DE3872382T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit verlaengerter wirkung und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen mit verlaengerter wirkung und verfahren zu ihrer herstellung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter Wirkung bzw. Freisetzung, bei der die aktive Substanz in einem mikroporösen Träger eingebaut ist.
- Es ist bekannt, mikroporöse Träger für einen Einbau aktiver Substanzen der pharmazeutischen Gattung zu verwenden, um deren Gebrauchseigenschaften zu verbessern.
- Um beispielsweise die Auflösungsrate rein löslicher Medikamente zu erhöhen, wurde vorgeschlagen, diese in ein poröses Material einzubauen, entweder in einem Verfahren mit einer Lösung dieser Medikamente (europäische Patentanmeldung 0 163 178) oder in einem Trockenschleifverfahren (europäische Patentanmeldung 0 129 893). Eine Vergrößerung der Auflösungsrate wird auch durch Tablettierung von n-Acetyl-p-aminophenol und verdunstetem Siliziumdioxid erhalten (USP 4.013.785).
- Verschiedene Autoren (DE 3230736, DE 2163034, US 3923969, EP-A-0240169, Rupprecht H. et al., Colloid Polym. Sci. (1977), 255-3, S. 276-84) wiederum haben vorgeschlagen, poröse Kieselsäuren oder Zeolite oder Tonsäulen zu verwenden, um eine verlängerte Wirkung des Medikaments zu erhalten, wobei die Dimensionen und die Form der Poren oder die Eigenschaften der Medikamentadsorption auf der Kieselsäureoberfläche ausgenutzt werden.
- Ein anderes Verfahren, bei dem Arzneimittel in poröses SiO&sub2; durch hydrolitische Polykondensation von Polyethoxysiloxan-Drogendispersionen eingebaut werden, ist in Chem.Abs. 94 (1981), 20347n beschrieben, und von einer Studie des Effekts der Porenstruktur der Kieselsäure auf die Nützlichkeit der Arzneimittel wird weiter berichtet in Chem. Abs. 8 (1974), 68486r.
- Bei allen genannten Verfahren ist das Medikament entweder in einem amorphen Zustand oder als Mikrokristalle vorhanden (Dimensionsbereich in der Mikrometer-Größenordnung).
- Bei der vorliegenden Erfindung ist das Medikament in kristalliner Form mit Kristallen strukturiert, welche eine Größe im Nanometer-Bereich besitzen.
- Diese Dispersion des Produktes als Nanokristalle ermöglicht die chemische und physikalische aufrechtzuerhaltende Stabilitat des Medikaments und hat eine deutliche Verbesserung der biopharmazeutischen Systemeigenschaften zur Folge.
- Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammenssetzungen und das Verfahren zu deren Herstellung.
- Besagte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen einen mikroporösen Träger und eine darin eingebaute Substanz und sind dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz in den Trägerporen als Nanokristalle verteilt ist, wobei der mikroporöse Träger Poren mit einem durchschnittlichen Durchmesser zwischen 5 und 150 nm, eine spezifische Oberfläche zwischen 30 und 600 m²/g, einen Teilchendurchmesser von weniger als 200 Mikrometer und einen Inhalt an aktiver Substanz besitzt, welcher zwischen 4 und 60 Gew.-% liegt.
- Das besagte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein mikroporöser Träger einer Lösung der aktiven Substanz zugegeben wird, die Lösung bei Umgebungstemperatur mindestens 70 Stunden lang gerührt wird, und daß das Lösungsmittel bei reduziertem Druck langsam verdampfen gelassen wird.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden durch das folgende Verfahren zubereitet und besitzen die nachfolgenden Eigenschaften.
- Es wird eine Lösung der aktiven Substanz zubereitet. Dieser Lösung wird ein mikroporöser Träger zugegeben, und es wird die erhaltene Mischung bei Umgebungstemperatur über eine längere Zeit umgerührt, zumindest 70 Stunden und vorzugsweise zwischen 90 und 100 Stunden lang. Nach dieser Behandlung wird die Lösung langsam eingedämpft.
- Beträgt die Rührzeit weniger als 70 Stunden, werden die gewünschten Wirkungseigenschaften der aktiven Substanz nicht erhalten, während bei einer längeren Zeitvon mehr als 100 Stunden die Verbesserung geringfügig ist.
- Bevorzugte aktive Substanzen für die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind Substanzen mit niedriger Wasserlöslichkeit, welche aus den besagten Zusammensetzungen mit einer höheren Rate als die Reinsubstanz gelöst werden. Diese Substanzen werden in verschiedenen Arzneimittelgruppen repräsentiert, z.B. bei Anti-Hypertonika, nicht-brennbaren Substanzen, Mittel gegen Beklemmung, Antidepressiva, Corticosteroide und Antibakterizide.
- Besonders wichtige Beispiele dieser Substanzen sind Diazepan, Digoxin, Griseofulvin, Methylhydroxyprogesteron-Azetat, Nifedipin, Megestrolazetat, Haloperidol, Nicardipin, Diltiazem und Etoposid.
- Die für die aktiven Substanzen verwendbaren Lösungsmittel sind Wasser, organische Lösungsmittel, Öle und geschmolzene halbfeste Substanzen, vorzugsweise Chloroform, Aceton, Dichlorethan und Ethylalkohol. Die Wahl des Lösungsmittels erfolgt auf Basis der Eigenschaften, die für die Zusammensetzung erforderlich sind.
- Jedewede Substanz, welche mit dem Medikament verträglich ist, kann als mikroporöser Träger verwendet werden, beispielsweise Kieselsäure, Silikate, Zeolite, Alumina, Aktivkohlen und mikroporöse polymerische Substanzen.
- Die mikroporösen Träger müssen einen durchschnittlichen Porendurchmesser zwischen 5 und 150 nm haben und vorzugsweise zwischen 7 und 110 nm liegen, mit einer spezifischen Oberfläche zwischen 30 und 600 m²/g und einen Teilchendurchmesser von weniger als 200 µm.
- Die Konzentration der aktiven Substanz in der Lösung hängt vom verwendeten Lösungsmittel ab und liegt vorzugsweise nahe der Sättigungskonzentration. Beispielsweise bei einer Verwendung von Chloroform liegt die Konzentration zwischen 2 und 40 g/l und vorzugsweise zwischen 30 und 35 g/l, und die zugegebene Menge des mikroporösen Trägers liegt zwischen 3 und 500 Gramm pro Liter der Lösung und vorzugsweise zwischen 50 und 250 Gramm pro Liter. Nach einem Rühren der Suspension wird das Lösungsmittel durch langsames Verdunsten bei einer Temperatur entfernt, welche 10 bis 20ºC niedriger ist als der Siedepunkt der Lösung, bei einem Druck zwischen 500 und 760 mmHg(66.500 - 101.000 Pa).
- Das erhaltene Feststoffmaterial wird zerkleinert, bis Puder mit einer Teilchengröße von weniger als 200 Mikrometer erhalten wird und wird erhitzt in einem Ofen bei 20-30ºC unter Vakuum, um Lösungsmittelspuren zu entfernen.
- In der auf diese Weise erhaltenen Zusammensetzung hat die aktive Substanz Nanokristalldimensionen mit einem Durchmesser zwischen 3 und 100 nm und einen Schmelzpunkt, welcher kleiner ist als derjenige des Feststoffes mit grobkörnigerer Dimension.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung haben nachfolgende Vorteile gegenüber nach bekannten Verfahren hergestellten Zusammensetzungen:
- a) verbesserte biopharmazeutische Eigenschaften des Medikaments infolge seiner vergrößerten Löslichkeit, welche in einem Zusammenhang steht mit der Reduktion in den Kristalldimensionen durch die bekannte Kelvin-Gleichung:
- wobei S# die Löslichkeit der feingeteilten Kristalle mit dem Radius r#, S die Löslichkeit der Kristalle des gleichen Feststoffs, jedoch mit grobkörniger Dimension, γ die Flächenspannung zwischen Feststoff/Flüssigkeit, v das molare Volumen des Feststoffes, R die universelle Gaskonstante und T die absolute Temperatur sind;
- b) parallel mit der Erniedrigung des Schmelzpunktes des Medikaments ergeben sich auch beträchtliche Modifikationen in der Rate der Auflösung bzw. Wirkung des Medikamentes, welches mehr verlängert und gesteuert wird (Auflösungsmechanismus im Null-Größenordnungsbereich);
- c) verglichen mit das Medikament in amorpher Form enthaltenden Systemen besitzen die Zusammensetzungen nach der Erfindung, welche das kristalline Medikament mit einem niedrigeren Schmelzpunkt enthalten, nicht nur verbesserte Auflösungseigenschaften, sondern auch eine erhöhte chemische und physikalische Stabilität. In dieser Hinsicht ist es hinlänglich bekannt, daß amorphe Produkte dazu tendieren, innerhalb einer Zeit zu kristallisieren, mit dem Ergebnis der Zerstörung auf ihrem Weg in die Lösung.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können verwendet werden für eine Fertigung von Kapseln, pharmazeutischen Formen zur topischen Anwendung, Suppositorien, Tabletten und Pflastern, und können die üblichen Bindemittel wie Bindungsstoffe, Füllmaterialien, Schmiermittel, Lösungsmittel, Benetzungsmittel, Duft- und Farbstoffe enthalten. Beispielsweise können sie Substanzen enthalten, wie Gelatine, Sorbit, Laktose, Stärke bzw. Amylum, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
- Nachfolgend werden Beispiele der Herstellung und Eigenschaften der Zusammensetzung gemäß der Erfindung angeführt.
- Eine Lösung aus Griseofulvin in Chloroform und eine Lösung aus Methylhydroxyprogesteron-Azetat (MHPA) in Chloroform wurden präpariert mit einer Konzentration von 35 g/l bzw. 150 g/l. 50 g an mikroporösem Kieselsäuregel mit einem durchschnittlichen Porenradius von 3.3 nm, einer spezifischen Oberfläche von 497,6 m²/g und einer Teilchengröße zwischen 8 und 200 Mikrometer wurden einem Liter Griseofulvin- Lösung und 200 ml der MHPA-Lösung zugegeben.
- In jedem Fall wurde die erhaltene Suspension bei Umgebungstemperatur 96 Stunden lang umgerührt gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfung bei einer Temperatur von 45ºC und einem Druck von 700 mmHg (93.100 Pa) in einem Rotationsverdampfer getrennt, bis ein Produkt in Puderform erhalten wurde. Dieses Produkt wurde auf eine Teilchengröße zwischen 8 und 200 µm zerkleinert und in einem Ofen auf 30ºC unter Vakuum 12 Stunden lang erhitzt, um alle Lösungsmittelspuren zu eliminieren.
- Das erhaltene Produkt wurde dem Aktivsubstanzen-Auflösungstest unterworfen unter Verwendung des USP XX-Paddelverfahrens unter Sinkbedingungen, mit einer 900 ml Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7.5 für das Griseofulvin und einen pH- Wert von 5.5 für das MHPA bei 37ºC und 150 U/min.
- Das Produkt wurde aucheiner Differentialthermalanalyse (D.S.C.) unterworfen, um dessen Schmelzpunkt und Kristallgröße festzulegen.
- Die thermischen und Dimensionseigenschaften der beiden Herstellungen werden in der folgenden Tabelle angegeben: Schmelzpunkt (ºC) - Δ T beim Original Medikament (ºC) Kristalldurchmesser (nm) Herstellung mit Griseofulvin Herstellung mit MHPA
- Die Ergebnisse des Auflösungstests werden in der folgenden Tabelle angeführt: Zeit (Minuten) a) Griseofulvin in der Lösung (µg/ml) b) MHPA in der Lösung (µg/ml)
- Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß die Suspension der mikroporösen Kieselsäure in der Lösung der aktiven Substanz 24 Stunden lang umgerührt gehalten wurde.
- Die thermischen und Dimensionseigenschaften der beiden Produkte werden in nachfolgender Tabelle angegeben. Schmelzpunkt (ºC) - Δ T beim Original Medikament (ºC) Kristalldurchmesser (nm) Herstellung mit Griseofulvin Herstellung mit MHPA
- Die Ergebnisse des Aktivsubstanz-Auflösungsversuches werden in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben: Zeit (Minuten) a) Griseofulvin in der Lösung (µg/ml) b) MHPA in der Lösung (µg/ml)
- Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß eine mikroporöse Kieselsäure mit einem durchschnittlichen Porenradius von 7.7 nm verwendet wurde.
- Die thermischen und Dimensionseigenschaften der in den beiden Produkten enthaltenen Medikamentkristalle werden in der folgenden Tabelle angegeben: Schmelzpunkt (ºC) - Δ T beim Original-Medikament (ºC) Kristalldurchmesser (nm) Herstellung mit Griseofulvin Herstellung mit MHPA
- Die Ergebnisse des Aktivsubstanz-Auflösungsversuches werden in der folgenden Tabelle angeführt: Zeit (Minuten) a) Griseofulvin in der Lösung (µg/ml) b) MHPA in der Lösung (µg/ml)
- Beispiel 3 wurde wiederholt, jedoch mit dem Unterschied, daß die Suspension der mikroporösen Kieselsäure in der Lösung der aktiven Substanz 24 Stunden lang umgerührt gehalten wurde.
- Die thermischen und Dimensionseigenschaften der in den beiden Produkten enthaltenen Medikamentkristalle werden in der folgenden Tabelle angegeben: Schmelzpunkt (ºC) - Δ T beim Original-Medikament (ºC) Kristalldurchmesser (nm) Herstellung mit Griseofulvin Herstellung mit MHPA
- Die Ergebnisse des Aktivsubstanz-Auflösungsversuchs werden in der folgenden Tabelle angegeben: Zeit (Minuten) a) Griseofulvin in der Lösung (µg/ml) b) MHPA in der Lösung (µg/ml)
- 35 g mikroporöses Kieselsäuregel mit einem durchschnittlichen Porenradius von 7.7 nm wurden einem Liter einer Lösung aus Griseofulvin in Aceton bei einer Konzentration von 25 g/l zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei einer Umgebungstemperatur 96 Stunden lang umgerührt gehalten, und es wurde das Lösungsmittel dann durch Verdampfung bei 35ºC und bei einem Druck von 600 mmHg (79.800 Pa) in einem Rotationsverdampfer entfernt, bis ein Produkt in Puderform erhalten wurde.
- Dieses Produkt wurde auf eine Teilchengröße von 8 bis 200 Mikrometer zerkleinert und unter Vakuum bei einer Umgebungstemperatur 12 Stunden lang belassen, um Lösungsmittelspuren zu eliminieren.
- Das erhaltene Produkt ist in der Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 203.5ºC und einer Größe von 25 nm. Die Ergebnisse des Aktivsubstanz-Auflösungsversuchs werden in der folgenden Tabelle wiedergegeben: Zeit (Minuten) Griseofulvin in der Lösung (µg/ml)
- 70 g mikroporöses Kieselsäuregel mit einem durchschnittlichen Porenradius von 7.7 nm wurden einem Liter einer Lösung aus Griseofulvin in 1,2-Dichlorethan bei einer Konzentration von 50 g/l zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei einer Umgebungstemperatur 96 Stunden lang umgerührt gehalten, und es wurde dann das Lösungsmittel durch Verdampfung bei 60ºC und einem Druck von 500 mmHg (66.500 Pa) in einem Drehverdampfer entfernt, bis ein Produkt in Puderform erhalten wurde.
- Das Produkt wurde auf eine Teilchengröße von zwischen 8 bis 200 µm zerkleinert und unter Vakuum bei einer Umgebungstemperatur 12 Stunden lang zurückgelassen, um Lösungsmittelspuren zu beseitigen.
- Das erhaltene Produkt ist in der Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 219.8ºC (gleicher Schmelzpunkt wie beim ursprünglichen Medikament) und einer Größe im Mikrometerbereich.
- Die Ergebnisse des Aktivsubstanz-Auflösungstests werden in der folgenden Tabelle angegeben: Zeit (Minuten) Griseofulvin in der Lösung (µg/ml)
Claims (8)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Wirkung
welche einen mikroporösen, die aktive Substanz in eingebauten
Form enthaltenden Träger umfassen, in welchen der besagte
mikroporöse Träger aus der Gruppe der Substanzen ausgewählt ist, die
Kieselsäure, Silikate, Zeolite, Alumina, Aktivkohle und
mikroporöse polymerische Substanzen umfaßt, welche Poren mit einem
mittleren Durchmesser zwischen 5 und 150 nm, eine spezifische
Oberfläche zwischen 30 und 600 m²/g und einen
Teilchen-Durchmesser von weniger als 200 Mikrometer aufweisen,
dadurch gekennzeichnet, dass die besagte aktive
Substanz in den Träger Poren in kristallinischer Form mit einem
niedrigeren Schmelzpunkt als der Schmelzpunkt der
ursprünglichen Substanz verteilt ist.
2. Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass der Inhalt der aktiven Substanz zwischen 4
und 60 Gew. % ist.
3. Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die besagte aktive Substanz Diazepan,
Digoxin, Griseofulvin, Methylhydroxyprogesteron-Azetat,
Nifedipin, Megestrolazetat, Haloperidol, Nicardipin, Diltiazem
oder Etoposid ist.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen mit verlängerter Wirkung, welche einen
mikroporösen, die aktive Substanz in eingebauter Form
enthaltenden Träger umfassen, in welchen der besagte
mikroporöse Träger aus der Gruppe der Substanzen ausgewählt ist, die
Kieselsäure, Silikate, Zeolite, Alumina, Aktivkohle und
mikroporöse polymerische Substanzen umfaßt, welche Poren mit einem
mittleren Durchmesser zwischen 5 und 150 nm, eine spezifische
Oberfläche zwischen 30 und 600 m²/g und einen
Teilchen-Durchmesser von weniger als 200 Mikrometer aufweisen
und die aktive Substanz aus der Diazepan, Digoxin,
Griseofulvin, Methylhydroxyprogesteron-Azetat, Nifedipin,
Megestrolazetat, Haloperidol, Nicardipin, Diltiazem oder
Etoposid umfassenden Gruppe ausgewählt ist, dadurch
gekennzeichnet, dass der besagte mikroporöse Träger zu einer
Lösung der aktiven Substanz zugegeben wird, die Lösung 90-100
Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird, das Lösungsmittel
bei einer Temperatur, welche 10 bis 20ºC niedriger als der
Lösungskochpunkt ist, und bei einem Druck zwischen 500 und 760
mmHg (66.500-101.000 pa) langsam eingedämpft wird.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
das Lösungsmittel für die besagte Lösung der aktiven Substanz
aus der Wasser, Chloroform, Azeton, Dichloräthan und
Äthylalkohol enthaltenden Gruppe ausgewählt wird.
6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
die aktive Substanz Griseofulvin und das Lösungsmittel
Chloroform oder Azeton ist, die Konzentration der aktiven
Substanz zwischen 2 und 40 g/l ist.
7. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass
die Menge des zur besagten Lösung zugegebenen mikroporösen
Trägers zwischen 3 und 500 g/l der Lösung ist.
8. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss
Anspruch 1, zur Herstellung von Kapseln, Tabletten, Pflastern,
pharmazeutischen Formen zur topischen Anwendung und
Suppositorien.
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