて、実(3.440kg)および外皮(1.060g)を得た。粉砕した実をローラーミルでフレーク状にした(このロールは40℃未満に維持してタンパク質変性を防ぐ)。黄色の円盤状フレークを得た(これはバルク密度300〜330kg/m3を有する)。
工程a)で得たフレークのバッチ(500kg)を直径900mmの竪管(vertical pipe)に高さ2メートルまで充填し、ヘキサンで浸出させることにより脱脂した。抽出方法を4回繰り返す。この方法は以下の工程からなる。
1)混合物をタンク中に500l回収するまで白色ヘキサンで浸出する。
2)混合物を15分間再還流する。
3)工程1〜3で15分間および最終抽出工程で30分間、液体部を排出させる。
白色フレークを、冷却酸性水(1.800ml、pH4.5〜4.8)に13.5℃〜15.2℃で、55rpmに調節した攪拌機で懸濁し、1時間抽出した。抽出の間、3M HCl(約23.6l)を用いてpHを酸性に維持した。ラフィネートA(385kg)および酸性抽出液A(1.600l)を遠心分離により得た。
最初の工程で、水(900l、pH7.2〜7.4、60rpm、28.2〜31.5℃)を用いてラフィネートA(385kg)を1時間攪拌機で攪拌しながら抽出した。溶液に消泡剤Struktol SB 2010(50ml)を加えた。抽出の間、3M NaOH(約19.6l)を用いてpHをアルカリに維持した。
タンパク質抽出物(約945l)を遠心分離によりラフィネートから分離した。
第2の工程では、遠心分離から得たラフィネートを水(540l、pH7.3〜7.4)で29.0〜32.0℃で15分間抽出した。3M NaOH(0.3l)を用いて抽出の間pHをアルカリに維持した。タンパク質抽出物II(約595l)およびラフィネートB(242kg)を得た。
タンパク質抽出物IおよびIIを合わせ、タンパク質抽出物Bを得た(1.450l)。
タンパク質抽出物B(1.540l)に、pHを4.6〜4.5に調節するために3M HCl(16l)および上記消泡剤(50ml)を加え、85rpmで攪拌機で攪拌した。等電点(pH4.5)でタンパク質が沈殿した。
11.0〜11.5容量%の範囲の固体含量を有する工程c)由来のタンパク質分散液(約1.550l)を、ディスク型分離器(6.830rpm)を用いて分離した。得られた清澄な抽出物において固体含量は0.0〜0.1容量%であった。清澄な上清(SP、約1.3310l)およびスラッジ(213l)を分離した。清澄な上清の乾燥物質含量は0.4〜0.5%であり、乾燥物質は総タンパク質70%を含んだ。
酸抽出A由来の酸性抽出物A(1.600l、乾燥物質含量は2〜2.5容量%にわたる)を、ディスク型分離器(7.500rpm)を用いて清澄化した。得られた清澄な抽出物において固体含量は0.1〜0.15容量%であった。清澄な抽出液(AEP、約1.500l)およびスラッジ(100l)を分離した。清澄な抽出物(AEP)中の固体含有量は2.2〜2.5%であり、乾燥物質は総タンパク質の25%を含んだ。
AEP(700l)をpH4.5とpH6.0〜7.0との間に調節し、膜限外ろ過を介して気圧3bars、40℃で、最終体積が開始時の体積と比較して10分の1まで減少するまで濃縮した。
F1保持物の乾燥物質含量は約7%であり、乾燥物質は総タンパク質の50%を含有した。F1透過物は捨てた。
工程D)由来の清澄化した上清(SP、233l)を段階的にF1保持物に加え、体積が出発保持物の体積まで減少するまで混合物をメンブレン中で再循環させた。最終希釈工程の後、透析ろ過保持物(DFP)中の乾燥物質含量が最大レベル(14.5%〜15.0%にわたる)になり、総タンパク質の約84%の乾燥物質が含まれるまで、再循環を続けた。F2透過物は捨てた。
透析ろ過した保持物(DFP)をpH6.5〜約pH5.2に調節し、内径6mmのジャケット付配管からなる熱交換器中で40〜65℃に加熱し、スプレー乾燥器に入れた。大気吸気口温度を195℃に調節し、DFP供給速度は1時間当たり8〜10lである。乾燥粉末をサイクロン分離器を用いて気流から分離した。乾燥物質含量は94.0〜95.2%にわたる。ネイティブなコングルチンガンマ(NDGP)(約4.5kg)をDFP(40l)から得た。
この方法に従って製造したコングルチンガンマは、タンパク質84.7%、油0.6%および乾燥物質6.4%を含有する。乾燥物質は可溶無窒素物(NFE)を8.3%(計算量)を含有する。1%水溶液へのpH7でのNCGPの窒素溶解度インデックスは72.5%である。
Claims (4)
- ルーピンコングルチンガンマの、II型糖尿病治療剤または血糖低下剤の製造用での使用。
- 活性成分としてルーピンコングルチンガンマを含む、II型糖尿病治療用または血糖低下用医薬組成物。
- II型糖尿病治療剤である、請求項2記載の医薬組成物。
- 血糖低下剤である、請求項2記載の医薬組成物。
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