CN117357545A - 甘草酸苷在制备治疗万古霉素引起肾损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明通过实验证明甘草酸苷具有治疗肾损伤作用，特别是万古霉素导致肾损伤。甘草酸苷具有抗炎、抗氧化应激作用。甘草酸苷可能通过抗氧化应激作用，抑制万古霉素导致的肾小管上皮细胞死亡，从而发挥保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及甘草酸苷在制备治疗万古霉素引起的肾损伤药物中的应用。
背景技术
万古霉素是临床常用的糖肽类抗菌药物，对多种革兰阳性菌有杀菌活性，用于多种敏感菌引起的感染，广泛应用于敏感菌引起的呼吸系统感染、中枢神经系统感染、血流感染等多种感染。它是世界三大感染顽疾之一——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的首选药。
但是万古霉素的缺点十分明显，具有明显的肾毒性。万古霉素导致急性肾损伤，造成巨大医疗负担，减少部分患者的救治机会，限制了其临床应用。
多种原因可导致肾损伤，其中药物性肾损伤是肾损伤的重要组成部分。不同药物导致的肾损伤在用药特点、损伤发生时间、损伤病理机制、治疗原则等方面存在诸多差异。万古霉素用药疗程为1-2周，甚至更长；导致肾损伤特点为急性肾损伤，一般发生在用药后的4-17天，损伤程度与万古霉素的剂量和疗程相关。万古霉素可能通过直接肾小管毒性、间质炎症、阻塞性小管铸型形成等多种机制导致肾损伤，其中阻塞性小管铸型形成是万古霉素肾损伤特有的机制。其他肾毒性药物也可导致肾损伤，如对比剂肾损伤为1次用药后导致急性肾损伤，一般在用药后3天内发生肾损伤；损伤机制主要与髓质缺血缺氧有关，因此临床上水化疗法可以有效的预防和降低对比剂肾损伤。均不同于万古霉素导致的肾损伤。
目前尚无可应用于临床的降低万古霉素肾损伤的保护剂，探索降低万古霉素肾损伤保护剂具有重要的临床意义。
发明内容
为克服现有技术缺陷，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了甘草酸苷在制备治疗肾损伤药物中的应用；
进一步的，所述肾损伤为万古霉素引起的肾损伤；
更进一步的，所述肾损伤为万古霉素引起的急性肾损伤；
附图说明
图1表示不同模型小鼠体重随时间变化情况。
图2表示不同模型小鼠肾脏损伤情况肉眼观察情况。
图3表示不同模型小鼠肾脏组织苏木精-伊红(Hematoxylin-eosin staining,HE)染色及肾损伤程度病理评分情况。
图4表示不同模型小鼠肾脏功能生物标志物情况。
有益效果
本发明通过实验证明甘草酸苷具有治疗肾损伤作用，特别是万古霉素导致肾损伤。甘草酸苷具有抗炎、抗氧化应激作用。甘草酸苷可能通过抗氧化应激作用，抑制万古霉素导致的肾小管上皮细胞死亡，从而发挥保护作用。
具体实施方式
本发明使用试剂均为常规市售。
实施例
1.实验方法：
(1)构建万古霉素导致急性肾损伤小鼠模型。BALB/c小鼠，腹腔注射万古霉素400mg/kg/天，持续7天，即可构建万古霉素肾损伤模型。
(2)甘草酸苷对正常小鼠肾功能的影响。BALB/c小鼠给予甘草酸苷高剂量200mg/kg，连续给药7天后处死小鼠，取血、静置4小时后离心、取上层血清，冻-80℃，测相应肾功能标志物，包括血清肌酐(Serum creatinine,SCr)和血尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)。取小鼠肾脏、纵半切、石蜡包埋、HE染色，在光镜下观察肾脏组织病理形态学变化，并进行损伤程度评分。评分方法：对显微镜下不同视野下的肾小管坏死、上皮损伤、扩张和管型形成进行评分，评价肾小管损伤程度。对肿胀、蛋白管型、空泡变性等病理改变采用0到3的数值分级评分。0,1,2,3级分别表示无明显病理改变、轻度病变(损伤程度≤25％)、轻度多灶性病变(损伤程度26-50％)、中重度病变(≥51％)。以此评估甘草酸苷对正常小鼠肾脏的影响。
(3)不同剂量甘草酸苷与万古霉素同时给药，观察甘草酸苷对万古霉素肾损伤的保护作用。BALB/c小鼠构建万古霉素导致急性肾损伤模型：腹腔注射万古霉素400mg/kg/天，持续7天。36只BALB/c小鼠，每组6只，共6组。分别为①对照组(给予生理盐水)；②万古霉素导致急性肾损伤组(腹腔注射万古霉素400mg/kg/天，持续7天)；③甘草酸苷高剂量组：200mg/kg；④甘草酸苷低剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(于万古霉素前1小时给予腹腔注射甘草酸苷50mg/kg/天，7d)；⑤甘草酸苷中剂量+万古霉素导致急性肾损伤(于VCM前1h给予腹腔注射GC 100mg/kg/天，7d)；⑥甘草酸苷高剂量+万古霉素导致急性肾损伤(于VCM前1h给予腹腔注射GC 200mg/kg/天，7d)。连续给药7天后处死小鼠，取血、静置4小时后离心、取上层血清，冻-80℃，测相应肾功能标志物，包括血清肌酐和血尿素氮。取小鼠肾脏、纵半切、石蜡包埋、HE染色，在光镜下观察肾脏组织病理形态学变化，并进行损伤程度评分。以此评估甘草酸苷对正常小鼠肾脏的影响，以及不同剂量甘草酸苷对万古霉素肾损伤的保护作用。
(4)实验结果：
a.如图1所示，表示不同模型小鼠体重随时间变化情况。图中各组表示的含义：正常对照组(NC组)；单用高剂量甘草酸苷组(GC alone(H)组)；万古霉素导致急性肾损伤组(VI-AKI组)；甘草酸苷低剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(L)组)；甘草酸苷中剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(M)组)；甘草酸苷高剂量+万古霉素导致急性肾损伤(VAN+GC(H)组)。相比于NC组，GC alone(H)组对小鼠体重没有影响，VI-AKI组小鼠体重显著减轻。相比于VI-AKI组，不同剂量GC+VI-AKI组的小鼠体重明显较重，且随着GC剂量的增加，小鼠体重增加呈剂量依赖性。该结果提示：GC本身不会导致小鼠体重减轻，万古霉素导致肾损伤与小鼠体重减轻相关，GC可剂量依赖性的改善万古霉素肾损伤小鼠体重减轻。
b.如图2所示，表示不同模型小鼠肾脏损伤情况肉眼观察情况。图中各组表示的含义：正常对照组(NC组)；单用高剂量甘草酸苷组(GC alone(H)组)；万古霉素导致急性肾损伤组(VI-AKI组)；甘草酸苷低剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(L)组)；甘草酸苷中剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(M)组)；甘草酸苷高剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(H)组)。肉眼可见NC组小鼠肾脏呈现充盈的深红色，无异常表现。GCalone(H)组小鼠肾脏无明显异常表现。VI-AKI组小鼠肾脏呈现不充盈的苍白色，损伤明显。不同剂量GC+VI-AKI组的小鼠肾脏颜色呈现一定的程度的变白，随着GC剂量的增加，变白程度逐渐减轻。该结果提示：GC本身不会导致小鼠肾脏损伤，万古霉素会导致明显的肾脏损伤，GC可剂量依赖性的改善万古霉素导致的鼠肾损伤。
c.如图3所示，表示不同模型小鼠肾脏组织HE染色及肾损伤程度病理评分情况。图3a表示不同模型小鼠肾脏组织HE染色结果，图3b表示不同模型小鼠肾脏组织损伤程度病理评分情况。图中各组表示的含义正常对照组(NC组)；单用高剂量甘草酸苷组(GC alone(H)组)；万古霉素导致急性肾损伤组(VI-AKI组)；甘草酸苷低剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(L)组)；甘草酸苷中剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(M)组)；甘草酸苷高剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(H)组)。
图3a显示，NC组小鼠肾脏肾小球和肾小管形态正常、结构清晰，无异常病理表现。GC alone(H)组小鼠肾脏无异常病理表现。VI-AKI组小鼠肾脏损伤明显：肾小管出现不同程度的变性和坏死，肾小管上皮细胞崩解、脱落及空泡变性，肾小管内偶见透明管型、肾小管基底膜增厚，炎性细胞呈多灶性浸润。肾间质出现严重水肿、大量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，引起肾小管-间质性肾炎。不同剂量GC+VI-AKI组的小鼠肾脏呈一定程度的病理损伤，随着GC剂量的增加，损伤逐渐减轻。
图3b显示，相比于NC组，GC alone(H)组小鼠肾脏组织损伤评分结果无差异，VI-AKI组小鼠肾脏组织损伤评分显著升高。相比于VI-AKI组，不同剂量GC+VI-AKI组的小鼠肾脏病理损伤程度评分显著更低，且随着GC剂量的增加，小鼠肾脏病理损伤程度评分呈剂量依赖性降低。
图3通过小鼠肾脏HE染色结果及肾脏病理损伤程度评分结果显示：GC本身不会导致小鼠肾脏病理损伤，万古霉素会导致明显的肾脏损伤，GC可剂量依赖性的改善万古霉素导致的鼠肾损伤。
d.如图4所示，表示不同模型小鼠肾脏功能生物标志物情况。正常对照组(NC组)；单用高剂量甘草酸苷组(GC alone(H)组)；万古霉素导致急性肾损伤组(VI-AKI组)；甘草酸苷低剂量+万古霉素导致急性肾损伤组(VAN+GC(L)组)；甘草酸苷中剂量+万古霉素导致急性肾损伤(VAN+GC(M)组)；甘草酸苷高剂量+万古霉素导致急性肾损伤(VAN+GC(H)组)。
图4a、4b分别表示不同模式下小鼠肾功能标志物血清肌酐、血尿素氮结果。
图4a结果显示：相比于NC组，GC alone(H)组的小鼠血清肌酐没有显著差异，VI-AKI组小鼠血清肌酐显著增高。相比于VI-AKI组，低剂量GC+VI-AKI组和中剂量GC+VI-AKI组小鼠血清肌酐没有显著差异，高剂量GC+VI-AKI组小鼠血清肌酐显著降低。
图4b结果显示：相比于NC组，GC alone(H)组小鼠血尿素氮没有显著差异，VI-AKI组小鼠血尿素氮显著增高。相比于VI-AKI组，不同剂量GC+VI-AKI组小鼠血尿素氮显著降低，且随着GC剂量的增加，血尿素氮降低呈剂量依赖性趋势。
图4结果显示，相比于NC组，GC alone(H)组小鼠肾功能标志物没有显著差异，VI-AKI组小鼠肾功能标志物显著增高。相比于VI-AKI组，GC+VI-AKI组小鼠肾功能标志物显著降低，且随着GC剂量的增加，肾功能标志物降低呈剂量依赖性趋势。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (3)
1.甘草酸苷在制备治疗肾损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肾损伤为万古霉素引起的肾损伤。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肾损伤为万古霉素引起的急性肾损伤。
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| CN106539803A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-29 | 安徽医科大学 | 18β‑甘草次酸（或盐）作为减轻化疗药顺铂引起的急性肾损伤的辅助治疗药物的应用 |
| CN107281205A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-10-24 | 中国药科大学 | 异甘草酸镁在制备改善氨基糖苷类抗生素引起的肾损伤的治疗药物中的应用 |
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2023
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