FR2808703A1

FR2808703A1 - Procede de preparation d'une emulsion double monodisperse

Info

Publication number: FR2808703A1
Application number: FR0005880A
Authority: FR
Inventors: Calderon Fernando Leal; Philippe Gorria; Jerome Michel Jacques Bibette
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date: 2000-05-09
Filing date: 2000-05-09
Publication date: 2001-11-16
Anticipated expiration: 2020-05-09
Also published as: FR2808703B1; CA2408419C; CA2408419A1; DE60107073D1; DE60107073T2; JP4643109B2; WO2001085319A9; JP2003532523A; AU2001258517B2; ES2227188T3; EP1280597B1; EP1280597A1; WO2001085319A1; ATE281881T1; AU5851701A; US20040116541A1

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'une émulsion double monodisperse, de type eau dans huile dans eau, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à :a) soumettre une émulsion Ei de type eau dans huile, polydisperse, comprenant de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de l'émulsion, de façon à obtenir l'émulsion inverse monodisperse correspondante;b) ajouter à ladite émulsion, sans inversion de phase, la quantité nécessaire d'une phase huileuse de dilution de façon à ce que la phase aqueuse de l'émulsion résultante représente moins de 50% en poids du poids total de l'émulsion; etc) introduire l'émulsion résultante dans un homogénéisateur haute pression, ensemble avec une phase aqueuse continue, les quantités respectives de ladite émulsion et de ladite phase aqueuse continue étant telles que l'émulsion double résultante comprend jusqu'à 50% en poids de gouttelettes d'émulsion inverse par rapport au poids total de l'émulsion, ladite phase aqueuse continue comprenant une concentration en tensioactif hydrophile inférieure ou égale à 0, 02 fois la concentration micellaire critique.

Description

L'invention concerne un procédé de préparation d'émulsions doubles monodisperses, de type eau dans huile dans eau, par mise en oeuvre d'un homogénéisateur haute pression.

L'intérêt des émulsions doubles est largement reconnu dans des domaines aussi divers que les domaines pharmaceutiques, cosmétiques, phytosanitaires, alimentaires et/ou des revêtements de type peintures.

Les émulsions doubles de type eau dans huile dans eau permettent notamment l'encapsulation de substances actives variées au niveau de la phase aqueuse interne. Dans des conditions bien déterminées, il est en effet possible de provoquer le relargage des substances actives, encapsulées tout en contrôlant leur cinétique de libération.

Dans la technique, les émulsions doubles monodisperses sont particulièrement recherchées du fait de leur homogénéité : elles permettent notamment un relargage régulier et contrôlable des matières actives.

On connaît différents procédés de préparation d'émulsions monodisperses : un premier procédé est celui décrit dans EP 442 831 et EP 517 987. Ce procédé implique le fractionnement d'une émulsion primaire de départ, polydisperse, par crémages successifs. Il est long et fastidieux et pas facilement applicable à une échelle industrielle. Un second procédé est décrit dans FR 97 00 690. Il consiste à soumettre une émulsion primaire de départ viscoélastique, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de l'émulsion. Ce procédé présente différents avantages et notamment permet un contrôle de la taille des gouttelettes de l'émulsion monodisperse obtenue.

Lorsqu'on applique l'un ou l'autre de ces procédés à une émulsion double, il est essentiel de ne pas induire la destruction de l'émulsion double, en provoquant par exemple la coalescence des gouttelettes formant l'émulsion ou la fuite prématurée du principe actif.

Dans ces conditions, on comprend que la mise au point d'un procédé de préparation d'une émulsion double de type eau dans huile dans eau monodisperse, qui ne consiste pas simplement à appliquer l'un ou l'autre des

procédés de la technique antérieure à l'émulsion double polydisperse correspondante soit des plus souhaitables.

L'invention vise à résoudre ce problème en fournissant un procédé original de préparation d'une émulsion double monodisperse par utilisation d'un homogénéisateur haute pression.

Dans le contexte de la présente description, l'émulsion double de type eau dans l'huile dans eau est constituée de gouttelettes (ou globules) d'une émulsion inverse, monodisperse, dispersées dans une phase continue aqueuse (ou phase aqueuse externe), l'émulsion inverse étant elle-même constituée de gouttelettes d'une phase aqueuse interne dispersées dans une phase huileuse.

Selon l'invention, le terme monodisperse caractérise les émulsions pour lesquelles la distribution granulométrique des gouttelettes de phase dispersée est très étroite.

On considère que la distribution est très étroite lorsque la polydispersité est inférieure ou égale à 30%, et de préférence de l'ordre de 5 à 25%, par exemple entre 10 et 20%.

Dans le cadre de l'invention, la polydispersité est définie comme le rapport de l'écart-type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la matière dispersée en fonction du diamètre des gouttelettes au diamètre moyen des gouttelettes.

Par "émulsion inverse", on entend, de façon générale, la dispersion d'une phase aqueuse dans une phase huileuse.

L'expression "émulsion directe" désigne, quant à elle, la dispersion d'une phase huileuse dans une phase aqueuse.

Ainsi, l'expression "émulsion inverse monodisperse" désigne une émulsion de type eau dans huile constituée de gouttelettes d'une phase aqueuse dispersées dans une phase huileuse, pour laquelle la distribution granulométrique des gouttelettes de phase aqueuse est très étroite (polydispersité inférieure à 30 %).

Le procédé de l'invention conduit à une émulsion double monodisperse, c'est-à-dire une émulsion double dans laquelle la distribution granulométrique des globules est également très étroite (polydispersité inférieure à 30%).

Plus précisément, l'invention concerne un procédé de préparation d'une émulsion double monodisperse de type eau dans huile dans eau comprenant les étapes consistant à : a) soumettre une émulsion Ei de type eau dans huile, polydisperse, comprenant de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de l'émulsion, de façon à obtenir l'émulsion inverse monodisperse correspondante ; b) ajouter à ladite émulsion, sans inversion de phase, la quantité nécessaire d'une phase huileuse de dilution de façon à ce que la phase aqueuse de l'émulsion résultante représente moins de 50% en poids du poids total de l'émulsion ; et c) introduire l'émulsion résultante dans un homogénéisateur haute pression, ensemble avec une phase aqueuse continue, les quantités respectives de ladite émulsion et de ladite phase aqueuse continue étant telles que l'émulsion double monodisperse résultante comprend jusqu'à 50% en poids de gouttelettes d'émulsion inverse (ou globules) par rapport au poids total de l'émulsion, ladite phase aqueuse continue comprenant une concentration en tensioactif hydrophile inférieure ou égale à 0,02 fois la concentration micellaire critique.

Ce procédé conduit à une émulsion double monodisperse constituée de globules d'une émulsion huile dans eau dispersés dans une phase aqueuse externe, les globules représentant au plus 50% du poids total de l'émulsion double. Dans l'émulsion double obtenue, les globules sont constitués de gouttelettes d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse, la phase aqueuse totale contenue dans les globules représentant au plus 50% du poids total de tous les globules.

Le procédé de l'invention est mis en oeuvre au départ d'une émulsion Ei, inverse, polydisperse, préparée de façon conventionnelle selon l'un quelconque des procédés connus de l'état de la technique.

L'émulsion Ei de départ comprend de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, mieux encore de 70 à 95%, par exemple de 80 à 90% en poids, par rapport au poids total de l'émulsion Ei.

La phase huileuse n'est pas miscible à l'eau. Elle comprend une ou plusieurs huiles distinctes, dont la nature n'est pas critique en soi.

Par huile, on entend selon l'invention, toute substance liquide hydrophobe ou très peu soluble dans l'eau, susceptible d'être mise en émulsion aqueuse en présence, ou non, d'un ou plusieurs tensioactifs appropriés.

Une telle substance hydrophobe et insoluble peut être par un exemple un polymère organique tel qu'un polyorganosiloxane, une huile minérale telle que l'hexadécane, une huile végétale telle que de l'huile de soja ou d'arachide ou des cristaux liquides (lyotropiques ou thermotropiques).

De manière préférée, la phase huileuse contient un hydrocarbure en C8C30 aliphatique, cyclique et/ou aromatique. A titre d'exemple, la phase huileuse comprend du dodécane.

L'émulsion Ei comprend un tensioactif lipophile présentant un rapport lipophile/hydrophile (valeur de HLB) inférieur à 10.

Le terme HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) désigne le rapport de l'hydrophilie des groupements polaires des molécules de tensioactifs à l'hydrophobie de leur partie lipophile. Des valeurs de HLB sont notamment rapportées dans différents manuels de base tels que le "Handbook des excipients pharmaceutiques, The Pharmaceutical Press, London, 1994)".

Dans le cadre de l'invention, la nature du tensioactif utilisable pour la stabilisation de l'émulsion est plus particulièrement choisie de façon à pouvoir assurer une bonne stabilité de l'émulsion.

A titre d'exemple de tensioactifs appropriés, on peut citer les esters d'acide gras, de préférence en C8-C22, du sorbitol tel que le span 80. Un autre type de tensioactif approprié est le polyricinoléate de polyglycérol.

Le span 80 est un mélange moléculaire dérivé du sorbitol dont le constituant principal est le monooléate de sorbitane.

Le polyricinoléate de polyglycérol répond à la formule :
R1O-(CH2-CH(OR2)-CH2O)n-R3 (II)

où n est un entier de 2 à 12 ;
R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, H ou un radical dérivé de l'acide ricinoléique de formule (III), l'un au moins représentant ce dérivé :
H-[O-CH((CH2)5CH3)-CH2-CH=CH-(CH2)7-CO]m- (III) où m est un entier de 2 à 10.

De préférence, n = 2-10 et m = 2-10 ; plus préférentiellement, n = 2-5 et m = 4-10.

Des exemples de polyricinoléate de polyglycérol du commerce sont Admul Wol 1403 (Quest), Radiamuls Poly 2253 (Fina) et Grindsted PGPR 90 (Danisco).

Les polyricinoléates de polyglycérol préférablement utilisés selon l'invention sont ceux par lesquels n varie entre 2 et 5 (et vaut par exemple 3) et m varie entre 5 et 10 (et vaut par exemple 7).

Lorsque le polyricinoléate de polyglycérol est utilisé en tant que tensioactif, la concentration en tensioactif de la phase huileuse de Ei varie entre 60 et 99% en poids.

Dans certains cas, la phase huileuse peut être constituée du seul tensioactif lipophile.

A l'étape a) l'émulsion inverse polydisperse, Ei, est transformée en émulsion inverse monodisperse. La technique utilisée pour ce faire est celle décrite dans la demande WO 97/38787.

Elle est rappelée ci-dessous :
Un moyen pour soumettre l'ensemble de l'émulsion à un même cisaillement maximal consiste à soumettre l'ensemble de l'émulsion à un taux de cisaillement constant.

Cependant, l'invention n'entend pas se limiter à ce mode de réalisation particulier.

De fait, le taux de cisaillement peut être distinct, à un temps donné, pour deux points de l'émulsion.

En variant la géométrie du dispositif utilisé pour générer les forces de cisaillement, il est possible de moduler le taux de cisaillement appliqué à l'émulsion dans le temps ou/et l'espace.

Pour autant que l'émulsion soit en écoulement lorsque soumise au cisaillement, chaque partie de l'émulsion peut être ainsi soumise à un taux de cisaillement qui varie dans le temps. Le cisaillement est dit contrôlé lorsque quelle que soit la variation dans le temps du taux de cisaillement, celui-ci passe par une valeur maximale qui est la même pour toutes les parties de l'émulsion, à un instant donné qui peut différer d'un endroit à l'autre de l'émulsion.

De manière préférée, de façon à contrôler le cisaillement, on introduit l'émulsion double polydisperse dans un dispositif approprié.

Des dispositifs appropriés sont décrits dans la demande FR 97 00690 ou dans la demande internationale WO 97/38787.

Brièvement, un dispositif approprié est une cellule de Couette dans laquelle le cisaillement est constant, la cellule de Couette étant constituée de deux cylindres concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre.

Un second dispositif est une cellule constituée de deux plaques parallèles en mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre et entre lesquelles on force l'émulsion inverse polydisperse.

Un autre dispositif est une cellule constituée de deux disques concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre et entre lesquels circule l'émulsion inverse polydisperse.

Ces cellules sont couramment utilisées dans des appareils commerciaux, en particulier des rhéomètres permettant de mesurer les propriétés viscoélastiques de liquides (par exemple : CARRIMED ou RHEOMETRICS).

La valeur maximale du taux de cisaillement auquel est soumise l'émulsion primaire dépend de la fréquence de rotation, de la fréquence d'oscillation et/ou de l'amplitude d'oscillation du mouvement des plaques, cylindres et disques des dispositifs décrits ci-dessus.

De façon générale, on a constaté qu'une valeur élevée du taux maximal de cisaillement conduit à la formation d'émulsions constituées de gouttelettes

d'émulsion E, de très petite dimension et présentant une distribution granulométrique très étroite.

De façon à augmenter la valeur du taux de cisaillement maximal, l'homme du métier peut jouer sur plusieurs paramètres, à savoir la fréquence de rotation, la fréquence d'oscillation et/ou l'amplitude d'oscillation du mouvement des plaques, cylindres et disques des dispositifs décrits ci-dessus, ainsi que sur la dimension des enceintes respectives de ces différents dispositifs dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement imposé par le mouvement de la surface.

On notera que le taux maximal de cisaillement varie de façon linéaire avec l'amplitude d'oscillation et/ou la fréquence du mouvement et de façon inversement proportionnelle avec la dimension de l'enceinte dans une direction perpendiculaire à l'écoulement.

On préfère, que le taux maximal de cisaillement soit compris entre 1 et 1.105 s-1, de préférence entre 100 et 5000 s-1, par exemple entre 500 et 5 000 s-1.

Il est important, selon l'invention, que l'écoulement de l'émulsion inverse, polydisperse, de départ soit homogène (absence de fractures) lors de son passage dans l'un quelconque des dispositifs décrits ci-dessus.

Plus précisément lorsque le cisaillement contrôlé est réalisé par mise en contact de ladite émulsion avec une surface solide en mouvement, un écoulement homogène est caractérisé par un gradient de vitesse constant dans une direction perpendiculaire à la surface solide en mouvement.

Un moyen de contrôler l'écoulement consiste à jouer sur la dimension d des enceintes dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement imposé par le mouvement de la surface.

On notera que, dans le cas du dispositif de Couette, cette dimension d est définie par la différence (R3-R2) où R2 et R3 sont respectivement les rayons des cylindres interne et externe du dispositif de Couette.

Dans le cas de la cellule constituée de deux plaques parallèles en mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre, cette dimension d est défini par la distance séparant les deux plaques dans une direction qui leur est perpendiculaire.

Dans le cas de la cellule constituée de deux disques concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre, cette dimension est définie par la distance séparant les deux disques dans la direction de l'axe de rotation du disque en mouvement.

De façon générale, un écoulement hétérogène peut être rendu homogène par réduction de la taille de l'enceinte et plus particulièrement par réduction de sa dimension dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement.

Ainsi dans le cas des trois dispositifs mentionnés ci-dessus, la dimension d est préférablement maintenue au-dessous de 200 m, par exemple entre 50 et 200 m, notamment environ 100 m
A l'issue de l'étape a), on obtient généralement une émulsion inverse dont la taille des gouttelettes de phase aqueuse en dispersion est comprise entre 0,05 m et 50 m, de préférence entre 0,1 m et 10 m.

A l'étape b), l'émulsion inverse monodisperse obtenue à l'étape a) est diluée par addition d'une phase huileuse de dilution.

Pour ce faire, on peut utiliser une phase huileuse de même composition que celle constituant l'émulsion Ei (ce qui est préféré), ou une phase huileuse de composition différente. La nature exacte de la phase huileuse de dilution n'est cependant pas cruciale selon l'invention.

De façon générale, la phase huileuse de dilution est telle que définie cidessus pour la phase huileuse de l'émulsion Ei.

L'addition de la phase huileuse de dilution est réalisée de façon conventionnelle sans inversion de phase. Une méthode simple consiste à ajouter goutte à goutte ladite phase huileuse d'addition à l'émulsion inverse monodisperse maintenue sous agitation modérée. A cette fin, un cisaillement inférieur à 100 s-1 est généralement approprié. Suivant la formulation de l'émulsion inverse et, notamment, suivant la quantité de tensioactif présente, on pourra envisager d'autres méthodes d'addition telle que, par exemple, l'addition en une seule fois de la phase huileuse de dilution, à l'émulsion maintenue sous agitation.

Après dilution, il importe que la fraction massique de phase aqueuse (rapport du poids de la phase aqueuse au poids total de l'émulsion) soit inférieure à 0,5, de préférence inférieure à 0,35, mieux encore inférieure à 0,20.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la viscosité de l'émulsion inverse, telle que mesurée à 25 C, est inférieure à 0,1 Pa. s, de préférence inférieure à 0,01 Pa.s.

A l'étape c), on traite l'émulsion résultant de l'étape b), qui est une émulsion inverse monodisperse, dans un homogénéisateur haute pression.

L'homogénéisateur haute pression utilisable selon l'invention est du type communément utilisé pour la préparation d'émulsions stables à partir d'une phase aqueuse et d'une phase huileuse.

De tels homogénéisateurs sont notamment tels que décrits par W. Clayton dans The Theory of emulsions and their technical treatment, 5th edition, Churchill Livingstone, London, 1954 ; ou par L. W. Phipps dans The high pressure dairy homogenizer, the National Institute for research in dairying, 1985 ; par H.

Mulder et P. Walstra dans The milk fat globule, Centre for agricultural publishing and documentation, Wegeningen, the Netherlands, 1974 ; ou bien encore par P.

Walstra dans Formation of emulsions, Encyclopedia of emulsion technology, Paul Becher, vol. 1, p. 57-127, Marcel Dekker Ed., New York, 1983.

Dans ce type d'homogénéisateur, on force les liquides à très haute pression (quelques centaines de bars, par exemple 100 à 400 bars) à passer à travers une ouverture très étroite de taille millimétrique ou micrométrique. Cette ouverture est généralement placée dans un système de valve mais il peut s'agir d'une fente ou d'un simple orifice circulaire. L'ouverture présente généralement un diamètre compris entre 10 m et 1 mm. En passant à travers cette ouverture étroite, l'émulsion subit une accélération violente de même qu'une subite chute de pression (la pression en aval de l'ouverture est de l'ordre de 1 bar). Les forces de cavitation, de cisaillement et les turbulences qui en résultent assurent l'émulsification.

Selon l'invention, on force, dans la valve d'homogénéisation ou dans l'orifice, l'émulsion inverse obtenue à l'issue de l'étape b) et une phase aqueuse, dite continue. Ladite phase aqueuse continue constituera la phase aqueuse

externe de l'émulsion double sortant de l'homogénéisateur haute pression. Il doit être entendu que la phase aqueuse continue est une solution aqueuse.

Un exemple d'homogénéisateur approprié est un homogénéisateur de type Gaulin tel que le modèle commercialisé par LabPlant Limited. De façon préférée, ce modèle ne nécessite pas de prémélange des phases. L'émulsion inverse obtenue à l'issue de l'étape b) et la phase aqueuse sont initialement contenues dans deux réservoirs cylindriques distincts surmontés de deux pistons, situés en aval d'une chambre d'homogénéisation. En poussant sur les pistons, une presse force les deux liquides à pénétrer simultanément dans la chambre d'homogénéisation avant de les faire passer à travers l'orifice circulaire de sortie.

Dans ce type particulier d'homogénéisateur, les conditions opératoires avantageuses sont : - une vitesse d'injection de la phase aqueuse et de l'émulsion inverse monodisperse variant entre 100 et 500 m/s, mieux encore entre 150 et 350 m/s ; - une pression dans la chambre où s'effectue le contact de l'émulsion inverse et de la phase aqueuse continue comprise entre 100 et 400 bars (de 0,1.108 Pa à 0,4.108 Pa) ; - un orifice circulaire en sortie de la chambre d'homogénéisation de 0,1 à 1 mm.

C'est la section relative des réservoirs cylindriques disposés en amont de la chambre d'homogénéisation qui détermine la fraction de globules dans l'émulsion double finale.

En sortie de l'homogénéisateur haute pression, on récupère une émulsion double monodisperse de type eau dans huile dans eau.

Cette émulsion est caractérisée par : - le fait que les globules (ou gouttelettes d'émulsion inverse monodisperse) représentent au plus 50% du poids total de l'émulsion ; - la phase aqueuse totale contenue dans les globules représente au plus 50% du poids total de tous les globules.

De façon avantageuse, la phase aqueuse continue utilisée à l'étape c) ne comprend pas d'épaississant. Elle peut contenir un ou plusieurs tensioactifs hydrophiles.

L'émulsion finale est produite après un seul passage dans l'homogénéisateur haute pression.

Un deuxième passage risquerait de provoquer une diminution considérable du nombre de gouttelettes internes contenues dans les globules (par coalescence). Il en résulterait une fuite prématurée du principe actif dans la phase aqueuse externe.

Ainsi, un deuxième passage dans l'homogénéisateur haute pression est-il fortement déconseillé.

La concentration en tensioactif hydrophile de la phase aqueuse continue de l'étape c) est inférieure à 0,02 fois la concentration micellaire critique ; de préférence, elle est inférieure à 0,01 fois la concentration micellaire critique.

La concentration micellaire critique (CMC) est définie comme la concentration au-delà de laquelle les molécules tensioactives s'associent pour former des amas sphériques appelés micelles (voir par exemple "Galenica 5, agents de surfaces et émulsions", vol. 5. 1, page 101, éditeur : Techniques et Documentation (Lavoisier)).

Dans le cadre de l'invention, la concentration en tensioactif hydrophile de la phase aqueuse continue peut être nulle. Dans ce cas, il est fortement souhaitable d'ajouter à l'émulsion double monodisperse sortant de l'homogénéisateur haute pression, en tant que stabilisateur, un tensioactif additionnel et avantageusement, le plus rapidement possible à la sortie de l'homogénéisateur haute pression.

Le tensioactif additionnel utilisable, en tant que stabilisateur de l'émulsion double monodisperse, est du même type que celui éventuellement présent dans la phase aqueuse de dilution ; c'est un tensioactif hydrophile.

Ce tensioactif additionnel, ainsi que celui éventuellement présent dans la phase aqueuse de dilution de l'étape c) peut être non ionique, ionique, zwitterionique ou amphotère.

Le tensioactif hydrophile de la phase aqueuse de dilution de l'étape c) présente avantageusement un rapport lipophile-hydrophile (valeur de HLB) supérieur à 20, de préférence supérieur à 30.

De manière préférée, la valeur de HLB est d'environ 40.

Le tensioactif additionnel quant à lui présente préférablement une valeur de HLB supérieure à 12.

A titre de tensioactif non ionique hydrophile, on peut mentionner : - le produit de condensation d'un alcool gras aliphatique, de préférence en C8-C22, avec un oxyde d'alkylène en C2-C3. L'oxyde d'alkylène en C2-C3 peut être l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, ou bien un mélange d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques. Un exemple de tels tensioactifs est le produit de condensation de l'alcool laurylique (ou alcool ndodécylique) avec 30 moles d'oxyde d'éthylène; - le produit de condensation d'un alkylphénol dans lequel la chaîne alkyle est en C8-C22 avec un oxyde d'alkylène en C2-C3. Là encore, les produits de condensation avec l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou bien un mélange d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques sont également avantageux. A titre d'exemple de tels tensioactifs, on peut citer le produit de condensation du n-nonylphénol avec 10 moles d'oxyde d'éthylène; - le produit de condensation d'un acide gras de préférence en C8-C22 avec un oxyde d'alkylène en C2-C3, par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène ou un mélange d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques. Ces produits de condensation présentent une chaîne alkoxylée au niveau de la fonction hydroxyle du groupe carboxylique. Des tensioactifs préférés de ce groupe sont les produits de condensation obtenus à partir de l'acide oléique, de l'acide palmitique et de l'acide stéarique ; - le produit de condensation d'un glycéride d'acide gras en C8-C22 avec un oxyde d'alkylène en C2-C3 tel que l'oxyde d'éthylène et/ou l'oxyde de propylène.

Parmi ceux-ci, le palmitate de glycérol éthoxylé est préféré; - le produit de condensation d'un ester d'acide gras en Cg-C du sorbitol avec un oxyde d'alkylène en C2-C3 qui peut être l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de

propylène ou leurs mélanges. Ces composés sont des polysorbates. Un exemple préféré est vendu sous la dénomination Tween 80 ; - un polyacrylonitrile ; - un polylakylèneglycol, de préférence un polyalkylèneglycol dans lequel la partie oxyalkylène est en C2-C3 ; - un copolymère séquencé hydrosoluble d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène. De préférence, un copolymère répondant à la formule (I):
H- (OCH2CH2)a-(O-CH(CH3)-CH2)b-(OCH2CH2)a-OH (I) dans laquelle : a est un entier compris entre 50 et 120, de préférence entre 70 et 110 ; et b est un entier compris entre 20 et 100, de préférence entre 30 et 70.

De tels polymères sont commercialisés par la Société ICI sous la marque Synperonic PE#.

Parmi ceux-ci, on sélectionnera avantageusement ceux présentant une masse molaire comprise entre 2000 et 15000 g/mol, de préférence entre 5000 et 14000 g/mol, de préférence entre 8000 et 12000 g/mol.

La viscosité cinématique des polymères de type Synperonic PE# est de préférence comprise entre 150 et 1200 mm2.s-1 à 100 C, mieux encore entre 500 et 1100 mm2. s-1.

On préfère plus particulièrement le Poloxamer 188 de formule (I) ci-dessus dans laquelle a = 75 et b = 30.

Des exemples appropriés de tensioactifs anioniques hydrophiles sont : - les alkylesters sulfonates de formule R-CH(S03M)-COOR', où R représente un radical alkyle en C8-C20, de préférence en C10-C16, R' un radical alkyle en C1-C6, de préférence en C1-C3 et M un cation alcalin (sodium, potassium, lithium), ammonium substitué ou non substitué (méthyl-, diméthyl-, triméthyl-, tetraméthylammonium, diméthylpiperidinium ...) ou dérivé d'une alcanolamine (monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine ...). On peut citer tout particulièrement les méthyl ester sulfonates dont le radical R est en C14-C16 ;

- les alkylsulfates de formule ROS03M, où R représente un radical alkyle ou hydroxyalkyle en C10-C24, de préférence en C12-C20 et tout particulièrement en C12-C18, M représentant un atome d'hydrogène ou un cation de même définition que ci-dessus, ainsi que leurs dérivés éthoxylénés (OE) et/ou propoxylénés (OP), présentant en moyenne de 0,5 à 6 motifs, de préférence de 0,5 à 3 motifs OE et/ou OP ; parmi ceux-ci on préfère le dodécylsulfate de sodium ; - les alkylamides sulfates de formule RCONHR'OS03M où R représente un radical alkyle en C2-C22, de préférence en C6-C20, R' un radical alkyle en C2C3, M représentant un atome d'hydrogène ou un cation de même définition que ci-dessus, ainsi que leurs dérivés éthoxylénés (OE) et/ou propoxylénés (OP), présentant en moyenne de 0,5 à 60 motifs OE et/ou OP ; - les sels d'acides gras saturés ou insaturés en Cg-C24, de préférence en C14-C20, les alkylbenzènesulfonates en C9-C20, les alkylsulfonates primaires ou secondaires en C8-C22, les alkylglycérol sulfonates, les acides polycarboxyliques sulfonés décrits dans GB - A - 1 082 179, les sulfonates de paraffine, les N-acyl N-alkyltaurates, les alkylphosphates, les alkyliséthionates, les alkylsuccinamates les alkylsulfosuccinates, les monoesters ou diesters de sulfosuccinates, les N-acyl sarcosinates, les sulfates d'alkylglycosides, les polyéthoxycarboxylates, le cation étant un métal alcalin (sodium, potassium, lithium), un reste ammonium substitué ou non substitué (méthyl-, diméthyl-, triméthyl-, tetraméthylammonium, diméthylpiperidinium ...) ou dérivé d'une alcanolamine (monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine ...) ; - les phosphates ou alkylphosphates esters ; et - les alginates.

A titre de tensioactif cationique hydrophile, on peut utiliser : - les sels d'ammonium quaternaire tels que le bromure de tétradécyltriméthylammonium et - les sels d'addition d'amines grasses avec des acides. Par amine grasse, on entend les amines à longues chaînes hydrocarbonées, c'est-à-dire

comprenant de 8 à 24 atomes de carbone. Un exemple d'amine grasse préférée est la dodécylamine.

D'autres tensioactifs sont les tensioactifs hydrophiles amphotères et zwitterioniques : - ceux de type bétaïne comme les bétaïnes, les sulfo-bétaïnes, les amidoalkylbétaïnes, les sulfo-bétaïnes, les alkylsultaïnes, les alkyltriméthylsulfobétaïnes, - les produits de condensation d'acides gras et d'hydrolysats de proteines, - les alkylampho-propionates ou-dipropionates, - les dérivés amphotères des alkylpolyamines comme l'AMPHIONIC XL commercialisé par RHONE-POULENC, AMPHOLAC 7T/X et AMPHOLAC 7C/X commercialisés par BEROL NOBEL, - les cocoamphoacétates et cocoamphodiacétates.

De façon particulièrement avantageuse, le tensioactif présent dans la phase aqueuse continue de l'étape c) est choisi parmi un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un alkylsulfate ou un dérivé éthoxyléné et ou propoxyléné de celui-ci ; un sel d'ammonium quaternaire ; et leurs mélanges.

Par ailleurs, on préfère que le tensioactif hydrophile additionnel ajouté à l'émulsion double finale sortant de l'homogénéisateur soit choisi parmi un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un copolymère séquencé hydrosoluble d'oxyde d'éhylène et d'oxyde de propylène ; et leurs mélanges.

La concentration en tensioactif additionnel est à ajuster par l'homme de l'art de façon à garantir l'encapsulation du principe actif et éviter la rupture de l'émulsion. A titre indicatif, si le HLB du tensioactif hydrophile est supérieure à 30, alors la concentration dudit tensioactif sera préférentiellement inférieure à 1 fois sa CMC. Si le HLB du tensioactif hydrophile est inférieure à 20, alors la concentration dudit tensioactif sera préférentiellement inférieure à 100 fois sa CMC.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la phase aqueuse de l'émulsion de départ Ei comprend au moins une substance active hydrosoluble.

De telles substances actives sont préférablement sous forme de sels ou de polymères hydrosolubles.

Néanmoins, il peut s'agir de n'importe quel type de substance active généralement utilisée dans l'un ou plusieurs des domaines pharmaceutique, cosmétique, phytosanitaire, alimentaire et/ou des peintures.

Elle peut ainsi être choisie parmi les vitamines (E, C), enzymes, insuline, agents antalgiques, antimitotiques, anti-inflammatoires ou antiglaucomateux, vaccins, agents anti-cancéreux, antagonistes narcotiques, agents de détoxication (salicylates, barbiturates), agents dépilatoires, agents correcteurs ou masqueurs de goût, sels hydrosolubles, acides, bases, vinaigre, glucose, colorants, conservateurs ou leurs mélanges.

Lorsque la substance active n'est pas sous la forme de sel organique ou minéral ou de polymère hydrosoluble, il est avantageux d'ajouter à ladite phase aqueuse interne un sel tel qu'un chlorure de métal alcalin (NaCI ou KCI) ou un polymère hydrosoluble tel qu'un alginate, de l'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou un acide poly(acrylique) ou bien encore un glucide monosaccharidique tel que le fructose, le lyxose, l'arabinose, le ribose, le xylose, le glucose, l'altrose, le mannose, l'idose, le galactose, l'érythrose, le thréose, le sorbose, le fucose ou le rhamnose, le glucose étant nettement préféré.

La concentration en substance active dépend de la nature de la substance active et de l'application envisagée.

Lorsque l'émulsion Ei comprend une telle susbtance active, il est souhaitable que la phase aqueuse continue de l'étape c) comprenne un ou plusieurs agents d'équilibrage de la pression osmotique.

A titre d'agents d'équilibrage utilisables selon l'invention, l'homme du métier pourra mettre en oeuvre l'un quelconque des agents d'équilibrage couramment utilisés dans la technique.

Des exemples particulièrement préférés en sont le sorbitol, le glycérol et les sels minéraux tels que les sels d'ammonium et les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise un glucide monosaccharidique, tel que le fructose, le lyxose, l'arabinose, le ribose, le xylose, le glucose, l'altrose, le mannose, l'idose, le galactose, l'érythrose, le thréose, le sorbose, le fucose ou le rhamnose, le glucose étant nettement préféré.

L'homme du métier fixera facilement la concentration en agent d'équilibrage de la pression osmotique en fonction de la concentration en substance active présente dans la phase aqueuse interne.

Plus précisément, la concentration en agent d'équilibrage sera déterminée de façon à assurer l'équilibre osmotique entre la phase aqueuse interne de l'émulsion double finale et la phase aqueuse continue externe de l'émulsion double. Elle dépend de l'osmolalité de la ou des substances actives hydrophiles (présentes dans la phase aqueuse interne) ainsi que de l'osmolalité dudit agent d'équilibrage dans la phase aqueuse continue.

Le procédé de l'invention permet de préparer des émulsions doubles dont la taille des globules varie entre 1 et 50 m, notamment dans l'intervalle 2 et 20 m, mieux encore entre 2 et 10 m.

La valeur du diamètre des gouttelettes de l'émulsion Ei peut être mesurée par mise en oeuvre de l'une quelconque des méthodes connues de l'art antérieur : deux de ces méthodes sont couramment utilisées dans la technique.

La première est la microscopie à contraste de phase, la seconde est la granulométrie laser. Une troisième méthode appropriée au cas d'émulsions constituées d'au moins 65% en poids de phase dispersée consiste à remplir de l'émulsion double une cellule permettant la transmission d'au moins 80% de la lumière incidente. En envoyant un faisceau laser à travers la cellule et en plaçant un écran sur le trajet après la cellule, on remarque un anneau de diffusion dont la position donne directement le diamètre moyen 2a des gouttelettes en utilisant la formule classique :
2a = #.(n.sin#/2)-1 # étant l'angle formé par la position de l'anneau et le faisceau initial,

# étant la longueur d'onde de la lumière, et n étant l'indice de réfraction du milieu.

La concentration en tensioactif présente dans la phase aqueuse continue de l'étape c) détermine la taille des globules dans l'émulsion double finale.

Plus cette concentration est élevée, plus le diamètre des globules de l'émulsion double finale est faible.

Une autre façon de contrôler la taille des globules de l'émulsion double finale passe par le contrôle de la quantité totale de tensioactif lipophile présente dans la phase huileuse de l'émulsion inverse monodisperse préparée à l'étape b). Cette quantité ne correspond pas exactement à la somme du tensioactif lipophile initialement présent dans l'émulsion inverse Ei et du tensioactif lipophile éventuellement présent dans la phase huileuse de dilution ajoutée à l'étape b), mais lui est inférieure.

De fait, une partie du tensioactif est adsorbée à l'interface huile-eau, c'est- à-dire à la surface des gouttelettes de phase aqueuse.

Une bonne approximation de la quantité de tensioactif résiduel (non adsorbé) restant dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse monodisperse obtenue à l'issue de l'étape b) est donnée par l'équation :

dans laquelle :
C est la concentration résiduelle cherchée en tensioactif ;
CT est la concentration totale du tensioactif lipophile dans l'émulsion inverse, à savoir la somme du tensioactif initialement présent dans l'émulsion Ei et du tensioactif lipophile présent dans la phase huileuse de dilution ajoutée à l'étape b) ; 0 est la fraction volumique des gouttelettes de phase aqueuse, à savoir le rapport du volume de la phase aqueuse de l'émulsion inverse sur le volume total de l'émulsion inverse ;
R est le rayon moyen des gouttelettes d'eau ;
Na est le nombre d'Avogadro ;

ao est la surface occupée par le tensioactif adsorbé à l'interface huile-eau ; ao peut être obtenu à partir de la courbe donnant l'évolution de la tension interfaciale eau/huile en fonction de la concentration du tensioactif lipophile en utilisant l'équation de Gibbs (la méthode de calcul est bien connue dans la technique ; elle est notamment décrite dans Physical Chemistry, fifth édition, P. W. Atkins, Oxford University Press, 1994).

En variante, il est possible d'ajuster, expérimentalement et a posteriori, la quantité de tensioactif demeurant dans la phase huileuse de l'émulsion inverse : quantité qui ne prend pas en compte le tensioactif adsorbé à l'interface eauhuile.

Pour ce faire, il suffit d'échanger la phase huileuse de l'émulsion inverse dont la concentration exacte en tensioactif lipophile est inconnue avec une phase huileuse de remplacement de concentration en tensioactif connue.

Cet échange est réalisé simplement par l'homme du métier, par exemple par mise en oeuvre des étapes suivantes de traitement : i) centrifugation de l'émulsion inverse monodisperse à une force centrifuge appropriée de façon à éviter toute coalescence des gouttelettes de phase aqueuse et jusqu'à décantation des phases. De préférence, la force centrifuge est maintenue au-dessous de 15000 g (où g est l'accélération de la pesanteur, à savoir environ 9,8 ms-2). Habituellement, cette centrifugation est mise en oeuvre pendant moins de 30 minutes. A l'issue de la centrifugation, on obtient deux phases : une première phase constituée de gouttelettes de phase aqueuse et une phase huileuse ; dans la plupart des cas, la phase huileuse est la phase surnageante, la phase sédimentée étant constituée de gouttelettes de phase aqueuse ; ii) séparation de la phase huileuse de façon connue en soi et, par exemple, par prélèvement à la pipette ; iii) addition d'une phase huileuse de remplacement de formulation connue et notamment dont la concentration en tensioactif lipophile est connue ; iv) redispersion de l'émulsion sous un cisaillement approprié de façon à éviter un fractionnement ultérieur de l'émulsion inverse. Une agitation mécanique modérée est généralement appropriée. Pour ce faire, on utilisera par exemple un

vibreur mécanique. En variante, on peut laisser l'émulsion au repos pendant plusieurs heures. Une simple agitation manuelle permet ensuite de la redisperser.

De façon particulièrement avantageuse, on réitère plusieurs fois et dans l'ordre cette séquence de traitement constituée des étapes i) à iv), la phase huileuse ajoutée à l'étape iii) étant identique à chaque séquence.

Généralement, cette séquence est répétée au moins deux fois.

La connaissance de la concentration exacte (désignée concentration réelle) en tensioactif de la phase huileuse permet une maitrise parfaite de la taille des globules de l'émulsion double finale.

Le procédé de l'invention trouve des applications dans de nombreux domaines tels que les domaines pharmaceutiques, cosmétiques, le domaine des détergents, le domaine de l'affichage à cristal liquide, le domaine du phytosanitaire et des peintures à l'eau. Les émulsions de l'invention sont également utiles dans le traitement des surfaces.

Les exemples suivants lesquels font référence aux figures 1 à 4, illustrent plus avant l'invention.

Pour tous les exemples, le dispositif utilisé pour la préparation d'émulsions inverses monodisperses à partir d'émulsions correspondantes polydisperses est la cellule de Couette représentée à la figure 1 : celle-ci est constituée de deux cylindres concentriques 2 et 3 en rotation constante l'un par rapport à l'autre. Sur la figure 1, le cylindre interne 2 est immobile alors que le cylindre externe 3 est animé d'un mouvement de rotation uniforme par rapport à un axe d'entraînement 15. Les cylindres concentriques 2 et 3 délimitent une enceinte 4 annulaire. Aux extrémités supérieure et inférieure de l'enceinte 4 sont disposés deux roulements à billes étanches 5 et 6 annulaires. Un couvercle 7 dont les dimensions correspondent à celles du cylindre externe 3 ferme la partie supérieure du dispositif 1.

Les cylindres 2 et 3 concentriques sont décalés l'un par rapport à l'autre dans le sens de la longueur de telle sorte que la partie inférieure 8 du cylindre interne repose sur un support plan 9.

La cellule de Couette 1 représentée sur la figure 1 comprend également un conduit d'alimentation 10 en émulsion polydisperse qui traverse le support 9 et débouche dans la partie supérieure 11de l'enceinte 4. L'autre extrémité du conduit d'alimentation est reliée à un réservoir 12 contenant l'émulsion polydisperse. Le débit d'alimentation en émulsion polydisperse est contrôlé par un piston 13. La partie inférieure de l'enceinte 4 diamétralement opposée au point 11 est munie d'une conduite d'évacuation 14 de l'émulsion monodisperse laquelle traverse le support plan 9.

Le dispositif de la figure 1 permet la préparation en continu de l'émulsion monodisperse cible. En cours de production, l'enceinte 4 est alimentée en continu en émulsion polydisperse par la conduite 10. L'émulsion polydisperse circule dans l'enceinte 4 tout en étant soumise à des forces de cisaillement engendrées par la rotation uniforme du cylindre externe 3 sur lui-même.

Dans un tel dispositif l'émulsion polydisperse est soumise à un taux de cisaillement constant, le taux de cisaillement étant défini ici comme le rapport de la vitesse linéaire au point de contact avec la surface du cylindre externe 3 à la différence (R3-R2) où R2 et R3 sont respectivement les rayons des cylindres interne 2 et externe 3.

La taille des gouttelettes d'émulsion E, a été déterminée dans tous les cas par microscopie à contraste de phase et par granulométrie laser.

EXEMPLE 1
Préparation d'une émulsion double monodisperse
Dans cet exemple on simule la présence d'une substance active dans la phase aqueuse interne en introduisant dans celle-ci du chlorure de sodium.

Dans un premier temps on prépare une émulsion inverse polydisperse, eau dans monooléate de sorbitane (SPAN 80), ce constituant joue à la fois le rôle de l'huile et du tensioactif. Cette émulsion inverse est préparée en introduisant une solution aqueuse 0,4M de chlorure de sodium dans une phase continue, maintenue sous agitation constante et constituée de monooléate de

sorbitane. La quantité de solution aqueuse ajoutée est telle que la phase aqueuse dispersée représente 85% de la masse totale de l'émulsion.

Cette émulsion inverse est ensuite cisaillée à un taux de cisaillement de 1890 s-1 dans un dispositif de Couette caractérisé par un entrefer de 100pm.

L'émulsion inverse obtenue Ei est monodisperse, le diamètre moyen des gouttelettes de phase aqueuse interne étant de 0,35pm.

L'émulsion inverse Ei est ensuite diluée dans le dodécane, de manière à ce que la phase aqueuse dispersée représente 20% environ de la masse totale de l'émulsion. Cette opération de dilution consiste à ajouter progressivement le dodécane à l'émulsion inverse Ei , tout en maintenant une agitation faible et constante.

L'émulsion inverse obtenue est lavée de manière à connaître la concentration en tensioactif lipophile dans la phase continue huileuse. On effectue pour cela trois cycles de centrifugation ou l'on remplace la phase huileuse surnageante par une solution constituée de dodécane et de 2% en poids de monooléate de sorbitane .

L'émulsion inverse diluée est stable et possède les caractéristiques suivantes : # Composition de la phase continue : Dodécane et 2% en poids de monooléate de sorbitane ; # Composition de la phase dispersée : Solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,4M ; # Rapport du volume de la phase dispersée aqueuse sur le volume total de l'émulsion inverse : environ 20% ; # Diamètre moyen des gouttes de solution aqueuse : 0,35um ; # Polydispersité de la distribution volumique des tailles des gouttelettes de solution aqueuse : 25%, la polydispersité étant définie comme le rapport de l'écart type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la matière dispersée en fonction du diamètre des gouttelettes au diamètre moyen des gouttelettes de phase aqueuse.

La distribution granulométrique de l'émulsion inverse diluée est représentée à la figure 2.

L'homogénéisateur haute pression comprend 2 cuves pour l'introduction d'une phase aqueuse continue d'une part, et de l'émulsion inverse diluée d'autre part. L'émulsion inverse précédente est introduite dans l'une des cuves et la phase continue aqueuse de l'émulsion double finale (phase aqueuse continue) dans l'autre. La phase aqueuse continue est constituée d'eau, de 10,5% en poids de glucose (cette quantité de glucose a été choisie pour équilibrer les pressions osmotiques avec la phase dispersée aqueuse de l'émulsion inverse, constituée de sel à 0,4M) et de dodécylsulfate de sodium à 0,005 fois la concentration micellaire critique. Les deux fluides sont ensuite émulsifiés dans la chambre de mélange de l'homogénéisateur, à une pression d'environ 300 bar.

Le diamètre de l'orifice de sortie choisi est de 0,62mm.

En sortie du dispositif de l'homogénéisateur haute pression, on ajoute immédiatement du dodécylsulfate de sodium de manière à obtenir une concentration de 0,1 fois la concentration micellaire critique dans la phase continue aqueuse de l'émulsion double.

L'émulsion double finale est stable et possède les caractéristiques suivantes : # Composition de la phase continue aqueuse : eau, 10,5% en poids de glucose et dodécylsulfate de sodium à 0,1 fois la CMC ; # Composition de la phase dispersée : composition de l'émulsion inverse précédente ; # Rapport du volume de la phase dispersée d'émulsion inverse sur le volume total de l'émulsion double : environ 50% ; # Diamètre moyen des globules d'émulsion inverse : 3,5um ; # Polydispersité de la distribution volumique des tailles des globules d'émulsion inverse : environ 25%, la polydispersité étant définie comme le rapport de l'écart type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la matière dispersée en fonction du diamètre des globules au diamètre moyen des globules d'émulsion inverse.

La figure 3 représente la distribution granulométrique de l'émulsion double finale.

EXEMPLE 2
Etude de l'influence de la concentration en monooléate de sorbitane dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse et de la concentration en sodium dodécyl sulfate dans la phase continue aqueuse de l'émulsion double sur le diamètre des globules de l'émulsion double.

L'émulsion inverse est lavée en opérant comme dans l'exemple 1 avec une phase continue constituée de dodécane et de monooléate de sorbitane à 1% et 2% en poids. On obtient ainsi deux émulsions inverses à deux concentrations en monooléate de sorbitane dans la phase continue huileuse.

Pour chacune de ces émulsions inverses, on prépare 4 émulsions doubles à partir de phases continues aqueuses à différentes concentrations en dodécylsulfate de sodium dans la phase continue aqueuse : 0 , 0,003,0,005 et 0,02 fois la CMC. Pour chacune des émulsions doubles obtenues on mesure le diamètre moyen des globules. La figure 4 présente l'évolution de ce diamètre en fonction de la concentration en dodécylsulfate de sodium dans la phase continue aqueuse de l'émulsion double pour deux concentrations en monooléate de sorbitane dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse. On notera qu'en abcisse SDS/CMC représente le rapport de la concentration en dodécylsulfate de sodium sur la concentration micellaire critique.

On observe une diminution de la taille des globules de l'émulsion double avec la concentration en dodécylsulfate de sodium.

Par ailleurs, pour une concentration en dodécylsulfate de sodium, on constate que la taille des globules de l'émulsion double est d'autant plus petite que la concentration en monooléate de sorbitane est importante (voir figure 4).

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'une émulsion double monodispersée, de type eau dans huile dans eau, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) soumettre une émulsion Ei de type eau dans huile, polydispersée, comprenant de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de l'émulsion, de façon à obtenir l'émulsion inverse monodispersée correspondante ; b) ajouter à ladite émulsion, sans inversion de phase, la quantité nécessaire d'une phase huileuse de dilution de façon à ce que la phase aqueuse de l'émulsion résultante représente moins de 50% en poids du poids total de l'émulsion ; et c) introduire l'émulsion résultante dans un homogénéisateur haute pression, ensemble avec une phase aqueuse continue, les quantités respectives de ladite émulsion et de ladite phase aqueuse continue étant telles que l'émulsion double résultante comprend jusqu'à 50% en poids de gouttelettes d'émulsion inverse par rapport au poids total de l'émulsion, ladite phase aqueuse continue comprenant une concentration en tensioactif hydrophile inférieure ou égale à 0,02 fois la concentration micellaire critique.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le cisaillement contrôlé est réalisé par mise en contact de ladite émulsion Ei polydispersée avec une surface solide en mouvement, le gradient de vitesse caractérisant l'écoulement de l'émulsion étant constant dans une direction perpendiculaire à ladite surface solide en mouvement.

3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le cisaillement est réalisé à l'aide d'une cellule constituée de deux cylindres concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le cisaillement est réalisé à l'aide d'une cellule constituée de deux plaques parallèles en mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le cisaillement est réalisé à l'aide d'une cellule constituée de deux disques concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la valeur maximale du taux de cisaillement est de 1 à 1.105 s-1, de préférence de 100 à 5000 s-1.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'émulsion Ei comprend de 70 à 95% en poids de phase aqueuse, de préférence de 80 à 90% en poids.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à l'étape b) la quantité de phase huileuse ajoutée est telle que la phase aqueuse de l'émulsion résultante représente 35% en poids ou moins du poids total de l'émulsion, de préférence 20% en poids ou moins.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à l'étape c) la viscosité de l'émulsion introduite dans l'homogénéisateur haute pression d'une part et la viscosité de la phase aqueuse continue d'autre part sont inférieures à 0,1 Pa. s, de préférence inférieures à 0,01 Pa. s.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le tensioactif présent dans la phase aqueuse continue de l'étape c) présente un rapport lipophile-hydrophile (valeur de HLB) supérieur à 20, de préférence supérieur à 30.

11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase aqueuse continue de l'étape c) comprend à titre de tensioactif un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un alkylsulfate ou un dérivé éthoxyléné et/ou propoxyléné de celui-ci ; un sel d'ammonium quaternaire ; ou leurs mélanges.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en tensioactif de la phase aqueuse continue de l'étape c) est inférieure à 0,01 fois la concentration micellaire critique.

13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase aqueuse de l'émulsion Ei comprend une substance active et la phase aqueuse continue de l'étape c) comprend un agent d'équilibrage de la pression osmotique.

14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on additionne à l'émulsion double monodispersée résultant de l'étape c) un tensioactif additionnel en tant que stabilisateur.

15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit tensioactif présente un rapport lipophile-hydrophile (valeur de HLB) supérieur à 12.

16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le tensioactif est choisi parmi un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un copolymère séquencé hydrosoluble d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ; et leurs mélanges.

17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on ajuste la concentration en tensioactif hydrophile dans la phase aqueuse continue de l'étape c) pour faire varier la taille des gouttelettes d'émulsion inverse dans l'émulsion double finale.

18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on ajuste la concentration réelle du tensioactif lipophile présente dans la phase huileuse de l'émulsion inverse monodispersée obtenue à l'issue de l'étape b) pour faire varier la taille des gouttelettes d'émulsion inverse dans l'émulsion double finale.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on ajuste la concentration réelle du tensioactif lipophile par mise en oeuvre, après l'étape b) et avant l'étape c), de la séquence de traitement constituée des étapes consistant à : i) centrifuger l'émulsion inverse issue de l'étape b) sans provoquer la coalescence des gouttelettes de phase aqueuse jusqu'à décantation des phases; ii) séparer la phase huileuse de façon connue en soi ; iii) ajouter à la phase restante constituée des gouttelettes de phases aqueuses sédimentées et stabilisées par le tensioactif lipophile, une phase huileuse de remplacement de concentration déterminée en tensioactif lipophile ; iv) redisperser l'émulsion sous cisaillement approprié de façon à éviter une fragmentation ultérieure des gouttelettes de phase aqueuse.

20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'émulsion inverse issue de l'étape b) est soumise au moins deux fois, et dans l'ordre, à ladite séquence de traitement constituée des étapes i) à iv), et ceci, avant mise en oeuvre de l'étape c).