JPH02212424A - 肝障害抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、含硫アミノ酸であるシスティン（Ｃｙｓｔｅ
ｉｎｅ）及びクラリ：／　（Ｔａｕｒ　１ｎｅ）を混合
して成る肝障害抑制剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、大量のアセトアミノフェン（Ａｃｅｔａｍｉｎｏ
ｐｈｅｎ）投与により肝障害を来すことは実験的に知ら
れている。このアセトアミノフェン肝障害に対し、シス
ティン及び他のメルカプ）　（ＳＨ）基供与物質が有意
な抑制作用を示すことが報告されており、該抑制作用の
機序には肝臓のグルタチオンブールが関与しているもの
と考えられている。

本発明者は、先にアセトアミノフェン肝障害に対して著
効を示すシスタチオニン（Ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ
）とタウリンからなる混合医薬を提案している（特願昭
６３−２８４６３９＞。

咳混合医薬の特徴は、システィンの前駆物質であるシス
タチオニンにタウリンを併用することによりシスデイン
の血中濃度が著しく持続的となることにある。その結果
、シスタチオニン単独投予例と比べて、肝組織のグルタ
チオンブールが長時間維持され、動物実験においても生
存率が有意に向上するという効果が得られている。

ゆえに、アセトアミノフェン肝障害等に対する抑制作用
の有無は、上記グルタチオンブールの持続性を一指標と
して判断し得ることが再認された。

一方、本発明者は、アセトアミノフェン肝障害の系で、
システィンが用量依存的に生存率を向上させる等の肝障
害抑制作用を示すことを確認し、報告している。

尚、同じ系でタウリン単独では有意な肝障害抑制作用を
示さないことも同時に報告されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上述したように、システィンは有用な肝障害抑制剤とな
るが、生体内では比較的早期に代謝く投与後の血中濃度
の半減期が短い等）されるため、早期投与時にのみ薬効
が期待できるという持続性の面での限界があった。

し課題を解決するための手段〕 本発明者は、成算（マムシ）の含有成分中、含硫アミノ
酸であるシスタチオニン、システィン及びタウリンが比
較的多量に含まれるという知見から出発し、該成分の生
体内動態、薬理作用について研究を進めた結果、システ
ィンとタウリンを同時投与した際に、システィンの代謝
（血中濃度の経時的減少）が有意に抑制され、肝組織の
グルタチオンブールがより持続性となることを発見した
。

本発明は、この発見に基づくものであり、システィン及
びタウリンを混合して成る肝障害抑制剤を提供するもの
である。

〔作用〕

本発明に係る肝障害抑制剤において、タウリンを同時投
与することにより、システィン単独投与の場合と比べ、
■システィンの血中濃度の半減期が延長し、■肝組織の
グルタチオンブールの持続性が有意に向上する、という
作用が得られる。従って、システィンの肝障害抑制作用
がより強められ、かつ薬効持続性に関する上記課題も解
消できる。尚、本発明は、生体内薬物動態、肝組織のグ
ルタチオン濃度変化の知見データに基づき、成されたも
のであるが、該データは当該発明に係る分野において肝
障害抑制効果と関連する一指標と見做され、かつシステ
ィン自体の薬効（肝障害抑制作用）は既知のものである
から、本発明に係る肝障害抑制剤は、産業上有効に利用
し得るものである。

本発明に係る肝障害抑制剤は、液体又は、固体の製剤上
の補助成分、例えば賦形剤、結合剤。

希釈剤等と混合してなるものであり、粉末、頚粒１錠剤
、カプセル剤、注射剤等の任意の剤形で経口的または非
経口的に投与することができる。

一方、本発明の肝障害抑制剤は、システィンの既知の薬
効を保持しつつ、更に持続性を付与するものであるから
、アセトアミノフェン肝障害以外の種々の肝障害の発生
に対し抑制作用を示すものであり、かつ広義の強肝作用
をも示すものである。

〔実施例〕

本発明の肝障害抑制剤における薬物動態、肝組織グルタ
チオンブールの持続性を以下の実験例により詳細に説明
する。尚、肝組織グルタチオンブールの持続性は、アセ
トアミノフェン肝障害モデルの系で調べられた。

実験例１　血漿中の薬物動態 ラットを用いて、システィン単独投与とシスティン−タ
ウリン同時投与における血漿中のシスティン濃度の経時
的変化を比較した。

く実験方法） 雄性ウィスター系ラットを絶食して用いた。

ラットにＬ−システィン（和光紬薬製ＨＯＯｍｇ／ｋｇ
、又はＬ−システィン１００ｍｇ／ｋｇ−タウリン（シ
グマ製）　　１００ｍｇ／ｋｇを各々腹腔内に投与し、
投与後１５．３０．６０．１２０　、２４０および４８
０分後に採血し、血清を遠心分離（３５００ｒｐｍ、　
　２０分間）シ、該血清０．２−に２％スルホザリチル
酸０．６　ｎｒｌを４２合し遠心分離（４０００ｒｐｍ
、　　２０分間）し、上清０．４ｍｌ中のシスティン量
を８３５形日立高速アミノ酸分析計により測定した。

薬物動態のデータ分析は非線形最小二乗法により行った
。

く実験結果〉 得られた薬物動態データにおいて、生物学的半減期（Ｔ
　１／２）では、システィン単独投与では６８．８±１
５，６分、システィンとタウリン同時投与では１３３±
３１６５分となり、タウリンの併用により半減期が有意
（Ｐ　＜０．０１．検体数６）に延長した。また、第１
図に示されるようにタウリン併用の方がシスティン単独
と比ベシステイン濃度を高目に維持した。

この結果からシスティンとタウリンを同時投与した場合
にはシスティンの薬効（肝障害抑制作用）がより持続的
なものになることが推定される。

実験例２　肝組織のグルタチオン濃度の持続性アセトア
ミノフェン（Ａ、Δ、）肝障害系の下、システィン単独
投与く対照群）とシスティン−タウリン同時投与（併用
群）の間で、グルタチオン濃度の経時的変化（持続性）
を比較した。

肝組織のグルタチオンレベルは、システィン等のメルカ
プト（ＳＨ）基供与物質の示す肝障害抑制効果の機序に
密接に関連するものであることが知られており、肝障害
抑制作用の一指標となる。

なぜなら、グルタチオンレベルの消費の進行は、アセト
アミノフェンと肝組織の蛋白との共有結合を増加させ、
肝障害を増強させる原因となるからである。

〔実験方法〕

雄性ＤＤＹ系マウスを用いた。アセトアミノフェン（Ａ
、　　Δ、）を１０％エタノール溶液とし、５ｍｍｏｌ
／ｋｇを腹腔内に投与した。Ａ、　Ａ、投与２０分前と
２０分後の２回、システィン各員（１，６５，５ｍｎ＋
ｏｌ／ｋｇ）とタウリン５ｎ＋ｎ＋ｏ　ｌ　／　ｋｇの
併用（併用群）。

システィン各ｆｌ　（１，６５，５ｍｍｏｌ　７ｋｇ）
単独（対照群）に分けて腹腔内投与し、Δ、Ａ、投与後
１゜２．４時間後に肝左葉を摘出し、０．４Ｎ過塩素酸
２−を加えホモジナイズし、遠心（４０００ｒｌｌ１ｍ
、　２０分間）後、上清をグルタチオンアッセイに供し
た。

〈実験結果〉 両群のグルタチオン濃度の測定結果は第２図に示すとお
りである。

Ａ、　Ａ、投与２時間後、グルタチオンレベルはほぼ消
費された（第２図、システィン非投与のデータ）が、シ
スティン５ｍｍｏｌ／ｋｇ投与では両群共該レベルを維
持した。特にシスティン１．６５ｉｏｎｏ　１　／　ｋ
ｇ−タウリン５ｍｍｏｌ　７ｋｇの併用群では、対照群
と比較し、有意に（Ｐ＜０、０５）グルタチオンレベル
の持続性が向上した。従って、システィンとタウリンの
特定の混合比率（この場合、シスデインとタウリンが約
１：３のモル量比）でグルタチオンレベルの持続性が増
大する傾向が見られ、タウリンの併用によりシスティン
の肝障害抑制効果が増強されるものと考えられる。

〔発明の効果〕

以上詳しく説明した通り、本発明の肝障害抑制剤によれ
ば、システィンの薬効（肝障害抑制効果）を保持しつつ
、より持続性を付与された薬剤を提供することができる
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、血漿中の薬物動態を示し、第２図は、アセト
アミノフェン肝障害系における肝組織のグルタチオン濃
度の経時的変化を示す。 第１図 時間（ｈ「） ムーーム　；　　システィン！ｌＪ−攻亭”−＞Ｘｔ（
ン１５＋’＞′Ｉ　ン’ｆ’Ｉ’ｒ　ｎ￥、＠＄　＋１
　自り脣【中　鹸又干イン・７′°ラン２イ（１電ず。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. システイン及びタウリンを有効成分として含有すること
   を特徴とする肝障害抑制剤。