DE602004012152T2

DE602004012152T2 - Verwendung von cystin oder cystein zur vorbeugung und behandlung von oxidativem stress hervorgerufen durch hämodialyse bei patienten mit chronischen nierenerkrankungen

Info

Publication number: DE602004012152T2
Application number: DE602004012152T
Authority: DE
Inventors: Francesco Santangelo
Original assignee: Bio3 Research Srl
Current assignee: Bio3 Research Srl
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-16
Publication date: 2009-02-26
Anticipated expiration: 2024-12-17
Also published as: CA2551043C; ATE387195T1; EP1696901B1; JP2007534646A; CA2551043A1; WO2005058305A1; EP1696901A1; DE602004012152D1; ES2300856T3; ITMI20032528A1; US8362079B2; MXPA06006778A; US20070270495A1; JP5564159B2

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Cystein und seiner oxidierten Disulfidform (Cystin) zur Herstellung oraler medizinischer Produkte zur Verhinderung und Behandlung von oxidativem Stress, resultierend aus Hämodialysebehandlungen bei Patienten, die an chronischem Nierenversagen oder an terminaler Niereninsuffizienz leiden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Oxidativer Stress ist definiert als ein Ungleichgewicht zwischen den physiologischen Systemen des antioxidativen Schutzes und einer erhöhten Produktion von Sauerstoff- oder Stickstoffradikalen durch die Zellen des Immunsystems. Das Ergebnis kann eine Schädigung der Molekularstruktur von Proteinen, Zuckern und Lipiden sein, zusammen mit einer Schädigung der Zellfunktionen, was auch die Funktionen der lebenswichtigen Organe des Körpers beeinträchtigt. Es ist beobachtet worden, dass oxidativer Stress bei Patienten, die an Nierenversagen leiden und sich einer Hämodialyse unterziehen, besonders evident ist. Dieses Phänomen wird einer biologischen Inkompatibilität bzw. biologischen Unverträglichkeit („bioincompatibility") zwischen den zirkulierenden Blutzellen des Patienten und den Dialysemembranen zugeschrieben, zusammen mit anderen Faktoren, wie einem chronischen urämischen Zustand. Diese biologische Inkompatibilität führt zu einer übermäßigen Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) durch das Immunsystem und gleichzeitig zu einer Verringerung der antioxidativen Leistung des Körpers aufgrund von Verlusten von antioxidativen Molekülen, wie Glutathion (GSH), Vitamin A, Vitamin C und Vitamin E, durch die Filter der Dialysemembranen.
Eine der Konsequenzen dieser abnormalen Immunreaktion ist ein Zustand des oxidativen Stresses, der zu einer größeren Anfälligkeit gegenüber Infektionen aufgrund der fehlerhaften Immunreaktion, gegenüber Amyloidose und beschleunigter Atherosklerose aufgrund einer kontinuierlichen Aktivierung der immunkompetenten Zellen führt. Dies löst eine inflammatorische bzw. entzündliche Reaktion mit folgender kontinuierlicher Freisetzung von Cytokinen und lysosomalen proteolytischen Enzymen und eine Stimulation der Produktion von freien Radikalen aus; in der Praxis wird der oxidative Stress ein selbstvervielfältigender Vorgang und erzeugt einen Zustand der chronischen Entzündung.
Die Hauptkonsequenz des oxidativen Stresses sind kardiovaskuläre Komplikationen, die die Haupttodesursache bei Patienten, die an chronischem Nierenversagen leiden, sind. Auf dem lokalen Level manifestieren sich diese Komplikationen durch Veränderungen des Endothels, Akkumulation von Lipiden, Bildung von Gerinnseln und Okklusion bzw. Verschluss des Lumens.
Auf dem systemischen Level stimuliert der chronische oxidative Stress die Akut-Phase-Protein-Synthese durch die Leber zu Lasten der Synthese anderer Proteine, wie Albumin und Transferin: Das Ergebnis ist eine Mangelernährung, die durch den katabolischen Abbau von Muskelproteinen und verringertem Appetit exazerbiert wird.
Das chronische Nierenversagen (CRF) ist eine progressive bzw. fortschreitende Erkrankung der Niere; wenn die Niere ihre gesamte Fähigkeit zur Reinigung des Blutes verloren hat, können die Patienten nicht mehr überleben und müssen sich dem Dialyseverfahren unterziehen. Ein derartiger Endzustand wird als terminale Niereninsuffizienz (ESRD) definiert.
Beispiele für die Behandlung von oxidativem Stress durch Verabreichung von Produkten mit antioxidativer Aktivität sind unten angegeben. Das am häufigsten zur Verhinderung und Behandlung von oxidativem Stress verwendete Produkt ist gegenwärtig N-Acetylcystein (siehe, zum Beispiel, Kidney Int., Bd. 64 (2003), Seiten 82–91; Current Med. Chem., 2003, 10, Seiten 1241–53). Insbesondere beschreibt die WO 01/02004 die Verwendung von N-Acetylcystein mittels intravenöser Injektion vor und/oder während einer Hämodialysebehandlung.
Nach Nakanishi et al., Kidney Int. 2003 März; 63(3): 1137–40, steigt die Plasmakonzentration von Cystein und Homocystein bei Patienten mit chronischem Nierenversagen, die sich einer Dialyse unterziehen. Es erscheint folglich nicht logisch, die Cysteinkonzentration bei diesen Patienten weiter zu erhöhen.
Santangelo F., Current Med. Chem., 2003, 10, 2599–2610, hat kürzlich die therapeutischen Verwendungen von Cystein-Prodrugs, wie N-Acetylcystein und seine Ester, Thiazolidine, γ-Glutamylcystein und Glutathionester, in einem Übersichtsartikel besprochen, wobei insbesondere die Bedeutung der intrazellulären GSH-Konzentration diskutiert wird. Die orale Verabreichung von Cystein oder Cystin anstelle von Derivaten davon ist durch diesen Übersichtsartikel jedoch weder offenbart noch nahegelegt worden.
Die DE-A-3414491 offenbart orale zu verwendende Aminosäuregemische, die zusätzlich Cystein oder Cystin enthalten können, für die Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz. Die Zusammensetzungen verbessern das Therapieergebnis für Patienten in einer Dialysebehandlung.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung umfasst die orale Verabreichung von Cystin und/oder Cystein zur Verhinderung und Behandlung von oxidativem Stress, der aus einer Hämodialysebehandlung bei Patienten, die an chronischem Nierenversagen oder an terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) leiden, resultiert.
Die Verwendung von Cystein ist bevorzugt, jedoch könnten auch andere Substanzen, die für antioxidative Eigenschaften bekannt sind, wie Taurin, Liponsäure und die Vitamine A, C und E, hinzugefügt werden.
Diese Erfindung betrifft daher die Verwendung von Cystin und/oder Cystein zur Herstellung von medizinischen Produkten zur Verhinderung und Behandlung von oxidativem Stress, der aus einer Hämodialysebehandlung bei Patienten, die an chronischem Nierenversagen oder an terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) leiden, resultiert, durch orale Verabreichung.
Diese Zusammensetzungen werden gemäß herkömmlicher Verfahren, die in der pharmazeutischen Technologie gut bekannt sind, wie zum Beispiel die, die in „Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N. Y., USA beschrieben sind, hergestellt.
Diese Erfindung umfasst die orale Verabreichung einer wirksamen Menge an Cystin und/oder Cystein vor und/oder nach der Hämodialysebehandlung bei Patienten, die an Nierenversagen leiden. Diese Menge wird von verschiedenen Faktoren, wie zum Beispiel der Schwere des Zustandes und dem Gewicht des Patienten, abhängen. Jedoch wird eine Einzeldosis im Allgemeinen 200 bis 1000 mg Cystin und/oder Cystein enthalten. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden normalerweise vor und/oder nach der Hämodialysebehandlung verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen werden vorzugsweise in der Form von Zusammensetzungen mit einer oralen Einzeldosis verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann das Cystin oder Cystein mit nicht-toxischen oralen Antioxidantien, insbesondere Vitamin A, C und E, Lycopin, Liponsäure, Ascorbinsäure und Taurin assoziiert sein. Vitamin E und Taurin sind bevorzugt.
Gemäß der Erfindung können die Zusammensetzungen in der Form von Tabletten, Kapseln, oralen Zubereitungen, Pulvern, Granulaten, (Lutsch-)Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, Sirupen, Lösungen oder Suspensionen sein. Die festen Zusammensetzungen können herkömmliche Exzipientien, zum Beispiel Bindemittel, wie Cellulose, Mannit und Laktose; Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Laktose; Tablettierungs- bzw. Verpressungsmittel; Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; Zerfalls- bzw. Sprengmittel, wie Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate; Färbemittel und Aromamittel enthalten.
Die flüssigen Zusammensetzungen können herkömmliche Exzipientien, zum Beispiel Suspendiermittel, wie Sorbit, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Carboxymethylcellulose; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und herkömmliche Aromamittel oder Färbemittel, sofern gewünscht, enthalten.
Die orale Verabreichung von Cystin und/oder Cystein bietet beträchtliche Vorteile hinsichtlich der Kosten, der Einfachheit und Sicherheit der Verabreichung, verglichen mit der Verwendung von intravenösen und/oder Infusionsformulierungen von N-Acetylcystein, bei denen Fachpersonal für die Verabreichung vor der Dialysebehandlung erforderlich ist und die auch das Risiko einer Kontamination während der Dialyse umfassen.

Claims

Verwendung von Cystin und/oder Cystein zum Herstellen medizinischer Produkte zur Verhinderung und/oder Behandlung von oxidativem Stress, resultierend aus Hämodialysebehandlungen bei Patienten, die an chronischem Nierenversagen leiden oder an terminaler Niereninsuffizienz leiden, durch orale Verabreichung.
Verwendung, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Cystin und/oder Cystein in Einzeldosen, die von 200 bis 1000 mg reichen, zu verabreichen ist.
Verwendung, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei das Cystin und/oder Cystein vor und/oder nach der Hämodialysebehandlung zu verabreichen ist.