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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines Tablettierhilfsstoffs,
den so erhaltenen Tablettierhilfsstoff und die Verwendung des Hilfsstoffs.
Der Hilfsstoff besteht insbesondere aus einem Lactosehilfsstoff.
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Gewöhnlich bestehen
sprühgetrocknete Substanzen,
wie beispielsweise Lactose, aus einer kristallinen und amorphen
Substanz. Im Falle von Lactose umfassen sprühgetrocknete Teilchen Monohydratlactose
und amorphe Lactose. Im Gegensatz zu kristalliner Lactose ist die
amorphe Lactose eine hygroskopische Substanz. Sie nimmt ohne Weiteres Feuchtigkeit
aus der umgebenden Atmosphäre
auf. Durch diese Feuchtigkeitaufnahme wird die Glasübergangstemperatur
amorpher Lactose drastisch reduziert: von 104°C bei einem Feuchtigkeitsgehalt
der amorphen Substanz von 0% auf 37°C bei einem Feuchtigkeitsgehalt
von 7,2% und noch weiter auf 5°C
bei einem Feuchtigkeitsgehalt von 14%. So ist, wenn der Feuchtigkeitsgehalt
der amorphen Substanz einen kritischen Wert erreicht hat, die Glasübergangstemperatur
Tg niedriger als die Umgebungstemperatur und die amorphe Substanz
geht von einem glasartigen Zustand in einen gummiartigen Zustand über. Es
erfolgen dann molekulare Umgruppierungen und die amorphe Substanz
kristallisiert sich.
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So
ist die amorphe Form nicht beständig
und kann sich zur Monohydratform kristallisieren. Wenn diese Kristallisation
in Gegenwart des aktiven Bestandteils, wie beispielsweise eines
Arzneimittels, erfolgt, kann es im Kristall gebunden werden. Bei
Tabletten sind die Zerfallseigenschaften wichtig. Wenn aufgrund
des hygroskopischen Charakters der amorphen Lactose in den Tabletten
im Laufe der Zeit eine Kristallisation stattfindet, kann dies die
Auflösungseigenschaften
und die Bioverfügbarkeit
des aktiven Bestandteils beeinflussen und so die Leistungsfähigkeit
der Tablette ändern.
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Es
ist daher wünschenswert,
den Tablettierhilfsstoff, wie beispielsweise Lactose, zu stabilisieren,
um Änderungen
der Bioverfügbarkeit
und des Auflösungsverhaltens
zu vermeiden.
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T.
Sebhatu et al. „Effect
of moisture sorption an tabletting characteristics of spray dried
(15% amorphous) lactose (Wirkung der Feuchtigkeitsorption auf die
charakteristischen Tablettiereigenschaften von sprühgetrockneter
(15% amorpher) Lactose)", Pharmaceutical
Research 11 (1994) 1233– 1238
beschreibt die Wirkung der Feuchtigkeitssorption auf die charakteristischen
Tablettiereigenschaften sprühgetrockneter
Lactose. Die Wirkung der Lagerzeit wird für sprühgetrocknete Lactose gezeigt,
die in Glasphiolen gewogen und verschiedenen relativen Feuchtigkeiten
ausgesetzt wurde, wobei sie in allen Fällen bei der Raumtemperatur
gelagert wurde.
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A.A.
Flamin et al. „The
use of amorphous model substances to study mechanically activated materials
in the solid state (Die Verwendung amorpher Modellsubstanzen für das Studium
mechanisch aktivierter Materialien im festen Zustand)", Int. J. Pharmaceutics
119 (1995) 25–36
berichtet von einer Studie an amorpher sprühgetrockneter Lactose, wenn
sie hoher Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Einem Artikel gemäß führt die
Lagerung einer amorphen sprühgetrockneten
Lactose bei relativ hoher Feuchtigkeit zur Bildung gut definierter
feiner kristalliner Teilchen, von denen die Mehrheit einen Durchmesser von
1–5 μm aufweisen
und durch feste Brücken
und miteinander verbunden zu sein scheinen, um harte Agglomerate
zu bilden.
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In
A. Saleki-Gerhardt und G. Zografi „Non-isothermal and isothermal
crystallisation of sucrose from the amorphous state (Nichtisotherme
und isotherme Kristallisation von Saccharose aus dem amorphen Zustand)" Pharmaceutical Research
11 (1994) 1166–1173
wird die Kristallisation von Saccharose von ihrem amorphen festen
Zustand ausgehend und durch Unterwerfen derselben einer relativen
Feuchte von 32,4% bei 30°C
untersucht.
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Die
EP-A-124.928 offenbart
ein Verfahren zum Herstellen beständiger wasserfreier Lactoseprodukte
durch Erhitzen eines unbeständigen
wasserfreien Lactoseprodukts auf zwischen 100–200°C, noch vorteilhafter auf 150–180°C bei Luftdruck
oder unterhalb des Luftdrucks und bei einem niedrigen Wasserdampfdruck,
bis die Kristallisation von Mischkristallen der α-Form und der β-Form von
Lactose erfolgt.
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Erfindungsgemäß hat es
sich gezeigt, dass ein Verfahren, das Folgendes umfasst:
- a) Bereitstellen eines sprühgetrockneten Tablettierhilfsstoffs
in Teilchenform, welche Teilchen mindestens teilweise aus einer
amorphen Hilfsstoffsubstanz und mindestens teilweise aus kristalliner
Hilfsstoffsubstanz bestehen; und
- b) das Kristallisieren der amorphen Hilfsstoffsubstanz durch
Unterwerfen der Teilchen für
kurze Zeit und unter Rühren
einer Temperatur zwischen 30 und 100°C bei einer relativen Feuchte
zwischen 60 und 25% führt
zu einem Tablettierhilfsstoff, das bezüglich Feuchtigkeit beständig ist.
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Die
relative Feuchte (RF) muss der Temperatur indirekt proportional
gewählt
werden. Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, dass die relative
Feuchte bevorzugt durch folgende Formel definiert wird: % relative Feuchte = 218 – 47·Ln(T(°C))wobei T(°C) die Temperatur
ist, der die Teilchen während
der Behandlung unterworfen werden.
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Noch
spezifischer sollte, wenn die Temperatur 36°C beträgt, die relative Feuchte mehr
als 50% betragen, wenn die Temperatur 40°C beträgt, sollte die relative Feuchte
zwischen 50 und 65% liegen, wenn die Temperatur 47°C beträgt, sollte
die relative Feuchte etwa 48% betragen, wenn die Temperatur 53°C beträgt, liegt
die relative Feuchte bevorzugt zwischen 50% und 65%, wenn die Temperatur
60°C beträgt, liegt
die relative Feuchte zwischen 31 und 44% und wenn die Temperatur
75°C beträgt, sollte
die relative Feuchte etwa 25% betragen.
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Es
hat sich erfindungsgemäß gezeigt,
dass eine schnelle Kristallisation erforderlich ist, um gute oder
sogar ausgezeichnete Tablettiereigenschaften zu erhalten. Eine derartige
schnelle Kristallisation erhält
man durch Behandeln der Hilfsstoffsubstanz für kurze Zeit. Bevorzugt beträgt die kurze
Zeit weniger als 10 Minuten, noch bevorzugter beträgt sie weniger als
5 min, am bevorzugtesten beträgt
die kurze Zeit etwa 2 min oder weniger.
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Während der
Kristallisationsbehandlung ist irgendeine Art von Bewegung erforderlich.
Es hat sich gezeigt, dass gute Ergebnisse erreicht werden, wenn
die Bewegung durch eine Wirbelbettvorrichtung bereitgestellt wird.
Jedoch kann auch irgendeine mechanische Form von Bewegung, wie beispielsweise
Rühren,
angewendet werden.
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Das
Verfahren, wie es hier beschrieben wird, hat sich als dann geeignet
erwiesen, wenn die Hilfsstoffsubstanz aus Lactose besteht. Die Erfindung wird
in den Beispielen mit Lactose veranschaulicht.
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Die
Lactose, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsprodukt
verwendet wird, besteht aus sprühgetrockneter
Lactose. Eine derartige sprühgetrocknete
Lactose lässt
sich beispielsweise durch das in
EP-239
172 beschriebene Verfahren erhalten. Zusammengefasst umfasst
das darin beschriebene Verfahren das Einspeisen einer Aufschlämmung von
kristallinem α-Lactosehydrat
in einer gesättigten
Lactoselösung
in einen Sprühtrockner
und das Trocknen derselben, wobei durch die Wahl des Verhältnisses
zwischen den Mengen an kristalliner Substanz und gelöster Lactose
in der Aufschlämmung
das Verhältnis
zwischen den Mengen kristalliner und amorpher Lactose in dem sprühgetrockneten
Produkt bestimmt wird. Der mit dem Stand der Technik des Sprühtrocknens
vertraute Fachmann kann die Verfahrensbedingungen modifizieren,
um ein geeignetes sprühgetrocknetes
Produkt auf der Basis seines allgemeinen Wissens über das Sprühtrocknen
zu erhalten. Für
Tablettierzwecke für die
pharmazeutische Anwendung ist die Lactose eine Qualität pharmazeutischer
Lactose, was bedeutet, dass sie den Erfordernissen des europäischen,
US und japanischen Arzneibuchs für
Lactosemonohydrat, insbesondere bezüglich der Reinheit und des Wassergehalts,
entspricht.
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Der
dem erfindungsgemäßen Verfahren
entsprechend erhaltene Tablettierhilfsstoff ist im Wesentlichen
von amorpher Substanz frei und bevorzugt vollständig kristallin, was sich durch
Differentialkalorimetrie (DK) prüfen
lässt,
wobei ein Thermogramm der Lactose keine Kristallisationspeaks zeigt.
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Etwa
5–20%
des Lactosehilfsstoffs insgesamt, der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt
wird, besteht aus β-Lactose.
Diese β-Lactose
liegt in Form eines α/β-Mischkristalls vor,
das sich durch Vergleich eines DK-Thermogramms des Hilfsstoffs mit einem
DK-Thermogramm eines reinen α/β-Mischkristalls
nachweisen lässt.
Beide Thermogramme zeigen den gleichen Peak, der dem Schmelzpunkt
(230°C)
der α/β-Mischkristallstruktur (7)
entspricht. Dieser Peak liegt im Thermogramm herkömmlicher
sprühgetrockneter
Lactose oder natürlich
kristallisierter Lactose nicht vor.
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Es
hat sich gezeigt, dass bei Temperaturen unter 35°C der Gehalt an β-Lactose
abnimmt. Es kann immer noch möglich
sein, dass etwas Mischkristall gebildet wird, dies reicht jedoch
nicht aus, um akzeptable Tablettiereigenschaften zu erhalten. Die Tablettierfähigkeit
des Produkts scheint der Änderung
des β-Lactosegehalts
zu entsprechen. Wenn dieser Gehalt abnimmt, so nimmt die Tablettierfähigkeit
ebenfalls ab. Wenn nach der Kristallisation der β-Lactosegehalt gleich bleibt,
so werden gute Tablettiereigenschaften beibehalten.
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Vor
der Kristallisation besteht amorphe Lactose aus α- und β-Lactose. Das Verhältnis zwischen α- und β-Lactose
hängt vom
Verhältnis
ab, das ursprünglich
in der Lactoselösung
vorlag, die sprühgetrocknet
wurde. Im Prinzip besteht eine permanente Mutarotation zwischen
den beiden Formen in Lösung,
dieses Gleichgewicht kann jedoch durch spezifische Parameter, wie
beispielsweise die Temperatur, den pH-Wert usw. beeinflusst werden.
Die Sprühtrocknungstemperatur
kann sich so auf das Verhältnis
zwischen α-
und β-Lactose
im Ausgangsprodukt auswirken.
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Das
Tablettierprofil wird als das Verhältnis zwischen der Tablettenbruchfestigkeit
oder -zugfestigkeit in Abhängigkeit
von der Komprimierkraft oder dem Komprimierdruck auf einer Tablettierpresse
oder einem Komprimiersimulator definiert.
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Die
Erfindung betrifft zusätzlich
zu dem Verfahren auch den Hilfsstoff, der durch das Verfahren erhältlich ist.
Dieser Hilfsstoff umfasst im Wesentlichen keine, bevorzugt keine
amorphe, Hilfsstoffsubstanz. Die ursprünglich vorliegende amorphe
Substanz wird zumindest teilweise zu Mischkristall von α- und β-Lactose
umgewandelt. Der Vorteil dieses Hilfsstoffs besteht darin, dass
er zu einer Tablettierfähigkeit
führt,
die derjenigen herkömmlicher
sprühgetrockneter Lactose äquivalent
oder sogar noch besser ist, jedoch ist der Hilfsstoff außerdem gegen Feuchtigkeit
beständiger
als herkömmliche
sprühgetrocknete
Lactose.
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Die
Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung des Hilfsstoffs für die Herstellung
von Tabletten.
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Die
vorliegende Erfindung wird noch weiter in den Beispielen, die folgen,
veranschaulicht. Es wird hier auf die folgenden Figuren Bezug genommen:
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1:
Darstellung der Kristallisationsbedingungen für das Stabilisieren von sprühgetrockneter Lactose,
die den Zusammenhang zwischen der Temperatur und der relativen Feuchte
zeigt.
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2:
Darstellung des Zusammenhangs zwischen der Lufttemperatur und der
Mindestfeuchte, die für
die regulierte Kristallisation zu Mischkristall erforderlich ist.
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3:
Rasterelektronenmikroskop-(REM-)Bilder herkömmlicher sprühgetrockneter Lactose
und erfindungsgemäßer stabilisierter
sprühgetrockneter
Lactose.
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4:
Grafische Darstellung, die die Auswirkung der erfindungsgemäßen Behandlung
auf eine vorgegebene Probe sprühgetrockneter
Lactose zeigt.
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5:
Grafische Darstellung, die die Gleitmittelempfindlichkeit einer
vorgegebenen Probe sprühgetrockneter
Lactose zeigt.
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6:
Feuchtigkeitssorptionsisotherme verschiedener Proben von Lactose
bei 20°C.
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7:
DK-Thermogramm verschiedener Proben.
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BEISPIELE
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BEISPIEL 1
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Kristallisationsbedingungen
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Die
Stabilisierung des sprühgetrockneten Hilfsstoffs
durch das erfindungsgemäße Verfahren wird
durch Konditionieren einer Probe von sprühgetrockneter Lactose bei verschiedenen
Temperaturen zwischen 30°C
und 80°C
unter verschiedenen Bedingungen relativer Feuchte erzielt. 1 zeigt
eine Darstellung der untersuchten Bedingungen. Die gefüllten Symbole
zeigen optimale Bedingungen und die leeren Symbole zeigen nicht
optimale Bedingungen.
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Die 2 wurde
zum Berechnen der Formel benutzt, die zum Bestimmen des Zusammenhangs zwischen
der Temperatur der Behandlungsbedingungen und der relativen Feuchte
benutzt werden kann.
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BEISPIEL 2
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Rasterelektronenmikroskopie
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Die 3 zeigt
die REM-(Rasterelektronenmikroskopie-)Fotografie der verschiedenen
Proben. Die 3A und C zeigen verschiedene
Vergrößerungen
herkömmlicher
sprühgetrockneter
Lactose, die eine verschwommene Oberfläche aufgrund des Vorliegens
einer Schicht amorpher Lactose zeigt, die die darunterliegenden
Lactosemonohydratkristalle einbettet. Einige winzige Kügelchen
(typischerweise < 10 μm) amorpher
Lactose können
auch an einigen der Agglomerate beobachtet werden. Die 3B und D zeigen verschiedene Vergrößerungen
stabilisierter sprühgetrockneter
erfindungsgemäßer Lactose,
die die gleiche Agglomeratgestalt, jedoch eine andere Substruktur
aufweist. Die amorphe Substanz liegt nicht mehr vor und das Bild
ist schärfer
geworden. Die kristallisierte amorphe Substanz hat eine Mikrokristallstruktur
gebildet, die die Kristalle des Lactosemonohydrats bedeckt.
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BEISPIEL 3
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Tablettiereigenschaften
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Es
wurden verschiedene Proben von Tabletten auf einer Kilian-Rotationspresse
mit 15 Stationen bei 30.000 Tabletten/Stunde hergestellt. Bei den
Tabletten handelt es sich um Tabletten von 250 mg, die mit flachen
Stanzvorrichtungen von 9 mm und einem Gleitmittel von 0,5% Magnesiumstearat
hergestellt wurden.
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Die 4 zeigt
die Tablettierfähigkeit
verschiedener Proben sprühgetrockneter
Lactose, die unter verschiedenen Bedingungen wie folgt behandelt
worden sind:
- – unbehandelte sprühgetrocknete
Lactose
- – sprühgetrocknete
Lactose, die zum Kristallisieren unter Umgebungsbedingungen (Temperatur 20–25°C, RF 40–50%, „natürlich kristallisiert") in einem offenen
Beutel gelassen worden ist
- – sprühgetrocknete
Lactose, die in einem Wirbelbett unter verschiedenen Bedingungen
der Lufttemperatur und Feuchte (25°C/51% RF; 75°C/25% RF; 60°C/35% RF; 40°C/55% RF) kristallisiert worden
ist.
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Im
Allgemeinen ist die Tablettierbarkeit der erfindungsgemäß behandelten
Proben derjenigen im Vergleich mit der unbehandelten Substanz äquivalent
oder besser.
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Sprühgetrocknete
Lactose hat den Nachteil, dass sie gegen die Gleitmittelanwendung
etwas empfindlich ist. Vor dem Tablettieren werden die Pulver zum
Erleichtern der Komprimierung (Reduzieren der Reibung zwischen dem
Stempel und den Stanzvorrichtungen) immer mit Gleitmittel versehen.
Das Ausmaß der
Gleitmittelanwendung wird durch den Prozentsatz an Gleitmittel,
das in der Mischung verwendet wird, und die zum Gleitfähigmachen
der Pulver verwendete Mischzeit bestimmt. Eine längere Mischzeit begünstigt die
Bildung eines kontinuierlichen Films von Gleitmittel auf den Außenflächen der Teilchen.
Ein Tablettiervehikel sollte idealerweise nicht gegen das Schmiermittel
empfindlich sein, was bedeutet, dass das Ausmaß der Gleitmittelanwendung
die Robustheit der Rezeptur nicht gefährden würde (d. h. eine Änderung
des Gleitmittelniveaus oder der Mischintensität würde begrenzte Auswirkungen
auf die Tablettiereigenschaften ausüben). Die 5 zeigt,
dass der erfindungsgemäße Hilfsstoff, wie
Lactosemonohydrat, gegen das Ausmaß der Gleitmittelanwendung
praktisch unempfindlich ist.
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BEISPIEL 4
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Beständigkeit
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Stabilisierte
sprühgetrocknete
Lactose ist nicht hygroskopisch. Die Feuchtigkeitsaufnahme durch
dieses Produkt ist fast Null über
einen breiten Bereich relativer Feuchtewerte. Dies trifft auf standardmäßige sprühgetrocknete
Lactose aufgrund des Vorliegens amorpher Lactose in dem Produkt
nicht zu.
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Die
Feuchtigkeitssorptionsisothermen verschiedener Lactosen bei 20°C sind in 6 dargestellt.
Der Peak bei 40–50%
RF für
sprühgetrocknete Lactose
kennzeichnet die Feuchtigkeitsaufnahme im amorphen Teil, gefolgt
von der Kristallisation und dem Zurückweisen von Feuchtigkeit aus
dem Kristallgitter. Der erfindungsgemäße Hilfsstoff nimmt, im Gegensatz
zu herkömmlicher
sprühgetrockneter Lactose,
keine zusätzliche
Feuchtigkeit auf.