DE60128592T2

DE60128592T2 - Zusammensetzung von wasserlöslichen folien aus einem hydrolysierten polysaccharid

Info

Publication number: DE60128592T2
Application number: DE60128592T
Authority: DE
Inventors: Robert Scott; Dominique Cade; Xiongwei He
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2021-08-22
Also published as: DE60128592D1; JP2004508443A; SI1379575T1; US20040265384A1; US7229977B2; EP1379575A1; EP1379575B8; DK1379575T3; AU2001295491A1; ATE362955T1; ES2284699T3; PT1379575E; US20040014716A1; EP1186626A1; WO2002020649A1; EP1379575B1

Description

Die Erfindung befaßt sich mit Film-bildenden Zusammensetzungen, enthaltend Hydrolysate des neuen Exopolysaccharids YAS34 zur Verwendung in pharmazeutischen, veterinären, Nahrungsmittel-, Kosmetik- oder anderen Produkten, wie Filmen zur Verpackung von Nahrungsmitteln, Aspik oder Gelees, bevorzugt für vordosierte Formulierungen, wie weiche oder harte Kapseln.
Eine zweite Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung der erfinderischen Zusammensetzung zur Herstellung harter Kapseln durch ein herkömmliches Tauchformverfahren, wie üblicherweise bei der Herstellung herkömmlicher harter Gelatinekapseln verwendet.
Das neue Exopolysaccharid (EPS) ist ein bakterielles Polysaccharid „YAS34", produziert durch das Bodenbakterium Rhizobium Leguminasorum und unter dem Markennamen Soligel von ARD (Pomacle, Frankreich) entwickelt.
Die Wiederholungseinheit von YAS34, die durchschnittlich aus einer Glukuronsäure (GlcA); sechs neutralen Zuckern, von denen 3 Galactosen (Gal) und 3 Glucosen (Glc) sind, einer Pyruvatgrupppe und 1,6 Acetatgruppen pro Einheit besteht (bisher nicht lokalisiert), wird in Schema I gezeigt:
Die Herstellung von YAS34 und die Verwendung als Verdickungsmittel, Geliermittel, Aufschlämmungsmittel, Wasserretentionsmittel, Bodenaggregationsmittel, Texturierungsmittel und Saatbeschichtungsmittel wird in WO 98/735993 offenbart.
YAS34 hat eine thermisch reversible Gelierfähigkeit und ausgezeichnete Eigenschaften für das Bilden von Filmen mit ausreichenden mechanischen Eigenschaften zur Herstellung von Kapseln, besonders harten Kapseln. Ein Nachteil der YAS34-Filme ist jedoch die schlechte Wasserlöslichkeit bei 37°C. Es dauert 50 Minuten einen Film mit 100 μm Dicke aufzulösen, wohingegen sich ein herkömmlicher Gelatinefilm in nur 2 Minuten auflösen wird. Ein weiterer Nachteil von YAS34 ist seine sehr hohe Viskosität aufgrund des sehr hohen Molekulargewichts des Polysaccharids. Aber hohe Viskosität und Gelierfähigkeit führen dazu, daß das Bilden von Filmen durch Gießen oder Heißtauchen, besonders für harte Kapseln aus Lösungen mit einer EPS-Konzentration von über 10 % unmöglich wird. Besonders zur Herstellung harter Kapseln sind hohe Feststoffgehalte der Film-bildenden wässerigen Lösung erforderlich. Niedrige Feststoffgehalte werden zu einer nicht einheitlichen Filmbildung, langen Trocknungszeiten und niedriger Produktivität führen.
Überraschenderweise haben wir herausgefunden, daß die Nachteile durch die Hydrolyse von YAS34 überwunden werden können, was zu einer effektiven Verringerung des Molekulargewichts und der Viskosität der wässerigen Lösung führt. Außerdem wurde die Löslichkeit des Polysaccharidfilms wesentlich verbessert. Obgleich einige Änderungen der mechanischen Eigenschaften zu beobachten waren, blieben sie auf einem für die Anforderungen an harte Kapseln akzeptablen Niveau.
Das ursprüngliche Polysaccharid YAS34 hat ein Molekulargewicht von 1.400.000. Eine wässerige Lösung aus 5 Gew.-% geliert bei 60°C und die Arbeitstemperatur muß für die Kapselherstellung über 60°C liegen. Wenn die Konzentration auf 10 % erhöht wird, muß die Arbeitstemperatur auf über 80°C erhöht werden. Solche Bedingungen sind für ein industrielles Produktionsverfahren ziemlich ungünstig und energieaufwendig.
Die Hydrolyse von YAS34 unter sauren Bedingungen ist sehr effizient, wie in Experimenten demonstriert wurde. Unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen wurde das Molekulargewicht des Polysaccharids innerhalb einer Stunde auf unter 200.000 verringert, so daß es zur Herstellung von Film-bildenden wässerigen Lösungen mit einem Gehalt von über 20 % verwendet werden kann. Solche Lösungen haben selbst bei Raumtemperatur eine akzeptable Viskosität. Aus diesem Grund liegt das Molekulargewicht des hydrolysierten YAS34 zwi schen 500.000 und 10.000, was die Herstellung von Film-bildenden Lösungen im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% ermöglicht.
Innerhalb des Mw-Bereichs bleiben die mechanischen Eigenschaften des Films selbst für die Hartkapselherstellung ziemlich akzeptabel.
Konventionelle Hartkapseln werden aus Gelatine durch ein Heißtauchverfahren hergestellt. Dieses Verfahren basiert auf der Abbindefähigkeit einer heißen Gelatinelösung durch Abkühlen. Auf einer vollautomatischen industriellen Hartgelatinekapselmaschine werden Formstifte in eine heiße Gelatinelösung getaucht, die Stifte werden aus der Lösung entfernt, umgedreht, wobei die Gelatinelösung (Gel) auf den Stiften trocknetet, von der Kapselhülle gestreift und schließlich werden Kappe und Körper der Kapseln geschnitten und bereits zusammengesetzt. Das zwischenzeitliche Abbinden der Gelatinelösung auf den Formstiften nach dem Tauchen ist der Schlüsselschritt in dem Verfahren. Andernfalls würde die Gelatinelösung von den Kapseln fließen, was zu einer nicht einheitlichen Wanddicke und inakzeptablen Eigenschaften führt.
Die wässerige Lösung aus dem hydrolysierten Polysaccharid YAS34 geliert jedoch bei Raumtemperatur nicht und hat nicht die notwendige Abbindeeigenschaft für die Hartkapselherstellung durch das beschriebene herkömmliche Heißtauchverfahren. Überraschenderweise haben wir herausgefunden, daß die Zugabe eines zusätzlichen Abbindemittels zu der wässerigen Lösung oder zu der Film-bildenden Zusammensetzung die Anpassung und Optimierung der Abbindefähigkeit der Lösung ermöglicht, durch die eine einheitliche Hüllendicke der harten Kapseln erreichet werden kann.
Bevorzugte Abbindemittel für die erfinderischen Film-bildenden Zusammensetzungen oder die wässerigen Lösungen daraus sind Carrageenan, Gellangummi, Pektin, Agarose, Gelatine, Xanthan mit Johannisbrotgummi, Xanthan mit Konjac oder unhydrolysiertes YAS34. Der bevorzugte Gehalt des Abbindemittels in der festen Filmzusammensetzung beträgt 0,5 bis 15 Gew.-%. In der wässerigen Lösung liegt das Abbindemittel im Bereich von 0,05 bis 5 Gew.-% vor. Gegebenenfalls werden die Geliermittel mit ein- oder zweiwertigen Kationen, wie Calcium CC⁺⁺ oder Mg⁺⁺, z. B. wasserlöslichen Salzen davon, bevorzugt in der wässeri gen Lösung in einer Menge von 0,01 bis 3 Gew.-% oder in der festen Filmzusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% kombiniert.
Wässerige Lösungen aus der erfinderischen Film-bildenden Zusammensetzung, enthaltend hydrolysiertes YAS34 und ein Abbindemittel, und die daraus stammenden Filme haben folgende Vorteile:

– hoher Feststoffgehalt, der signifikant die Durchführbarkeit unterschiedlicher Herstellungsverfahren verbessert.
– ausreichende Abbindefähigkeit für die Hartkapselherstellung durch ein herkömmliches Heißtauchverfahren.
– hohe Löslichkeit der Filme, die für vordosierte Formulierungen wie harte Kapseln, weiche Kapseln, Tablettenbeschichtungen und Inhaltsstoffverpackung geeignet sind;
– akzeptable mechanische Eigenschaften der Filme für harte Kapseln, was Füll- und Blisterverpackungsvorgänge ermöglicht.

Die erfinderische Zusammensetzung kann in einem weiteren Aspekt zusätzlich einen Weichmacher, besonders für weiche Filmformulierungen, wie weiche Kapseln, enthalten.
Die erfinderische Zusammensetzung kann in einem weiteren Aspekt zusätzlich Färbemittel oder Aromastoffe enthalten.
Die harten Kapseln der Erfindung können als Behälter zur Bereitstellung von Einheitsdosierformen, z. B. für Agrarchemikalien, Samen, Kräuter, Nahrungsmittel, Farbstoffe, Pharmazeutika, Aromastoffe und dergleichen, verwendet werden.
Beispiel 1
Hydrolyse des natürlichen Polysaccharids YAS34
15 g YAS34 wurden in destilliertem Wasser bei 52°C gelöst, um eine Lösung, enthaltend 1,5 Gew.-%, zu bilden, zu der 1000 ml 2M HCl unter Rühren zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 52°C für A 1 Stunde und in einem zweiten Durchlauf B für 1,5 Stunden inkubiert. Nach der vorgegebenen Inkubationszeit wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und auf pH 7 neutralisiert. Die Hydrolysate wurden mit Wasser/Ethanol (50/50 Vol./Vol.) ausgefällt und viermal mit Ethanol gewaschen.
Die Molekulargewichte und die Viskosität von YAS34 und die Hydrolysate werden in Tabelle l gezeigt: Tabelle 1
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen, daß die Hydrolyse unter milden Bedingungen das Molekulargewicht und die Viskosität effizient reduzieren und die Hydrolysate zur Herstellung von wässerigen Lösungen mit akzeptabler Viskosität und Feststoffgehalt zur Herstellung harter oder weicher Kapseln gut geeignet sind.
Beispiel 2
Polysaccharidfilme

a) 50 g YAS34 wurden in destilliertem Wasser bei 90°C gelöst, um eine 10gew.-%ige Lösung zu bilden. Nach der Entlüftung wurde die Lösung bei 80°C stabilisiert. Filme mit einer Dicke von etwa 100 μm wurden durch Gießen der Lösung auf Glasplatten und Trocknen bei 22°C/50 % r. F. über Nacht hergestellt.
b) 50 g Hydrolysat B (Mw ≈ 45.000) wurden in destilliertem Wasser bei 60°C gelöst, um eine 27%ige Lösung zu bilden. Nach der Entlüftung wurde die Lösung bei 50°C stabilisiert. Filme mit einer Dicke von etwa 100 μm wurden durch Gießen der Lösung auf Glasplatten und Trocknen bei 22°C/50 % r. F. über Nacht hergestellt.

Die Auflösungszeiten der in Tabelle 2 gezeigten Filme wurden gemäß den UPS XXII Auflösungstestverfahrensbedingungen (bei 37°C, in demineralisiertem Wasser) ermittelt.
Tabelle 2
Die mechanischen Eigenschaften der in der Tabelle 3 gezeigten Filme wurden durch Zugversuche mit einer Instron-Maschine mit Filmen, die vor dem Test bei 50 % r. F. auf 22°C äquilibriert wurden, ermittelt.
Tabelle 3
Die Ergebnisse der Tests zeigen, daß Hydrolysat B eine wesentlich höhere Auflösungsrate hat als YAS34. Die Auflösung ist noch besser als bei Gelatine. Die Zugfestigkeit des Hydrolysats ist im Vergleich zu YAS34 geringer, aber die mechanischen Eigenschaften bleiben nicht nur für die Herstellung weicher sondern auch harter Kapseln akzeptabel.
Beispiel 3
Harte Kapseln aus Hydrolysat B
54 g Hydrolysat B und 4 g YAS34 wurden in destilliertem Wasser bei 70°C in 200 g einer Lösung, enthaltend 27 Gew.-% Hydrolysat B und 2 Gew.-% YAS34, gelöst. Nach der Entlüftung wurde die Lösung bei 60°C stabilisiert.
Die so hergestellte Lösung wurde dann in eine Eintauchschale einer Einstiftpilotanlage einer herkömmlichen Hartgelatinekapselherstellungsausrüstung gegossen. Harte Kapseln der Größe 1 wurden unter ähnlichen Bedingungen wie bei Herstellung harter Gelatinekapseln hergestellt. Die hergestellten harten Kapseln haben ähnliche Größen wie die herkömmlichen harten Gelatinekapseln.
Die hergestellten harten Kapseln wurden durch Desintegrationstests gemäß USPXXIII bei 37°C in demineralisiertem Wasser bewertet.
erstes Entweichen: 1,4 Minuten
Gesamtdesintegration: 9,5 Minuten

Claims

Film-bildende Zusammensetzung, enthaltend hydrolysiertes Exopolysaccharid YAS34, wobei das EPS YAS34 auf ein durchschnittliches Molekulargewicht im Bereich von 500.000 bis 10.000 hydrolysiert ist.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrolysierte YAS34 ein durchschnittliches Molekulargewicht von 45.000 aufweist.
Filmzusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 2, enthaltend einen zusätzlichen Härter.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 3, wobei der Härter aus Carrageenan, Gellangummi, Pektin, Agarose, Gelatine, Xanthan mit Johannisbrotgummi, Xanthan mit Konjac oder natürlichem EPS YAS34 ausgewählt ist.
Filmzusammensetzung nach den Ansprüchen 3 oder 4, wobei der Härter in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.-% enthalten ist.
Filmzusammensetzung nach den Ansprüchen 3 bis 5, wobei der Härter mit Salzen ein- oder zweiwertiger Kationen kombiniert wird.
Filmzusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Kationensalz in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung enthalten ist.
Filmzusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 7, ferner enthaltend Farbmittel, Aromastoffe und/oder Weichmacher.
Behälter, hergestellt aus der Film-bildenden Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 8, für Einheitsdosierungsformen von Agrarchemikalien, Samen, Kräutern, Nahrungsmitteln, Pharmazeutika oder Aromastoffen.
Wässerige Lösung der Film-bildenden Zusammensetzung, enthaltend hydrolysiertes YAS34 und einen Härter, wie in Anspruch 4 definiert, zur Herstellung von weichen und harten Kapseln.
Wässerige Lösung nach Anspruch 10, enthaltend hydrolysiertes EPS YAS34 in einer Menge von 10 bis 50 %, bezogen auf das Gewicht der wässerigen Lösung.
Wässerige Lösung nach den Ansprüchen 10 und 11, enthaltend einen zusätzlichen Härter in einer Menge von 0,01 bis 5 %, bezogen auf das Gewicht der wässerigen Lösung.
Wässerige Lösung nach den Ansprüchen 10 bis 12, enthaltend weitere Salze ein- oder zweiwertiger Kationen in einer Menge von 0,01 bis 3 %, bezogen auf das Gewicht der wässerigen Lösung.
Verwendung der wässerigen Lösung nach den Ansprüchen 10 und 13 zur Herstellung harter Kapseln in einem Heißtauchverfahren.