DE60107073T2

DE60107073T2 - Verfahren zum Herstellen einer monodispersen Doppelemulsion

Info

Publication number: DE60107073T2
Application number: DE60107073T
Authority: DE
Inventors: Fernando Leal Calderon; Philippe Gorria; Jerôme BIBETTE
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2021-05-10
Also published as: CA2408419A1; US20040116541A1; CA2408419C; WO2001085319A9; AU2001258517B2; EP1280597B1; FR2808703A1; JP4643109B2; JP2003532523A; WO2001085319A1; AU5851701A; ATE281881T1; EP1280597A1; FR2808703B1; DE60107073D1; ES2227188T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von monodispersen Doppelemulsionen vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser durch Anwendung einer Hochdruck-Homogenisiereinrichtung.
Es besteht ein erhebliches Bedürfnis für Doppelemulsionen in den unterschiedlichsten Bereichen, wie dem pharmazeutischen, kosmetischen, phytosanitären, nahrungsmittelmäßigen Bereich und/oder für Überzüge vom Typ der Anstrichfarben.
Doppelemulsionen vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser ermöglichen insbesondere die Einkapselung von unterschiedlichsten aktiven Substanzen im Bereich der internen wäßrigen Phase. Bei wohldefinierten Bedingungen ist es in der Tat möglich, die Freisetzung der eingekapselten aktiven Substanzen unter Steuerung ihrer Freisetzungskinetik zu verursachen.
In der Technik sind monodisperse Doppelemulsionen aufgrund ihrer Homogenität besonders gefragt: sie ermöglichen insbesondere eine gleichmäßige und steuerbare Freisetzung der aktiven Materialien.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von monodispersen Emulsionen bekannt: ein erstes Verfahren ist das in der EP 442 831 und EP 517 987 beschriebene. Dieses Verfahren umfaßt die Fraktionierung einer primären polydispersen Ausgangsemulsion durch aufeinanderfolgende Emulgiervorgänge. Das Verfahren ist langwierig und aufwendig und nicht ohne weiteres in technischem Maßstab anwendbar. Ein zweites Verfahren ist in der FR 97 00 690 beschrieben. Es besteht darin, eine primäre visko-elastische Ausgangsemulsion einer gesteuerten Scherbehandlung in der Weise zu unterwerfen, daß eine gleiche maximale Scherbehandlung auf die Gesamtheit der Emulsion angewandt wird. Diese Verfahren besitzt eine Reihe von Vorteilen und ermöglicht insbesondere eine Steuerung der Teilchengröße der Tröpfchen der erhaltenen monodispersen Emulsion.
Wenn man das eine oder andere dieser Verfahren auf eine Doppelemulsion anwendet, ist es von wesentlicher Bedeutung, nicht die Zerstörung der Doppelemulsion zu induzieren dadurch, daß beispielsweise ein Zusammenfließen der die Emulsion bildenden Tröpfchen erfolgt oder eine vorzeitige Freisetzung des aktiven Bestandteils.
Bei diesen Bedingungen ist es verständlich, daß die Bereitstellung ei nes Verfahrens zur Herstellung einer monodispersen Doppelemulsion vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser, welches nicht einfach darin besteht, das eine oder das andere Verfahren des Standes der Technik auf eine entsprechende polydisperse Doppelemulsion anzuwenden, erwünscht wäre.
Die Erfindung betrifft die Lösung dieses Problems Schaffung eines originellen Verfahrens zur Herstellung einer monodispersen Doppelemulsion durch Anwendung einer Hochdruck-Homogenisiereinrichtung.
Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung ist die Doppelemulsion vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser aus Tröpfchen (oder Kügelchen) einer inversen monodispersen Emulsion, die in einer kontinuierlichen wäßrigen Phase (oder äußeren wäßrigen Phase) dispergiert sind, wobei die inverse Emulsion ihrerseits aus Tröpfchen einer interen wäßrigen Phase, die in einer Ölphase dispergiert sind, gebildet ist.
Erfindungsgemäß kennzeichnet der Begriff monodispers Emulsionen, bei denen die Teilchengrößenverteilung der Tröpfchen der dispersen Phase sehr eng ist.
Es wird angenommen, daß die Verteilung sehr eng ist, wenn die Polydispersität weniger oder gleich 30 % beträgt und vorzugsweise im Bereich von 5 bis 25 %, beispielsweise zwischen 10 und 20 % liegt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Polydispersität definiert als das Verhältnis der Standardabweichung der Kurve, welche die Veränderung des Volumens darstellt, welches durch die dispergierte Materie besetzt wird, als Funktion des Durchmessers der Tröpfchen zu dem durchschnittlichen Tröpfchendurchmesser.
Unter einer "inversen Emulsion" versteht man ganz allgemein die Dispersion einer wäßrigen Phase in einer öligen Phase.
Der Begriff "direkte Emulsion" betrifft ihrerseits die Dispersion einer öligen Phase in einer wäßrigen Phase.
Demzufolge bezeichnet der Begriff "monodisperse inverse Emulsion" eine Emulsion vom Typ Wasser-in-öl, welche aus Tröpfchen einer wäßrigen Phase besteht, die in einer öligen Phase dispergiert sind, bei welcher die Teilchengrößenverteilung der Tröpfchen der wäßrigen Phase sehr eng ist (Polydispersität: weniger als 30 %).
Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu einer monodispersen Doppelemulsion, das heißt einer Doppelemulsion, bei der die Teilchengrößenverteilung der Kügelchen ebenfalls sehr eng ist (Polydispersität: weniger als 30 %).
Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer monodispersen Doppelemulsion vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser, das die folgenden Stufen umfaßt:

a) Unterwerfen einer polydispersen Emulsion Ei des Typs Wasser-in-Öl, die 50 bis 99 Gew.-% einer wäßrigen Phase umfaßt, einer gesteuerten Scherbehandlung in der Weise, daß die gleiche maximale Scherwirkung auf die Gesamtheit der Emulsion einwirkt, zur Bildung einer entsprechenden monodispersen inversen Emulsion;
b) Zugeben der notwendigen Menge einer öligen Verdünnungs-Phase zu der genannten Emulsion ohne Phasenumkehr, in der Weise, daß die wäßrige Phase der gebildeten Emulsion weniger als 50 Gew.-% des Gesamtgewichts der Emulsion repräsentiert; und
c) Einführen der gebildeten Emulsion zusammen mit einer kontinuierlichen wäßrigen Phase in eine Hochdruck-Homogenisiereinrichtung, wobei die Mengen der Emulsion und der kontinuierlichen wäßrigen Phase derart sind, daß die gebildete Doppelemulsion bis zu 50 Gew.-% Tröpfchen (oder Kügelchen) der inversen Emulsion enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion, und die wäßrige kontinuierliche Phase eine Konzentration an hydrophilem oberflächenaktivem Mittel aufweist, die kleiner oder gleich ist dem 0,02-fachen der kritischen Mizellenkonzentration.

Dieses Verfahren führt zu einer monodispersen Doppelemulsion, welche aus Kügelchen einer Öl-in-Wasser-Emulsion, die in einer externen wäßrigen Phase dispergiert sind, gebildet ist, wobei die Kügelchen höchstens 50 % des Gesamtgewichts der Doppelemulsion ausmachen. In der erhaltenen Doppelemulsion sind die Kügelchen aus Tröpfchen einer wäßrigen Phase gebildet, die in einer öligen Phase dispergiert sind, wobei die gesamte in den Kügelchen enthaltene wäßrige Phase höchstens 50 Gew.-% des Gesamtgewichts sämtlicher Kügelchen ausmacht.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ausgehend von einer inversen, polydispersen Emulsion Ei durchgeführt, welche in üblicher Weise mit Hilfe irgendeines bekannten Verfahrens des Standes der Technik hergestellt wird.
Die Ausgangsemulsion Ei umfaßt 50 bis 99 Gew.-% einer wäßrigen Phase, bevorzugter 70 bis 95 Gew.-%, beispielsweise 80 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion Ei.
Die ölige Phase ist mit Wasser nicht mischbar. Sie umfaßt ein oder mehrere unterschiedliche Öle, deren Natur an sich nicht kritisch ist.
Unter Öl versteht man erfindungsgemäß jede flüssige hydrophobe oder in Wasser wenig lösliche Substanz, die gegebenenfalls in Gegenwart von einem oder mehreren geeigneten oberflächenaktiven Mitteln in Form einer wäßrigen Emulsion gebracht werden können.
Eine solche hydrophobe und unlösliche Substanz kann beispielsweise ein organisches Polymer, wie ein Polyorganosiloxan, ein Mineralöl, wie Hexade can, ein Pflanzenöl, wie Sojaöl oder Erdnußöl, oder (lyotrope oder thermotrope) ein Flüssigkristall sein.
Vorzugsweise enthält die ölige Phase einen aliphatischen cyclischen und/oder aromatischen C₃-C₃₀-Kohlenwasserstoff. Beispielsweise umfaßt die ölige Phase Dodecan.
Die Emulsion Ei umfaßt ein lipophiles oberflächenaktives Mittel, welches ein Lipophil/Hydrophil Verhältnis (HLB-Wert) von weniger als 10 aufweist.
Der Begriff HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) bezeichnet das Verhältnis der Hydrophilie der polaren Gruppen der oberflächenaktiven Moleküle zu der Hydrophobie seines lipophilen Rests. HLB-Werte sind insbesondere in verschiedenen grundlegenden Handbüchern, wie "Handbook des excipients pharmaceutiques, The Pharmaceutical Press, London (1994)" offenbart.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird die Art des für die Stabilisierung der Emulsion verwendbaren oberflächenaktiven Mittels insbesondere in Abhängigkeit von seiner Fähigkeit, eine gute Stabilität der Emulsion sicherzustellen, ausgewählt.
Als Beispiele für geeignete oberflächenaktive Mittel kann man insbesondere Ester von Fettsäuren, vorzugsweise C₈-C₂₂-Fettsäuren, mit Sorbitol, wie Span 80, nennen. Ein anderer Typ von geeigneten oberflächenaktiven Mitteln ist Polyglycerol-Polyricinoleat.
Span 80 ist eine Molekülmischung, die von Sorbitol abgeleitet ist, dessen Hauptbestandteil Sorbitan-monooleat ist.
Polyglycerol-polyricinoleat entspricht der folgenden Formel: R₁O-(CH₂-CH(OR₂)-CH₂O)_n-R₃ (II)in der
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 12 bedeutet;
R₁, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander H oder einen von der Ricinolsäure abgeleiteten Rest der Formel (III) bedeuten, wobei mindestens eine dieser Gruppen dieses Rests bedeutet: H-[O-CH((CH₂)₅CH₃)-CH₂CH=CH-(CH₂)₇-CO]_m- (III)in der
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 10 bedeutet.
Vorzugsweise bedeutet n = 2 – 10 und m = 2 – 10; noch bevorzugter n = 2 – 5 und m = 4 – 10.
Beispiele für handelsübliche Polyglycerol-polyricinoleate sind Admul Wol 1403 (Quest), Radiamuls Poly 2253 (Fina) und Grinsted PGPR 90 (Danisco).
Die erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Polyglycerol-polyricinolea te sind jene, bei denen n einen Wert zwischen 2 und 5 aufweist (und beispielsweise 3 beträgt) und m zwischen 5 und 10 variiert (und beispielsweise 7 beträgt).
Wenn Polyglycerol-polyricinoleat als oberflächenaktives Mittel verwendet wird, variiert die Konzentration der ölige Phase von Ei an dem oberflächenaktiven Mittel zwischen 60 und 99 Gew.-%.
In bestimmten Fällen kann die ölige Phase aus einem einzigen lipophilen oberflächenaktiven Mittel gebildet sein.
In der Stufe a) wird die inverse polydisperse Emulsion Ei in eine inverse monodisperse Emulsion umgewandelt. Die hierzu verwendete Technik ist die in der Patentanmeldung WO 97/38787 beschriebene.
Sie sei wie folgt in Erinnerung gerufen:
Eine Möglichkeit, die Gesamtheit der Emulsion ein und der gleichen Scherwirkung zu unterwerfen, besteht darin, die Gesamtheit der Emulsion einem konstanten Schergrad zu unterwerfen.
Die Erfindung ist jedoch nicht auf diese besondere Ausführungsform beschränkt.
Daher kann das Ausmaß der Scherwirkung bzw. der Schergrad zu einem gegebenen Zeitpunkt an zwei Stellen der Emulsion unterschiedlich sein.
Durch Veränderung der Geometrie der Vorrichtung, die zur Erzeugung der Scherkräfte verwendet wird, ist es möglich, den auf die Emulsion ausgeübten Schergrad im Hinblick auf die Zeit und/oder den Raum zu modulieren.
Je mehr die Emulsion unter der Einwirkung der Scherwirkung fließt, kann in dieser Weise jeder Teil der Emulsion einem Schergrad unterworfen werden, welcher mit der Zeit variiert. Die Scherbehandlung wird als gesteuert bezeichnet, wenn unabhängig von der Veränderung des Schergrads im Verlaufe der Zeit dieser einen Maximalwert durchläuft, der für sämtliche Teile der Emulsion gleich ist und der zu einem gegebenen Zeitpunkt von einem Bereich zu einem anderen Bereich der Emulsion unterschiedlich sein kann.
Vorzugsweise führt man zur Steuerung der Scherbehandlung die polydisperse Doppelemulsion in eine geeignete Vorrichtung ein.
Geeignete Vorrichtungen sind in der Patentanmeldung FR 97 00690 oder in der Internationalen Patentanmeldung WO 97/38787 beschrieben.
Kurz gesagt ist eine geeignete Vorrichtung eine Couette-Zelle, in der die Scherbehandlung konstant ist, wobei die Couette-Zelle aus zwei konzentrischen Zylindern besteht, welche in bezug zueinander rotieren.
Eine zweite Vorrichtung ist eine Zelle, die aus zwei parallelen Platten gebildet ist, die sich in bezug zueinander oszillierend bewegen, zwischen welche die inverse polydisperse Emulsion eingepreßt wird.
Eine weitere Vorrichtung umfaßt eine Zelle, die aus zwei konzentri schen Scheiben gebildet ist, die in bezug zueinander rotieren und zwischen welchen die inverse polydisperse Emulsion zirkuliert.
Die Zellen werden häufig in handelsüblichen Vorrichtungen verwendet, insbesondere in Rheometern, die zur Messung der visko-elastischen Eigenschaften von Flüssigkeiten verwendet werden (beispielsweise: CARRIMED oder RHEO-METRICS).
Der maximale Schergrad, dem die polymere Emulsion unterworfen wird, hängt von der Rotationsfrequenz, der Oszillationsfrequenz und/oder der Oszillationsamplitude der Bewegung der Platten, Zylinder und Scheiben der oben beschriebenen Vorrichtungen ab.
Ganz allgemein hat sich gezeigt, daß ein erhöhter Wert des maximalen Schergrads zu der Bildung von Emulsionen, die aus Emulsionströpfchen Ei in sehr geringen Dimensionen gebildet sind und die eine sehr enge Teilchengrößenverteilung aufweisen.
Um den Wert des maximalen Schergrads zu erhöhen, kann der Fachmann auf verschiedene Parameter einwirken, das heißt, die Rotationsfrequenz, die Oszillationsfrequenz und/oder die Oszillationsamplitude der Bewegung der Platten, Zylinder und Scheiben der oben beschriebenen Vorrichtungen, sowie auf die Dimension der betreffenden Räume dieser verschiedenen Vorrichtungen in Richtung senkrecht zu der Strömungsrichtung, die durch die Bewegung der Oberfläche aufgezwungen wird.
Es ist festzuhalten, daß der maximale Schergrad in linearer Weise mit der Oszillationsfrequenz und/oder der Frequenz der Bewegung und umgekehrt proportional zu der Dimension des Raumes in einer Richtung senkrecht zu der Strömungsrichtung variiert.
Es ist bevorzugt, daß der maximale Schergrad zwischen 1 und 1·10⁵ s^–1 und vorzugsweise zwischen 100 und 5000 s^–1, beispielsweise zwischen 500 und 5000 s^–1 liegt.
Es ist erfindungsgemäß wichtig, daß die Strömung der polydispersen inversen Emulsion am Anfang homogen ist (Abwesenheit von Brüchen), währenddem sie durch irgendeine der oben beschriebenen Vorrichtungen geführt wird.
Insbesondere ist dann, wenn die gesteuerte Scherbehandlung durch einen Kontakt der Emulsion mit der festen bewegten Oberfläche bewerkstelligt wird, eine homogene Strömung gekennzeichnet ist durch einen konstanten Geschwindigkeitsgradienten in einer Richtung senkrecht zu der festen bewegten Oberfläche.
Ein Mittel zur Steuerung des Ausfließens besteht darin, die Dimension d der Behälter in Richtung senkrecht zu der Ausfließrichtung zu variieren, welche durch die Bewegung der Oberfläche bewirkt wird.
Es ist festzuhalten, daß im Fall der Couette-Vorrichtung diese Dimension d definiert ist durch die Differenz (R₃ – R₂), worin R₂ und R₃ die Radien des inneren bzw. äußeren Zylinders der Couette-Vorrichtung bedeuten.
Im Fall der Zelle, die aus zwei parallelen Platten gebildet ist, die sich in bezug zueinander oszillierend bewegen, ist diese Dimension d definiert durch den Abstand, der die beiden Platten in einer senkrechten Richtung zueinander trennt.
Im Fall der Zelle, die aus zwei konzentrischen Scheiben gebildet ist, die sich in bezug zueinander rotierend bewegen, ist diese Dimension definiert durch den Abstand, der die beiden Platten in der Richtung der Rotationsachse der bewegten Scheibe trennt.
Ganz allgemein kann eine heterogene Strömung durch Verkleinerung der Abmessungen des Raumes homogen gemacht werden, insbesondere durch eine Verringerung seiner Dimension in der Richtung senkrecht zu der Strömungsrichtung.
So liegt im Fall der oben erwähnten drei Vorrichtungen die Dimension d vorzugsweise unterhalb 200 μm, beispielsweise zwischen 50 und 200 μm, insbesondere bei etwa 100 μm.
Am Ende der Stufe a) erhält man im allgemeinen eine inverse Emulsion, deren Tröpfchengröße der wäßrigen Phase in der Dispersion zwischen 0,05 μm und 50 μm, vorzugsweise zwischen 0,1 μm und 10 μm liegt.
In der Stufe b) wird die in der Stufe a) erhaltene monodisperse inverse Emulsion durch Zugabe einer öligen Verdünnungsphase verdünnt.
Hierzu kann man eine ölige Phase verwenden mit der gleichen Zusammensetzung, wie jener, die die Emulsion Ei bildet (was bevorzugt ist) oder eine ölige Phase andersartiger Zusammensetzung. Die genaue Natur der öligen Verdünnungsphase ist jedoch erfindungsgemäß nicht kritisch.
Ganz allgemein ist die ölige Verdünnungsphase eine solche, wie sie oben für die ölige Phase der Emulsion Ei definiert worden ist.
Die Zugabe der öligen Verdünnungsphase wird üblicherweise ohne Phasenumkehr bewirkt. Eine einfache Methode besteht darin, die genannte ölige Phase tropfenweise zu der monodispersen inversen Emulsion, die unter mäßigem Rühren gehalten wird, zuzugeben. Hierzu ist im allgemeinen eine Scherwirkung von weniger als 100 s^–1 geeignet. In Abhängigkeit von der Formulierung der inversen Emulsion, und insbesondere in Abhängigkeit von der Menge des vorhandenen oberflächenaktiven Mittels, kann man andere Zugabemethoden anwenden, beispielsweise die Zugabe der öligen Verdünnungsphase in einer Portion zu der gerührten Emulsion.
Nach dem Verdünnen ist es wesentlich, daß die Massenfraktion der wäßrigen Phase (Verhältnis des Gewichts der wäßrigen Phase zu dem Gesamtge wicht der Emulsion) weniger als 0,5, vorzugsweise weniger als 0,35, noch bevorzugter weniger als 0,20 beträgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beträgt die bei 25°C gemessene Viskosität der inversen Emulsion weniger als 0,1 Pa.s, vorzugsweise weniger als 0,01 Pa.s.
In der Stufe c) behandelt man die in der Stufe b) gebildete Emulsion, das heißt, eine monodisperse inverse Emulsion, in einer Hochdruck-Homogenisiereinrichtung.
Die erfindungsgemäß geeignete Hochdruck-Homogenisiereinrichtung ist eine Vorrichtung, wie sie üblicherweise für die Herstellung von stabilen Emulsionen ausgehend von einer wäßrigen Phase und einer öligen Phase verwendet wird.
Solche Homogenisiereinrichtungen sind insbesondere die von W. Clayton in: The Theory of emulsions and their technical treatment, 5. Auflage, Churchill Livingstone, London (1954); oder von L.W. Phipps in: The high pressure dairy homogenizer, The National Institute for research and dairying (1985); oder von H. Mulder und P. Walstra in: The milk fat globule, Centre for agricultural publishing and documentation, Wegeningen, The Netherlands (1974); oder auch von P. Walstra in: Formation of emulsions, Encydopedia of emulsion technology, Paul Becher, Bd. 1, S. 57–127, Marcel Dekker Hrgb., New York (1983) beschriebenen.
Bei dieser Art von Homogenisiereinrichtung zwingt man die Flüssigkeiten unter sehr hohem Druck (einige hundert bar, beispielsweise 100 bis 400 bar) durch eine sehr enge Öffnung mit einer Größe im Bereich von Millimeter oder Mikrometer. Diese Öffnung ist im allgemeinen in einem Ventilsystem angeordnet, wenngleich es sich auch um einen Schlitz oder eine einfache kreisförmige Öffnung handeln kann. Die Öffnung besitzt im allgemeinen einen Durchmesser zwischen 10 μm und 1 mm. Beim Hindurchtreten durch diese enge Öffnung unterliegt die Emulsion einer heftigen Beschleunigung unter einem starken Druckabfall (wobei der Druck stromabwärts der Öffnung im Bereich von 1 bar liegt). Die daraus resultierenden Kavitationskräfte, Scherwirkungen und Turbulenzen stellen die Emulgierung sicher.
Erfindungsgemäß zwingt man die am Ausgang der Stufe b) erhaltene inverse Emulsion und eine wäßrige Phase, die als kontinuierliche Phase bezeichnet wird, in das Homogenisierungsventil oder in die Öffnung. Die genannte kontinuierliche wäßrige Phase bildet dann die äußere wäßrige Phase der aus der Hochdruck-Homogenisiereinrichtung austretenden Doppelemulsion. Es versteht sich, daß die kontinuierliche wäßrige Phase eine wäßrige Lösung ist.
Ein Beispiel einer geeigneten Homogenisiereinrichtung ist eine Homogenisiereinrichtung vom Typ Gaulin, wie das von der Firma LabPlant Limited ver triebene Modell. Vorzugsweise erfordert dieses Modell kein Vorvermischen der Phasen. Die am Ausgang der Stufe b) erhaltene inverse Emulsion und die wäßrige Phase sind anfänglich in zwei getrennten zylindrischen Behältern enthalten, in denen zwei Kolben angeordnet sind, die stromabwärts einer. Homogenisierungskammer vorgesehen sind. Eine Druckvorrichtung, die auf die Kolben einwirkt, preßt die beiden Flüssigkeiten gleichzeitig in die Homogenisierkammer, bevor sie durch die kreisförmige Austrittsöffnung geführt werden.
Die für diese Art von besonderer Homogenisiereinrichtung vorteilhaften Betriebsbedingungen sind die folgenden:

– eine Einspritzgeschwindigkeit der wäßrigen Phase und der monodispersen inversen Emulsion zwischen 100 und 500 m/s, vorzugsweise zwischen 150 und 350 m/s;
– ein Druck in der Kammer, in der der Kontakt zwischen der inversen Emulsion und der kontinuierlichen wäßrigen Phase erfolgt, zwischen 100 und 400 bar (0,1·10⁸ Pa bis 0,4·10^–8 Pa);
– eine kreisförmige Öffnung am Austritt der Homogenisierkammer von 0,1 bis 1 mm.

Der relative Querschnitt der stromaufwärts der Homogenisierkammer vorgesehenen zylindrischen Behälter bestimmt die Fraktion der Tröpfchen in der letztlich erhaltenen Doppelemulsion.
Am Austritt der Hochdruck-Homogenisiereinrichtung gewinnt man eine monodisperse Doppelemulsion vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser.
Diese Emulsion ist gekennzeichnet durch:

– die Tatsache, daß die Kügelchen (oder Tröpfchen der monodispersen inversen Emulsion) höchstens 50 Gew.-% der gesamten Emulsion ausmachen;
– die gesamte in den Kügelchen vorhandene wäßrige Phase höchstens 50 Gew.-% sämtlicher Kügelchen ausmacht.

Vorzugsweise umfaßt die in der Stufe c) verwendete kontinuierliche wäßrige Phase kein Verdickungsmittel. Sie kann ein oder mehrere hydrophile oberflächenaktive Mittel enthalten.
Die endgültige Emulsion erhält man nach einer einzigen Passage durch die Hochdruck-Homogenisiereinrichtung.
Ein zweiter Durchgang riskiert eine beträchtliche Verringerung der Zahl der in den Kügelchen vorhandenen internen Tröpfchen (durch Zusammenfließen). Hierdurch würde sich eine vorzeitige Freisetzung des Wirkstoffs in die äußere wäßrige Phase ergeben.
Demzufolge wird von einem zweiten Durchgang durch die Hochdruck-Homogenisiereinrichtung stark abgeraten.
Die Konzentration der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Stufe c) an hydrophilem oberflächenaktivem Mittel entspricht weniger als dem 0,02-fachen der kritischen Mizellenkonzentration; vorzugsweise beträgt sie weniger als das 0,01-fache der kritischen Mizellenkonzentration.
Die kritische Mizellenkonzentration (CMC) ist als die Konzentration definiert, oberhalb derer die oberflächenaktiven Mittel sich zusammenlagern unter Bildung von sphärischen Zusammenballungen, die als Mizellen bezeichnet werden (siehe beispielsweise "Galenica 5, agents de surfaces et emulsion", Bd. 5.1, Seite 101, Herausgeber: Techniques et Documentation (Lavoisier)).
Erfindungsgemäß kann die Konzentration des hydrophilen oberflächenaktiven Mittels in der kontinuierlichen wäßrigen Phase Null betragen. In diesem Fall ist es äußerst erwünscht, der monodispersen Doppelemulsion, die aus der Hochdruck-Homogenisiereinrichtung austritt, als Stabilisator ein zusätzliches oberflächenaktives Mittel zuzusetzen, und dies vorzugsweise so schnell wie möglich nach dem Austreten aus der Hochdruck-Homogenisiereinrichtung.
Das als Stabilisator für die monodisperse Doppelemulsion verwendbare zusätzliche oberflächenaktive Mittel ist von der gleichen Sorte, wie jenes, das gegebenenfalls in der wäßrige Verdünnungsphase vorhanden ist; es handelt sich um ein hydrophiles oberflächenaktives Mittel.
Dieses zusätzliche oberflächenaktive Mittel sowie jenes, das gegebenenfalls in der wäßrigen Verdünnungsphase der Stufe c) enthalten sein kann, kann nichtionisch, ionisch, zwitterionisch oder amphoter sein.
Das hydrophile oberflächenaktive Mittel der wäßrigen Verdünnungsphase der Stufe c) besitzt mit Vorteil ein Lipophil/Hydrophil-Verhältnis (HLB-Wert) von mehr als 20, vorzugsweise von mehr als 30.
Vorzugsweise beträgt der HLB-Wert etwa 40.
Das zusätzliche oberflächenaktive Mittel kann seinerseits vorzugsweise einen HLB-Wert von mehr als 12 aufweisen.
Als nichtionisches hydrophiles oberflächenaktives Mittel kann man nennen:

– Das Produkt der Kondensation eines aliphatischen Fettalkohols, vorzugsweise C₈-C₂₂, mit einem C₂-C₃-Alkylenoxid. Das C₂-C₃-Alkylenoxid kann Ethylenoxid, Proplyenoxid oder eine Mischung aus Ethylenoxid und Propylenoxid in beliebigen Verhältnissen sein. Ein Beispiel solcher oberflächenaktiver Mittel ist das Produkt der Kondensation von Laurylalkohol (oder n-Dodecylalkohol) mit 30 Mol Ethylenoxid;
– das Kondensationsprodukt eines Alkylphenols, bei dem die Alkylkette C₈-C₂₂ ist, mit einem C₂-C₃-Alkylenoxid. Auch hier sind Kondensationsprodukte mit Ethylenoxid, Propylenoxid oder einer Mischung aus Ethylenoxid und Propylenoxid in beliebigen Verhältnissen ebenfalls von Vorteil. Als Beispiel solcher oberflächenaktiver Mittel kann man das Kondensationsprodukt von n-Nonylphenol mit 10 Mol Ethylenoxid nennen;
– das Produkt der Kondensation einer vorzugsweise C₈-C₂₂-Fettsäure mit einem C₂-C₃-Alkylenoxid, beispielsweise Ethylenoxid oder Propylenoxid oder einer Mischung aus Ethylenoxid und Propylenoxid in beliebigen Verhältnissen. Diese Kondensationsprodukte besitzen eine alkoxylierte Kette im Bereich der Hydroxyfunktion der Carboxylgruppe. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel dieser Gruppe sind die Kondensationsprodukte, die man ausgehend von Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure erhält;
– das Produkt der Kondensation eines C₈-C₂₂-Fettsäureglycerids mit einem C₂-C₃-Alkylenoxid, wie Ethylenoxid und/oder Propylenoxid. Bei diesen Produkten ist ethoxyliertes Glycerolpalmitat bevorzugt;
– das Produkt der Kondensation eines C₈-C₂₂-Fettsäureesters von Sorbitol mit einem C₂-C3-Alkylenoxid, welches Ethylenoxid, Propylenoxid oder Mischungen davon sein kann. Diese Verbindungen sind Polysorbate. Ein bevorzugtes Beispiel wird unter der Bezeichnung Tween 80 vertrieben;
– ein Polyacrylnitril;
– ein Polyalkylenglykol, vorzugsweise ein Polyalkylenglykol, bei dem der Oxyalkylenrest 2 bis 3 Kohlenstoffatom aufweist;
– ein wasserlösliches Blockcopolymer aus Ethylenoxid und Propylenoxid. Vorzugsweise ein Copolymer der Formel (1): H-(OCH₂CH₂)_a-(O-CH(CH₃)-CH₂)_b-(OCH₂CH₂)_a-OH (I)in der: a eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 50 und 120, vorzugsweise zwischen 70 und 110 bedeutet; und b eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 20 und 100, vorzugsweise zwischen 30 und 70 darstellt.

Solche Polymere werden von der Firma ICI unter der Bezeichnung Synperonic PE^® vertrieben.
Von diesen Produkten wählt man mit Vorteil jene aus, die eine Molmasse zwischen 2000 und 15000 g/Mol, vorzugsweise zwischen 5000 und 14000 g/Mol, noch bevorzugter zwischen 8000 und 12000 g/Mol aufweisen.
Die kinematische Viskosität der Polymeren des Typs Synperonic PE^® liegt bei 100°C vorzugsweise zwischen 150 und 1200 mm²·s^–1, bevorzugter zwischen 500 und 1100 mm²·s^–1.
Insbesondere bevorzugt ist Poloxamer 188 der obigen Formel (1), in der a = 75 und b = 30 bedeuten.
Geeignete Beispiele für hydrophile anionische oberflächenaktive Mittel sind:

– Alkylestersulfonate der Formel R-CH(SO₃M)-COOR', in der R eine C₈-C₂₀-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C₁₀-C₁₆-Alkylgruppe, R' eine C₁-C₆-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C₁-C₃-Alkylgruppe, und M ein Alkalikation (Natrium, Kalium, Lithium), substituiertes oder nicht substituiertes Ammoniumkation (Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Tetramethylammonium, Dimethylpiperidinium,...) oder einen Rest eines Alkanolamins (Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,...) bedeuten. Man kann insbesondere Methylestersulfonate nennen, bei denen R eine C₁₄-C₁₆-Gruppe ist;
– Alkylsulfate der Formel ROSO₃M, in der R eine C₁₀-C₂₄-, vorzugsweise C₁₂-C₂₀- und insbesondere C₁₂-C₁₈-Alkylgruppe oder Hydroxyalkylgruppe, M ein Wasserstoffatom oder ein Kation der oben definierten Art bedeuten, sowie die ethoxylierten (OE) und/oder propoxylierten (OP) Derivate, die im Durchschnitt 0,5 bis 6, vorzugsweise 0,5 bis 3 OE- und/oder OP-Gruppen aufweisen; von diesen Verbindungen ist Natriumdodecylsulfat bevorzugt;
– Alkylamidsulfate der Formel RCONHR'OSO₃M, in der R eine C₂-C₂₂-, vorzugsweise C₆-C₂₀-Alkylgruppe, R' eine C₂-C₃-Alkylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein Kation der oben definierten Art bedeuten, sowie deren ethoxylierte (OE) und/oder propoxylierte (OP) Derivate, die im Durchschnitt 0,5 bis 60 OE- und/oder OP-Reste aufweisen;
– die Salze von gesättigten oder ungesättigten C₈-C₂₄-, vorzugsweise C₁₄-C₂₀-Fettsäuren, C₉-C₂₀-Alkylbenzolsulfonate, primäre oder sekundäre C₈-C₂₂-Alkylsulfonate, Alkylglycerolsulfonate, sulfonierte Polycarbonsäuren, wie sie in der GB-A-1 082 179 beschrieben sind, Paraffinsulfonate, N-Acyl-N-alkyltaurate, Alkylphosphate, Alkylisethionate, Alkylsuccinamate, Alkylsulfosuccinate, Monoester oder Diester von Sulfosuccinaten, N-Acyl-sarcosinate, Alkylglykosidsulfate, Polyethoxycarboxylate, wobei das Kation ein Alkalimetall (Natrium, Kalium, Lithium), ein substituierter oder nichtsubstituierter Ammoniumrest (Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Tetramethyl-ammonium, Dimethylpiperidinium, ...) oder ein Alkanolaminrest (Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,...) sein kann;
– Phosphat- oder Alkylphosphatester; und
– Alginate.

Als hydrophiles kationisches oberflächenaktives Mittel kann man verwenden:

– quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetradecyltrimethylammoniumbromid und
– Säureadditionssalze von Fettaminen. Unter einem Fettamin versteht man Amine mit langen Kohlenwasserstoffketten, das heißt die 8 bis 24 Kohlenstoffato me aufweisen. Ein Beispiel eines bevorzugten Fettamins ist Dodecylamin.

Weitere oberflächenaktive Mittel sind die amphoteren und zwitterionischen hydrophilen oberflächenaktiven Mittel:

– jene des Betain-Typs, wie die Betaine, Sulfo-betaine, Amidoalkylbetaine, Sulfobetaine, Alkylsultaine, Alkyltrimethylsulfobetaine,
– die Kondensationsprodukte von Fettsäuren mit Proteinhydrolysaten,
– Alkylampho-propionate oder -dipropionate,
– amphotere Derivate von Alkylpolyaminen, wie AMPHIONIC XL, welches von der Firma RHONE-POULENC vertrieben wird, AMPHOLAC 7T/X und AMPHOLAC 7C/X, die von der Firma BEROL NOBEL vertrieben werden,
– Cocoamphoacetate und Cocoamphodiacetate.

In besonders vorteilhafter Weise wird das in der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Stufe c) vorhandene oberflächenaktive Mittel aus einem Fettsäureester von Sorbitol; dem Kondensationsprodukt eines Fettsäureesters von Sorbitol mit einem Alkylenoxid; einem Alkylsulfat oder einem ethoxylierten oder propoxylierten Derivat davon; einem quaternären Ammoniumsalz; und Mischungen davon ausgewählt.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß das der aus der Homogenisiereinrichtung austretenden fertigen Doppelemulsion zugesetzte zusätzliche hydrophile oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus einem Fettsäureester von Sorbitol; dem Kondensationsprodukt eines Fettsäureesters von Sorbitol mit einem Alkylenoxid; einem wasserlöslichen Blockcopolymeren aus Ethylenoxid und Propylenoxid; und Mischungen davon.
Die Konzentration des zusätzlichen oberflächenaktiven Mittels wird von dem Fachmann in der Weise eingestellt, daß eine Einkapselung des Wirkstoffs sichergestellt und ein Brechen der Emulsion vermieden wird. Beispielsweise liegt, wenn der HLB-Wert des hydrophilen oberflächenaktiven Mittels größer ist als 30, die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels vorzugsweise bei weniger als dem 1-fachen seiner CMC gehalten. Wenn der HLB-Wert des hydrophilen oberflächenaktiven Mittels weniger als 20 beträgt, liegt die Konzentration dieses oberflächenaktiven Mittels vorzugsweise unterhalb dem 100-fachen seiner CMC.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die wäßrige Phase der Ausgangsemulsion Ei mindestens eine wasserlösliche aktive Substanz.
Solche aktive Substanzen liegen vorzugsweise in Form von wasserlöslichen Salzen oder Polymeren vor.
Es kann sich jedoch auch um irgendeine Art von aktiver Substanz handeln, die im allgemeinen in einem oder mehreren pharmazeutischen, kosmetischen, phytosanitären, nahrungsmittelmäßigen und/oder Anstrichbereichen ver wendet werden.
So kann man sie auswählen aus Vitaminen (E, C), Enzymen, Insulin, Antialgenmitteln, antimitotischen Mitteln, antiinflammatorischen Mitteln oder Antiglaukomamitteln, Impfstoffen, Antikrebsmitteln, Antagonisten für Narkotika, Entgiftungsmitteln (Salicylate, Barbiturate) Enthaarungsmitteln, Geschmackskorrekturmitteln oder Geschmacksmaskierungsmitteln, wasserlöslichen Salzen, Säuren, Basen, Essig, Glucose, Farbstoffen, Konservierungsmitteln oder Mischungen davon.
Wenn die aktive Substanz nicht in Form des wasserlöslichen organischen oder anorganischen Salzes oder Polymers vorliegt, ist es vorteilhaft, der genannten inneren wäßrigen Phase ein Salz, wie ein Alkalimetallchlorid (NaCl oder KCl) oder ein wasserlösliches Polymer, wie ein Alginat, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose oder eine Poly(acryl)säure oder einen monosaccharidischen Zucker, wie Fructose, Lyxose, Arabinose, Ribose, Xylose, Glucose, Altrose, Mannose, Idose, Galactose, Erythrose, Threose, Sorbose, Fucose oder Rhamnose zuzusetzen, wobei Glucose besonders bevorzugt ist.
Die Konzentration der aktiven Substanz hängt von der Art der aktiven Substanz und dem angestrebten Anwendungszweck ab.
Wenn die Emulsion Ei eine solche aktive Substanz umfaßt, ist es erwünscht, daß die kontinuierliche wäßrige Phase der Stufe c) ein oder mehrere Mittel, um den osmotischen Druck ins Gleichgewicht zu bringen, enthält.
Als solche erfindungsgemäß geeignete Mittel zur Einstellung des Gleichgewichts kann der Fachmann eines der üblicherweise in der Technik verwendeten Mittel zur Einstellung dieses Gleichgewichts verwenden.
Besonders bevorzugte Beispiele hierfür sind Sorbitol, Glycerol und anorganische Salze, wie Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man einen monosaccharidischen Zucker, wie Fructose, Lyxose, Arabinose, Ribose, Xylose, Glucose, Altrose, Mannose, Idose, Galactose, Erythrose, Threose, Sorbose, Fucose oder Rhamnose, wobei Glucose besonders bevorzugt ist.
Der Fachmann kann ohne weiteres die Konzentration des Mittels zur Einstellung des Gleichgewichts des osmotischen Drucks in Abhängigkeit von der Konzentration der in der internen wäßrigen Phase vorhandenen aktiven Substanz einstellen.
Insbesondere wird die Konzentration an dem Mittel zur Einstellung dieses Gleichgewichts in der Weise bestimmt, daß ein osmotisches Gleichgewicht zwischen der interen wäßrigen Phase der fertigen Doppelemulsion und der äußeren kontinuierlichen wäßrigen Phase der Doppelemulsion sichergestellt ist. Sie hängt ab von der Osmolalität der hydrophilen aktiven Substanzen) (die in der internen wäßrigen Phase vorhanden ist (sind)) sowie von der Osmolalität des Mittels zur Einstellung dieses Gleichgewichts in der kontinuierlichen wäßrigen Phase.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Doppelemulsionen, deren Tröpfchengröße zwischen 1 und 50 μm, insbesondere im Bereich von 2 bis 20 μm und noch bevorzugter zwischen 2 und 10 μm variiert.
Der Wert des Durchmessers der Tröpfchen der Emulsion Ei kann mit Hilfe irgendeiner der aus dem Stand der Technik bekannten Methoden gemessen werden: zwei dieser Methoden werden häufig in der Technik angewandt.
Die erste ist die Phasenkontrastmikroskopie und zweite die Lasergranulometrie. Eine dritte geeignete Methode für Emulsionen, die aus mindestens 65 Gew.-% der dispersen Phase bestehen, besteht darin, eine Zelle, die eine Transmission von mindestens 80 % des einfallenden Lichts ermöglicht, mit der Doppelemulsion zu füllen. Wenn man einen Laserstrahl durch die Zelle führt und hinter der Zelle im Bereich des Lichtstrahls einen Schirm anordnet, so bemerkt man einen Diffusionsring, dessen Position direkt den durchschnittlichen Durchmesser 2a der Tröpfchen gemäß der klassischen Formel ergibt: 2a = λ · (n·sinθ/2)–1 worin θ für den Winkel zwischen er Position des Rings und dem einfallenden Lichtstrahl bedeutet,
λ für die Wellenlänge des Lichts steht und
n für den Brechungsindex des Medium steht.
Die Konzentration des in der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Stufe c) vorhandenen oberflächenaktiven Mittels bestimmt die Größe der Tröpfchen in der fertigen Doppelemulsion.
Je höher diese Konzentration ist, um so geringer ist der Durchmesser der Tröpfchen der fertigen Doppelemulsion.
Eine andere Möglichkeit der Steuerung der Tröpfchen oder Kügelchen der fertigen Doppelemulsion besteht darin, die Gesamtmenge des in der öligen Phase der in der Stufe b) hergestellten monodispersen inversen Emulsion zu steuern. Diese Menge entspricht nicht genau der Summe des anfänglich in der inversen Emulsion Ei vorhandenen lipophilen oberflächenaktiven Mittels und des gegebenenfalls in der Stufe b) zugesetzten öligen Verdünnungsphase vorhandenen lipophilen oberflächenaktiven Mittels, sondern ist geringer.
Dies bedeutet, daß ein Teil des oberflächenaktiven Mittels an der ölWasser-Grenzfläche adsorbiert wird, das heißt, an der Oberfläche der Tröpfchen der wäßrigen Phase.
Eine gute Annäherung der in der kontinuierlichen öligen Phase der am Ausgang der Stufe b) erhaltenen monodispersen inversen Phase vorhandenen Menge des restlichen (nicht adsorbierten) oberflächenaktiven Mittels ergibt sich durch die folgende Gleichung:
in der:
C für die zu ermittelnde restliche Konzentration des oberflächenaktiven Mittels steht;
C_T für die Gesamtkonzentration an lipophilem oberflächenaktivem Mittel in der inversen Emulsion steht, das heißt, die Summe an anfänglich in der Emulsion Ei vorhandenen Menge des oberflächenaktiven Mittels und des lipophilen oberflächenaktiven Mittels, welches in der öligen Verdünnungsphase vorhanden ist, welche in der Stufe b) zugegeben wird;
⌀ für den Volumenanteil der Tröpfchen der wäßrigen Phase steht, das heißt, das Verhältnis des Volumens der wäßrigen Phase der inversen Emulsion zu dem Gesamtvolumen der inversen Emulsion;
R den durchschnittlichen Radius der Wassertröpfchen bedeutet;
Na für die Avogadrosche Zahl steht;
a₀ für die Oberfläche steht, die durch das an der Öl-Wasser-Grenzfläche adsorbierte oberflächenaktive Mittel besetzt ist;
wobei a₀ erhalten werden kann ausgehend von der Kurve, welche die Entwicklung der Wasser-Öl-Grenzflächenspannung in Abhängigkeit von der Konzentration des lipophilen oberflächenaktiven Mittels wiedergibt unter Anwendung der Gibbs-Gleichung (die Berechnungsmethode ist in der Technik gut bekannt; sie ist insbesondere beschrieben in: Physical Chemistry, 5. Auflage, P.W. Atkins, Oxford University Press (1994).
Andererseits ist es möglich, die Menge des in der öligen Phase der inversen Emulsion verbleibenden oberflächenaktiven Mittels experimentell und a posteriori einzustellen: das heißt, die Menge, die nicht das oberflächenaktive Mittel berücksichtigt, welches an der Wasser-Öl-Grenzfläche adsorbiert ist.
Zu diesem Zweck genügt es, die ölige Phase der inversen Emulsion, deren genaue Konzentration an lipophilem oberflächenaktivem Mittel nicht bekannt ist, mit einer öligen Phase zu ersetzen, deren Konzentration an oberflächenaktivem Mittel bekannt ist.
Dieser Austausch kann ohne weiteres durch den Fachmann durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe der folgenden Behandlungsstufen:

i) Zentrifugieren der inversen monodispersen Emulsion mit einer solchen Zentrifugationskraft, daß jegliches Zusammenfließen der Tröpfchen der wäßrigen Phase und eine Dekantierung der Phasen vermieden wird. Vorzugsweise wird die Zentrifugalkraft unterhalb 15000 g gehalten (worin g für die Erdbeschleunigung steht, das heißt, etwa 9,8 ms^–2). Üblicherweise erfolgt dieses Zentrifugieren während mindestens 30 Minuten. Am Ende des Zentrifugationsvorgangs erhält man zwei Phasen: eine erste Phase, die aus Tröpfchen der wäßrigen Phase gebildet ist und eine ölige Phase; in der Mehrzahl der Fälle ist die ölige Phase die überstehende Phase, während die sedimentierte Phase aus den Tröpfchen der wäßrige Phase gebildet ist;
ii) Trennung der öligen Phase in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Entnahme mit Hilfe einer Pipette;
iii) Zugabe einer öligen Ersatz-Phase bekannter Zusammensetzung, bei der insbesondere die Konzentration an lipophilem oberflächenaktivem Mittel bekannt ist;
iv) Re-Dispergierung der Emulsion unter einer geeigneten Scherwirkung, um eine weitere Fraktionierung der inversen Emulsion zu vermeiden. Im allgemeinen ist eine mäßige mechanische Bewegung geeignet. Hierzu verwendet man beispielsweise einen mechanischen Vibrator. Man kann auch die Emulsion während mehrerer Stunden stehen lassen. Ein einfaches manuelles Bewegen ermöglicht, sie anschließend wieder zu redispergieren.

In besonders vorteilhafter Weise wiederholt man die aus den Stufen i) bis iv) gebildete Behandlungssequenz mehrfach in dieser Reihenfolge, wobei die in der Stufe iii) zugesetzte ölige Phase in jeder Sequenz die gleiche ist.
Im allgemeinen wird diese Sequenz mindestens zweimal wiederholt.
Die Kenntnis der genauen Konzentration (die als reelle Konzentration bezeichnet wird) des oberflächenaktiven Mittels in der öligen Phase ermöglicht eine perfekte Steuerung der Größe der Teilchen oder Kügelchen der fertigen Doppelemulsion.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Vielzahl von Bereichen angewandt werden, wie beispielsweise im pharmazeutischen Bereich, im kosmetischen Bereich, im Bereich der Waschmittel, im Bereich der Auftragung von Flüssigkristallen, im phytosanitären Bereich und im Bereich von Wasserfarben. Die erfindungsgemäßen Emulsionen sind weiterhin nützlich bei der Behandlung von Oberflächen.
Die folgenden Beispiele, die sich auf die 1 bis 4 beziehen, verdeutlichen die Erfindung weiter.
Bei sämtlichen Beispielen handelt es sich bei der für die Herstellung der monodispersen inversen Emulsionen ausgehend von den entsprechenden Polydispersionen verwendete Vorrichtung um die Couette-Zelle, die in der 1 dargestellt ist: diese ist aus zwei konzentrischen Zylindern 2 und 3 gebildet, die in bezug zueinander konstant rotieren. Bei der 1 ist der innere Zylinder 2 unbewegt, während der äußere Zylinder 3 mit Hilfe einer Antriebsachse 15 in eine gleichmäßige Drehbewegung versetzt wird. Die konzentrischen Zylinder 2 und 3 begrenzen einen ringförmigen Raum 4. An den oberen und unteren Enden des Behälters 4 sind zwei dichte Querkugellager 5 und 6 angeordnet. Der obere Teil der Vorrichtung 1 wird mit Hilfe eines Deckels 7 verschlossen, dessen Abmessungen jenen des äußeren Zylinders 3 entsprechen.
Die konzentrischen Zylinder 2 und 3 sind in bezug aufeinander in Längsrichtung in der Weise verschoben, daß der untere Teil 8 des inneren Zylinders auf einem ebenen Träger 9 ruht.
Die in der 1 dargestellte Couette-Zelle 1 umfaßt weiterhin eine Versorgungsleitung 10 für die polydisperse Emulsion, welche durch den Träger 9 hindurchgeführt ist und in dem oberen Teil 11 des Behälters 4 endet. Das andere Ende der Versorungsleitung ist mit einem Reservoir 12 verbunden, welches die polydisperse Emulsion enthält. Der Durchsatz der polydispersen Emulsion wird mit Hilfe eines Kolbens 13 gesteuert. Der untere Teil des Behälters 4, welcher dem Punkt 11 diametral entgegengesetzt ist, ist mit einer Abzugsleitung 14 für die monodisperse Emulsion versehen, welche durch den ebenen Träger 9 hindurchgeführt ist.
Die in der 1 dargestellte Vorrichtung ermöglicht die kontinuierliche Herstellung der angestrebten monodispersen Emulsion. Im Verlaufe der Herstellung wird der Behälter 4 kontinuierlich über die Leitung 10 mit der polydispersen Emulsion versorgt. Die polydisperse Emulsion zirkuliert in dem Behälter 4 und wird darin Scherkräften ausgesetzt, welche durch die gleichmäßige Rotation des äußeren Zylinders 3 ausgeübt werden.
In einer solchen Vorrichtung wird die polydisperse Emulsion einer konstanten Scherwirkung unterworfen, wobei die Scherwirkung definiert ist als das Verhältnis der Lineargeschwindigkeit am Kontaktpunkt mit der Oberfläche des äußeren Zylinders 3 zu der Differenz (R₃-R₂), worin R₂ und R₃ für die Radien des inneren Zylinders 2 bzw. des äußeren Zylinders 3 stehen.
Die Tröpfchengröße der Emulsion E_i wurde in allen Fällen mit Hilfe eines Phasenkontrastmikroskops und durch Lasergranulometrie bestimmt.
BEISPIEL 1
Herstellung einer monodispersen Doppelemulsion
In diesem Beispiel wird die Anwesenheit einer aktiven Substanz in der interen wäßrigen Phase dadurch simuliert, daß man dieser Natriumchlorid zuführt.
In einer ersten Stufe bereitet man eine polydisperse inverse Emulsion von Wasser in Sorbitanmonooleat (SPAN 80), wobei dieser Bestandteil gleichzeitig die Rolle des Öls als auch des oberflächenaktiven Mittels spielt. Diese inverse Emulsion wird dadurch hergestellt, daß man eine wäßrige 0,4M Natriumchloridlösung in eine kontinuierliche Phase einführt, welche konstant bewegt wird und aus Sorbitanmonooleat gebildet ist. Die Menge der zugesetzten wäßrigen Lösung ist so bemessen, daß die disperse wäßrige Phase 85 % der Gesamtmasse der Emulsion darstellt.
Diese inverse Emulsion wird anschließend mit einer Scherbehandlung mit einem Schergrad von 1890 s^–1 in der Couette-Vorrichtung unterworfen, welche durch einen Luftspalt von 100 μm gekennzeichnet ist. Die erhaltene inverse Emulsion Ei° ist monodispers, wobei der mittlere Durchmesser der Tröpfchen der internen wäßrigen Phase 0,35 μm beträgt.
Die inverse Emulsion Ei° wird anschließend in Dodecan verdünnt in der Weise, daß die dispergierte wäßrige Phase etwa 20 % der Gesamtmasse der Emulsion darstellt. Diese Verdünnungsmaßnahme besteht darin, Dodecan progressiv zu der inversen Emulsion Ei° zuzusetzen, wobei sie schwach, aber konstant bewegt wird.
Die erhaltene inverse Emulsion wird in der Weise "gewaschen", daß man die Konzentration an lipophilem oberflächenaktivem Mittel in der öligen kontinuierlichen Phase kennt. Man führt in dieser Weise drei Zentrifugierzyklen durch, bei denen man die überstehende ölige Phase durch eine Lösung ersetzt, die aus Dodecan und 2 Gew.-% Sorbitanmonooleat besteht.
Die verdünnte inverse Emulsion ist stabil und besitzt die folgenden Eigenschaften:

– Zusammensetzung der kontinuierlichen Phase: Dodecan und 2 Gew.-% Sorbitanmonooleat;
– Zusammensetzung der dispersen Phasen: wäßrige 0,4M Natriumchloridlösung;
– Volumenverhältnis von wäßriger disperser Phase zu Gesamtvolumen der inversen Emulsion: etwa 20 %;
– mittlerer Durchmesser der Tröpfchen der wäßrigen Lösung: 0,35 μm;
– Polydispersität der Volumenverteilung der Tröpfchengröße der wäßrigen Lösung: etwa 25 %, wobei die Polydispersität definiert ist als das Verhältnis der Standardabweichung der Kurve, welche die Veränderung des Volumens darstellt, welches durch die dispergierte Materie besetzt wird, als Funktion des durchschnittlichen Durchmessers der Tröpfchen zu dem durchschnittlichen Tröpfchendurchmesser der wäßrigen Phase.

Die Teilchengrößenverteilung der verdünnten inversen Emulsion ist in der 2 dargestellt.
Die Hochdruck-Homogenisiereinrichtung umfaßt 2 Behälter für die Einführung einer kontinuierlichen wäßrigen Phase einerseits und einer verdünnten inversen Emulsion andererseits. Die obige inverse Emulsion wird in den einen der Behälter und die wäßrige kontinuierliche Phase der fertigen Doppelemulsion (kontinuierliche wäßrige Phase) in den anderen eingebracht. Die kontinuierliche wäßrige Phase ist aus Wasser, 10,5 Gew.-% Glucose (wobei diese Glucosemenge ausgewählt worden ist, um die osmotischen Drücke mit der wäßrigen dispersen Phasen der inversen Emulsion, die aus 0,4M Salz gebildet ist, ins Gleichgewicht zu bringen) und Natriumdodecylsulfat in einer Menge, die dem 0,005-fachen der kritischen Mizellenkonzentration entspricht, gebildet. Die beiden Flüssigkeiten werden anschließend in der Mischkammer der Homogenisiereinrichtung bei einem Druck von etwa 300 bar homogenisiert. Der Durchmesser der Austrittsöffnung beträgt 0,62 mm.
Am Austritt aus der Hochdruck-Homogenisiereinrichtung gibt man sofort Natriumdodecylsulfat in der Weise zu, daß man eine Konzentration erhält, die dem 0,1-fachen der kritischen Mizellenkonzentration in der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Doppelemulsion entspricht.
Die fertige Doppelemulsion ist stabil und besitzt die folgenden Eigenschaften:

– Zusammensetzung der wäßrigen kontinuierlichen Phase: Wasser, 10,5 Gew.-% Glucose und Natriumdodecylsulfat in einer Menge, die dem 0,1-fache der CMC entspricht;
– Zusammensetzung der dispersen Phase: Zusammensetzung der obigen inversen Emulsion;
– Volumenverhältnis von disperser Phase der inversen Emulsion zu dem Gesamtvolumen der Doppelbindung: etwa 50 %;
– mittlerer Durchmesser der Tröpfchen der inversen Emulsion: 3,5 μm;
– Polydispersität der Volumenverteilung der Größe der Kügelchen oder Tröpfchen der inversen Emulsion: etwa 25 %, wobei die Polydispersität definiert ist als das Verhältnis der Standardabweichung der Kurve, welche die Veränderung des Volumens darstellt, welches durch die dispergierte Materie besetzt wird, als Funktion des Durchmessers der Tröpfchen zu dem durchschnittlichen Tröpfchendurchmesser der inversen Emulsion.

Die 3 verdeutlicht die Korngrößenverteilung der fertigen Doppelemulsion.
BEISPIEL 2
Untersuchung des Einflusses der Konzentration an Sorbitanmonooleat in der kontinuierlichen öligen Phase der inversen Emulsion und der Konzentration an Natriumdodecylsulfat in der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Doppelemulsi on auf den Durchmesser der Kügelchen oder Tröpfchen der Doppelemulsion.
Man wäscht die inverse Emulsion nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise mit einer kontinuierlichen Phase, die aus Dodecan von 1 % und 2 Gew.-% Sorbitanmonooleat gebildet ist. Man erhält in dieser Weise zwei inverse Emulsionen mit zwei Konzentrationen an Sorbitanmonooleat in der kontinuierlichen öligen Phase.
Für jede dieser inversen Emulsionen bereitet man 4 Doppelemulsionen ausgehend von wäßrigen kontinuierlichen Phasen mit unterschiedlichen Konzentrationen an Natriumdodecylsulfat in der kontinuierlichen wäßrigen Phase: 0-, 0,003-, 0,005- und 0,02-faches der CMC. Für jede dieser erhaltenen Doppelemulsionen mißt man den mittleren Durchmesser der Tröpfchen. Die 4 verdeutlicht die Entwicklung dieses Durchmessers in Abhängigkeit von der Konzentration an Natriumdodecylsulfat in der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Doppelemulsion für zwei Konzentrationen an Sorbitanmonooleat in der kontinuierlichen öligen Phase der inversen Emulsion. Es ist zu bemerken, daß auf der Abszisse das Verhältnis SDS/CMC das Verhältnis der Konzentration an Natriumdodecylsulfat zu der kritischen Mizellenkonzentration bedeutet.
Man beobachtet eine Verringerung der Tröpfchengröße der Doppelemulsion mit der Konzentration an Natriumdodecylsulfat.
Weiterhin beobachtet man bei einer Konzentration an Natriumdodecylsulfat, daß die Größe der Tröpfchen der Doppelemulsion um so geringer ist, je höher die Konzentration an Sorbitanmonooleat ist (siehe 4).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer monodispersen Doppelemulsion vom Typ Wasser-in-Öl-in-Wasser, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Stufen umfaßt: a) Unterwerfen einer polydispersen Emulsion Ei des Typs Wasser-in-Öl, die 50 bis 99 Gew.-% einer wäßrigen Phase umfaßt, einer gesteuerten Scherbehandlung in der Weise, daß die gleiche maximale Scherwirkung auf die Gesamtheit der Emulsion einwirkt, zur Bildung einer entsprechenden monodispersen inversen Emulsion; b) Zugeben der notwendigen Menge einer öligen Verdünnungs-Phase zu der genannten Emulsion ohne Phasenumkehr, in der Weise, daß die wäßrige Phase der gebildeten Emulsion weniger als 50 Gew.-% des Gesamtgewichts der Emulsion repräsentiert; und c) Einführen der gebildeten Emulsion zusammen mit einer kontinuierlichen wäßrigen Phase in eine Hochdruck-Homogenisiereinrichtung, wobei die Mengen der Emulsion und der kontinuierlichen wäßrigen Phase derart sind, daß die gebildete Doppelemulsion bis zu 50 Gew.-% Tröpfchen der inversen Emulsion enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Emulsion, und die wäßrige kontinuierliche Phase eine Konzentration an hydrophilem oberflächenaktivem Mittel aufweist, die kleiner oder gleich ist dem 0,02-fachen der kritischen Mizellenkonzentration.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gesteuerte Scherbehandlung in der Weise durchgeführt wird, daß man die genannte polydisperse Emulsion Ei mit einer festen bewegten Oberfläche in Kontakt bringt, wobei der das Fließen der Emulsion kennzeichnende Geschwindigkeitsgradient in einer Richtung senkrecht zu der bewegten festen Oberfläche konstant ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Scherbehandlung mit Hilfe einer Zelle durchgeführt wird, die aus zwei konzentrischen Zylindern gebildet ist, die in bezug zueinander rotieren.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Scherbehandlung mit Hilfe einer Zelle bewirkt wird, die aus zwei parallelen Platten gebildet ist, die sich in bezug zueinander oszillierend bewegen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Scherbehandlung mit Hilfe einer Zelle bewirkt wird, die aus zwei konzentrischen Scheiben gebildet ist, die in bezug zueinander rotieren.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Maximalwert des Schergrads 1 bis 1·10⁵ s^–1, vorzugsweise 100 bis 5000 s^–1 beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion Ei 70 bis 95 Gew.-% der wäßrigen Phase, vorzugsweise 80 bis 90 Gew.-%, umfaßt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe b) die zugesetzte Menge der öligen Phase derart ist, daß die wäßrige Phase der gebildeten Emulsion 35 Gew.-% oder weniger des Gesamtgewichts der Emulsion ausmacht, vorzugsweise 20 Gew.-% oder weniger.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe c) die Viskosität der in die Hochdruck-Homogenisiereinrichtung eingeführten Emulsion einerseits und die Viskosität der kontinuierlichen wäßrigen Phase andererseits weniger als 0,1 Pa.s, vorzugsweise weniger als 0,01 Pa.s betragen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das in der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Stufe c) vorhandene oberflächenaktive Mittel ein Lipophil-Hydrophil-Verhältnis (HLB-Wert) von mehr als 20, vorzugsweise mehr als 30 aufweist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die kontinuierliche wäßrige Phase der Stufe c) als oberflächenaktives Mittel einen Sorbitol-Fettsäureester; das Kondensationsprodukt aus einem Sorbitol-Fettsäureester mit einem Alkylenoxid; ein Alkylsulfat oder ein ethoxyliertes und/oder propoxyliertes Derivat davon; ein quaternäres Ammoniumsalz; oder Mischungen davon umfaßt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Stufe c) weniger als das 0,01-fache der kritischen Mizellenkonzentration beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase der Emulsion Ei eine aktive Substanz umfaßt und die kontinuierliche wäßrige Phase der Stufe c) ein Mittel zum Ausgleich des osmotischen Drucks umfaßt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zu der in der Stufe c) gebildeten monodispersen Doppelemulsion ein zusätzliches oberflächenaktives Mittel als Stabilisator zusetzt.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel ein Lipophil-Hydrophil-Verhältnis (HLB-Wert) von mehr als 12 aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus einem Sorbitol-Fettsäureester; dem Kondensationsprodukt aus einem Sorbitol-Fettsäureester mit einem Alkylenoxid; einem wasserlöslichen Sequenzcopolymeren aus Ethylenoxid und Propylenoxid; und Mischungen davon.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Variation der Größe der Tröpfchen der inversen Emulsion in der endgültigen Doppelemulsion die Konzentration des hydrophilen oberflächenaktiven Mittels in der kontinuierlichen wäßrigen Phase der Stufe c) einstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Variation der Größe der Tröpfchen der inversen Emulsion in der endgültig erhaltenen Doppelemulsion die reelle Konzentration des lipophilen oberflächenaktiven Mittels einstellt, welches in der öligen Phase der monodispersen inversen Emulsion enthalten ist, die am Ausgang der Stufe b) erhalten wird.
Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die reelle Konzentration des lipophilen oberflächenaktiven Mittels dadurch einstellt, daß man nach der Stufe b) und vor der Stufe c) eine Behandlungssequenz durchführt, die durch die folgenden Stufen gebildet ist: i) Zentrifugieren der am Ausgang der Stufe b) erhaltenen inversen Emulsion ohne ein Zusammenfließen der Tröpfchen der wäßrigen Phase zu bewirken, bis zur Dekantierung der Phasen: ii) Abtrennen der öligen Phase in an sich bekannter Weise; iii) Zugeben einer öligen Ersatzphase mit einer vorbestimmten Konzentration an lipophilem oberflächenaktivem Mittel zu der verbleibenden Phase, welche aus den sedimentierten und durch das lipophile oberflächenaktive Mittel stabilisierten Tröpfchen der wäßrigen Phasen gebildet ist;
iv) Redispergieren der Emulsion unter geeigneter Scherwirkung und unter Vermeidung einer weiteren Fragmentierung der Tröpfchen der wäßrigen Phase.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die am Ausgang der Stufe b) erhaltene inverse Emulsion mindestens zweimal und in dieser Reihenfolge der genannten Behandlungssequenz aus den Stufen i) bis iv) unterworfen wird, und zwar vor der Durchführung der Stufe c).