ITMI20071930A1 - Composizioni farmaceutiche a base di zeoliti porose quali mezzi di rilascio di molecole farmacologicamente attive e relativo uso - Google Patents
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-
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Description
DESCRIZIONE dell’invenzione industriale
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche a base di zeoliti porose quali mezzi di rilascio di molecole farmacologicamente attive e al relativo uso.
La presente invenzione si inserisce nel settore tecnico dei mezzi di rilascio di molecole farmacologicamente attive, cioè dei mezzi o carrier per veicolare molecole farmacologicamente attive all’interno del corpo umano e/o dei mammiferi. In particolare, la presente invenzione si riferisce ad un mezzo o carrier per la somministrazione per via orale di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), detto mezzo essendo in grado di veicolare le molecole farmacologicamente attive dei suddetti farmaci sino ai siti di assorbimento dell’intestino, proteggendole dall’azione disattivante delle sostanze naturalmente presenti nello stomaco.
Le patologie nell’uomo e nei mammiferi sono comunemente trattate con farmaci contenenti principi attivi che vengono somministrati al soggetto da curare per via orale in forma di compresse, capsule o pillole. La via di somministrazione orale è, infatti, la forma più semplice di assunzione di un farmaco, oltre che sicura ed economica rispetto ad altri tipi di somministrazioni. Alcuni dei farmaci generalmente somministrati per via orale (ad esempio alcuni FANS) contengono tuttavia principi attivi che possono essere attaccati dai succhi gastrici e dagli enzimi della digestione e, quindi, resi inefficaci. In altri casi, invece, le molecole dei principi attivi risentono sfavorevolmente delle condizioni di elevata acidità che caratterizzano lo stomaco, condizioni che possono indurre processi di modificazione chimica delle molecole con conseguente perdita dell’originaria efficacia farmacologica.
In tutti questi casi, per garantire una sufficiente biodisponibilità del principio attivo, ossia per garantire che le molecole farmacologicamente attive dei farmaci giungano ai siti d’assorbimento dell’intestino in quantità sufficientemente elevata per espletare un’azione farmacologica efficace, compensando quindi la perdita di efficacia a cui il principio attivo può andare incontro durante il transito attraverso lo stomaco, è necessario aumentare la dose di farmaco da somministrare.
Tuttavia, dosaggi elevati dei farmaci sono indesiderati a causa degli effetti collaterali che possono originare nell’organismo.
Un secondo problema connesso alla somministrazione orale dei farmaci è legato agli eventuali effetti indesiderati che alcuni principi attivi presentano a livello gastro-intestinale e, in particolare, a livello dello stomaco. Ad esempio, la somministrazione del ketoprofene (acido 2-(3-benzoilfenil)propanoico), uno dei FANS più comunemente utilizzati nella cura delle patologie infiammatorie a carico dell’intestino (quali ad esempio colite ulcerosa, morbo di Crohn), è frequentemente accompagnata da disturbi allo stomaco, in taluni casi anche piuttosto gravi (ad esempio emorragie).
Per ovviare a questi problemi sono stati sviluppati diversi tipi di mezzi o carrier adatti ad una somministrazione per via orale in grado di proteggere le molecole farmacologicamente attive nel loro percorso verso l’intestino. Generalmente, questi mezzi sono costituiti da involucri (ad esempio capsule di gelatina) contenenti al proprio interno le molecole farmacologicamente attive, detti involucri essendo in grado di resistere, almeno parzialmente, all’attacco dei succhi e/o degli enzimi gastrici.
Questi mezzi o carrier, una volta giunti nell’intestino, liberano le molecole di principio attivo che possono così essere assorbite dall’organismo e svolgere la loro azione farmacologica.
Questo tipo di mezzi o carrier, tuttavia, presenta lo svantaggio che il paziente assume, oltre al farmaco, anche le ulteriori sostanze che compongono l’involucro con possibili effetti secondari dovuti, ad esempio, ad intolleranze o ipersensibilità a tali sostanze.
Recentemente sono stati sviluppati nuovi mezzi o carrier di rilascio per la somministrazione orale di farmaci, costituiti essenzialmente da zeoliti porose che incorporano molecole di principio attivo.
Le zeoliti, sia di origine naturale sia sintetica, sono allumino-silicati di natura cristallina porosa costituiti da un "framework" tridimensionale di tetraedri TO4, dove T può essere un atomo di silicio o alluminio legato in coordinazione tetraedrica a 4 atomi di ossigeno. La presenza di alluminio in coordinazione tetraedrica nel reticolo cristallino determina un eccesso di carica negativa che viene bilanciata da ioni metallici, generalmente ioni di metalli alcalini (Na, K, Rb, Li e Cs), alcalino terrosi (Mg e Ca) e cationi ammonici. Le zeoliti contengono anche molecole d’acqua, debolmente legate, che possono essere facilmente rimosse per riscaldamento in modo da liberare un’ampia area superficiale e rendere accessibile il volume dei pori.
Nelle composizioni farmaceutiche contenenti zeoliti, le zeoliti agiscono come “carrier” delle molecole farmacologicamente attive, trasportandole il più possibile inalterate sino ai siti di assorbimento, dove esse espletano la loro azione.
L’utilizzo di zeoliti quali mezzi o carrier per il trasporto e la somministrazione o rilascio di principi attivi è noto nella preparazione di composizioni farmaceutiche per la cura delle patologie della pelle. In WO 02/100420, ad esempio, è descritto l’uso di una zeolite naturale (clinoptilolite), contenente zinco ed eritromicina, per la cura dell’acne. Il problema tecnico che la suddetta domanda di brevetto tenta di risolvere è quello di ritardare o impedire la crescita di ceppi batterici resistenti all’antibiotico eritromicina grazie al rilascio combinato dello Zn con le molecole di antibiotico. In questa domanda è descritto esclusivamente l’uso delle zeoliti per la preparazione di composizioni farmaceutiche per applicazione topica.
Allo stato dell’arte è sentita l’esigenza di individuare nuovi mezzi di rilascio o carrier per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive, mezzi che siano in grado di veicolare tali molecole sino ai siti di assorbimento situati nell’intestino dell’uomo e/o di altri mammiferi, proteggendole dall’attività dei succhi ed enzimi gastrici dello stomaco e/o senza indurre effetti secondari indesiderati.
Lo scopo della presente invenzione è quello di individuare un mezzo di rilascio o carrier per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive in grado di superare gli inconvenienti evidenziati dallo stato della tecnica.
È quindi oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive, comprendente un mezzo di rilascio costituito da zeolite porosa in polvere incorporante molecole farmacologicamente attive.
E’ anche oggetto della presente invenzione l’uso della composizione farmaceutica comprendente un mezzo di rilascio costituito da una zeolite porosa in polvere incorporante molecole farmacologicamente attive all’interno dei pori e/o sulla sua superficie, per la preparazione di farmaci per la somministrazione per via orale, in particolare per il trattamento di patologie infiammatorie a livello intestinale.
E’ ulteriore oggetto della presente invenzione il mezzo di rilascio per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive costituito da una zeolite porosa in polvere scelta tra zeoliti appartenenti alla famiglia della faujasite (tipo Y, X, ALSX) o alla famiglia delle zeoliti di tipo A (LTA), ancora più preferibilmente sono zeoliti di tipo X e/o ALSX.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è il procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive, comprendente un mezzo di rilascio costituito da zeolite porosa in polvere incorporante molecole farmacologicamente attive all’interno dei pori e/o sulla sua superficie, detto procedimento comprendendo le seguenti fasi operative:
a) riscaldare la zeolite porosa in polvere ad una temperatura compresa in un intervallo variabile da 200 a 600 °C, per un tempo variabile da 0,5 a 16 ore;
b) porre in contatto ad una temperatura compresa in un intervallo variabile da 25 a 30°C per un tempo variabile da 36 a 48 ore, la zeolite ottenuta dalla fase a) con una soluzione di caricamento comprendente molecole farmacologicamente attive disciolte in un solvente o in una miscela di solventi;
c) separare la zeolite dal solvente.
In particolare, secondo la presente invenzione, la zeolite porosa in polvere incorpora le molecole farmacologicamente attive all’interno dei pori e/o sulla sua superficie.
Con il termine “incorporante”, si intende che la zeolite è caricata con la molecola farmacologicamente attiva all’interno dei pori e/o sulla sua superficie, preferibilmente sia all’interno dei pori sia sulla sua superficie.
In accordo con la presente invenzione, le zeoliti porose che possono essere utilizzate come carrier o mezzi di rilascio delle molecole farmacologicamente attive sono, in generale, quelle con dimensioni dei pori sufficientemente grandi per alloggiare le molecole di FANS. Preferibilmente, le zeoliti che possono essere utilizzate come carrier sono scelte tra le zeoliti appartenenti alla famiglia della faujasite (tipo Y, X, ALSX) o alla famiglia delle zeoliti di tipo A (LTA), ancora più preferibilmente scelte tra zeoliti di tipo X e/o ALSX.
La zeolite X è una zeolite appartenente alla famiglia delle faujasiti, caratterizzata da un rapporto Si/Al nel framework compreso nell’intervallo 1 ≤ Si/Al ≤ 1.5 ed un sistema a pori non uniformi (zone con pori aventi un diametro medio pari a 7,4 Å e zone con pori aventi un diametro medio pari a 2,2 Å).
La zeolite ALSX è un alluminosilicato ottenuto secondo una procedura di co-cristallizzazione della zeolite X e della zeolite A. La procedura di sintesi è descritta, ad esempio, in un precedente brevetto della Richiedente (IT 1284078). La zeolite ALSX presenta un rapporto Si/Al simile a quello della zeolite A, compreso nell’intervallo 1,05 – 1,3 estremi inclusi, e la stessa struttura cristallina della zeolite X. Possiede, inoltre, un’elevata capacità e velocità di scambio degli ioni, in particolare degli ioni calcio e magnesio, decisamente superiori rispetto a quelle ottenibili per semplice miscelazione meccanica di zeoliti di tipo A e di tipo X. La zeolite ALSX ha una struttura porosa costituita da un sistema di canali tridimensionali con pori di larghezza non uniforme simili a quelli della zeolite X. Oltre a queste caratteristiche la zeolite ALSX presenta un’area superficiale estremamente elevata dovuta alla sua particolare struttura fisica caratterizzata da co-cristalli di zeolite A e di zeolite X intimamente legati.
Per la preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione, si possono utilizzare come carrier o mezzi di rilascio zeoliti contenenti vari tipi di cationi di bilanciamento della carica negativa del framework. Preferibilmente, si utilizzano zeoliti in cui i cationi di bilanciamento sono ioni Na<+>e/o K<+>, ancora più preferibilmente zeoliti informa sodica dove il catione di bilanciamento è Na<+>. Tuttavia, possono essere utilizzate anche zeoliti con altri cationi di metalli alcalini, alcalino-terrosi, H<+>o NH4<+>.
Per utilizzare le suddette zeoliti come carrier o mezzi di rilascio nelle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione è necessario caricare le molecole farmacologicamente attive all’interno dei pori e/o sulla superficie. A tal fine, prima del caricamento, le zeoliti devono essere sottoposte alla fase a) del procedimento secondo la presente invenzione, cioè ad un trattamento di attivazione comprendente il riscaldamento della zeolite ad una temperatura compresa tra 200 e 600°C, per asportare le molecole d’acqua normalmente adsorbite all’interno dei pori e sulla superficie dei cristalli.
Preferibilmente, il riscaldamento è protratto per un tempo variabile da 3 a 4 ore, ad una temperatura compresa tra 300 e 400°C, ancora più preferibilmente ad una temperatura di 350°C. A titolo esemplificativo, le zeoliti di tipo X e ALSX usate per preparare le composizioni farmaceutiche in accordo alla presente invenzione sono state attivate con un riscaldamento in stufa a 350°C per circa 4 ore.
La Richiedente ha osservato che l’attivazione della zeolite è un’operazione indispensabile per la preparazione di mezzi di rilascio efficaci ai fini della presente invenzione. In assenza di tale attivazione, infatti, la successiva operazione di caricamento delle molecole farmacologicamente attive risulta inefficace come mostrato negli esempi. Le molecole d’acqua adsorbite sulla zeolite impediscono l’accesso ai pori da parte delle molecole farmacologicamente attive.
Il caricamento della zeolite con le molecole farmacologicamente attive è realizzato per impregnazione della zeolite con soluzioni liquide di tali molecole in uno o più solventi (soluzioni di caricamento) e successiva evaporazione del solvente e/o dei solventi.
L’impregnazione è eseguita disperdendo, ad una temperatura compresa in un intervallo variabile da 25 a 30°C, la zeolite attivata in una soluzione di caricamento e mantenendo in agitazione la dispersione per un tempo variabile da 36 sino a 48 ore.
Successivamente, la zeolite impregnata con le molecole farmacologicamente attive viene separata per filtrazione dal solvente o dalla miscela di solventi. Una volta separata, la zeolite impregnata delle molecole farmacologicamente attive è ulteriormente essiccata, sotto vuoto, in un evaporatore rotante (Rotavapor).
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, le molecole farmacologicamente attive che possono essere incorporate nei mezzi di rilascio costituiti dalle zeoliti, in particolare di tipo X e ALSX, sono molecole di un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).
Preferibilmente le molecole farmacologicamente attive sono molecole scelte nel gruppo dei derivati dell’acido acetico (ad esempio indometacina, diclofenac, ketorolac, ecc.), dei derivati dell’acido propionico (ad esempio ibuprofene, ketoprofene, naprossene, flurbiprofene, ecc.), dei derivati fenamati (ad esempio acido mefenamico, meclofenamato, ecc.), dei FANS Cox-2 selettivi (ad esempio rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, ecc.), degli oxicami (ad esempio piroxicam, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam, cinnoxicam), nimesulide e/o loro miscele.
Più preferibilmente sono molecole scelte tra indometacina, diclofenac, ketorolac, ibuprofene, ketoprofene, naprossene, flurbiprofene, acido mefenamico, meclofenamato, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam, cinnoxicam, nimesulide e/o loro miscele, e ancora più preferibilmente sono molecole di ketoprofene.
In una realizzazione preferita della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione, la composizione farmaceutica per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive, comprende un mezzo di rilascio costituito da zeolite porosa in polvere di tipo X e ALSX, incorporante molecole farmacologicamente attive di ketoprofene all’interno dei pori e/o sulla sua superficie.
Le soluzioni di caricamento per incorporare molecole di FANS nelle zeoliti sono preparate dissolvendo le molecole di FANS in un solvente scelto nel gruppo comprendente etere etilico, alcool etilico, acetone e/o loro miscele. Preferibilmente, il solvente utilizzato è etere etilico.
Le soluzioni di caricamento possono essere preparate sia a partire direttamente dalle molecole di FANS sia a partire dai rispettivi sali sodici. Nel caso di soluzioni di caricamento preparate a partire da sali sodici è preferibile utilizzare l’alcool etilico come solvente.
Si è osservato che la quantità di molecole di FANS che è possibile caricare nelle zeoliti varia in funzione del tipo di soluzione utilizzato. In particolare, i livelli di caricamento dei FANS nelle zeoliti, impregnate con soluzioni di caricamento preparate a partire dai corrispondenti sali sodici, sono molto bassi (tipicamente, inferiori al 3% in peso del FANS rispetto al peso totale della zeolite attivata sottoposta a impregnazione). Una possibile ragione dei bassi livelli di caricamento osservati potrebbe essere l’interazione repulsiva tra le cariche negative del reticolo della zeolite e quelle degli anioni del sale sodico dei FANS.
Le soluzioni di caricamento possono presentare una concentrazione variabile dei FANS da incorporare nei pori della zeolite e/o sulla sua superficie, concentrazione che varia in funzione del grado di caricamento che si vuole ottenere. Tipicamente, la concentrazione di FANS di una soluzione di caricamento varia da 10 g/l a 50 g/l, preferibilmente da 20 a 30 g/l.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono state sottoposte a test in vitro per valutare l’efficacia dei mezzi di rilascio o carrier nel rilascio di molecole farmacologicamente attive di FANS in funzione delle condizioni di pH dell’ambiente in cui agiscono. A tal fine, le composizioni farmaceutiche comprendenti le zeoliti X e ALSX caricate con ketoprofene sono state disperse in soluzioni acquose a determinati valori di pH. I valori di pH scelti, insieme alla composizione ionica delle soluzioni acquose, intendono simulare le condizioni presenti nell’apparato gastro-intestinale dell’uomo e, in generale, dei mammiferi.
Le composizioni farmaceutiche a base di zeoliti di tipo X e ALSX si sono rivelate molto efficaci nel rilascio delle molecole di ketoprofene in specifiche condizioni di acidità. In particolare, i suddetti mezzi di rilascio hanno mostrato un rilascio completo delle molecole di ketoprofene per valori di pH superiori a 6,5, mentre per valori di pH intorno a 1 il rilascio è risultato molto contenuto (inferiore al 10% in peso della quantità di ketoprofene complessivamente incorporata nella zeolite).
I risultati dei test in vitro permettono di concludere che le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione, a base di zeoliti porose quali mezzi di rilascio di molecole farmacologicamente attive, non rilasciando le molecole di FANS in soluzioni a bassi valori di pH, sono in grado di proteggere tali molecole durante il percorso di attraversamento dello stomaco e di trasportarle inalterate sino all’intestino, dove sono rilasciate ed assorbite dall’organismo.
Sebbene il meccanismo di rilascio delle molecole farmacologicamente attive non sia ancora stato compreso dettagliatamente, è possibile ipotizzare che il valore di pH influenza l’equilibrio tra la forma protonata e quella deprotonata (anionica) delle molecole di ketoprofene, spostandolo verso quest’ultime, con conseguente repulsione da parte del framework zeolitico e rilascio nell’ambiente circostante.
La capacità di rilascio dei FANS da parte dei mezzi di rilascio secondo la presente invenzione può essere favorevolmente sfruttata per la preparazione di composizioni farmaceutiche contenenti tali mezzi. In particolare, i suddetti mezzi di rilascio sono usati per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di patologie infiammatorie, quali ad esempio la colite ulcerosa ed il morbo di Crohn.
I vantaggi delle composizioni farmaceutiche a base di zeoliti prose quali mezzi di rilascio secondo la presente invenzione sono molteplici. In primo luogo, la zeolite permette di veicolare le molecole farmacologicamente attive direttamente ai siti di assorbimento nell’intestino, aumentandone la biodisponibilità nei siti di azione e permettendo, conseguentemente, di ridurre le dosi di farmaco da somministrare a parità di efficacia farmacologica.
Un secondo vantaggio è legato alla possibilità di rilasciare in modo specifico ed in quantità controllata le molecole di FANS, il che permette di eliminare, o almeno di ridurre, le interazioni indesiderate tra i farmaci e le parti dell’apparato gastro-intestinale non interessate all’azione farmacologica. Nel caso della somministrazione di ketoprofene, ad esempio, si possono evitare in questo modo i fastidiosi disturbi allo stomaco che accompagnano la somministrazione di questo farmaco con i mezzi di rilascio delle composizioni farmaceutiche note dallo stato della tecnica.
Le zeoliti sintetiche, inoltre, hanno il vantaggio di potere essere preparate con un elevato grado di purezza e con composizione chimica ben definita. Ciò rende i mezzi di rilascio secondo la presente invenzione particolarmente adatti all’utilizzo per la preparazione di composizioni farmaceutiche da somministrare per via orale.
Le potenzialità di questi mezzi di rilascio risiedono anche nella possibilità di essere sintetizzate e/o scelte in funzione delle caratteristiche geometriche e di ingombro sterico delle molecole farmacologicamente attive da incorporare all’interno dei pori e/o sulla superficie della zeolite.
I seguenti esempi di realizzazione sono forniti a mero scopo illustrativo della presente invenzione e non devono essere intesi in senso limitativo dell’ambito di protezione definito dalle accluse rivendicazioni.
Esempio 1: Caratterizzazione delle zeoliti (carrier o mezzi di rilascio)
Per la preparazione dei carrier o mezzi di rilascio delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione sono state utilizzate due diverse zeoliti di partenza, una di tipo X (Campione A) e una di tipo ALSX (Campione B).
La composizione chimica delle zeoliti di partenza è stata determinata mediante analisi elementare con la tecnica ICP-AES. Le composizioni delle due zeoliti sono riportate in Tabella 1.
Tabella 1. Composizione chimica (% in peso rispetto al peso totale della zeolite)
Na20 K20 Al203Si02H2O Campione A 14,6 0,0 24,0 35,4 26,0 Campione B 14,4 1,2 25,0 33,6 25,8
L’analisi strutturale delle zeoliti è stata condotta mediante diffrazione di raggi X, che ha permesso di determinare i parametri strutturali riportati in Tabella 2. Il rapporto Si/Al in ciascuna zeolite è stato calcolato usando l’equazione di D.W. Breck.
Tabella 2. Diffrattometria di raggi X (XRD)
Tipo di Parametro
Si/Al zeolite cella (Å)
Campione A X 24,940 1,23<Campione B>ALSX 25,007 1,04
Il parametro di cella riportato è quello della zeolite X, da cui si ricava il rapporto Si/Al della zeolite X e della fase X della zeolite ALSX.
La purezza e la struttura cristallina delle zeoliti sono state confermate dall’analisi al microscopio elettronico a scansione (SEM). Due immagini SEM dei campioni A e B sono riportate in Figura 1.
La distribuzione delle dimensioni delle particelle delle zeoliti è stata determinata mediante diffrazione laser con uno strumento Malvern Mastesizer 2000. I risultati della determinazione sono riportati in Figura 2. Nel caso della zeolite X (Campione A), il diametro medio delle particelle è risultato circa 7.5 µm, mentre per la zeolite ALSX (Campione B) è risultato circa 4.5 µm.
Esempio 2 - Caricamento delle molecole di FANS
Sono state preparate sette diverse composizioni farmaceutiche contenenti molecole di ketoprofene a partire dai campioni A e B di Tabella 2.
Nelle composizioni n. 1-4, il caricamento della zeolite è stato realizzato con una soluzione di caricamento contenente 800 mg di ketoprofene disciolti in 30 ml di etere etilico.
Per la preparazione delle composizioni n. 1 e 5, la zeolite X (Campione A) e per la preparazione delle composizioni n. 2 e 6 la zeolite ALSX (Campione B), prima del caricamento, sono state attivate per riscaldamento in stufa a 350°C per 4 ore.
Per la preparazione della composizione 3 la zeolite X (Campione A) e per la preparazione delle composizioni 4 e 7 la zeolite ALSX (Campione B) sono state, invece, sottoposte direttamente a caricamento senza alcun trattamento di attivazione preliminare.
Nelle composizioni n. 5-7, il caricamento della zeolite è stato realizzato con una soluzione di caricamento contenente 800 mg di sale sodico di ketoprofene disciolti in 30 ml di alcol etilico.
Per la preparazione di tutte le composizioni, le dispersioni contenenti le zeoliti sono state mantenute in agitazione per 48 ore, a temperatura ambiente. Al termine del caricamento, le soluzioni sono state filtrate. Dopo la filtrazione, le zeoliti caricate con il ketoprofene sono state successivamente trattate, sotto vuoto, in un evaporatore rotante (Rotavapor) per eliminare il solvente residuo.
La quantità di ketoprofene presente in ciascuna composizione farmaceutica e cioè caricata sul mezzo di rilascio è stata determinata gravimetricamente. La determinazione gravimetrica è stata ripetuta tre volte su ciascun campione ed è stata calcolata la deviazione standard dei risultati ottenuti. I risultati della determinazione gravimetrica sono riportati in Tabella 3.
Tabella 3. Caricamento del ketoprofene
Composi- Campio- Atti- Percentuale Percentuale zione ne vazio- caricamento caricamento
ne Ketoprofene<*>sale sodico n.
Ketoprofene<**>
1 A Sì 28,5 ± 1,1 --2 B Sì 28,5 ± 1,2 --3 A No 6,9 ± 2,2 --4 B No 8,79 ± 1,3 --5 A Sì -- 2,0 ± 0,7
6 B Sì -- 2,4 ± 0,5
7 B No -- 0,5 ± 0,02
* Percentuale in peso di ketoprofene rispetto al peso totale della zeolite carica.
** Percentuale in peso di sale sodico del ketoprofene rispetto al peso totale della zeolite carica.
Nel caso delle zeoliti X e ALSX attivate e caricate con soluzioni di ketoprofene in etere etilico (composizioni n. 1 e 2), i dati gravimetrici indicano che tutti gli 800 mg di ketoprofene sono stati caricati su entrambe le zeoliti al termine del processo di impregnazione.
I valori in tabella sono infatti riferiti alle zeoliti caricate, esprimendo negli esempi 1 e 2 tali valori rispetto alle zeoliti attivate, si ottiene una percentuale uguale a 39.9%, quindi su 2 grammi di zeolite sono stati effettivamente caricati tutti gli 800 mg di farmaco, corrispondenti a circa il 40% in peso.
Al contrario, i livelli di caricamento delle zeoliti che sono stati raggiunti utilizzando soluzioni di sali sodici di ketoprofene in alcol etilico sono risultati bassi (inferiori al 2,5 % in peso rispetto al peso totale della zeolite).
Per entrambe le zeoliti, i dati gravimetrici mostrano che il caricamento delle molecole di ketoprofene avviene in misura trascurabile sulle zeoliti non attivate, indipendentemente dal tipo di soluzione usata per il caricamento. Ciò dimostra che la rimozione delle molecole d’acqua dai pori della zeolite è essenziale per garantire il successivo caricamento delle molecole farmacologicamente attive. Esempio 3 - Caratterizzazione delle composizioni La presenza delle molecole di ketoprofene nelle composizioni farmaceutiche e in particolare nei mezzi di rilascio è stata confermata mediante la diffrattometria di raggi X (XRD).
Le Figure 3a e 3b mostrano gli spettri XRD della Zeolite ALSX rispettivamente prima (Campione B attivato) e dopo il caricamento con il ketoprofene (composizione n. 2). Le Figure 4a e 4b mostrano gli spettri XRD della Zeolite X, rispettivamente prima (Campione A attivato) e dopo il caricamento con il ketoprofene (composizione n. 1).
Dal confronto degli spettri delle due zeoliti, prima e dopo il caricamento, con quello del ketoprofene (riportato nel riquadro di Figura 3c e di Figura 4c) è possibile distinguere, nell’intervallo 15-25 2θ degli spettri relativi alle composizioni 1 e 2, i segnali associati al ketoprofene a conferma dell’incorporazione del ketoprofene nella zeolite.
Informazioni più specifiche sulla localizzazione delle molecole di ketoprofene sul mezzo di rilascio nelle composizioni farmaceutiche sono state ottenute dalle misure di adsorbimento di N2gassoso nelle composizioni n. 1 e 2. Queste misure forniscono informazioni quantitative circa l’area superficiale ed il volume dei pori delle zeoliti. Le misure sono state effettuate con uno strumento Quantachrome Autosorb 1-MP sulle zeoliti di partenza (Campioni A e B) non attivate e non caricate, previo trattamento dei campioni a 300°C per 16 ore prima delle misure di adsorbimento di N2. Le zeoliti attivate e caricate (composizioni 1 e 2), invece, sono state sottoposte ad un trattamento di riscaldamento a 60°C prima dell’adsorbimento di N2per evitare il desorbimento delle molecole di ketoprofene (il punto di fusione del ketoprofene è circa 94°C).
In Figura 5 sono riportate le isoterme di adsorbimento di N2ottenute per le zeoliti prima (Campioni A e B) e dopo il caricamento (composizioni 1 e 2). La diminuzione della superficie accessibile all’azoto gassoso insieme alla riduzione del volume accessibile dei pori (Tabella 4) dimostrano che le molecole di ketoprofene si trovano sia all’interno dei pori sia sulla superficie di entrambe le zeoliti. Tabella 4. Misure di adsorbimento di N2
Superficie Volume Campione (BET) pori
<2 -1 3 -1>m g Cm g
A. 660 0,377
Composizione 60,3
0,083
<*>1
B. 543 0,374
Composizione 36,4
0,077
<*>2
Ulteriore evidenza che le molecole di ketoprofene sono incorporate nei pori della zeolite ALSX sono state ottenute dal confronto dello spettro FTIR del ketoprofene con gli spettri delle zeoliti ALSX prima (Campione B) e dopo il caricamento (composizione 2). Gli spettri sono stati registrati con uno spettrometro Thermofinnigan NICOLET 380 e sono riportati in Figura 6. Le frecce in Figura 6b indicano i picchi di assorbimento delle radiazioni IR caratteristici delle molecole di ketoprofene che sono visibili nello spettro della composizione n. 2 (Fig. 6, spettro b)). Gli spettri della zeolite X, prima (Campione A) e dopo il caricamento del ketoprofene (composizione 1), sono molto simili a quelli mostrati in figura 6 con riferimento alla zeolite ALSX e per tale ragione non sono mostrati.
Le zeoliti caricate con ketoprofene (composizioni 1 e 2) sono state anche sottoposte a misure termogravimetriche (strumento Shimadzu DTG60) eseguite in un intervallo di temperatura compreso tra 25 e 900°C e con una velocità di riscaldamento del campione di 20°C min<-1>. I dati termogravimetrici (Tabella 5) confermano il completo caricamento del ketoprofene nelle zeoliti. I tracciati termogravimetrici della zeolite ALSX prima (Campione B) e dopo il caricamento (composizione 2) sono riportati in Figura 7.
La maggior perdita di peso per riscaldamento si osserva tra 25°C e 430°C, corrispondendo probabilmente ad un effetto combinato di evaporazione del solvente residuo, di degradazione delle molecole del farmaco e di desorbimento della frazione di molecole d’acqua e di ketoprofene adsorbite sulla superficie. Nell’intervallo di temperatura 430°C — 900°C il restante ketoprofene è totalmente rimosso dalla composizione. La perdita di peso in questo intervallo di temperatura indica che le molecole del farmaco sono adsorbite piuttosto fortemente sulla superficie della zeolite.
Il comportamento termogravimetrico della zeolite X prima (Campione A) e dopo il caricamento con il ketoprofene (composizione 1) è molto simile a quello osservato per la zeolite ALSX (non mostrati).
Tabella 5. - Analisi termogravimetrica (percentuali di perdita di peso riferite al peso totale della zeolite caricata con il ketoprofene).
25-430 431-513 514-900 25-900 (°C) (°C) (°C) (°C) Composizione 1 -25,14% -4,6% -3,7% -33,4% Composizione 2 -25,14% -4,8% -3,3% -33,2%
Esempio 4 - Cinetica di rilascio del ketoprofene Gli studi della cinetica di rilascio del ketoprofene sono stati effettuati attraverso test in vitro nel seguente modo: 10 mg di zeolite caricata con il farmaco (composizioni 1 e 2) sono stati dispersi in una soluzione di HCl 0,1 N (pH 1.0 - per simulare le condizioni di acidità gastrica). La dispersione è stata mantenuta in continua agitazione, a 37°C per 90 minuti. Successivamente, sono stati aggiunti alla dispersione 26,7 ml di una soluzione tampone, costituita da una soluzione acquosa di Na2HPO4(0,2 M) e NaOH (0,1 N), che ha innalzato il pH sino a un valore di 5,0. Infine, dopo ulteriori 60 minuti, sono stati aggiunti alla dispersione altri 15,8 ml della suddetta soluzione tampone fino a raggiungere pH = 6,8. Queste condizioni di pH e di composizione ionica della soluzione contenente la composizione farmaceutica a base zeolitica simulano le condizioni del tratto gastro-intestinale in cui viene a trovarsi una composizione farmaceutica somministrata per via orale.
Per valutare quantitativamente l’entità del rilascio delle molecole di ketoprofene alle varie condizioni di acidità e in funzione del tempo, ogni 15 minuti è stata prelevata un’aliquota della dispersione contenente la composizione, filtrata ed iniettata in un cromatografo HPLC con le seguenti caratteristiche tecniche:
- strumento: Shimadzu HPLC.
- Detector spettrofotometrico: UV SPD-10AVvp,
- due pompe LC-10ADvp con sistema di gradiente a bassa pressione,
- loop di iniezione: Rheodyne Model 7725i (volume = 20 µl),
- colonna analitica Phenomenex C18 (150x4.60 mm; 5 µm),
Fase mobile: miscela, in rapporto 50:50, di acetonitrile e una soluzione acquosa di acido acetico (5 g/l) (flusso = 1 ml/min).
L’eluizione è stata monitorata con il detector UV impostato alla lunghezza d’onda di 260 nm. Ciascuna corsa cromatografica ha avuto una durata di 10 minuti. Alle suddette condizioni operative, il ketoprofene ha mostrato un tempo di ritenzione di 5,4 minuti. La curva di calibrazione è stata costruita usando, come standard esterni, 4 soluzioni a concentrazione di ketoprofene comprese nell’intervallo 10-50 µM, più un bianco.
I suddetti test in vitro hanno permesso di evidenziare la capacità di rilascio delle composizioni secondo la presente invenzione a basse di mezzi di rilascio zeolitici caricati con ketoprofene.
In Figura 8 e Figura 9 sono riportati i grafici relativi alla dipendenza della quantità di ketoprofene rilasciata in funzione del tempo, alle condizioni dei test in vitro, per la zeolite X (composizione 1) e per la zeolite ALSX (composizione 2).
Si è osservato che durante i primi 90 minuti, quando il pH della soluzione è pari a 1,0, il rilascio complessivo di ketoprofene da entrambe le composizioni è uguale a circa il 10% in peso della quantità complessivamente caricata sulla zeolite.
Con la successiva aggiunta della soluzione tampone, che genera un innalzamento del pH sino a 5,0, la quantità di molecola farmacologicamente attiva che viene rilasciata aumenta progressivamente nel tempo sino a circa l’80% nel caso della composizione 2.
Il completamento del rilascio del ketoprofene si osserva solo con la successiva aggiunta di soluzione tampone, ossia quando si raggiunge un valore di pH di circa 6,8.
Claims (17)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive, comprendente un mezzo di rilascio costituito da zeolite porosa in polvere incorporante molecole farmacologicamente attive.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui la zeolite porosa in polvere incorpora molecole farmacologicamente attive all’interno dei pori e/o sulla sua superficie.
- 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 o 2 in cui la zeolite porosa è scelta tra le zeoliti appartenenti alla famiglia della faujasite (tipo Y, X, ALSX) o alla famiglia delle zeoliti di tipo A (LTA), preferibilmente è una zeolite di tipo X o ALSX.
- 4. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui le molecole farmacologicamente attive sono molecole di un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).
- 5. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui le molecole farmacologicamente attive sono molecole scelte nel gruppo comprendente indometacina, diclofenac, ketorolac, ibuprofene, ketoprofene, naprossene, flurbiprofene, acido mefenamico, meclofenamato, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam, cinnoxicam, nimesulide e/o loro miscele, preferibilmente sono molecole di ketoprofene.
- 6. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il mezzo di rilascio è costituito da zeolite porosa in polvere di tipo X e/o ALSX e le molecole farmacologicamente attive sono ketoprofene.
- 7. Procedimento per la preparazione di una composizione farmaceutica per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive, comprendente un mezzo di rilascio costituito da zeolite porosa in polvere incorporante molecole farmacologicamente attive, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, detto procedimento comprendendo le seguenti fasi operative: a) riscaldare la zeolite porosa in polvere ad una temperatura compresa in un intervallo variabile da 200 a 600 °C, per un tempo variabile da 0,5 a 16 ore; b) porre in contatto ad una temperatura compresa in un intervallo variabile da 25 a 30 °C, per un tempo variabile da 36 a 48 ore, la zeolite ottenuta dalla fase a) con una soluzione di caricamento comprendente molecole farmacologicamente attive disciolte in un solvente o in una miscela di solventi; c) separare la zeolite dal solvente.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7 in cui la fase a) è condotta ad una temperatura variabile nell’intervallo da 300 a 400°C per un tempo variabile da 3 a 4 ore.
- 9. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni da 7 a 8 in cui il solvente della soluzione di caricamento è scelto fra etere etilico, alcool etilico, acetone e/o loro miscele, preferibilmente etere etilico o alcool etilico.
- 10. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni da 7 a 9 in cui la concentrazione delle molecole farmacologicamente attive nella soluzione di caricamento è variabile da 10 g/l a 50 g/l, preferibilmente da 20 g/l a 30 g/l.
- 11. Procedimento secondo una qualunque delle rivendicazioni da 7 a 10 in cui la fase c) comprende la separazione della zeolite dal solvente per filtrazione e il successivo trattamento della zeolite così separata in un evaporatore sottovuoto.
- 12. Mezzo di rilascio per la somministrazione per via orale di molecole farmacologicamente attive costituito da una zeolite porosa in polvere scelta tra zeoliti appartenenti alla famiglia della faujasite (tipo Y, X, ALSX) o alla famiglia delle zeoliti di tipo A (LTA), ancora più preferibilmente scelta tra zeoliti di tipo X e/o ALSX.
- 13. Uso della composizione farmaceutica comprendente un mezzo di rilascio costituito da una zeolite porosa in polvere, incorporante molecole farmacologicamente attive, per la preparazione di farmaci per la somministrazione per via orale, in particolare per il trattamento di patologie infiammatorie a livello intestinale.
- 14. Uso della composizione farmaceutica secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 per rilasciare molecole farmacologicamente attive nell’intestino dei mammiferi.
- 15. Uso della composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento delle patologie infiammatorie nei mammiferi.
- 16. Uso della composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento della colite ulcerosa.
- 17. Uso della composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 6 per la preparazione di una composizione farmaceutica per il trattamento del morbo di Crohn.
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