DE60132113T2 - Stabilisierte zusammensetzung zum enzymatischen entfernen von wundgrund - Google Patents

Stabilisierte zusammensetzung zum enzymatischen entfernen von wundgrund Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Mittel für die enzymatische Entfernung von nekrotischem Gewebe und zur Verflüssigung von Eiter bei akuten und chronischen Wunden.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Eine enzymatische Wunddebridementierung ist bereits bekannt. Sie hat jedoch wesentliche Probleme hinsichtlich der Wirksamkeit. Insbesondere benötigen Wunddebridementmittel nach dem Stand der Technik normalerweise das Einfrieren für eine stabile Lagerung und haben Lebensdauer-Stabilitätsprobleme, da sie für gewöhnlich erhebliche Mengen an Wasser enthalten. Wasser wurde als notwendig erachtet, da es die Lösung des Enzyms erlaubt, von dem wiederum gedacht wurde, dass es für eine effektive Wunddebridementierung notwendig ist.
  • Die Kombination von wärmeempfindlichen proteolytischen Enzymen und erhebliche Mengen an Trägern auf Wasserbasis haben unter dem Strich sowohl kalte Lagertemperaturen, üblicherweise bei Gefriertemperaturen als auch kurze Lebensdauer vor dem Gebrauch ergeben. Im Ergebnis wurden solche Mittel nur wenig verwendet und haben sich im Handel unterdurchschnittlich etabliert.
  • Die Druckschrift US 3 983 209 beschreibt nicht-wässrige Mittel, enthaltend ein proteolytisches Enzym, das für die Debridementierung von Schorf und nekrotischem Gewebe in einem hydrophoben biologisch abbaubaren Polymer dispergiert ist.
  • Man erkennt somit, dass es eine andauernde Notwendigkeit für ein raumtemperaturverträgliches, gerucharmes effektives Proteinase-Wund-Debridementmittel gibt, welches bei Raumtemperaturen gute Lebensdauer-Stabilität hat, wobei keine Abstriche bei der Debridementier-Effizienz der Proteinase gemacht werden müssen. Diese Erfindung hat als wesentliche Aufgabe die Erfüllung der oben beschriebenen Notwendigkeit.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen bei Raumtemperatur stabilen enzymatischen Wunddebridementierer einer Konsistenz oder Viskosität zu schaffen, die ermöglicht, dass das Produkt in Wunden verbleibt, die nekrotisch und nässend sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen enzymatischen Wunddebridementierer des Typs bereitzustellen, der die obigen Aufgaben löst und der effektiv in einer Tube verpackt und hiervon abgegeben werden kann.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zusammensetzungen des oben beschriebenen Typs bereit zu stellen, welche sowohl anhydride als auch hydrophile Bestandteile, sowie den aktiven enzymatischen Debridementierer zusammen mit anderen aktiven Bestandteilen in einer einzigen halbfesten Salbengrundlage aufnehmen können, um ausgezeichnete Raumtemperatur-Stabilität für Proteinasen allgemein und für Papain insbesondere zu ermöglichen.
  • Das Verfahren und die Weise zur Lösung einer jeden der obigen Aufgaben, sowie von anderen ergibt sich aus der detaillierten Beschreibung der Erfindung, welche folgt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • 1 ist eine Graphik, die Stabilitätsstudien von Papain bei Raumtemteratur zeigt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Beschrieben wird ein halbfestes, hydrophiles, anhydrides, enzymatisches Debridementmitttel auf Salbengrundlage für nekrotische Wunden, ausgelegt für Stabilität bei Raumtemperatur und aufrechterhaltener Wirksamkeit des proteinartigen Enzyms. Im weitesten Sinne ist das Mittel ein enzymatischer Wunddebridementierer aus einem anhydriden, hydrophilen Poloxamer-Träger in Kombination mit einer kleinen, jedoch zur Debridementierung wirksamen Menge von einem oder mehreren proteolytischen Enzymen und hier bevorzugt Papain.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
  • Der Basis- oder Trägerteil der vorliegenden Erfindung kann allgemein beschrieben werden als ein anhydrider Poloxamer-Träger, der ein Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid der Struktur: HO(C2H4O)x(C3H6O)y(C2H4O)xH ist, wobei x von 2 bis 150 erreicht und y von 15 bis 70 reicht. Bevorzugt reicht x von 12 bis 141 und y von 20 bis 56. Allgemein gesagt, so sind Block-Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, welche die obigen Bedingungen erfüllen, von BASF erhältlich und werden unter der Marke „Pluronic and Lutrol F Block Copolymers" vertrieben. Für Genaueres bezüglich solcher Polymere sei auf „BASF Corporation Technical Data Sheets an Pluronic polyols, copyright, 1992" verwiesen.
  • Allgemein umfasst sind hier Block-Copolymere mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1000 bis 16000. Sie sind wasserlöslich, liegen in Creme- oder Salbenform vor und können über lange Zeitdauer hinweg im anhydriden Zustand gelagert werden, was für die vorliegende Erfindung wichtig ist.
  • Die verwendbaren Block-Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid haben hierbei allgemein gesagt einen hydrophil-lipophil-Balancewert (HLB) im Bereich von 8 bis 30 und bevorzugt von 12 bis 25. Unter Verwendung der Poloxamer-Kodierungsbezeichnungen von BASF umfassen geeignete Poloxamere zur Verwendung bei dieser Erfindung:
    Pluronic/Lutrol F 44 (Poloxamer 124)
    Pluronic/Lutrol F 68 (Poloxamer 188)
    Pluronic/Lutrol F 87 (Poloxamer 237)
    Pluronic/Lutrol F 108 (Poloxamer 338)
    Pluronic/Lutrol F 127 (Poloxamer 407)
    sind jedoch nicht hierauf beschränkt.
  • Nachfolgend sei auf die kleine, jedoch für die Entfernung von Wundgrind effektive Menge eines proteolytischen Enzyms Bezug genommen. Wie dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, hat ein proteolytisches Enzym teilweise oder vollständig die Fähigkeit, Peptidamid-Bindungen zu hydrolysieren. Derartige Enzyme haben auch eine gewisse inherente lipolytische und/oder amylolytische Aktivität, die mit der proteolytischen Aktivität einhergeht. Das bevorzugte proteolytische Enzym ist Papain. Andere geeignete proteolytische Enzyme umfassen Trypsin, Chymo-Trypsin, Streptokinase, Streptodornase, Ficin, Pepsin, Carboxypeptidase, Aminopeptidase, Chymopapain, Bromelin und andere proteolytische Enzyme.
  • Papain ist ein Enzym, das aus der natürlichen grünen Frucht der tropischen Papaya oder dem Melonenbaum (Carica papaya) gewonnen wird, deren klares wässriges Fluid gesammelt, getrocknet, pulverisiert und gesiebt wird, um das Papin zu erhalten. Es ist ein Enzym ähnlich dem Pepsin, wirkt jedoch in saurer, alkalischer oder neutraler Lösung. Es ist ein weißes bis graues Pulver und ist schwach hygroskopisch. Es löst ungefähr das 200-fache seines Eigengewichts von koaguliertem Ei-Albumin in alkalischer Lösung in ungefähr fünf Stunden. Es ist in Wasser und Glyzerin hoch löslich, jedoch in Alkohol annähernd unlöslich. High Activity Purified Papain (Belgium), im Handel von Enzyme Development Corporation erhältlich, ist ein hochreines Papain mit der Fähigkeit von 50 000 USP Einheiten/mg. Dieses Material wird als weißes bis hautfarbenes, gerucharmes Pulver geliefert.
  • Prolase 300R Protease ist im Handel erhältlich und enthält deaktivierte und gereinigte proteolytische Enzyme, die aus der Tropenpflanze Carica papaya erhalten wurden. Prolase 300R wird als leicht hautfarbenes Pulver gleichförmiger Leistungsfähigkeit geliefert. Jedes Gramm von Prolase 300R enthält 300 Wallerstein Papain Aktivitätseinheiten, bestimmt entweder durch ein Milchgeringungsversuch-Verfahren oder durch ein Kaseinverdauungsverfahren.
  • Eine andere Gruppe von geeigneten protelytischen Enzymen enthält diejenigen, die im Wesentlichen frei von Sulfidrylgruppen oder Disulfidbindungen sind und umfassen die Serinproteasen, insbesondere diejenigen, die aus Bacillus und Streptomiasis-Bakterien und dem Aspergillus-Pilz erhalten werden.
  • Innerhalb dieser letzteren Gruppe sind die bevorzugteren Enzyme die alkalischen, von Bacillus erhaltenen Proteasen, welche allgemein Subtilisin-Enzyme genannt werden. Bezug genommem wird auf ein Deayl, L., Moser, P. W. und Wildi, B. S. „Proteases of the Genus Bacillus. II Alkaline Proteases." Biotechnology and Bioengeneering, Vol. XII, Seiten 213–249 (1970) und Keay, L. und Moser, P. W. „Differentiation of Alkaline Proteasis from Bacillus Species" Biochemical and Biophysical Research Comm., Vol 34, Nr. 5, Seiten 600–604, (1969).
  • Die Subtilisin-Enzyme unterteilen sich in zwei Unterklassen, Subtilisin A und Subtilisin B. In der Subtilinsin A-Gruppe sind Enzyme, erhalten von Spezies wie B. subtilis, B. licheniformis und B. pumilis. Organismen in dieser Unterklasse erzeugen wenig oder keine neutrale Protease oder Amylase.
  • Zusätzlich sind andere geeignete Enzyme beispielsweise Pankreatin, Trypsin, Collagenase, Keratinase, Carboxilase, Aminopeptidase, Elastase und Aspergillus-Peptidase. A und B, Pronase E (von S. Griseus) und Dispase (von Bazillus polymyxa).
  • Bei der Umsetzung dieser Erfindung ist eine effektive Menge des Enzyms zu verwenden. Eine solche Menge ist diejenige Menge, welche effektiv Wundgrind von nekrotischem Gewebe entfernt und Eiter in akuten und chronischen Wunden verflüssigt. Eine solche Menge wird auch die Menge sein, welche die Entfernung im Wesentlichen all dieser Materialien innerhalb einer vernünftigen Zeit (beispielsweise einer Zeitdauer von sieben Tagen) bewirkt. Die präzise Menge, die für jeden bestimmten Anwendungsfall verwendet wird, hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der inherenten Aktivität der Enzyme, der Anzahl von für die Wunde beabsichtigen Anwendungen etc.. Als Faustregel liefert das einsatzfähige Gel eine Aktivität zwischen ungefähr 500 USP Einheiten/mg bis 3000 USP Einheiten/mg, bevorzugt 800 USP Einheiten/mg bis 2200 USP Einheiten/mg. Es können jedoch auch geringere Mengen verwendet werden. Ausgedrückt in Gewicht/Volumen sind die Enzymzubereitungen selten rein und man kann erwarten, dass die Enzymquelle in Mengen von zwischen 1 Gew.-% und 15 Gew.-% der Gesamtgelformel verwendet wird. Präzise Mengen hängen von der Reinheit der Enzyme ab.
  • Obgleich nicht umfassend bekannt ist, warum dieses erfindundungsgemäße Mittel besser als der Stand der Technik wirkt, wird angenommen, dass der folgende Mechanismus auftritt, der die Synergie erklärt, die zwischen der wasserfreien Salbenbase und einem proteolytischen Enzym auftritt. Da die Basis wasserfrei ist, erhöht dies die Stabilität des Enzyms, weil das Enzym mit der Basis und nicht in Kontakt mit einem Wasser gemischt wird. Wenn die Mischung eine Wunde kontaktiert, enthält die Wunde wässriges Material und so gibt das wasserfreie hydrophile Basismaterial das enzymatische Material in Kontakt mit den wässrigen Materialien frei, die in der zu debridementierenden Wunde vorhanden sind. Die Enzyme greifen dann das proteinartige Material der Wunde an, trennen die Aminosäureenden ab, zerlegen das Protein in kleinere Einheiten und können dann problemlos fortgewaschen werden. All dies erfolgt, wenn Feuchtigkeit in die wasserfreie hydrophile Basis eindiffundiert und die Enzyme löst.
  • Im Gegensatz zu Systemen nach den Stand der Technik, welche entweder Materialien auf Wasserbasis oder anhydride unlösliche Materialien verwenden, wird das Enzym einerseits nicht vorschnell freigesetzt, wie bei Materialien auf Wasserbasis und andererseits wird es in den Basen nicht so festgehalten, dass es keinen Kontakt mit der Wunde hat, um die Entfernung von Wundgrind zu bewirken. Im Ergebnis ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung effektiv, wo enzymatische Debridementmittel nach dem Stand der Technik es für gewöhnlich nicht waren.
  • Wie dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung andere Bestandteile enthalten, die als Nebenstoffe zu bezeichnen sind, beispielsweise enzymatische Aktivierer, Wundheilungsmittel, strukturbildende Bestandteile, anti-mikrobielle Mittel, antibiotische Mittel, und/oder Betäubungsmittel, alle üblicherweise aus der GRAS-Sicherheitsliste. Üblicherweise liegt die Menge hiervon zwischen 0,01% bis 25%.
  • Die folgenden enzymatischen in vitro Aktivitätsstudien wurden zum Zweck der laboratorischen Beurteilung gemacht und sind eine Vorhersage für das Verhalten des Produkts im Gebrauch.
  • Die folgenden Zusammensetzungen wurden gemacht: BEISPIEL 1
    Gew.-%
    Poloxamer 407 9.8
    Poloxamer 338 16.1
    Poloxamer 124 66.6
    Papain 7.5
    BEISPIEL 2
    Gew.-%
    Propylenglykol 20.0
    Poloxamer 407 6.67
    Poloxamer 338 9.53
    Poloxamer 124 55.9
    Povidon 0.40
    Papain 7.50
    BEISPIEL 3
    Gew.-%
    gekapselter Harnstoff um 10% zu erreichen
    Poloxamer 407 6.67
    Poloxamer 338 9.53
    Povidon 0.40
    Papain 7.50
    Poloxamer 124 auf 100%
  • Papainstabilitätsuntersuchungen bei Raumtemperatur wurden mit den nachfolgenden Ergebnissen durchgeführt, die in 1 gezeigt sind.

Claims (10)

  1. Debridementmittel zum enzymatischen Entfernen von Wundgrind, aufweisend: einen anhydriden, hydrophilen Poloxamer-Träger; und eines oder mehrere proteolytische Enzyme in einer Menge, die für eine Wundentgrindung wirksam ist.
  2. Debridementmittel zum enzymatischen Entfernen von Wundgrind nach Anspruch 1, bei der der Poloxamer-Träger ein Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid der Struktur HO(C2H4O)x(C3H6O)y(C2H4O)xH ist, wobei x von 2 bis 150 reicht und y von 15 bis 70 reicht.
  3. Debridementmittel zum enzymatischen Entfernen von Wundgrind nach Anspruch 2, bei der x von 12 bis 141 reicht und y von 20 bis 56 reicht.
  4. Debridementmittel zum enzymatischen Entfernen von Wundgrind nach Anspruch 1, bei der das proteolytische Enzym ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Papain, Trypsin, Chymo-Trypsin, Streptokinase, Streptodornase, Ficin, Pepsin, Carboxypetidase, Aminopetidase, Chymopapain, Bromelin, Collagenase, Substilisin A und Substilisin B.
  5. Debridementmittel zum enzymatischen Entfernen von Wundgrind nach Anspruch 4, bei der das proteolytische Enzym Papain ist.
  6. Verwendung einer Zusammensetzung aus einem anhydriden, hydrophilen Poloxamer-Trägergel und einem oder mehrerer proteolytischer Enzyme in einer Menge, die für eine Wundentgrindung wirksam ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur enzymatischen Wundentgrindung.
  7. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Poloxamer-Träger ein Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid der Struktur HO(C2H4O)x(C3H6O)y(C2H4O)xH ist, wobei x von 2 bis 150 reicht und y von 15 bis 70 reicht.
  8. Die Verwendung nach Anspruch 7, wobei x von 12 bis 141 reicht und y von 20 bis 56 reicht.
  9. Die Verwendung nach Anspruch 6, wobei das proteolytische Enzym ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Papain, Trypsin, Chymo-Trypsin, Streptokinase, Streptodornase, Ficin, Pepsin, Carboxypetidase, Aminopetidase, Chymopapain, Bromelin, Collagenase, Substilisin A und Substilisin B.
  10. Die Verwendung nach Anspruch 9, wobei das proteolytische Enzym Papain ist.
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