CN1747739A - 羽扇豆球蛋白用于治疗ⅱ型糖尿病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了羽扇豆球蛋白γ或与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的蛋白质用于制备治疗II型糖尿病的药物、食品补充剂或食品的用途，含有羽扇豆球蛋白γ的药物组合物或营养组合物，羽扇豆球蛋白γ作为治疗剂、特别是作为降血糖剂的用途。羽扇豆球蛋白γ可以以纯净的形式或以提取物、混合物或浓缩物的形式使用。

Description

羽扇豆球蛋白用于治疗II型糖尿病的用途
发明领域
本发明涉及羽扇豆球蛋白用于治疗II型糖尿病的用途。
技术背景
羽扇豆(Lupinus albus)是豆科一年生草本植物，自古以来它就生长在地中海和中东地区，它的种子既可以用于营养目的(由于它们不同寻常的蛋白质含量)又可以在传统医学中用作驱虫药和抗寄生物药。
羽扇豆的种子含有毒性喹诺里西啶环(quinolizidine)类生物碱如白羽扇豆碱、13-氧-白羽扇豆碱、蔷薇苷及其衍生物以及甲基-白羽扇豆宾(albin)，已知它们可以对中枢神经系统产生致抑郁和致麻痹的作用。所述生物碱可通过在水中浸渍而除去，它们是羽扇豆种子苦味的来源，在野生的羽扇豆种子中大量存在，但是在所谓的甜羽扇豆(Lupinus albus)中含量却很少。
羽扇豆种子中含量最高的蛋白质成分是球蛋白，占总蛋白含量的87％。所述成分包括可溶于稀生理盐水的水溶性蛋白质(Duranti等，Phytochemistry，20，2071-2075，1981)。羽扇豆球蛋白γ约占总球蛋白的6％。由凝胶滤过法测定的蛋白质表观分子量约为199,000Da(Duranti等，凝集素：生物学、生物化学、临床-生物化学-第十一卷(Van Driesche E，Rouge P，Beeckams S，Bog-Hahsen TC编)1997，Textop Publ.，Hellerup，Denmark，pp.881-85，1997中)。羽扇豆球蛋白γ由表观分子量为47,000Da的单体组成。将该单体还原的结果表明它由两条通过一个二硫键桥相连的多肽链组成，表观分子量分别为30,000Da和17,000Da(Restani等，Phytochemistry，20，2077-2083，1981)。
在天然条件下和变性条件下获得的分子质量值已表明羽扇豆球蛋白γ具有四聚体结构。已发现羽扇豆球蛋白γ的轻亚基不含有共价键合的碳水化合物，而重链则是糖基化的。
它的氨基酸组成与大多数羽扇豆储备蛋白显著不同(Restani等，1981，同上)。实际上，羽扇豆球蛋白γ含有许多硫酸化的氨基酸和相当数量的赖氨酸、苏氨酸和色氨酸，已证明它对内源性和外源性蛋白酶的蛋白水解作用具有很强的抵抗力(Duranti，Narhung，30，271-274，1986)。
对于该蛋白氨基酸序列的认识(Scarafoni等，Biochim.Biophys.Acta1519，147-151，2001)使得我们可以排除它与储备蛋白、催化蛋白或结构蛋白以及其它来源的蛋白的任何序列同源性。羽扇豆球蛋白γ显示出与其它蛋白如大豆BG7S(70％同源性)(Kagawa等，Febs Letters，226，145-149，1987；Komatsu等，Biosci.Biotech.Biochem.58，1705-1706，1994)和功能尚待澄清的胡萝卜种子中的糖蛋白EDGP(58％同源性)(Satoh等，Planta，188，432-438，1992)具有同源性或相似性。
Horvath描述了羽扇豆全提取物用于降血糖的用途(J.Pharmacol.(Amer.)，38，303，1930)，并提出在轻度至中度糖尿病中用它来代替胰岛素。随后Clementi和Torrisi(Boll.Soc.It.Biol.Sper.，9，1004，1935e Arch.Fisiol.，34，290，1935)鉴定了生物碱白羽扇豆碱中的降血糖活性成分，但是它的作用却很短暂。
最近Mario Villaroel等在Archivos Latinoamericanos de Nutrición，Vol.46，N.3，1996，pp.234-237中也描述了羽扇豆粉的降血糖作用，该文表明含有羽扇豆粉的李子酱可以用于糖尿病患者的食物疗法中。
就羽扇豆球蛋白γ而言，Duranti等(Phytochem.56(6)，529-533，2001)描述了它与不同金属的相互作用能力。在中性pH中，羽扇豆球蛋白γ与Zn2+离子的亲和力最强。而且，羽扇豆球蛋白γ还与复合了Zn2+和Ni2+的亲和色谱柱相结合；结合的蛋白可以使用pH低于6或含有EDTA或咪唑的缓冲试剂洗脱。羽扇豆球蛋白γ在金属亲和柱中的保留曲线与组氨酸侧基(pKa＝6)的滴定曲线一致。
然而迄今为止，尚未见羽扇豆球蛋白γ用于治疗II型糖尿病的报道。
根据本发明，已发现羽扇豆球蛋白γ以及与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的蛋白质可产生显著的降血糖作用。
与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的已知蛋白质的实例有大豆BG7S(70％同源性)(Kagawa等，Febs Letters，226，145-149，1987；Komatsu等，Biosci.Biotech.Biochem.58，1705-1706，1994)和EDGP(58％同源性)(Satoh等，Planta，188，432-438，1992)。
还证明对大鼠施用葡萄糖后，羽扇豆球蛋白γ和同源蛋白具有很强的降低血浆曲线作用。
因此本发明涉及羽扇豆球蛋白γ以及与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的蛋白质用于制备治疗II型糖尿病的药物、食品补充剂或食品的用途。
本发明还涉及含有羽扇豆球蛋白γ或与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的蛋白质的药物组合物或营养组合物。
羽扇豆球蛋白γ优选基本上纯净的蛋白质或含有所述羽扇豆球蛋白γ的羽扇豆蛋白的混合物或提取物。基本上纯净是指浓度通常应高于80重量％，优选高于90％。
羽扇豆球蛋白γ可通过图3所示的工艺获得。
根据所述方法，将羽扇豆压碎，将核仁去皮并制成薄片，用溶剂提取去油。然后将已去油的薄片在酸性条件下通过提取步骤A获得提余物A和酸性提取物A，再进行进一步处理。
从提余物A开始，进行以下步骤：
B)在轻度碱性条件下对提余物A连续进行两次提取，获得提余物B和提取物B，弃去提余物B；
C)用酸处理提取物B以沉降蛋白质；
D)将蛋白质分离，除去固体蛋白质，澄清上清液(SP)待用于后续步骤。
同时从酸提取步骤A得到的酸性提取物A开始，进行以下步骤：
E)净化提取物A，获得澄清的提取物(AEP)；
F1)对AEP进行超滤，获得F1-渗余物；
F2)对合并SP和F1-渗余物所得的混合物进行透析过滤，获得渗余物DFP和F2-渗透物(弃去)；
G)将DFP进行巴斯德灭菌和喷雾干燥后获得NCGP(天然羽扇豆球蛋白γ)。
以下报告了羽扇豆球蛋白γ的药理学实验结果。
在大鼠中与二甲双胍(对照标准品)相比较测试了羽扇豆球蛋白γ的降血糖活性。
实施例1
使用起始体重为275-300g的雄性CD种大鼠。将动物饲养于模克隆笼中，环境中具有自动控制的灯光(12小时光照/12小时黑暗)，温度(21±1℃)，湿度(60±5％)。
羽扇豆球蛋白γ通过实施例2中报告的方法制备。向100只大鼠(分为5组，每组20只)预先施用(时间-30分钟)以下物质：
第1组：载体(1％羧甲基纤维素[CMC]；2ml/kg口服)
第2组：羽扇豆球蛋白γ(50mg/kg口服，在1％CMC中的溶液)
第3组：羽扇豆球蛋白γ(100mg/kg口服，在1％CMC中的溶液)
第4组：羽扇豆球蛋白γ(200mg/kg口服，在1％CMC中的溶液)
第5组：二甲双胍(50mg/kg口服，在1％CMC中的溶液)
随后以口服途径给予(时间0分钟)全部大鼠葡萄糖(2g/kg)以升高血糖水平。
在临施用葡萄糖之前(时间0分钟)和施用葡萄糖之后30、60和90分钟处，用戊硫巴比妥钠(50mg/kg腹膜内注射)将全部动物(每个时间点n＝5只大鼠)麻醉并从腔静脉取5ml血。将血样收集于含有抗凝血剂EDTA(7.5mM)的注射器中，立即离心(在4℃下，2000g×10min)以获得葡萄糖酶定量所需要的血浆。
大鼠血浆中葡萄糖的定量通过酶测定法(505nm处的吸光度)一式三份地进行，葡萄糖浓度表达为mg/dl。
更精确地讲，使用含有Trinder反应(葡萄糖氧化酶法)所必需的全部试剂的酶试剂盒(来自Sigma Aldrich的Glucose-Trinder，目录号315-500)。
此外，分光光度计的校正和对不同血浆样品的读取质量使用Sigma-Aldrich的标准试剂(Calibrator，目录号A-2539；ACCUTROLNormal，目录号A-2034；ACCUTROL Abnormal，目录号A-3034)验证。所使用的羽扇豆球蛋白γ来自于实施例2。二甲双胍、羧甲基纤维素及用于葡萄糖定量、质量控制和仪器校正的各种试剂盒均购买于Sigma-Aldrich(意大利米兰)。
表中报告的数值均表达为平均值±平均标准误差(M.S.E)。使用曲线(图2)下面积值进行第1组(接受载体的大鼠)与第2、3、4和5组(接受不同浓度羽扇豆球蛋白γ或二甲双胍的动物)之间的统计学分析，首先进行方差分析(单向)，然后进行多重比较的Dunnett检验(双侧)。当P＜0.05时认为差异是显著的。
结果
图1和图2概括了实验的结果。
口服给予2g/kg葡萄糖使对照组大鼠(载体)的血浆葡萄糖水平升高了2.7倍(从85±6达到232±18mg/dl；P＜0.001)。所述的升高在给予葡萄糖后30分钟达到峰值，在随后的90分钟内逐渐降低(图1)。
在给予大鼠葡萄糖之前30分钟，预先口服施用剂量为50、100和200mg/kg的羽扇豆球蛋白γ引起血浆葡萄糖水平显著降低，而且这种降低作用具有剂量依赖性(图1和图2)。
更具体地讲，从图2中报告的曲线下面积(AUC)值中可以看出，口服200mg/kg的羽扇豆球蛋白γ的作用(AUC＝2090±238)与第5组(向动物预先口服施用50mg/kg的二甲双胍)中观察到的效果(AUC＝1565±201)没有显著差异。
所得结果表明向大鼠预先施用羽扇豆球蛋白γ可以显著降低口服给予2g/kg葡萄糖后升高的血浆葡萄糖水平。
实施例2
羽扇豆薄片的制备
将约4500kg的羽扇豆压碎，将核皮与核仁分离得到3440kg核仁和1060kg核皮。将核仁压碎后用轧制机制成薄片，为防止蛋白质变性，将滚筒温度保持在40℃以下。得黄色盘状薄片，堆积密度为300至330kg/m3。
除去油分
将步骤a)所得的薄片按每批500kg装入直径为900mm的直立管子中，填充高度不高于2m，用己烷浸滤去油。
将抽提操作重复4次，其包括以下步骤：
1)用纯己烷(white hexane)浸滤直至接收罐中回收的混合物达500l为止，
2)将混合物再循环15分钟，
3)在第1至3次，使液体部分排放15分钟，在最后一次抽提步骤中，排放30分钟。
将已去油的薄片在真空(250mbar)下搅拌150分钟，以除去其中仍存在的己烷，至己烷终含量为250ppm后，吹入空气使之降至50ppm。得到约430kg的白色薄片。
A)在酸性条件下提取蛋白质
在13.5至15.2℃下，将185kg白色薄片悬浮于1800l pH4.5-4.8的冷的酸性水中，将机械搅拌速率调至55rpm提取1小时。整个提取过程中大约使用了23.6l 3M的HCl来保持酸性pH。离心后得到385kg提余物A和1600l酸性提取物A。
B)在轻度碱性条件下从提余物中分离蛋白质提取物
第一步，在28.2至31.5℃下将385kg提余物A用900l pH7.2-7.4的水提取，以速度60rpm机械搅拌1小时。向溶液中加入50ml消泡剂Struktol SB 2010。整个提取过程中使用了大约19.6l 3M的NaOH来保持碱性pH。
离心后从提余物中获得约945l蛋白提取物。
第二步，在29.0至32.0℃下，将离心后获得的提余物用540l pH7.3-7.4的水提取15分钟。整个提取过程中使用了0.3l 3M的NaOH来保持碱性pH。获得约595l蛋白提取物II和242kg提余物B。
合并蛋白提取物I和II得到1450l蛋白提取物B。
C)在酸性条件下从蛋白提取物中沉淀蛋白质
向蛋白提取物B(1540l)中加入16l 3M的HCl将pH调至4.6-4.5，加入50ml上述的消泡剂，机械搅拌速率为85rpm。蛋白质在等电点析出(pH4.5)。
D)使沉淀的蛋白与上清液分离
步骤C)中的蛋白质分散体(约1550l)中的固体含量为11.0至11.5体积％，将其用盘式分离器以6830rpm的转速进行分离。所得的澄清提取物中的固体含量为0.0至0.1体积％。分离出约1330l澄清上清液(SP)和213l的淤渣。澄清上清液中的干物质含量为0.4-0.5％，而干物质含有70％的总蛋白。
E)净化酸性提取物A
来自于酸性提取过程A的酸性提取物A(1600l)中的干物质含量在2至2.5体积％范围内，用盘式分离器以7,500rpm的转速进行分离。所得的澄清提取物中固体的含量在0.1至0.15体积％之间。分离得到约1500l澄清提取物(AEP)和100l淤渣。澄清提取物(AEP)中的固体含量为2.2-2.5体积％，干物质含有25％的总蛋白。
F1)超滤澄清提取物(AEP)
将700l AEP由pH4.5调至pH6.0-7.0，在压力3巴、40℃下，经膜超滤作用浓缩直至终体积减少为起始体积的十分之一。
F1-渗余物的干物质含量约为7％，干物质含有50％的总蛋白。弃去F1-渗透物。
F2)透析过滤SP和AEP
将来自于步骤D)的233l澄清上清液(SP)逐步加入F1-渗余物中，将混合物在膜中再循环直至体积减少至与渗余物的起始体积相同。在最后的稀释步骤之后，将混合物继续再循环直至透析过滤的渗余物(DFP)中的干物质含量达到最高水平，即14.5至15.0％之间，干物质含有约84％的总蛋白。弃去F2-渗透物。
G)巴斯德灭菌和喷雾干燥，获得NCGP
将透析过滤的渗余物(DFP)从pH6.5调至pH约为5.2，在热交换器中加热至40-65℃然后进料至喷雾干燥器中，热交换器含有一个加套的导管，导管的内径为6mm。进气口的温度调至195℃，DFP的进料速率为每小时8至10l。使用旋风分离器将干燥粉末从气流中分离出来。干物质的含量在94.0至95.2％之间。从40l的DFP中可得到大约4.5kg的天然羽扇豆球蛋白γ(NCGP)。
根据该工艺制备的羽扇豆球蛋白γ含有约84.7％的蛋白质、0.6％的油和6.4％的干物质。干物质中含有计算量的8.3％的不含氮的物质(NFE)。在pH7时，NCGP在1％水溶液中的氮可溶性指数为72.5％。
根据本发明，羽扇豆球蛋白γ将以口服途径施用，可单独施用或与其它具有有益活性或互补活性的物质一同施用，可制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。药物制剂可以通过传统方法制备，使用该技术中已知的成分，例如赋形剂、配体、崩解剂、润滑剂、稳定剂等。剂量随症状、患者体重、疾病严重程度等的不同而不同。在成年人类患者的情况下，羽扇豆球蛋白γ每天的总剂量将在150至750mg之间，优选50至250mg，单剂量或多剂量给药，如每天一至三次。

Claims (8)

1.羽扇豆球蛋白γ或与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的蛋白质用于制备治疗II型糖尿病的药物、食品补充剂或食品的用途。
2.根据权利要求1的羽扇豆球蛋白γ的用途。
3.权利要求1的用途，其中所述与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的蛋白质选自大豆BG7S或胡萝卜EDGP。
4.根据权利要求1或2的含有羽扇豆球蛋白γ的羽扇豆蛋白质混合物或提取物的用途。
5.含有羽扇豆球蛋白γ或与羽扇豆球蛋白γ具有50％以上同源性的蛋白质作为活性成分的药物组合物或营养组合物。
6.权利要求5的药物组合物或营养组合物，其包含含有羽扇豆球蛋白γ的羽扇豆蛋白质的混合物或提取物。
7.作为治疗剂的羽扇豆球蛋白γ。
8.作为降血糖剂的羽扇豆球蛋白γ。
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