MX2008012974A - Composicion farmaceutica oral que contiene cistina o cisteina con glutationa, para la prevencion y el tratamiento de tension oxidante originada por hemodialisis, y dispositivo medico para su administracion. - Google Patents

Abstract

Se describe aquí una composición farmacéutica oral que contiene cistina o cisteína, con glutationa, para la prevención y el tratamiento de tensión oxidante resultante del tratamiento de hemodiálisis en paciente afectados por insuficiencia renal crónica.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA OPAL QUE CONTIENE CISTINA O CISTEÍNA CON GLUTATIONA, PARA LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE TENSIÓN OXIDANTE ORIGINADA POR HEMODIÁLISIS , Y DISPOSITIVO MÉDICO PARA SU ADMINISTRACIÓN Es el objetivo de la presente invención una composición oral de cisterna o de su forma disuifuro oxidado (cistina), en mezcla con una cantidad efectiva de glutationa, para la prevención y el tratamiento de tensión oxidante, que se deriva de un tratamiento de hemodiálisis en pacientes afectados por insuficiencia renal crónica. La invención se refiere también a un dispositivo médico en la forma de un estuche que comprende cantidades de dosis individual de la composición a la que se hace referencia arriba, y de una segunda composición de cistina o cisteína puras; estando diseñadas dichas composiciones para ser administradas separadamente a un paciente sometido a hemodiálisis, a fin de incrementar, en el paso inicial de circulación extracorpórea , el nivel de glutationa en el menor tiempo posible, de modo que se contraste rápidamente la tensión oxidante que resulta del tratamiento de hemodiálisis.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Se define la tensión oxidante como un desequilibrio entre los sistemas fisiológicos antioxidantes de protección y la producción incrementada de oxígeno o de radicales nitrógeno por las células del sistema inmunológico . La consecuencia puede ser que se dañe la estructura molecular de las proteínas, los azúcares y los lípidos, paralelamente al daño de la funcionalidad celular, que también perjudica la funcionalidad de ios propios órganos vitales del organismo. Se ha visto que se manifiesta particularmente la tensión oxidante en pacientes afectados por insuficiencia renal y sujetos a hemodiálisis . Se atribuye la interpretación de este fenómeno a la bioincompatibilidad entre las células de la sangre circulante del paciente y las membranas de diálisis, además de otros fenómenos, tales como el estado urémico crónico. Esta bioincompatibilidad induce la producción excesiva de especies de oxigeno reactivo (ROS) por el sistema inmunológico y, al mismo tiempo, la reducción en la capacidad antioxidante del organismo, debida a la pérdida de moléculas antioxidantes, tales como la glutationa reducida (GSH) , la vitamina A, la vitamina C y la vitamina E, a través de los filtros de las membranas dialiticas. Una de las consecuencias de esta respuesta inmunológica anormal es una condición de tensión oxidante, que provoca una mayor facilidad con relación a las infecciones, debido a la respuesta inmunológica defectuosa, a amiloidosis y a ateroesclerosis acelerada, habida cuenta de la continua activación de las células inmunocompetentes . Esta situación desata una respuesta inflamatoria, con liberación continua consecuente de citoquinas y de enzimas proteoliticas lisosómicas, asi como la estimulación de la producción de radicales libres: en la práctica, la tensión oxidante se vuelve un proceso auto-generador e induce una condición de inflamación crónica. La principal consecuencia de la tensión oxidante está constituida por complicaciones cardiovasculares, que constituyen la principa], causa de muertes en los pacientes afectados por insuficiencia renal crónica. A nivel local, estas complicaciones se presentan con alteración del endotelio, acumulación de lipidos, formación de trombos y oclusión del lumen. A nivel sistémico, la tensión oxidante crónica estimula la síntesis de proteínas de la fase aguda, por el hígado, a costas de la síntesis de otras proteínas, tales como la albúmina y la transferrina ; la consecuencia es una desnutrición, agravada adicionalmente por la degradación catabólica de las proteínas musculares y por reducción en el apetito . Se ha informado de ejemplos de los tratamientos de la tensión oxidante con administración de productos que tienen actividad antioxidante. El producto más ampliamente usado en a actualidad para la prevención y el tratamiento de la tensión oxidante es la N-acetilcisteína (ver, por ejemplo, Kidney Int., 2003, 10, pp. 1241-53). En particular, el documento WO 01/02004 describe el uso de N-acetilcisteína por medio de inyección intravenosa, antes de y/o durante el tratamiento de hemodiálisis . De acuerdo con Nakanishi y coautores, Kidney Int., marzo de 2003; 63 (3) : 1137-40, la concentración de cisteína en el plasma y también la de homocisteína , aumenta en los pacientes con insuficiencia renal crónica, sujetos a diálisis. Consecuentemente, no parecería lógico incrementar adicionalmente la concentración de cisteína en esos pacientes .

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una solicitud de patente previa, se había propuesto más bien, para la prevención y el tratamiento de la tensión oxidante, el uso terapéutico directo de cistina o cisteína, en lugar de sus derivados, para la preparación de un medicamento que va a ser administrado por ruta oral. Después de pruebas adicionales, el inventor ha sido capaz de esclarecer que, sorprendentemente, la adición de una cantidad significativa de glutationa a una composición oral de cistina o cisteína, usadas para la prevención y el tratamiento de tensión oxidante, como resultado del tratamiento de hemodiálisis, en pacientes afectados por insuficiencia renal crónica, introduce un efecto sinergístico inesperado con respecto a la composición que contiene solamente cistina o cisteína solas, y tiene una influencia inmediata, si se toma en el paso inicial de circulación extracorpórea , sobre las funciones inmunológicas , gracias a su función de antioxidante y de depurador de radicales, sin esperar la síntesis hepática. Se sabe ahora que la glutationa, un tripéptido constituido por ácido glutámico, cisteína y glicina, lleva a cabo muchas funciones fisiológicas, incluyendo la capacidad antioxidante, el almacenamiento y la transportación de cistina, la síntesis del desoxirribonucleótido y la regulación del metabolismo de los leucoctrienos y las prostaglandinas. La GSH es el substrato de la GSH peroxidasa, que desactiva los peróxidos; el substrato de la GSH deshidrogenasa , que regenera las moléculas antioxidantes, tales como el ascorbato y, finalmente, el substrato de la GSH-S-transferasa , que destoxifica los xenobióticos . El efecto de la GSH sobre la función inmunológica está conectado directamente con su función como antioxidante y depurador de radicales. Esto es asi dado que la GSH es el mejor sistema para mantener el estado de oxido-reducción celular y, por otra parte, la integridad y la función de la proteina. Adicionalmente , la importancia fisiológica de las ROS también es importante para regular las funciones de señalización intracelular y la activación de los factores de transcripción codificados durante la síntesis de las moléculas proinflamatorias ; por ejemplo, las citoquinas y los leucotríenos . Se prefiere el uso de la cisteína con una cantidad efectiva de glutationa; pero pueden añadirse posiblemente otras sustancias que se sabe que tienen propiedades antioxidantes, tales como, meramente a manera de ejemplo: taurina, ácido lipoico, luteína y las vitaminas A, C y E. Consecuentemente, están formando parte del objetivo de la presente invención las composiciones que contienen cistina o cisteína, con una cantidad efectiva de glutationa, que pueden ser administradas por ruta oral, para la prevención y el tratamiento de tensión oxidante que se deriva del tratamiento de hemodiálisis en pacientes afectados por insuficiencia renal crónica. Se prepararán dichas composiciones de acuerdo con métodos convencionales, bien conocidos en el campo farmacéutico, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N: Y. E . U. A. La cantidad de cistina y de glutationa dependerá de diversos factores, tales como la seriedad de las condiciones y el peso del paciente. Sin embargo, una dosis unitaria generalmente contendrá de 200 a 500 mg de cistina o cisteina, en mezcla con aproximadamente de 10 a 100 mg de glutationa. Las composiciones de la invención normalmente serán administradas antes de la hemodiálisis , a fin de contrarrestar, de la manera más rápida posible, la tensión oxidante que se dispara cuando se inicia la circulación extracorpórea , que se mantendrá a continuación bajo control con la simple administración de cistina o de cisteina. Se prefiere que dichas composiciones sean administradas en la forma de una composición con dosis oral unitaria . De acuerdo con otro aspecto de la invención, posiblemente se asocien la cistina o la cisteina que incluyen la glutationa, con antioxidantes no tóxicos, que pueden ser administrados por ruta oral, en particular las vitaminas A, C y E, licopeno, ácido lipoico, luteina, ácido ascórbico y taurina. Se prefieren la vitamina E y la taurina. De acuerdo con la invención, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, trociscos o polvos reconstituibles ; pero de preferencia, estarán en formas liquidas, tales como jarabes, soluciones o suspensiones. Las composiciones sólidas pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo: aglutinantes, tales como celulosa, manitol, lactosa; diluyentes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio y lactosa; agentes de compresión; lubricantes, tales como estearato de magnesio; agentes desintegradores, tales como almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón; agentes colorantes; agentes aromatizantes, y otros similares. Las composiciones liquidas pueden contener excipientes convencionales; por ejemplo: agentes de suspensión, tales como sorbitol, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; conservadores, por ejemplo: p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo, o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales . Se da a continuación, meramente a manera de ejemplo, una formulación preferida para la composición sólida .

EJEMPLO 1 Tableta no gastro-resistente que contiene: Cisteina: 500.00 mg Glutationa 50.00 mg Vitamina C 25.00 mg Lecitina de soya 21.50 mg Lactosa 25.00 mg Avicel PH: 102 30.00 mg Almidón de maiz 30.00 mg Estearato de magnesio 10.00 mg Talco 15.00 mg Dióxido de titanio 2.50 mg Tal como se mencionó previamente, también se ha desarrollado un dispositivo médico en la forma de un estuche para la administración separada, como un jarabe, de la composición con una base de cistina o de cisteina, y glutationa, y de la composición con sólo cistina o cisteina, al comienzo y al final de la hemodiál isis . El estuche está constituido por un cierto número de paquetes, formados por pares de recipientes contiguos, de una sola dosis, que van a separarse entre si rompiendo a lo largo de lineas predefinidas. De preferencia, los recipientes están hechos de material plástico, que están cerrados en la parte superior mediante un papel de aluminio o una película de polietileno desprendióle.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica oral que contiene cistina o cisteina, con glutationa, para la prevención y el tratamiento de tensión oxidante que resulta del tratamiento de hemodiálisis en pacientes afectados por insuficiencia renal crónica.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, en la que se administran la cistina o la cisteina en dosis unitarias que varían entre 500 y 1000 mg, en mezcla con una cantidad de aproximadamente 10 a 100 mg de glutationa .

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la cistina o la cisteina, con la glutationa, se usan en asociación con otras sustancias, tales como: taurina, ácido lipoico, luteína, y las vitaminas A, C y E.

4. - Un dispositivo médico en la forma de un estuche, para la prevención y el tratamiento de tensión oxidante, resultante del tratamiento de hemodiálisis en pacientes afectados por insuficiencia renal crónica, caracterizado porque comprende dos composiciones farmacéuticas orales que han de ser administradas separadamente a un paciente que está sometido al tratamiento de hemodiálisis; de las cuales la primera comprende cistina o cisteina con la adición de una cantidad significativa de glutationa, y la segunda únicamente cistina o cisteina.

5. - El uso de un dispositivo médico de conformidad con la rei indicación 4, en el que la composición de cistina o cisteina con glutationa es administrada antes del tratamiento con hemodiálisis ; y el tratamiento con cistina o cisteina es administrado después del tratamiento. 6.- Un método para la prevención y el tratamiento de tensión oxidante, resultante de hemodiálisis en pacientes afectados por insuficiencia renal crónica, que comprende la administración oral a dichos pacientes de una cantidad que varia de 500 a 1000 mg de cistina o cisteina, en mezcla con una cantidad que varia entre 10 y 100 mg de glutationa, antes del tratamiento de hemodiálisis; y una cantidad que varia entre 500 y 1000 mg de cistina y/o cisteina puras, después del tratamiento.