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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Indolverbindung
gemäß Anspruch
1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung
von neuropathischem Schmerz.
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Die
europäische
Patentanmeldung EP-A-0 630 376 betrifft eine große Anzahl von Verbindungen
der Formel I:
einschließlich solcher, worin
R
H, eine lineare oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
oder ein Arylalkylradikal ist.
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Gemäß dem vorgenannten
Dokument ist die Verbindung der Formel (I) wirksam bei der Behandlung oder
der Prophylaxe von gastrointestinalen Störungen, Herzkrankheiten und
Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
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Im
Folgenden werden die Verbindungen der Formel (I), worin R die zuvor
genannten Bedeutungen hat oder eine Cyclohexylgruppe ist, aus Einfachheitsgründen als „Verbindung
(I)" bezeichnet.
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Es
wurde nun überraschenderweise
gefunden, dass die Verbindung (I) besonders bei neuropathischem
Schmerz wirksam ist.
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Es
ist bekannt, dass im Durchschnitt ca. 10 bis 20% der erwachsenen
Bevölkerung
an chronischen Schmerzen leiden. Der chronische Schmerz ist gewöhnlich mit
klinischen Zuständen
verbunden, die durch chronische und/oder degenerative Schäden gekennzeichnet
sind.
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Typische
Beispiele von pathologischen Zuständen, die durch chronischen
Schmerz gekennzeichnet sind, sind rheumatische Arthritis, Osteoarthiritis,
Fibromyalgie und Neuropathie [Ashburn M.A., Staats P.S., Management
of chronic pain, Lancet 1999; 353: 1865-69].
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Chronischer
Schmerz, insbesondere neuropathischer Schmerz, ist häufig hinderlich
und ist ein Grund für
den Verlust der Arbeitsfähigkeit
und niedriger Lebensqualität.
Es entstehen daraus folglich auch wirtschaftliche und soziale Verluste.
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Die
schmerzstillenden Arzneimittel, die gegenwärtig in der Behandlung von
neuropathischem Schmerz verwendet werden, beinhalten nicht-steroidale
Antiphlogistika (NSAIDs), Antidepressiva, Opioidanalgetika und Antispasmodika
[Woolf C.J., Mannion R.J., Neuropathic pain: aetiology, symptoms,
mechanism, and management; lancet 1999; 353: 1959-1964].
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Chronischer
Schmerz und insbesondere neuropathischer Schmerz ist jedoch mit
derzeit erhältlichen Arzneimitteln
notorisch schwer zu behandeln. Daher war die Entwicklung von neuen
Analgetika immer ein Hauptziel der pharmazeutischen Industrie. Darüber hinaus
gibt es trotz des hohen Forschungsaufwandes, welcher beabsichtigt,
eine geeignete schmerzstillende Verbindung zu identifizieren, immer
noch eine signifikante Anzahl von Patienten, deren Schmerzen nicht
zufriedenstellend behandelt werden können [Scholz J., Woolf C.J.,
Can we conquer pain? Nat. Neusci. 2002; 5:1062-76].
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Houghton
et al offenbaren in Aliment. Pharmacol. Ther. 1999, 13, 1437-1444, dass 5-HT4-Rezeptorantagonisten die Nocizeptorantwort
auf kolorektale Distension in Ratten unterdrücken. SB-207266A hat einen
Effekt auf rektale Empfindlichkeit.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen:
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1 zeigt
den Effekt des Hydrochloridsalzes auf die Verbindung der Formel
(I), worin R = n-Butyl, auf Allodynie, induziert durch eine Ligatur
des Ischiasnervs in der Ratte.
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2 zeigt
den Effekt des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel (I),
worin R = n-Butyl, auf mechanische Hyperalgesie in Ratten mit Diabetes,
induziert durch Streptozotocin.
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Ein
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung
der Formel (I), wobei R H, eine lineare oder verzweigte Alkylkette
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgrurppe ist, und
von den Säureadditionssalzen
davon mit pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säuren zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung
von neuropathischem Schmerz.
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In
der Arylalkylgruppe besitzt der Alkylrest bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome
und die Aryleinheit ist bevorzugt ein Phenyl- oder Naphthylring.
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Typische
Beispiele für
pharmazeutisch annehmbare organische oder anorganische Säuren sind:
Oxalsäure,
Maleinsäure,
Methansulfonsäure,
Paratoluolsulfonsäure,
Bernsteinsäure,
Zitronensäure,
Weinsäure, Milchsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und
Schwefelsäure.
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Typische
Beispiele für
die Pathologie, gekennzeichnet durch neuropathischen Schmerz, sind
Diabetes, Krebs, Immunschwäche,
Traumata, Ischämie,
Multiple Sklerose, Ischias, Trigeminusneuralgie und postherpetisches
Syndrom.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden
bevorzugt in Form geeigneter Verabreichungsformen hergestellt, enthaltend
eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung (I) oder von
einem Säureadditionssalz
davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen
Säure und
mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen inerten Bestandteil.
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Beispiele
für geeignete
Verabreichungsformen sind Tabletten, Kapseln, beschichtete Tabletten,
Granulate, Lösungen
und Sirupe zur oralen Verabreichung; Arzneistoffe enthaltende Pflaster,
Lösungen,
Pasten, Cremes und Salben zur transdermalen Verabreichung; Zäpfchen zur
rektalen Verabreichung und sterile Lösungen zur Verabreichung mittels
Injektion oder Aerosole.
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Andere
geeignete Verabreichungsformen sind dauerhafte Abgabeverabreichungsformen
und Verabreichungsformen basierend auf Liposomen zur oralen Verabreichung
oder Injektionsverabreichung.
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Die
Verabreichungsformen können
außerdem
andere herkömmliche
Bestandteile enthalten wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren,
Tenside, Puffer, Salze zur Regulation des osmotischen Drucks, Emulgatoren, Süßstoffe,
Farbstoffe und Geschmacksstoffe.
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Wenn
erforderlich für
bestimmte Therapien kann die pharmazeutische Zusammensetzung der
vorliegenden Erfindung andere pharmazeutisch aktive Bestandteile
enthalten, deren gleichzeitige Verabreichung nützlich ist.
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Die
Menge an Verbindung (I) oder von einem Säureadditionssalz davon mit
einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen
Säure in
der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
kann über
einen großen
Bereich variieren, abhängig
von bekannten Faktoren wie z.B. des pathologischen Typs, mit der
der zu behandelnde neuropathische Schmerz assoziiert ist, der Schwere
der Krankheit, des Gewichts des Patienten, der Verabreichungsform,
der gewählten
Verabreichungsroute, der Anzahl an Verabreichungen pro Tag und der
Wirksamkeit der gewählten
Verbindung der Formel (I). Die optimale Menge kann jedoch in einfacher
und routinemäßiger Weise
durch den Fachmann bestimmt werden.
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Die
Grundlage für
eine typische Menge an Verbindung (I) oder einem Säureadditionssalz
davon mit einer pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen
Säure in
der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
wird eine solche sein, die eine Verabreichungskonzentration von 0,001
bis 100 mg/kg/Tag der Verbindung (I) sicherstellt. Die bevorzugte
Verabreichungskonzentration wird 0,05 bis 50 mg/kg/Tag sein, und
noch bevorzugter 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
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Die
Verabreichungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung können
durch Techniken hergestellt werden, die dem pharmazeutischen Chemiker
gut bekannt sind, und Mischen, Granulieren, Komprimieren, Lösen, Sterilisieren
und dergleichen beinhalten.
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Die
schmerzstillende Wirkung der Verbindung (I) wurde anhand zweier
experimenteller Modelle in der Ratte nachgewiesen: Allodynie induziert
durch Ligatur des Ischiasnervs und mechanische Hyperalgesie in diabetischer
Neuropathie, induziert durch Streptozotocin.
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Wie
dem Fachmann bekannt ist, können
die vorgenannten experimentellen Modelle als Modelle betrachtet
werden, die die Aktivität
im Menschen vorhersagen.
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Das
experimentelle Modell der Ligatur des Ischiasnervs in der Ratte
ist eine Neuropathie, die eine Reihe von Antworten reproduziert,
die ähnlich
zu denen sind, die beim Menschen unter zahlreichen traumatischen und
pathologischen Bedingungen, die mit neuropathischem Schmerz verbunden
sind, beobachtet wurden. Die Ligatur des Ischiasnervs ist in der
Tat zur Induzierung eines Syndroms geeignet, welches mit der Aktivierung von
spezifischen Kreisläufen
verbunden ist, die für
die Kontrolle des Schmerzempfindens verantwortlich sind und durch
das Auftreten von Allodynie, Hyperalgesie und spontanem Schmerz
gekennzeichnet sind. Wie wohlbekannt ist, ist dieses Modell ein
wirksames Instrument zur Untersuchung von Arzneimitteln zur Verwendung in
der Behandlung von neuropathischem Schmerz im Menschen und insbesondere
zur Kontrolle von Bedingungen wie beispielsweise Allodynie und Hyperalgesie.
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In
diesem Zusammenhang ist die diabetische Neuropathie, induziert durch
Streptozotocin in der Ratte ein insulinabhängiges Syndrom, gekennzeichnet
durch einen gleichzeitigen Abfall in der Weiterleitungsgeschwindigkeit
der motorischen und sensorischen Nerven und mit dem Auftreten einer
Reihe von Anomalien in der Schmerzempfindlichkeit. Wie wohlbekannt
ist, ist dieses Modell ein geeignetes Instrument, um Arzneimittel zur
Behandlung von neuropathischem Schmerz im Menschen zu untersuchen.
Das Modell ist insbesondere ein gültiges Beispiel für eine große Gruppe
von neuropathischen Schmerztypen, gekennzeichnet durch Phänomene wie
beispielsweise Hyperalgesie und Allodynie auf Grund primärer Schäden oder
Dysfunktionen des Nervensystems.
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Typische
Beispiele für
humane Pathologien, gekennzeichnet durch die Dysfunktion, die in
den oben angegebenen experimentellen Modellen beschrieben sind,
und gekennzeichnet durch das Vorhandensein von neuropathischem Schmerz
sind Diabetes, Krebs, Immunschwäche,
Traumata, Ischämie,
Multiple Sklerose, Ischianeuralgie, trigeminale Neuralgie und postherpetische
Syndrome.
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Teste
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1. Allodynie
induziert durch Ligatur des Ischiasnervs in der Ratte
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Es
wurden männliche
CD-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 200 bis 250 g verwendet.
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Die
Allodynie wurde durch Ligatur unter Anästhesie des Ischiasnervs der
linken hinteren Pfote induziert [Seltzer Z., Dubner R., Shir Y.;
A novel behavioral model or neuropathic pain disorders produced
in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43; 205-218;
Bennett G.J., Xie Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that
produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain
1998; 33; 87-1079]. Nach mindestens zwei Wochen, die auf die Ligatur
des Ischiasnervs folgten, wurden die Ratten ausgewählt, die
eine Verringerung von mindestens 50% in der Antwort des Grenzwertes
vor der Operation hatten. Der Schmerzgrenzwert wurde mit einem von
Frey-Instrument gemessen, welches es bei Anlegen einer graduellen
Zunahme an Druck auf den planaren Bereich der linken hinteren Pfote
der Ratte möglich
macht, die nocifensive Antwort aufzunehmen, ausgedrückt in Gramm,
entsprechend dem Zeitpunkt, an dem das Tier die Pfote zurückzieht.
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Bei
30 Minuten, 1, 2 und 4 Stunden nach der Behandlung wurde der Schmerzgrenzwert
in Kontrolltieren mit dem von Tieren verglichen, die mit der zu
testenden Verbindung behandelt wurden.
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Die
Kontrolltiere wurden mit dem gleichen Vehikel (Wasser) behandelt,
wie das, welches für
die Verabreichung der zu testenden Verbindung (Hydrochloridsalz
der Verbindung der Formel (I), wobei R n-Butyl ist, hergestellt
wie in Beispiel 3, Verfahren 2 in EP-A-0 630 376 offenbart) verwendet
wurde.
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Die
Ergebnisse sind in 1 gezeigt.
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Gleiche
Ergebnisse wurden für
das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel (I) erhalten, worin
R Cyclohexyl ist, hergestellt gemäß den Beispiele 23 von EP-A-0
630 376.
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2. Mechanische Hyperalgesie
mit Ratten mit Diabetes, induziert durch Streptozotocin
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Es
wurden männliche
CD-Ratten mit einem Anfangsgewicht von 240 bis 300 g verwendet.
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Das
diabetische Syndrom wurde durch eine einmalige intraperitoneale
(i.p.) Injektion von 80 mg/kg an Streptozotocin, gelöst in einer
sterilen physiologischen Lösung,
induziert (Courteix C., Eschalier A., Lavarenne J.; Streptozotocin-induced
diabetes rats: behavioural evidence for a model of chronic pain.
Pain, 1993; 53: 81-88; Bannon A.W., Decker M.W., Kim Dj, Campbell
J.E., Arneric S.P., ABT-594, A novel cholinergic channel modulator,
is efficacious in nerve litigation and diabetic neuropathy models
of neuropathic pain. Brain Res. 1998; 801: 158-63].
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Nach
mindestens drei Wochen, die auf die Injektion von Streptozotocin
folgten, wurden die Ratten mit einem Glykämiegehalt ≥ 300 mg/dl und einer Grenzwertantwort
von < 120 g zu
einem mechanischen nocirezeptiven Reiz ausgewählt. Die Glykämiegehalte
wurden mittels eines Reflektometers unter Verwendung von reaktiven
Streifen, die mit Glykoseoxidase imprägniert waren, gemessen. Der
Schmerzgrenzwert wurde mittels eines Analgesiemeters gemessen. Durch
Anlegen einer graduellen Zunahme des Drucks auf den dorsalen Bereich
der linken hinteren Pfote der Ratte macht es das Gerät möglich, die
nocifensive Antwort aufzunehmen, ausgedrückt in Gramm, entsprechend
dem Zeitpunkt, an dem das Tier die Pfote zurückzieht.
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Bei
30 Minuten, 1, 2 und 4 Stunden nach der Behandlung wurde der Schmerzgrenzwert
in Kontrolltieren mit dem verglichen, welcher in Tieren gemessen
wurde, die mit der zu testenden Verbindung behandelt wurden.
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Die
Kontrolltiere wurden mit dem gleichen Vehikel (Wasser) behandelt
wie das, welches für
die Verabreichung der zu testenden Verbindung (Hydrochloridsalz
der Verbindung der Formel (I), wobei R n-Butyl ist, hergestellt
wie in Beispiel 3, Verfahren 2 von EP-A-0 630 376 offenbart) verwendet
wurde.
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Die
Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
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Gleiche
Ergebnisse wurden für
das Hydrochloridsalz der Verbindung der Formel (I) erhalten, wobei
R Cylochexyl ist, hergestellt gemäß den Beispiele 23 von EP-A-0
630 376, erhalten.
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Beispiele
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Beispiel 1
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Eine
Tablette, enthaltend als aktives Prinzip die Verbindung (I) der
vorliegenden Erfindung, hat die folgende Zusammensetzung:
| Aktives
Prinzip | 50
mg |
| Lactosemonohydroat | 161
mg |
| Dibasisches
Calciumphosphatdihydrat | 161
mg |
| Mikrokristalline
Zellulose | 95
mg |
| Maisstärke | 30
mg |
| Natriumcarboxymethylstärke | 24
mg |
| Povidon | 11
mg |
| Magnesiumstearat | 3
mg |
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Beispiel 2
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Eine
Ampulle, enthaltend als aktives Prinzip die Verbindung (I) der vorliegenden
Erfindung, hat die folgende Zusammensetzung:
| Aktives
Prinzip | 25
mg |
| Sorbitol | q.s.
für die
isoosmotische Lösung |
| Wasser | q.s.
auf 100 ml |
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Beispiel 3
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Eine
pharmazeutische Zusammensetzung in Granulaten, enthaltend als aktives
Prinzip eine Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, hat die
folgende Zusammensetzung:
| Aktives
Prinzip | 50
mg |
| Maltit | 1300
mg |
| Mannitol | 2700
mg |
| Saccharose | 1000
mg |
| Zitronensäure | 20
mg |
| Aspartam | 20
mg |
| Geschmacksstoffe | 200
mg |
