ITRM20060206A1

ITRM20060206A1 - Composizione farmaceutica orale contenente cistina o cisteina con glutatione per la prevenzione ed il trattamento dello stress ossidativo da emodialisi e dispositivo medico di somministrazione

Info

Publication number: ITRM20060206A1
Application number: IT000206A
Authority: IT
Inventors: Francesco Paolo Pilato; Francesco Santangelo
Original assignee: Bio3 Res Srl; Francesco Santangelo
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2006-04-10
Publication date: 2007-10-11
Also published as: WO2007116428A2; WO2007116428A3; KR20090024673A; MX2008012974A; WO2007116428A8

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: COMPOSIZIONE FARMACEUTICA ORALE CONTENENTE CISTINA 0 CISTEINA CON GLUTATIONE PER LA PREVENZIONE ED IL TRATTAMENTO DELLO STRESS OSSIDATIVO DA EMODIALISI E DISPOSITIVO MEDICO DI SOMMINISTRAZIONE;

La presente invenzione ha per oggetto una composizione orale di cisteina o della sua forma ossidata a disolfuro (cistina) in miscela con una quantità efficace di glutatione per la prevenzione e il trattamento dello stress ossidativo derivante dal trattamento di emodialisi in pazienti affetti da insufficienza renale cronica.

L'invenzione riguarda pure un dispositivo medico in forma di kit comprendente quantità monodosi della composizione sopraindicata e di una seconda composizione di sola cisteina o cisteina, dette composizioni essendo atte ad essere somministrate separatamente ad un paziente sotto trattamento di emodialisi, in modo da incrementare, nella fase iniziale della circolazione extracorporea, il livello di glutatione nel più breve tempo possibile, per contrastare velocemente lo stress ossidativo conseguente al trattamento di emodialisi.

STATO DELLA TECNICA

Lo stress ossidativo è definito come uno sbilancio fra i sistemi fisiologici di protezione antiossidanti e la aumentata produzione di radicali dell'ossigeno o dell'azoto da parte delle cellule del sistema immunitario. La conseguenza può essere il danno della struttura molecolare delle proteine, degli zuccheri e dei lipidi parallelamente al danno della funzionalità cellulare che compromette anche la funzionalità degli stessi organi vitali dell'organismo. Lo stress ossidativo è stato osservato essere particolarmente manifesto nei pazienti affetti da insufficienza renale e sottoposti a emodialisi.

L'interpretazione a questo fenomeno viene attribuita alla bioincompatibilità tra le cellule circolanti del sangue del paziente e le membrane di dialisi oltre ad altri fenomeni come lo stato uremico cronico. Questa bioincompatibilità induce una produzione eccessiva di agenti ossidanti reattivi (ROS = Reactive Oxygen Species) da parte del sistema immunitario, e al tempo stesso la diminuzione delle capacità antiossidanti dell'organismo, dovuto alle perdite di molecole antiossidanti quali il glutatione ridotto (GSH), vitamina A, vitamina C, vitamina E attraverso i filtri delle membrane dialitiche.

Una delle conseguenze di questa risposta immunitaria abnorme è una condizione di stress ossidativo, che provoca una maggiore facilità alle infezioni dovuta alla difettosa risposta immunitaria, amiloidosi, accelerata aterosclerosi, per continua attivazione delle cellule immunocompetenti . Ciò innesca una risposta infiammatoria, con conseguente continuo rilascio di citochine e di enzimi proteolitici lisosomiali, e stimolazione della produzione di radicali liberi: in pratica lo stress ossidativo diventa un processo che si autoalimenta, e genera una condizione di infiammazione cronica.

La conseguenza principale dello stress ossidativo è costituita dalle complicanze cardiovascolari, che costituiscono la principale causa di morte nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica. A livello locale queste complicanze si manifestano con alterazione dell'endotelio, accumulo di lipidi, formazione di trombi ed occlusione del lume.

A livello sistemico lo stress ossidativo cronico stimola la sintesi di proteine della fase acuta da parte del fegato, a danno della sintesi di altre proteine, quali albumina e transferrina: la conseguenza è la malnutrizione, ulteriormente favorita dalla degradazione catabolica delle proteine muscolari e dalla diminuzione dell'appetito.

Sono stati riportati esempi di trattamento dello stress ossidativo con somministrazione di prodotti ad attività antiossidante. Il prodotto attualmente più utilizzato per la prevenzione e il trattamento dello stress ossidativo è la N-acetilcisteina (vedi, per esempio, Kidney Int. , Voi. 64 (2003), pp. 82-91; Current Med. Chem. , 2003, 10, pp. 1241-53). In particolare, WO 01/02004 descrive l'uso di N-acetilcisteina mediante iniezione intravenosa prima e/o durante il trattamento di emodialisi.

Secondo Nakanishi et al., Kidney Int. 2003 Mar; 63(3): 1137-40 la concentrazione piasmatica di cisteina e anche di omocisteina aumenta nei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a dialisi. Di conseguenza, non sembrerebbe logico aumentare ulteriormente la concentrazione di cisteina in questi pazienti.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

In una precedente domanda di brevetto è stata al contrario proposta, per la prevenzione ed il trattamento dello stress ossidativo, l'uso terapeutico diretto di cistina o cisteina invece dei loro derivati, per la preparazione di un medicamento da somministrare per via orale.

A seguito di ulteriori sperimentazioni, l'inventore è giunto a evidenziare che sorprendentemente l'aggiunta di una quantità significativa di glutatione ad una composizione orale di cistina o di cisteina, utilizzata per la prevenzione e il trattamento dello stress ossidativo conseguente al trattamento di emodialisi in pazienti affetti da insufficienza renale cronica, introduce un inaspettato effetto sinergico rispetto alla composizione contenente solamente cistina o cisteina ed influenza da subito, se preso nella fase iniziale della circolazione extracorporea, le funzioni immunitarie grazie al suo ruolo di antiossidante e di scavenger di radicali, senza aspettare la sintesi epatica.

E' noto che il glutatione, un tripeptide costituito da acido glutammico, cisteina e glieina, esplica molte funzioni fisiologiche, compresa la capacità antiossidante, l'immagazzinamento ed il trasporto di cistina, la sintesi del desossiribonucleotide e la regolazione del metabolismo del leucotriene e della prostaglandina.

GSH è il substrato del GSH perossidasi che inattiva i perossidi, il substrato del GSH deidrogenasi che rigenera le molecole antiossidanti come l'ascorbato e infine il substrato del GSH-S-transferasi che detossifica i xenobiotici.

L'influenza del GSH sulla funzione immunitaria è direttamente legata al suo ruolo di antiossidante e di scavenger di radicali. Questo perché GSH è il sistema migliore per mantenere lo stato di ossidoriduzione cellulare e di contro l'integrità e la funzione della proteina. Inoltre la rilevanza fisiologica degli agenti ossidanti reattivi (ROS) è anche significativa nel regolare le funzioni di segnalazione e attivazione intracellulare dei fattori di trascrizione codificati durante la sintesi delle molecole proinfiammatorie per esempio di citochine e leucotrieni .

E' preferito l'uso della cisteina con una quantità efficace di glutatione ma possono essere eventualmente aggiunte altre sostanze note avere proprietà antiossidanti quali a puro titolo di esempio, si può citare la taurina, l'acido lipoico,la luteina, le vitamine A, C, E.

La presente invenzione, pertanto, ha per oggetto composizioni contenenti cistina o cisteina con una quantità efficace di glutatione, somministrabili per via orale, per la prevenzione e il trattamento dello stress ossidativo derivante dal trattamento di emodialisi in pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Tali composizioni saranno preparate secondo metodi convenzionali ben noti in tecnica farmaceutica, come quelli descritti in "Remington's Pharmaceutical Handbook". Mack Publishing Co., N.Y., USA.

La quantità di cistina e di glutatione dipenderà da vari fattori, quali la gravità delle condizioni e il peso del paziente. Tuttavia, un dosaggio unitario conterrà generalmente da 200 a 500 mg di cistina o cisteina in miscela con circa da 10 a 100 mg di glutatione. Le composizioni dell'invenzione saranno normalmente somministrate prima del trattamento di emodialisi, per contrastare nel modo più veloce lo stress ossidativo che insorge quando inizia la circolazione extracorporea, che verrà tenuto sotto controllo successivamente con la semplice somministrazione di cistina o cisteina.

Si preferisce che tali composizioni siano somministrate in forma di composizione a dosaggio unitario orale.

Secondo un ulteriore aspetto dell'invenzione, la cistina o la cisteina con il glutatione possono essere eventualmente associati ad antiossidanti non tossici somministrabili per via orale, in particolare vitamine A, C e E, licopene, acido lipoico, luteina, acido ascorbico e taurina. Sono preferite vitamina E e taurina.

Secondo l'invenzione, le composizioni potranno essere nella forma di compresse, capsule, preparazioni orali, polveri, granuli, pastiglie, polveri ricostituibili, ma preferibilmente in forma liquida, come sciroppi, soluzioni o sospensioni.

Le composizioni solide potranno contenere eccipienti convenzionali, per esempio leganti quali cellulosa, mannitolo, lattosio; diluenti, quali carbonato di calcio, fosfato di calcio e lattosio; agenti di compressione; lubrificanti quali magnesio stearato; disintegranti quali amido, polivinilpirrolidone e derivati di amido; coloranti; aromatizzanti e simili.

Le composizioni liquide potranno contenere eccipienti convenzionali, per esempio agenti sospendenti quali sorbitolo, metilcellulosa, idrossietilcellulosa, carbossil-metilcellulosa; conservanti, per esempio metil o propil pidrossibenzoato o acido sorbico, e se desiderato aromatizzanti o coloranti convenzionali.

Diamo qui di seguito a solo titolo esemplificativo una preferita formulazione per composizione solida. Esempio 1

Compressa non -gastroresistente contenente:

Cisteina 500,00 mg

Glutatione 50,00 mg

Vitamina C 25,00 mg

Lecitina di soia 21,50 mg

Lattosio 25,00 mg

Avicel PH 10230,00

Amido di mais 30,00 mg

Stearato di Mg 10,00 mg

Talco 15,00 mg

Diossido di Titanio 2,50 mg

Come detto precedentemente è stato anche messo a punto un dispositivo medico in forma di kit per la somministrazione separata, come sciroppo, della composizione a base di cistina o cisteina e glutatione e di quella con la sola cistina o cisteina, all'inizio ed al termine della emodialisi.

Il kit è costituito da un certo numero di confezioni formate da coppie di contenitori contigui monodose da separare a strappo secondo linee predefinite. Preferibilmente i contenitori sono in materiale plastico che vengono chiusi superiormente da un foglio di alluminio o di polietilene asportabile.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica orale contenente cistina o cisteina con glutatione per la prevenzione ed il trattamento dello stress ossidativo conseguente al trattamento di emodialisi in pazienti affetti da insufficienza renale cronica.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui la cistina o la cisteina sono somministrate in dosi unitarie variabili da 500 a 1000 mg in miscela con una quantità di circa 10 a 100 mg di glutatione.
3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui la cistina o la cisteina con il glutatione sono usati in associazione con altre sostanze quali la taurina, l'acido lipoico, la luteina, le vitamine A, C, E.
4. Dispositivo medico in forma di kit per la prevenzione e il trattamento dello stress ossidativo conseguente al trattamento di emodialisi in pazienti affetti da insufficienza renale cronica, caratterizzato dal fatto che comprende due composizioni farmaceutiche orali da somministrare separatamente ad un paziente soggetto al trattamento di emodialisi di cui la prima comprende cistina o cisteina con l'aggiunta di una quantità significativa di glutatione e la seconda solo cistina o cisteina.
5. Uso di un dispositivo medico secondo la rivendicazione 4 in cui la composizione di cistina o la cisteina con il glutatione è somministrata prima del trattamento di emodialisi e quella con la cistina o cisteina è somministrata dopo lo stesso trattamento.
6. Un metodo per la prevenzione ed il trattamento dello stress ossidativo risultante dalla emodialisi in pazienti affetti da insufficienza renale cronica, comprendente la somministrazione orale a detti pazienti di una quantità da 500 a 1000 mg di cistina o cisteina in miscela con una quantità da 10 a 100 mg di glutatione prima del trattamento di emodialisi e di una quantità da 500 a 1000 mg di cisteina e/o cisteina dopo lo stesso trattamento.