JP4643109B2 - 単分散二重エマルションの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、高圧ホモジナイザーを使用することによる、水中油中水形（water-in-oil-in-water）タイプの単分散二重エマルションの製造方法に関する。
【０００２】
二重エマルションの利点は、医薬品、化粧品、作物保護、食料品および／またはペイントタイプのコーティングのような種々の分野で広く認識されている。
【０００３】
水中油中水形タイプの二重エマルションは特に、種々の活性物質を水性内部相中にカプセル封入することを可能にする。これは、高度に特定の条件下では、その放出の動態を制御しながら、カプセル封入された活性物質の放出を成し遂げることが可能であるからである。
【０００４】
当技術分野では、単分散二重エマルションは、その均質性の故に、特別な目標であり：それは、特に活性物質の均一かつ制御可能な放出を可能にする。
【０００５】
単分散二重エマルションを製造するための種々の方法が知られている：第１の方法は、ＥＰ ４４２ ８３１およびＥＰ ５１７ ９８７に開示されているものである。この方法は、連続クリーム化による多分散出発一次エマルションの分画を含む。それは、長たらしく、面倒であり、工業的規模には容易には適用できない。第２の方法は、ＦＲ ９７／００６９０に開示されている。その方法は、粘弾性の出発一次エマルションを制御された剪断に供し、それで、同じ最大の剪断が全エマルションに施用されることにある。この方法は種々の利点を有し、特に得られる単分散エマルションの液滴の大きさを制御することを可能にする。
【０００６】
これらの方法のいずれかが二重エマルションに適用されるとき、例えばエマルションを形成する液滴に合体を引き起こすことによって、または活性な主剤の時期尚早の漏れを生じさせることによって、二重エマルションを壊さないことが不可欠である。
【０００７】
このような状態の下では、単に従来技術の方法を対応する多分散二重エマルションに適用することにあるのではない、水中油中水形タイプの単分散二重エマルションの製造方法の開発が最も望まれることが理解される。
【０００８】
本発明は、高圧ホモジナイザーの使用による単分散二重エマルションを製造するための新規な方法を提供することによって、この問題を解決することを目標にする。
【０００９】
本発明の記載においては、水中油中水形タイプの二重エマルションは、水性連続相（または水性外部相）中に分散された単分散逆エマルションの液滴（または小滴）からなり、逆エマルションはそれ自体、油性相中に分散された水性内部相の液滴からなる。
【００１０】
本発明に従えば、「単分散」という語は、分散相の液滴の粒径分布が非常に狭いエマルションを特徴づける。
【００１１】
多分散が３０％以下、好ましくは５〜２５％の程度、例えば１０〜２０％であるとき、分布は非常に狭いと考えられる。
【００１２】
本発明においては、多分散性は、液滴の直径の関数として分散された物質により占められる体積中の変量を示す曲線の標準偏差対液滴の平均直径の比として定義される。
【００１３】
「逆エマルション」という語は、一般に油性相中の水性相の分散を表すと理解される。
【００１４】
「直接エマルション」という表現は、一部について、水性相中の油性相の分散を表す。
【００１５】
このように、「単分散逆エマルション」という表現は、油性相中に分散された水性相の液滴からなる、油中水形のタイプのエマルションであって、水性相の液滴の粒径分布が非常に狭い（多分散が３０％未満）エマルションを表す。
【００１６】
本発明の方法は、単分散二重エマルション、すなわち、小滴の粒径分布がまた非常に狭い（多分散が３０％未満）二重エマルションをもたらす。
【００１７】
より詳細には、本発明は、
ａ） ５０〜９９重量％の水性相を含む油中水形タイプの多分散エマルションＥｉを、対応する単分散逆エマルションを得るように、制御された剪断に供し、それによって同じ最大剪断が全エマルションに施用されること；
ｂ） 転相なしに、該エマルションに、必要量の希釈油性相を添加し、それによって、得られるエマルションの水性相がエマルションの全重量の５０重量％未満を表すこと；および
ｃ） 得られたエマルションを、水性連続相と一緒に高圧ホモジナイザーに導入し、該エマルションおよび該水性連続相のそれぞれの量は、得られる単分散二重エマルションがエマルションの全量に対して５０重量％までの逆エマルションの液滴（または小滴）を含み、かつ該水性連続相は臨界ミセル濃度の０．０２倍以下の親水性界面活性剤の濃度を含むような量であること
段階を含む、水中油中水形タイプの単分散二重エマルションを製造する方法に関する。
【００１８】
この方法は、水性外部相中に分散された水中油形エマルションの小滴からなり、小滴は、二重エマルションの全重量の多くとも５０％を表す単分散二重エマルションをもたらす。得られた二重エマルションにおいては、小滴は、油性相中に分散された水性相の液滴からなり、小滴中に存在する全水性相は全部の小滴の全重量の多くとも５０％を表す。
【００１９】
本発明の方法は、技術的に公知の方法の任意の１つに従って慣用的に製造される多分散逆エマルションＥｉから出発して行われる。
【００２０】
出発エマルションＥｉは、エマルションＥｉの全重量に対して５０〜９９重量％の水性相、より良くは７０〜９５重量％、例えば８０〜９０重量％の水性相を含む。
【００２１】
油性相は水と混和性でない。油性相は１種以上の異なる油を含み、その性質は、自体不可欠ではない。
【００２２】
「油」という語は、本発明に従えば、疎水性であるかまたはあまり水に溶解しない、１種以上の適当な界面活性剤の存在下または不在下で水性媒体中に乳化されることができる任意の液体物質を意味すると理解される。
【００２３】
そのような疎水性の不溶性物質は、一例によれば、有機ポリマー、例えばポリオルガノシロキサン、鉱油、例えばヘキサデカン、植物油、例えば大豆油または食用塊茎植物油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）または液晶（濃度転移形または温度転移形）であることができる。
【００２４】
好ましくは、油性相は、脂肪族環状および／または芳香族Ｃ８〜Ｃ３０炭化水素を含む。例として、油性相はドデカンを含む。
【００２５】
エマルションＥｉは、１０未満の親油性／親水性の比（ＨＬＢ値）を示す親油性界面活性剤を含む。
【００２６】
ＨＬＢ（親水−親油バランス）という語は、界面活性剤分子の極性基の親水性対親油性部分の疎水性の比を示す。ＨＬＢ値は特に、種々の基礎的ハンドブック、例えば「医薬品賦形剤のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」、ザ ファーマシューティカル プレスThe Pharmaceutical Press）、ロンドン、１９９４年に挙げられている。
【００２７】
本発明においては、エマルションの安定化のために使用できる界面活性剤の性質は、より特には、エマルションの良好な安定性を確実にすることができるように選択される。
【００２８】
適当な界面活性剤の例として、脂肪酸、好ましくはＣ８〜Ｃ２２脂肪酸、ソルビトールのエステル、例えばＳｐａｎ ８０を挙げることができる。別のタイプの適当な界面活性剤は、ポリグリセロールポリリシノーレートである。
【００２９】
Ｓｐａｎ ８０は、その主構成成分がソルビタンモノオレエートである、ソルビトールから誘導された分子混合物である。
【００３０】
ポリグリセロールポリリシノーレートは、式
【００３１】
【化１】
【００３２】
［ここで、
ｎは２〜１２の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈまたは式（ＩＩＩ）のリシノール酸から誘導される基を表し、少なくとも１つがこの誘導体を表す：
【００３３】
【化２】
【００３４】
（ここで、ｍは２〜１０の整数である）］
に対応する。
【００３５】
好ましくは、ｎ＝２〜１０およびｍ＝２〜１０であり；より好ましくは、ｎ＝２〜５およびｍ＝４〜１０である。
【００３６】
市販されていて入手可能なポリグリセロールポリリシノーレートの例は、Admul Wol １４０３（クエスト（Quest））、Radiamuls Poly ２２５３（フィナ（Fina））およびGrindsted ＰＧＰＲ ９０（ダニスコ（Danisco））である。
【００３７】
本発明に従って好ましく使用されるポリグリセロールポリリシノーレートは、ｎが２〜５で変化し（例えば３の値を有する）、ｍが５〜１０で変化する（例えば７の値を有する）ものである。
【００３８】
ポリグリセロールポリリシノーレートが界面活性剤として使用されるときは、油性相Ｅｉ中の界面活性剤の濃度は６０〜９９重量％で変化する。
【００３９】
幾つかの場合には、油性相は親油性界面活性剤だけからなる。
【００４０】
段階ａ）において、多分散逆エマルションＥｉは、単分散逆エマルションへと転化される。これを行うのに使用される技術は、国際特許出願公開ＷＯ９７／３８７８７に開示されているものである。
【００４１】
以下に再び述べる：
全エマルションを同じ最大剪断に供するための１つの手段は、全エマルションを一定の剪断速度に供することにある。
【００４２】
しかしながら、本発明は、この特定の実施態様に限定されることを意図しない。
【００４３】
事実、剪断速度は、与えられた時間にエマルション中の２つの点について異なり得る。
【００４４】
剪断力を生じるために使用される装置の構造を変えることによって、時間および／または空間においてエマルションに施用される剪断速度を変えることが可能である。
【００４５】
エマルションが、剪断に供されるときに流れているとすれば、エマルションの各部分はしたがって、時間にわたって変化する剪断速度に供され得る。時間にわたる剪断速度のどのような変化にせよ、後者が、エマルション中の１点から別の点へと異なり得る与えられた瞬間に、エマルションのあらゆる部分について同じ最大値を通過するとき、剪断は、「制御される」といわれる。
【００４６】
好ましくは、剪断を制御するように、多分散二重エマルションが適当な装置に導入される。
【００４７】
適当な装置は、特許出願ＦＲ ９７／００６９０または国際特許出願公開ＷＯ９７／３８７８７に開示されている。
【００４８】
簡単にいえば、適当な装置は、剪断が一定であるクエットセル（Couette cell）であり、クエットセルは、互いに関して回転する２つの同心の円筒からなる。
【００４９】
第２の装置は、互いに関して往復運動する２つの平行板からなるセルであり、その間に、多分散逆エマルションが押しやられる。
【００５０】
別の装置は、互いに関して回転する２つの同心の円盤からなるセルであり、その間で多分散逆エマルションが動く。
【００５１】
これらのセルは、市販の装置、特に、液体の粘弾性を測定することを可能にするレオメーターに一般的に使用される（例えば、キャリメド（Carrimed）またはレオメトリクス（Rheometrics））。
【００５２】
一次エマルションが供される剪断速度の最大値は、回転の回数、往復の回数および／または、上記した装置の板、円筒および円盤の運動の往復の振幅に依存する。
【００５３】
一般に、最大剪断速度の高い値は、非常に狭い粒径分布を示すエマルションＥｉの非常に小さい液滴からなるエマルションの形成をもたらすことが見出された。
【００５４】
最大剪断速度の値を増すために、当業者は幾つかのパラメータ、すなわち回転の回数、往復の回数および／または、上記した装置の板、円筒および円盤の運動の往復の振幅を変えることができ、また、表面の動きにより課せられる流れの方向に垂直の方向で、これら種々の装置のそれぞれのチャンバーの寸法を変えることができる。
【００５５】
最大剪断速度は、往復の振幅および／または運動の回数と共に直線的に、流れに垂直な方向のチャンバーの寸法と逆比例して、変化することに注目すべきである。
【００５６】
最大剪断速度が、１〜１×１０５秒−１、好ましくは１００〜５０００秒−１、例えば５００〜５０００秒−１であるのが好ましい。
【００５７】
本発明に従えば、出発の多分散逆エマルションの流れが、上記した装置の任意の１つを通過中に均一である（分断がない）ことが重要である。
【００５８】
より詳細には、該エマルションを動いている固体表面と接触させることにより制御された剪断が行われるとき、均一な流れは、動いている固体表面に垂直な方向の一定の速度勾配によって特徴づけられる。
【００５９】
流れを制御する１つの手段は、表面の動きによって課せられる流れの方向に垂直な方向でチャンバーの寸法ｄを変えることにある。
【００６０】
クエット装置の場合には、この寸法ｄは差（Ｒ３−Ｒ２）により定義され、ここでＲ２およびＲ３はそれぞれクエット装置の内部円筒および外部円筒の半径であることに注目すべきである。
【００６１】
互いに関して往復運動する２つの平行板からなるセルの場合には、この寸法ｄは、垂直な方向に２つの板を離している距離により定義される。
【００６２】
互いに関して回転する２つの同心の円盤からなるセルの場合には、この寸法は、動いている円盤の回転軸の方向に２つの円盤を離している距離により定義される。
【００６３】
一般に、チャンバーの大きさを減らすことによって、より特には、流れの方向に垂直な方向でその寸法を減らすことによって、不均質な流れを均質にすることができる。
【００６４】
このようにして、上記した３つの装置の場合には、寸法ｄは好ましくは２００μｍより下、例えば５０〜２００μｍ、特におよそ１００μｍに保持される。
【００６５】
段階ａ）が完了したら、分散液中の水性相の液滴の大きさ０．０５〜５０μｍ、好ましくは０．１〜１０μｍを有する逆エマルションが一般に得られる。
【００６６】
段階ｂ）では、段階ａ）で得られた単分散逆エマルションは、希釈油性相の添加により希釈される。
【００６７】
これを行うために、エマルションＥｉを構成するのと同じ組成を有する油性相（好ましい）または、異なる組成を有する油性相を挙げることができる。しかしながら、希釈油性相の厳密な性質は、本発明に従えば重大ではない。
【００６８】
一般に、希釈油性相は、エマルションＥｉの油性相について先に定義したのと同様である。
【００６９】
希釈油性相の添加は、転相なしに慣用的に行われる。簡単な方法は、該追加の油性相を、穏やかな撹拌下に維持した単分散逆エマルションに滴下して添加することにある。このために、１００秒−１未満の剪断が一般に適当である。逆エマルションの処方に依存して、特に存在する界面活性剤の量に依存して、他の添加方法、例えば希釈油性相の全てを一度にエマルションに添加し、これの撹拌を維持することを考えることが可能である。
【００７０】
希釈後、水性相の量による部分（水性相の重量対エマルション全重量の比）を０．５未満、好ましくは０．３５未満、なお良くは０．２０未満にすることが重要である。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様によれば、２５℃で測定した逆エマルションの粘度は、０．１Ｐａ・秒未満、好ましくは０．０１Ｐａ・秒未満である。
【００７２】
段階ｃ）では、単分散逆エマルションである段階ｂ）から生じるエマルションが、高圧ホモジナイザーで処理される。
【００７３】
本発明に従い使用することができる高圧ホモジナイザーは、水性相および油性相から安定なエマルションを製造するのに一般に使用されるタイプのものである。
【００７４】
そのようなホモジナイザーは、特にＷ．クレイトン（Clayton）、「エマルションの理論およびその技術的処理（The theory of emulsions and their technical treatment）」、第５版、チャーチル リビングストーン（Churchill Livingstone）、ロンドン、１９５４年；またはＬ．Ｗ．フィップス（Phipps）、「高圧乳製品用ホモジナイザー（The high pressure dairy homogenizer）」、ザ ナショナル インスティテュート フォー リサーチ イン デアリーイング （The National Institute for Research in Dairying）、１９８５年；またはＨ．マルダー（Mulder）およびＰ．ワルストラ（Walstra）、「乳脂肪滴（The milk fat globule）」、センター フォー アグリカルチュラル パブリッシング アンド ドキュメンテーション（Centre for Agricultural Publishing and Documentation）、ウェゲニンゲン（Wegeningen）、オランダ国、１９７４年；またはＰ． ワルストラ（Walstra）、「エマルションの形成（Formation of emulsion）」、エンサイクロペディア オブ エマルション テクノロジー（Encyclopedia of Emulsion Technology）、ポール ベッカー（Paul Becher）、第１巻、５７−１２７頁（マルセル デッカー（Marcel Dekker）、ニューヨークにより出版、１９８３年）に記載されている。
【００７５】
このタイプのホモジナイザーにおいては、液体は、高圧（数百バール、例えば１００〜４００バール）でミリメートルまたはマイクロメートルの大きさの非常に狭い開口を強制的に通過させられる。この開口は一般に、弁系に置かれるが、溝（ｓｌｏｔ）または簡単な円形の穴であることができる。開口は一般に、１０μｍ〜１ｍｍの直径を有する。この狭い開口を通過すると、エマルションは激しい加速および圧力の突然の低下（開口の下流の圧力は１バールの大きさである）に供される。キャビテーションまたは剪断力およびそれから生じる乱流が、乳化を提供する。
【００７６】
本発明に従えば、段階ｂ）の結果生じた逆エマルションおよび、水性連続相として知られる水性相は、強制的に均質化弁または穴に押しやられる。該水性連続相は、高圧ホモジナイザーから出てくる二重エマルションの水性外部相を構成する。水性連続相が水性溶液であることを理解すべきである。
【００７７】
適当なホモジナイザーの例は、ゴーリン（Gaulin）タイプのホモジナイザー、例えばラブプラント リミテッド（LabPlant Limited）により販売されているモデルである。このモデルは好ましくは相の予備混合を必要としない。段階ｂ）の結果生じた逆エマルションおよび水性相は、均質化チャンバーの下流に配置された２つのピストンを載せた２つの別々の円筒タンクに最初に存在している。ピストンを押すことによって、円形の出口の穴を通過させる前に、圧迫が、２つの液体を同時に均質化チャンバーに強制的に入れる。
【００７８】
この特定のタイプのホモジナイザーにおいて、有利な操作条件は以下のようである：
− 水性相および単分散逆エマルションの注入の速度は、１００〜５００ｍ／秒、なお良くは１５０〜３５０ｍ／秒で変化する；
− 逆エマルションおよび水性連続相が接触されるチャンバー内の圧力は、１００〜４００バール（０．１×１０８Ｐａ〜０．４×１０８Ｐａ）である；
− 均質化チャンバーの円形の出口の穴は、０．１〜１ｍｍである。
【００７９】
それは、均質化チャンバーの上流に置かれた円筒タンクの相対的な断面であり、最終的な二重エマルションにおける小滴の部分を決定する。
【００８０】
高圧ホモジナイザーの出口では、水中油中水形タイプの単分散二重エマルションが回収される。
【００８１】
このエマルションは、以下を特徴とする：
− 小滴（または単分散逆エマルションの液滴）は、エマルションの全重量の多くとも５０％を示すという事実；
− 小滴中に存在する全水性相は、小滴全部の全重量の多くとも５０％を示す。
【００８２】
段階ｃ）で使用される水性連続相は有利には、増粘剤を含まない。１種以上の親水性界面活性剤を含むことができる。
【００８３】
最終的なエマルションは、高圧ホモジナイザーを１回通過後に生成される。
【００８４】
第２の通過をすると、（合体により）小滴中に存在する内部液滴の数を著しく減少させる危険がある。これは、活性主剤の水性外部相への時期尚早な漏れをもたらす。
【００８５】
このように、高圧ホモジナイザーの２回目の通過はあまり勧められない。
【００８６】
段階ｃ）の水性連続相中の親水性界面活性剤の濃度は、臨界ミセル濃度の０．０２倍未満である；好ましくは、臨界ミセル濃度の０．０１倍未満である。
【００８７】
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、それを超えると、界面活性剤分子が互いに結合して、ミセルとして知られる球状凝集物を形成する濃度として定義される（例えば、ガレニカ５、界面活性剤および乳化剤（Galenica 5, surfactants and emulsifiers）、第５．１巻、１０１頁、テクニークス エト ドキュメンテーション（Techniques et Documentation）（ラヴォアジェ（Lavoisier））参照）。
【００８８】
本発明においては、水性連続相中の親水性界面活性剤の濃度はゼロであり得る。この場合、安定剤として追加の界面活性剤を、高圧ホモジナイザーから出てくる単分散二重エマルションに、有利には高圧ホモジナイザーの出口でできるだけ速く添加するのが非常に望ましい。
【００８９】
単分散二重エマルションの安定剤として使用することができる追加の界面活性剤は、希釈水性相に任意的に存在するのと同じタイプであり、親水性界面活性剤である。
【００９０】
この追加の界面活性剤および、段階ｃ）の希釈水性相に任意的に存在する界面活性剤は、非イオン性、イオン性、両イオン性または両性であることができる。
【００９１】
段階ｃ）の希釈水性相の親水性界面活性剤は有利には、２０より上、好ましくは３０より上の親油性−親水性の比（ＨＬＢ値）を示す。
【００９２】
好ましくは、ＨＬＢ値は約４０である。
【００９３】
その部分のための追加の界面活性剤は好ましくは、１２より上のＨＬＢ値を示す。
【００９４】
親水性非イオン界面活性剤として、以下を挙げることができる：
− 脂肪族アルコール、好ましくはＣ８〜Ｃ２２脂肪族アルコールとＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシドとの縮合生成物。Ｃ２〜Ｃ３アルキレンオキシドは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの任意の割合での混合物であることができる。そのような界面活性剤の例は、ラウリルアルコール（またはｎ−ドデシルアルコール）と３０モルのエチレンオキシドとの縮合生成物である；
− アルキル鎖がＣ８〜Ｃ２２アルキル鎖であるアルキルフェノールとＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシドとの縮合生成物。ここで再び、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの任意の割合での混合物との縮合生成物がまた有利である。そのような界面活性剤の例として、ｎ−ノニルフェノールと１０モルのエチレンオキシドとの縮合生成物を挙げることができる；
− 脂肪酸、好ましくはＣ８〜Ｃ２２脂肪酸とＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの任意の割合での混合物との縮合生成物。これらの縮合生成物は、カルボキシル基のヒドロキシル官能基にアルコキシル化鎖を示す。この群からの好ましい界面活性剤は、オレイン酸、パルミチン酸およびステアリン酸から得られる縮合生成物である；
− Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸グリセリドとＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドとの縮合生成物。なかでも、エトキシル化グリセリルパルミテートが好ましい；
− ソルビトールのＣ８〜Ｃ２２脂肪酸エステルと、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはその混合物であることができるＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシドとの縮合生成物。これらの化合物はポリソルベートである。好ましい例は、Ｔｗｅｅｎ ８０の名称の下に販売されている。
− ポリアクリロニトリル；
− ポリアルキレングリコール、好ましくはオキシアルキレン部分がＣ２〜Ｃ３部分であるポリアルキレングリコール；
− エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの水溶性ブロックコポリマー。好ましくは、式（Ｉ）：
【００９５】
【化３】
【００９６】
（ここで、ａは５０〜１２０、好ましくは７０〜１１０の整数であり；かつ
ｂは、２０〜１００、好ましくは３０〜７０の整数である）
に対応するコポリマー。
【００９７】
そのようなポリマーは、商標Synperonic ＰＥの下にＩＣＩにより販売されている。
【００９８】
なかでも、分子量２，０００〜１５，０００ｇ／モル、好ましくは５，０００〜１４，０００ｇ／モル、好ましくは８，０００〜１２，０００ｇ／モルを示すものが有利に選択される。
【００９９】
商標Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥタイプのポリマーの動粘度は、好ましくは１００℃で１５０〜１，２００ｍｍ２・秒−１であり、なお良くは５００〜１，１００ ｍｍ２・秒−１である。
【０１００】
より特に好ましくは、ａ＝７５およびｂ＝３０である上記式（Ｉ）のPoloxamer １８８である。
【０１０１】
親水性のアニオン界面活性剤の適当な例は、以下のものである：
− 式 Ｒ−ＣＨ（ＳＯ３Ｍ）−ＣＯＯＲ’ のアルキルエステルスルホネートであって、ここで、ＲはＣ８〜Ｃ２０、好ましくはＣ１０〜Ｃ１６アルキル基を表し、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｍはアルカリ金属カチオン（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）、置換もしくは非置換のアンモニウム（メチル−、ジメチル−、トリメチル−もしくはテトラメチルアンモニウム、ジメチルピペリジニウム等））またはアルカノールアミン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、テトラエタノールアミン等）の誘導体である。特に、Ｒ基がＣ１４〜Ｃ１６基であるメチルエステルスルホネートを挙げることができる；
− 式ＲＯＳＯ３Ｍのアルキルサルフェートであって、ここで、ＲはＣ１０〜Ｃ２４、好ましくはＣ１２〜Ｃ２０、特にＣ１２〜Ｃ１８アルキルまたはヒドロキシアルキル基であり、Ｍは水素原子または上記と同じ定義を有するカチオンであり、それらのエトキシレン化（ＥＯ）および／またはプロポキシレン化（ＰＯ）誘導体は、平均して、０．５〜６のＥＯおよび／またはＰＯ単位、好ましくは０．５〜３のＥＯおよび／またはＰＯ単位を示し、なかでも、ナトリウムドデシルサルフェートが好ましい；
− 式ＲＣＯＮＨＲ’ＯＳＯ３Ｍのアルキルアミドサルフェートであって、ここで、ＲはＣ２〜Ｃ２２、好ましくはＣ６〜Ｃ２０のアルキル基を表し、Ｒ’はＣ２〜Ｃ３アルキル基であり、Ｍは水素原子または上記と同じ定義を有するカチオンを表し、それらのエトキシレン化（ＥＯ）および／またはプロポキシレン化（ＰＯ）誘導体は、平均して、０．５〜６０のＥＯおよび／またはＰＯ単位を示す；
− 飽和もしくは不飽和のＣ８〜Ｃ２４、好ましくはＣ１４〜Ｃ２０脂肪酸の塩、Ｃ９〜Ｃ２０アルキルベンゼンスルホネート、１級もしくは２級Ｃ８〜Ｃ２２アルキルスルホネート、アルキルグリセロールスルホネート、ＧＢ−Ａ−１，０８２，１７９に記載されたスルホン化ポリカルボン酸、パラフィンスルホネート、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルトーレート、アルキルホスフェート、アルキルイセチオネート、アルキルスクシンナメート、アルキルスルホスクシネート、スルホスクシネートのモノエステルもしくはジエステル、Ｎ−アシルサルコシネート、アルキルグリコシドのサルフェート、またはポリエトキシカルボキシレートであり、カチオンは、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）、置換もしくは非置換のアンモニウム残基（メチル−、ジメチル−、トリメチル−もしくはテトラメチルアンモニウム、ジメチルピペリジニウム等））またはアルカノールアミン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、テトラエタノールアミン等）の誘導体である；
− ホスフェートまたはアルキルホスフェートエステル；および
−アルギネート。
【０１０２】
親水性カチオン界面活性剤としては、以下のものが挙げられる：
− ４級アンモニウム塩、例えばテトラデシル−トリメチルアンモニウムブロミド、および
− 脂肪族アミンと酸との付加塩。「脂肪族アミン」という語は、長い炭化水素鎖を含む、すなわち８〜２４個の炭素原子を含むアミンを意味すると理解される。好ましい脂肪族アミンの例はドデシルアミンである。
【０１０３】
他の界面活性剤は、親水性両性および両イオン性界面活性剤である：
− ベタインタイプのもの、例えばベタイン、スルホベタイン、アミドアルキルベタイン、スルホベタイン、アルキルスルタインまたはアルキルトリメチルスルホベタイン、
− 脂肪酸とタンパク質加水分解物との縮合生成物、
− アルキルアンフォプロピオネートまたは−ジプロピオネート、
− アルキルポリアミンの両性誘導体、例えばＡｍｐｈｉｏｎｉｃ ＸＬ（ローヌ−プーラン（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）により販売）またはＡｍｐｈｏｌａｃ ７Ｔ／ＸおよびＡｍｐｈｏｌａｃ ７Ｃ／Ｘ（ベロール ノーベル（Ｂｅｒｏｌ Ｎｏｂｅｌ）により販売）、
− ココアンフォアセテートおよびココアンフォジアセテート。
【０１０４】
特に有利な方法においては、段階ｃ）の水性連続相に存在する界面活性剤は、ソルビトールの脂肪酸エステル；ソルビトールの脂肪酸エステルとアルキレンオキシドとの縮合生成物；アルキルサルフェートまたは後者のエトキシレン化および／またはプロポキシレン化誘導体；４級アンモニウム塩；およびそれらの混合物から選択される。
【０１０５】
さらには、ホモジナイザーから出てくる最終的二重エマルションに添加される追加の親水性界面活性剤が、ソルビトールの脂肪酸エステル；ソルビトールの脂肪酸エステルとアルキレンオキシドとの縮合生成物；エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの水溶性ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択されるのが好ましい。
【０１０６】
追加の界面活性剤の濃度は、活性な本質のカプセル封入を保証し、かつエマルションの破壊を避けるように、当業者により調節されるべきものである。指摘としては、親水性界面活性剤のＨＬＢが３０より上なら、該界面活性剤の濃度は、好ましくはそのＣＭＣの１倍未満である。親水性界面活性剤のＨＬＢが２０未満なら、該界面活性剤の濃度は、好ましくはそのＣＭＣの１００倍未満である。
【０１０７】
本発明の特に好ましい実施態様に従えば、出発エマルションＥｉの水性相は、少なくとも１種の水溶性活性物質を含む。
【０１０８】
そのような活性物質は、好ましくは水溶性ポリマーまたは塩の形態である。
【０１０９】
それにもかかわらず、１種以上の医薬品、化粧品、植物保護、または食料品分野および／またはペイントにおいて一般的に使用される任意のタイプの活性物質であることができる。
【０１１０】
かくして、ビタミン（Ｅ、Ｃ）、酵素、インシュリン、鎮痛薬、抗有糸分裂薬、抗炎症薬または抗緑内障剤、ワクチン、抗癌剤、麻薬拮抗物質、解毒剤（サリチレート、バルビツレート）、脱毛剤、味覚を矯正するかまたは遮蔽するための剤、水に可溶な塩、酸、塩基、酢、グルコース、着色剤、防腐剤またはそれらの混合物から選択することができる。
【０１１１】
活性物質が水溶性ポリマーまたは有機もしくは無機塩の形態でないときには、該水性内部相に、塩、例えばアルカリ金属塩化物（ＮａＣｌもしくはＫＣｌ）または水溶性ポリマー、例えばアルギネート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリ（アクリル酸）、あるいは単糖グルシド、例えばフルクトース、リキソース、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、アルトロース、マンノース、イドース、ガラクトース、エリトロース、トレオース、ソルボース（sorbose）、フコースまたはラムノースを添加するのが有利であり、グルコースが著しく好ましい。
【０１１２】
活性物質の濃度は、活性物質の性質および考えられる施用の性質に依存する。
【０１１３】
エマルションＥｉがそのような物質を含むときには、段階ｃ）の水性連続相が浸透圧のバランスをとるための１種以上の剤を含むことが望ましい。
【０１１４】
当業者は、本発明に従い使用することができるバランス剤として、当技術分野で一般に使用されるバランス剤の任意の１種を使用することができる。
【０１１５】
その特に好ましい例は、ソルビトール、グリセロールおよび無機塩、例えばアンモニウム塩およびアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩である。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様に従えば、単糖グルシド、例えばフルクトース、リキソース、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、アルトロース、マンノース、イドース、ガラクトース、エリトロース、トレオース、ソルボース（ｓｏｒｂｏｓｅ）、フコースまたはラムノースが使用され、グルコースが著しく好ましい。
【０１１７】
当業者は、水性内部相中に存在する活性物質の濃度の関数として、浸透圧のバランスをとるための剤の濃度を、容易に設定するであろう。
【０１１８】
より詳細には、バランス剤の濃度は、最終的な二重エマルションの水性内部相と、二重エマルションの水性外部連続相との間の浸透圧バランスを確実にするように決定される。それは、親水性活性物質（水性内部相に存在する）の重量オスモル濃度および、水性連続相中の該バランス剤の重量オスモル濃度に依存する。
【０１１９】
本発明の方法は、１〜５０μｍ、特に２〜２０μｍの範囲、なおよりよくは２〜１０μｍで変化する小滴の大きさを有する二重エマルションを製造することを可能にする。
【０１２０】
エマルションＥｉの液滴の直径の値は、従来公知の方法の任意の１つを使用することによって測定でき、これらの方法のうちの２つが当技術分野で一般に使用される。
【０１２１】
第１の方法は相対照顕微鏡法であり、第２の方法はレーザー粒子サイジングである。少なくとも６５重量％の分散相からなるエマルションの場合に適当な第３の方法は、入射光の少なくとも８０％の透過を可能にするセルを、二重エマルションで満たすことにある。レーザービームをセルを通して送り、セルの後の光路にスクリーンを置くことによって、散乱の輪が観察され、その位置が、標準的な式：
【０１２２】
【数１】
【０１２３】
（θは、輪の位置および最初のビームにより形成される角度であり、
λは、光の波長であり、
ｎは媒体の屈折率である）
を用いることによって、液滴の平均直径２ａを直接に与える。
【０１２４】
段階ｃ）の水性連続相に存在する界面活性剤の濃度が、最終的二重エマルション中の小滴の大きさを決定する。
【０１２５】
この濃度が高ければ高いほど、最終的二重エマルションの小滴の直径が小さくなる。
【０１２６】
最終的二重エマルションの小滴の大きさを制御する別の方法は、段階ｂ）で製造される単分散逆エマルションの油性相中に存在する親油性界面活性剤の全量を制御することを含む。この量は、逆エマルションＥｉに最初に存在する親油性界面活性剤と、段階ｂ）で添加された希釈油性相中に任意的に存在する親油性界面活性剤の和に正確に対応するわけではないが、それより少ない。
【０１２７】
実際、界面活性剤の一部は、油−水の界面、すなわち水性相の液滴の表面で吸着される。
【０１２８】
段階ｂ）の結果得られた単分散逆エマルションの油性連続相中に残っている残存界面活性剤（未吸着）の量の良い近似値は、以下の等式によって与えられる：
【０１２９】
【数２】
【０１３０】
ここで、Ｃは界面活性剤の所望の残存濃度であり；
ＣＴは、逆エマルション中の親油性界面活性剤の全濃度、すなわち、エマルションＥｉ中に最初に存在する界面活性剤と段階ｂ）で添加された希釈油性相中に存在する親油性界面活性剤の和であり；
φは、水性相の液滴の体積分率、すなわち、逆エマルションの水性相の体積対逆エマルションの全体積の比であり；
Ｒは、水滴の平均半径であり；
Ｎａは、アボガドロ数であり；
ａ０は、油−水の界面で吸着された界面活性剤により占められる表面積であり；
ａ０は、ギブズの吸着式（この計算方法は、当技術分野でよく知られている；特に、物理化学（Physical Chemistry）、第５版、Ｐ．Ｗ．アトキンス（Ａｔｋｉｎｓ）、オックスフォード ユニバーシティ プレス（Oxford University Press）、１９９４年）を用いて、親油性界面活性剤の濃度の関数として、水−油界面の張力の変化を与える曲線から得ることができる。
【０１３１】
代替の形式で、実験的かつあとで、逆エマルションの油性相に残存する界面活性剤の量を調節することが可能であり、この量は、水−油界面で吸着された界面活性剤を考慮しない。
【０１３２】
これを行うために、逆エマルションの油性相（親油性界面活性剤の正確な濃度がわかっていない）を、わかっている濃度の界面活性剤を有する交替の油性相で交換することで十分である。
【０１３３】
この交換は、当業者により簡単に、例えば以下の処理段階を用いて行われる：
ｉ） 単分散逆エマルションを、適当な遠心力で、水性相の液滴の合体を防ぐように、相の定着による分離まで、遠心分離すること。遠心力は、好ましくは１５，０００ｇ（ここで、ｇは重力の加速度であり、すなわち約９．８ｍ・秒−２）より下に保持する。この遠心分離は通常、３０分間未満行われる。遠心分離が終わったら、２相：水性相の液滴からなる第１相および油性相が得られ；多くの場合、油性相は上清相であり、沈殿相は、水性相の液滴からなる；
ｉｉ） 自体公知の方法で、例えばピペットを用いた除去によって、油性相を分離する；
ｉｉｉ） わかっている処方の、特に、わかっている濃度の親油性界面活性剤を有する交替油性相を添加する；
ｉｖ） 逆エマルションの次の分別を避けるように、適当な剪断下で、エマルションを再分散させる。穏やかな機械的撹拌が一般に適当である。これを行うために、例えば機械的振動器が使用される。代替の形式では、エマルションを数時間放置することができる。次いで簡単な手動撹拌が、それを再分散させることを可能にする。
【０１３４】
特に有利な方法においては、段階ｉ）〜ｉｖ）からなるこの連続処理は、数回、この順序で繰り返され、段階ｉｉｉ）で添加される油性相は各連続処理において同一である。
【０１３５】
一般に、この連続処理は少なくとも２回繰り返される。
【０１３６】
油性相中の界面活性剤の正確な濃度（真の濃度として示される）の知識は、最終的二重エマルションの小滴の大きさの完全な制御を可能にする。
【０１３７】
本発明の方法は、多数の分野、例えば医薬分野、化粧品分野、洗剤分野、液晶ディスプレー分野、植物保護の分野および水性ペイントにおける用途を見出す。本発明のエマルションはまた、表面の処理に役に立つ。
【０１３８】
図１〜４に言及する以下の実施例は、本発明をより完全に説明する。
【０１３９】
全ての実施例について、対応する多分散エマルションからの単分散逆エマルションの製造に使用した装置は、図１に示されたクエットセルであり：後者は、互いに関して一定の回転をする２つの同心の円筒２および３からなる。図１においては、内部円筒２は固定されており、それに対して外部円筒３は、運転軸１５に関して均一な回転運動で運転される。同心の円筒２および３は、環状のチャンバー４を規定する。２つの環状の耐漏洩（ｌｅａｋｔｉｇｈｔ）ボールベアリング５および６は、チャンバー４の上端および底端に位置される。ふた７（その寸法は、外部円筒３に対応する）は、装置１の上部を閉じる。
【０１４０】
同心の円筒２および３は、長さの方向に互いに関して片寄って置かれ（ｏｆｆｓｅｔ）、それによって、内部円筒の底部分８が平らな支持体９上にある。
【０１４１】
図１に示されたクエットセル１はまた、支持体９を通過し、チャンバー４の上部１１に出てくる多分散エマルションのための供給パイプ１０を含む。供給パイプの他端は、多分散エマルションを含むタンク１２に連結される。多分散エマルションの供給流速は、ピストン１３によって制御される。点１１とまさに反対側のチャンバー４の底部分は、平らな支持体９を通過する単分散エマルションのための排出パイプ１４を備える。
【０１４２】
図１の装置は、目標とする単分散エマルションの連続製造を可能にする。製造中、チャンバー４は、パイプ１０によって多分散エマルションを連続的に供給される。多分散エマルションは、外部円筒３のそれ自体のまわりの均一な回転によって生じる剪断力に供されながら、チャンバー４を通って動く。
【０１４３】
そのような装置においては、多分散エマルションは一定の剪断速度に供され、剪断速度は、ここでは、外部円筒３の表面と接触する点における線速度対差（Ｒ３−Ｒ２）の比と規定され、ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ、内部円筒２および外部円筒３の半径である。
【０１４４】
エマルションＥｉの液滴の大きさは、全ての場合に、相対照顕微鏡法およびレーザー粒子サイジングによって決定された。
実施例１
単分散二重エマルションの製造
この実施例においては、水性内部相における活性物質の存在は、塩化ナトリウムを後者に導入することによってシミュレートした。
【０１４５】
第１の工程においては、ソルビタンモノオレート（Ｓｐａｎ ８０）中の水の多分散エマルションを製造し：Ｓｐａｎ ８０は、油としてかつ界面活性剤として、両方で働く。この逆エマルションは、０．４Ｍの塩化ナトリウム水性溶液を、一定の撹拌下に維持され、ソルビタンモノオレートからなる連続相中に導入することによって製造される。添加した水性溶液の量は、水性分散相が、エマルションの全量の８５％を示すような量である。
【０１４６】
この逆エマルションは次に、１００μｍの分離により特徴づけられるクエット装置中で１，８９０秒−１の剪断速度で剪断される。得られた逆エマルションＥｉ°は単分散であり、水性内部相の液滴の平均直径は０．３５μｍである。
【０１４７】
逆エマルションＥｉ°は次に、ドデカンで希釈され、それによって、水性分散相は、エマルションの全量の約２０％を示す。この希釈操作は、穏やかで一定の撹拌を維持しながら、ドデカンを逆エマルションＥｉ°に徐々に添加することにある。
【０１４８】
得られた逆エマルションは、連続油性相中の親油性界面活性剤の濃度を知るように、「洗浄される」。これを行うためには、３回の遠心分離サイクルを行うか、または上清油性相を、ドデカンおよび２重量％のソルビタンモノオレートからなる溶液で取り替える。
【０１４９】
希釈した逆エマルションは安定であり、以下の特徴を有する：
・ 連続相の組成：ドデカンおよび２重量％のソルビタンモノオレート；
・ 分散相の組成：０．４Ｍの塩化ナトリウム水性溶液；
・ 水性分散相の体積対逆エマルションの全体積の比：約２０％；
・ 水性溶液の液滴の平均直径：０．３５μｍ；
・ 水性溶液の液滴の大きさの体積による分布の多分散性：約２５％、多分散性は、液滴の直径の関数としての、分散された物質により占められる体積中の変量を示す曲線の標準偏差対水性相の液滴の平均直径の比として定義される。
【０１５０】
希釈した逆エマルションの粒径分布を図２に示す。
【０１５１】
高圧ホモジナイザーは、一方では水性連続相の導入のための、他方では希釈した逆エマルションの導入のための２個のタンクを含む。先の逆エマルションは、タンクのうちの１つに導入され、最終的な二重エマルションの水性連続相（水性連続相）は他方に導入される。水性連続相は、水、１０．５重量％のグルコース（グルコースのこの量は、０．４Ｍ塩からなる逆エマルションの水性分散相と浸透圧のバランスをとるために選択された）および臨界ミセル濃度の０．００５倍のナトリウムドデシルサルフェートからなる。２つの流体は次いで、約３００バールの圧力で、ホモジナイザーの混合チャンバー中で乳化される。選ばれた出口の開口部の直径は０．６２ｍｍである。
【０１５２】
高圧ホモジナイザーの装置の出口では、二重エマルションの水性連続相中で臨界ミセル濃度の０．１倍の濃度を得るように、ナトリウムドデシルサルフェートが直ちに添加される。
【０１５３】
最終的な二重エマルションは安定であり、以下の特徴を有する：
・ 水性連続相の組成：水、１０．５重量％のグルコースおよびＣＭＣの０．１倍のナトリウムドデシルサルフェート；
・ 分散相の組成：先の逆エマルションの組成；
・ 逆エマルション分散相の体積対二重エマルションの全体積の比：約５０％；
・ 逆エマルションの小滴の平均直径：３．５μｍ；
・ 逆エマルションの小滴の大きさの体積による分布の多分散性：約２５％、多分散性は、小滴の直径の関数としての、分散された物質により占められる体積中の変量を示す曲線の標準偏差対逆エマルションの小滴の平均直径の比として定義される。
【０１５４】
最終的な二重エマルションの粒径分布を図３に示す。
実施例２
逆エマルションの連続油性相中のソルビタンモノオレートの濃度および、二重エマルションの水性連続相中のナトリウムドデシルサルフェートの濃度の、二重エマルションの小滴の直径への影響の研究
逆エマルションは、実施例１と同じ方法で、ドデカンおよび１重量％および２重量％のソルビタンモノオレートからなる連続相で洗浄される。連続油性相中に２つのソルビタンモノオレートの濃度を含む２つの逆エマルションが、このようにして得られる。
【０１５５】
これらの逆エマルションのそれぞれについて、異なる濃度（ＣＭＣの０倍、０．００３倍、０．００５倍および０．０２倍）のナトリウムドデシルサルフェートを水性連続相中に含む水性連続相から、４つの二重エマルションが製造される。得られた二重エマルションのそれぞれについて、小滴の平均直径が測定される。逆エマルションの油性連続相中のソルビタンモノオレートの２つの濃度について、二重エマルションの水性連続相中のナトリウムドデシルサルフェートの濃度の関数としてのこの直径の変化を図４に示す。横座標で、ＳＤＳ／ＣＭＣは、ナトリウムドデシルサルフェート濃度対臨界ミセル濃度の比を表すことに注意すべきである。
【０１５６】
ナトリウムドデシルサルフェートの濃度と共に、二重エマルションの小滴の大きさの低下が観察される。
【０１５７】
さらには、ナトリウムドデシルサルフェートの１つの濃度について、二重エマルションの小滴の大きさが、ソルビタンモノオレート濃度が増加するにつれて低下することが見出される（図４参照）。
本発明は、高圧ホモジナイザーを使用することによる、水中油中水形（water-in-oil-in-water）タイプの単分散二重エマルションの製造方法に関する。
【０００２】
二重エマルションの利点は、医薬品、化粧品、作物保護、食料品および／またはペイントタイプのコーティングのような種々の分野で広く認識されている。
【０００３】
水中油中水形タイプの二重エマルションは特に、種々の活性物質を水性内部相中にカプセル封入することを可能にする。これは、高度に特定の条件下では、その放出の動態を制御しながら、カプセル封入された活性物質の放出を成し遂げることが可能であるからである。
【０００４】
当技術分野では、単分散二重エマルションは、その均質性の故に、特別な目標であり：それは、特に活性物質の均一かつ制御可能な放出を可能にする。
【０００５】
単分散二重エマルションを製造するための種々の方法が知られている：第１の方法は、ＥＰ ４４２ ８３１およびＥＰ ５１７ ９８７に開示されているものである。この方法は、連続クリーム化による多分散出発一次エマルションの分画を含む。それは、長たらしく、面倒であり、工業的規模には容易には適用できない。第２の方法は、ＦＲ ９７／００６９０に開示されている。その方法は、粘弾性の出発一次エマルションを制御された剪断に供し、それで、同じ最大の剪断が全エマルションに施用されることにある。この方法は種々の利点を有し、特に得られる単分散エマルションの液滴の大きさを制御することを可能にする。
【０００６】
これらの方法のいずれかが二重エマルションに適用されるとき、例えばエマルションを形成する液滴に合体を引き起こすことによって、または活性な主剤の時期尚早の漏れを生じさせることによって、二重エマルションを壊さないことが不可欠である。
【０００７】
このような状態の下では、単に従来技術の方法を対応する多分散二重エマルションに適用することにあるのではない、水中油中水形タイプの単分散二重エマルションの製造方法の開発が最も望まれることが理解される。
【０００８】
本発明は、高圧ホモジナイザーの使用による単分散二重エマルションを製造するための新規な方法を提供することによって、この問題を解決することを目標にする。
【０００９】
本発明の記載においては、水中油中水形タイプの二重エマルションは、水性連続相（または水性外部相）中に分散された単分散逆エマルションの液滴（または小滴）からなり、逆エマルションはそれ自体、油性相中に分散された水性内部相の液滴からなる。
【００１０】
本発明に従えば、「単分散」という語は、分散相の液滴の粒径分布が非常に狭いエマルションを特徴づける。
【００１１】
多分散が３０％以下、好ましくは５〜２５％の程度、例えば１０〜２０％であるとき、分布は非常に狭いと考えられる。
【００１２】
本発明においては、多分散性は、液滴の直径の関数として分散された物質により占められる体積中の変量を示す曲線の標準偏差対液滴の平均直径の比として定義される。
【００１３】
「逆エマルション」という語は、一般に油性相中の水性相の分散を表すと理解される。
【００１４】
「直接エマルション」という表現は、一部について、水性相中の油性相の分散を表す。
【００１５】
このように、「単分散逆エマルション」という表現は、油性相中に分散された水性相の液滴からなる、油中水形のタイプのエマルションであって、水性相の液滴の粒径分布が非常に狭い（多分散が３０％未満）エマルションを表す。
【００１６】
本発明の方法は、単分散二重エマルション、すなわち、小滴の粒径分布がまた非常に狭い（多分散が３０％未満）二重エマルションをもたらす。
【００１７】
より詳細には、本発明は、
ａ） ５０〜９９重量％の水性相を含む油中水形タイプの多分散エマルションＥｉを、対応する単分散逆エマルションを得るように、制御された剪断に供し、それによって同じ最大剪断が全エマルションに施用されること；
ｂ） 転相なしに、該エマルションに、必要量の希釈油性相を添加し、それによって、得られるエマルションの水性相がエマルションの全重量の５０重量％未満を表すこと；および
ｃ） 得られたエマルションを、水性連続相と一緒に高圧ホモジナイザーに導入し、該エマルションおよび該水性連続相のそれぞれの量は、得られる単分散二重エマルションがエマルションの全量に対して５０重量％までの逆エマルションの液滴（または小滴）を含み、かつ該水性連続相は臨界ミセル濃度の０．０２倍以下の親水性界面活性剤の濃度を含むような量であること
段階を含む、水中油中水形タイプの単分散二重エマルションを製造する方法に関する。
【００１８】
この方法は、水性外部相中に分散された水中油形エマルションの小滴からなり、小滴は、二重エマルションの全重量の多くとも５０％を表す単分散二重エマルションをもたらす。得られた二重エマルションにおいては、小滴は、油性相中に分散された水性相の液滴からなり、小滴中に存在する全水性相は全部の小滴の全重量の多くとも５０％を表す。
【００１９】
本発明の方法は、技術的に公知の方法の任意の１つに従って慣用的に製造される多分散逆エマルションＥｉから出発して行われる。
【００２０】
出発エマルションＥｉは、エマルションＥｉの全重量に対して５０〜９９重量％の水性相、より良くは７０〜９５重量％、例えば８０〜９０重量％の水性相を含む。
【００２１】
油性相は水と混和性でない。油性相は１種以上の異なる油を含み、その性質は、自体不可欠ではない。
【００２２】
「油」という語は、本発明に従えば、疎水性であるかまたはあまり水に溶解しない、１種以上の適当な界面活性剤の存在下または不在下で水性媒体中に乳化されることができる任意の液体物質を意味すると理解される。
【００２３】
そのような疎水性の不溶性物質は、一例によれば、有機ポリマー、例えばポリオルガノシロキサン、鉱油、例えばヘキサデカン、植物油、例えば大豆油または食用塊茎植物油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）または液晶（濃度転移形または温度転移形）であることができる。
【００２４】
好ましくは、油性相は、脂肪族環状および／または芳香族Ｃ８〜Ｃ３０炭化水素を含む。例として、油性相はドデカンを含む。
【００２５】
エマルションＥｉは、１０未満の親油性／親水性の比（ＨＬＢ値）を示す親油性界面活性剤を含む。
【００２６】
ＨＬＢ（親水−親油バランス）という語は、界面活性剤分子の極性基の親水性対親油性部分の疎水性の比を示す。ＨＬＢ値は特に、種々の基礎的ハンドブック、例えば「医薬品賦形剤のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」、ザ ファーマシューティカル プレスThe Pharmaceutical Press）、ロンドン、１９９４年に挙げられている。
【００２７】
本発明においては、エマルションの安定化のために使用できる界面活性剤の性質は、より特には、エマルションの良好な安定性を確実にすることができるように選択される。
【００２８】
適当な界面活性剤の例として、脂肪酸、好ましくはＣ８〜Ｃ２２脂肪酸、ソルビトールのエステル、例えばＳｐａｎ ８０を挙げることができる。別のタイプの適当な界面活性剤は、ポリグリセロールポリリシノーレートである。
【００２９】
Ｓｐａｎ ８０は、その主構成成分がソルビタンモノオレエートである、ソルビトールから誘導された分子混合物である。
【００３０】
ポリグリセロールポリリシノーレートは、式
【００３１】
【化１】
［ここで、
ｎは２〜１２の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈまたは式（ＩＩＩ）のリシノール酸から誘導される基を表し、少なくとも１つがこの誘導体を表す：
【００３３】
【化２】
（ここで、ｍは２〜１０の整数である）］
に対応する。
【００３５】
好ましくは、ｎ＝２〜１０およびｍ＝２〜１０であり；より好ましくは、ｎ＝２〜５およびｍ＝４〜１０である。
【００３６】
市販されていて入手可能なポリグリセロールポリリシノーレートの例は、Admul Wol １４０３（クエスト（Quest））、Radiamuls Poly ２２５３（フィナ（Fina））およびGrindsted ＰＧＰＲ ９０（ダニスコ（Danisco））である。
【００３７】
本発明に従って好ましく使用されるポリグリセロールポリリシノーレートは、ｎが２〜５で変化し（例えば３の値を有する）、ｍが５〜１０で変化する（例えば７の値を有する）ものである。
【００３８】
ポリグリセロールポリリシノーレートが界面活性剤として使用されるときは、油性相Ｅｉ中の界面活性剤の濃度は６０〜９９重量％で変化する。
【００３９】
幾つかの場合には、油性相は親油性界面活性剤だけからなる。
【００４０】
段階ａ）において、多分散逆エマルションＥｉは、単分散逆エマルションへと転化される。これを行うのに使用される技術は、国際特許出願公開ＷＯ９７／３８７８７に開示されているものである。
【００４１】
以下に再び述べる：
全エマルションを同じ最大剪断に供するための１つの手段は、全エマルションを一定の剪断速度に供することにある。
【００４２】
しかしながら、本発明は、この特定の実施態様に限定されることを意図しない。
【００４３】
事実、剪断速度は、与えられた時間にエマルション中の２つの点について異なり得る。
【００４４】
剪断力を生じるために使用される装置の構造を変えることによって、時間および／または空間においてエマルションに施用される剪断速度を変えることが可能である。
【００４５】
エマルションが、剪断に供されるときに流れているとすれば、エマルションの各部分はしたがって、時間にわたって変化する剪断速度に供され得る。時間にわたる剪断速度のどのような変化にせよ、後者が、エマルション中の１点から別の点へと異なり得る与えられた瞬間に、エマルションのあらゆる部分について同じ最大値を通過するとき、剪断は、「制御される」といわれる。
【００４６】
好ましくは、剪断を制御するように、多分散二重エマルションが適当な装置に導入される。
【００４７】
適当な装置は、特許出願ＦＲ ９７／００６９０または国際特許出願公開ＷＯ９７／３８７８７に開示されている。
【００４８】
簡単にいえば、適当な装置は、剪断が一定であるクエットセル（Couette cell）であり、クエットセルは、互いに関して回転する２つの同心の円筒からなる。
【００４９】
第２の装置は、互いに関して往復運動する２つの平行板からなるセルであり、その間に、多分散逆エマルションが押しやられる。
【００５０】
別の装置は、互いに関して回転する２つの同心の円盤からなるセルであり、その間で多分散逆エマルションが動く。
【００５１】
これらのセルは、市販の装置、特に、液体の粘弾性を測定することを可能にするレオメーターに一般的に使用される（例えば、キャリメド（Carrimed）またはレオメトリクス（Rheometrics））。
【００５２】
一次エマルションが供される剪断速度の最大値は、回転の回数、往復の回数および／または、上記した装置の板、円筒および円盤の運動の往復の振幅に依存する。
【００５３】
一般に、最大剪断速度の高い値は、非常に狭い粒径分布を示すエマルションＥｉの非常に小さい液滴からなるエマルションの形成をもたらすことが見出された。
【００５４】
最大剪断速度の値を増すために、当業者は幾つかのパラメータ、すなわち回転の回数、往復の回数および／または、上記した装置の板、円筒および円盤の運動の往復の振幅を変えることができ、また、表面の動きにより課せられる流れの方向に垂直の方向で、これら種々の装置のそれぞれのチャンバーの寸法を変えることができる。
【００５５】
最大剪断速度は、往復の振幅および／または運動の回数と共に直線的に、流れに垂直な方向のチャンバーの寸法と逆比例して、変化することに注目すべきである。
【００５６】
最大剪断速度が、１〜１×１０５秒−１、好ましくは１００〜５０００秒−１、例えば５００〜５０００秒−１であるのが好ましい。
【００５７】
本発明に従えば、出発の多分散逆エマルションの流れが、上記した装置の任意の１つを通過中に均一である（分断がない）ことが重要である。
【００５８】
より詳細には、該エマルションを動いている固体表面と接触させることにより制御された剪断が行われるとき、均一な流れは、動いている固体表面に垂直な方向の一定の速度勾配によって特徴づけられる。
【００５９】
流れを制御する１つの手段は、表面の動きによって課せられる流れの方向に垂直な方向でチャンバーの寸法ｄを変えることにある。
【００６０】
クエット装置の場合には、この寸法ｄは差（Ｒ３−Ｒ２）により定義され、ここでＲ２およびＲ３はそれぞれクエット装置の内部円筒および外部円筒の半径であることに注目すべきである。
【００６１】
互いに関して往復運動する２つの平行板からなるセルの場合には、この寸法ｄは、垂直な方向に２つの板を離している距離により定義される。
【００６２】
互いに関して回転する２つの同心の円盤からなるセルの場合には、この寸法は、動いている円盤の回転軸の方向に２つの円盤を離している距離により定義される。
【００６３】
一般に、チャンバーの大きさを減らすことによって、より特には、流れの方向に垂直な方向でその寸法を減らすことによって、不均質な流れを均質にすることができる。
【００６４】
このようにして、上記した３つの装置の場合には、寸法ｄは好ましくは２００μｍより下、例えば５０〜２００μｍ、特におよそ１００μｍに保持される。
【００６５】
段階ａ）が完了したら、分散液中の水性相の液滴の大きさ０．０５〜５０μｍ、好ましくは０．１〜１０μｍを有する逆エマルションが一般に得られる。
【００６６】
段階ｂ）では、段階ａ）で得られた単分散逆エマルションは、希釈油性相の添加により希釈される。
【００６７】
これを行うために、エマルションＥｉを構成するのと同じ組成を有する油性相（好ましい）または、異なる組成を有する油性相を挙げることができる。しかしながら、希釈油性相の厳密な性質は、本発明に従えば重大ではない。
【００６８】
一般に、希釈油性相は、エマルションＥｉの油性相について先に定義したのと同様である。
【００６９】
希釈油性相の添加は、転相なしに慣用的に行われる。簡単な方法は、該追加の油性相を、穏やかな撹拌下に維持した単分散逆エマルションに滴下して添加することにある。このために、１００秒−１未満の剪断が一般に適当である。逆エマルションの処方に依存して、特に存在する界面活性剤の量に依存して、他の添加方法、例えば希釈油性相の全てを一度にエマルションに添加し、これの撹拌を維持することを考えることが可能である。
【００７０】
希釈後、水性相の量による部分（水性相の重量対エマルション全重量の比）を０．５未満、好ましくは０．３５未満、なお良くは０．２０未満にすることが重要である。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様によれば、２５℃で測定した逆エマルションの粘度は、０．１Ｐａ・秒未満、好ましくは０．０１Ｐａ・秒未満である。
【００７２】
段階ｃ）では、単分散逆エマルションである段階ｂ）から生じるエマルションが、高圧ホモジナイザーで処理される。
【００７３】
本発明に従い使用することができる高圧ホモジナイザーは、水性相および油性相から安定なエマルションを製造するのに一般に使用されるタイプのものである。
【００７４】
そのようなホモジナイザーは、特にＷ．クレイトン（Clayton）、「エマルションの理論およびその技術的処理（The theory of emulsions and their technical treatment）」、第５版、チャーチル リビングストーン（Churchill Livingstone）、ロンドン、１９５４年；またはＬ．Ｗ．フィップス（Phipps）、「高圧乳製品用ホモジナイザー（The high pressure dairy homogenizer）」、ザ ナショナル インスティテュート フォー リサーチ イン デアリーイング （The National Institute for Research in Dairying）、１９８５年；またはＨ．マルダー（Mulder）およびＰ．ワルストラ（Walstra）、「乳脂肪滴（The milk fat globule）」、センター フォー アグリカルチュラル パブリッシング アンド ドキュメンテーション（Centre for Agricultural Publishing and Documentation）、ウェゲニンゲン（Wegeningen）、オランダ国、１９７４年；またはＰ． ワルストラ（Walstra）、「エマルションの形成（Formation of emulsion）」、エンサイクロペディア オブ エマルション テクノロジー（Encyclopedia of Emulsion Technology）、ポール ベッカー（Paul Becher）、第１巻、５７−１２７頁（マルセル デッカー（Marcel Dekker）、ニューヨークにより出版、１９８３年）に記載されている。
【００７５】
このタイプのホモジナイザーにおいては、液体は、高圧（数百バール、例えば１００〜４００バール）でミリメートルまたはマイクロメートルの大きさの非常に狭い開口を強制的に通過させられる。この開口は一般に、弁系に置かれるが、溝（ｓｌｏｔ）または簡単な円形の穴であることができる。開口は一般に、１０μｍ〜１ｍｍの直径を有する。この狭い開口を通過すると、エマルションは激しい加速および圧力の突然の低下（開口の下流の圧力は１バールの大きさである）に供される。キャビテーションまたは剪断力およびそれから生じる乱流が、乳化を提供する。
【００７６】
本発明に従えば、段階ｂ）の結果生じた逆エマルションおよび、水性連続相として知られる水性相は、強制的に均質化弁または穴に押しやられる。該水性連続相は、高圧ホモジナイザーから出てくる二重エマルションの水性外部相を構成する。水性連続相が水性溶液であることを理解すべきである。
【００７７】
適当なホモジナイザーの例は、ゴーリン（Gaulin）タイプのホモジナイザー、例えばラブプラント リミテッド（LabPlant Limited）により販売されているモデルである。このモデルは好ましくは相の予備混合を必要としない。段階ｂ）の結果生じた逆エマルションおよび水性相は、均質化チャンバーの下流に配置された２つのピストンを載せた２つの別々の円筒タンクに最初に存在している。ピストンを押すことによって、円形の出口の穴を通過させる前に、圧迫が、２つの液体を同時に均質化チャンバーに強制的に入れる。
【００７８】
この特定のタイプのホモジナイザーにおいて、有利な操作条件は以下のようである：
− 水性相および単分散逆エマルションの注入の速度は、１００〜５００ｍ／秒、なお良くは１５０〜３５０ｍ／秒で変化する；
− 逆エマルションおよび水性連続相が接触されるチャンバー内の圧力は、１００〜４００バール（０．１×１０８Ｐａ〜０．４×１０８Ｐａ）である；
− 均質化チャンバーの円形の出口の穴は、０．１〜１ｍｍである。
【００７９】
それは、均質化チャンバーの上流に置かれた円筒タンクの相対的な断面であり、最終的な二重エマルションにおける小滴の部分を決定する。
【００８０】
高圧ホモジナイザーの出口では、水中油中水形タイプの単分散二重エマルションが回収される。
【００８１】
このエマルションは、以下を特徴とする：
− 小滴（または単分散逆エマルションの液滴）は、エマルションの全重量の多くとも５０％を示すという事実；
− 小滴中に存在する全水性相は、小滴全部の全重量の多くとも５０％を示す。
【００８２】
段階ｃ）で使用される水性連続相は有利には、増粘剤を含まない。１種以上の親水性界面活性剤を含むことができる。
【００８３】
最終的なエマルションは、高圧ホモジナイザーを１回通過後に生成される。
【００８４】
第２の通過をすると、（合体により）小滴中に存在する内部液滴の数を著しく減少させる危険がある。これは、活性主剤の水性外部相への時期尚早な漏れをもたらす。
【００８５】
このように、高圧ホモジナイザーの２回目の通過はあまり勧められない。
【００８６】
段階ｃ）の水性連続相中の親水性界面活性剤の濃度は、臨界ミセル濃度の０．０２倍未満である；好ましくは、臨界ミセル濃度の０．０１倍未満である。
【００８７】
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、それを超えると、界面活性剤分子が互いに結合して、ミセルとして知られる球状凝集物を形成する濃度として定義される（例えば、ガレニカ５、界面活性剤および乳化剤（Galenica 5, surfactants and emulsifiers）、第５．１巻、１０１頁、テクニークス エト ドキュメンテーション（Techniques et Documentation）（ラヴォアジェ（Lavoisier））参照）。
【００８８】
本発明においては、水性連続相中の親水性界面活性剤の濃度はゼロであり得る。この場合、安定剤として追加の界面活性剤を、高圧ホモジナイザーから出てくる単分散二重エマルションに、有利には高圧ホモジナイザーの出口でできるだけ速く添加するのが非常に望ましい。
【００８９】
単分散二重エマルションの安定剤として使用することができる追加の界面活性剤は、希釈水性相に任意的に存在するのと同じタイプであり、親水性界面活性剤である。
【００９０】
この追加の界面活性剤および、段階ｃ）の希釈水性相に任意的に存在する界面活性剤は、非イオン性、イオン性、両イオン性または両性であることができる。
【００９１】
段階ｃ）の希釈水性相の親水性界面活性剤は有利には、２０より上、好ましくは３０より上の親油性−親水性の比（ＨＬＢ値）を示す。
【００９２】
好ましくは、ＨＬＢ値は約４０である。
【００９３】
その部分のための追加の界面活性剤は好ましくは、１２より上のＨＬＢ値を示す。
【００９４】
親水性非イオン界面活性剤として、以下を挙げることができる：
− 脂肪族アルコール、好ましくはＣ８〜Ｃ２２脂肪族アルコールとＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシドとの縮合生成物。Ｃ２〜Ｃ３アルキレンオキシドは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの任意の割合での混合物であることができる。そのような界面活性剤の例は、ラウリルアルコール（またはｎ−ドデシルアルコール）と３０モルのエチレンオキシドとの縮合生成物である；
− アルキル鎖がＣ８〜Ｃ２２アルキル鎖であるアルキルフェノールとＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシドとの縮合生成物。ここで再び、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの任意の割合での混合物との縮合生成物がまた有利である。そのような界面活性剤の例として、ｎ−ノニルフェノールと１０モルのエチレンオキシドとの縮合生成物を挙げることができる；
− 脂肪酸、好ましくはＣ８〜Ｃ２２脂肪酸とＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの任意の割合での混合物との縮合生成物。これらの縮合生成物は、カルボキシル基のヒドロキシル官能基にアルコキシル化鎖を示す。この群からの好ましい界面活性剤は、オレイン酸、パルミチン酸およびステアリン酸から得られる縮合生成物である；
− Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸グリセリドとＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシド、例えばエチレンオキシドおよび／またはプロピレンオキシドとの縮合生成物。なかでも、エトキシル化グリセリルパルミテートが好ましい；
− ソルビトールのＣ８〜Ｃ２２脂肪酸エステルと、エチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはその混合物であることができるＣ２〜Ｃ３アルキレンオキシドとの縮合生成物。これらの化合物はポリソルベートである。好ましい例は、Ｔｗｅｅｎ ８０の名称の下に販売されている。
− ポリアクリロニトリル；
− ポリアルキレングリコール、好ましくはオキシアルキレン部分がＣ２〜Ｃ３部分であるポリアルキレングリコール；
− エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの水溶性ブロックコポリマー。好ましくは、式（Ｉ）：
【００９５】
【化３】
（ここで、ａは５０〜１２０、好ましくは７０〜１１０の整数であり；かつ
ｂは、２０〜１００、好ましくは３０〜７０の整数である）
に対応するコポリマー。
【００９７】
そのようなポリマーは、商標Synperonic ＰＥの下にＩＣＩにより販売されている。
【００９８】
なかでも、分子量２，０００〜１５，０００ｇ／モル、好ましくは５，０００〜１４，０００ｇ／モル、好ましくは８，０００〜１２，０００ｇ／モルを示すものが有利に選択される。
【００９９】
商標Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥタイプのポリマーの動粘度は、好ましくは１００℃で１５０〜１，２００ｍｍ２・秒−１であり、なお良くは５００〜１，１００ ｍｍ２・秒−１である。
【０１００】
より特に好ましくは、ａ＝７５およびｂ＝３０である上記式（Ｉ）のPoloxamer １８８である。
【０１０１】
親水性のアニオン界面活性剤の適当な例は、以下のものである：
− 式 Ｒ−ＣＨ（ＳＯ３Ｍ）−ＣＯＯＲ’ のアルキルエステルスルホネートであって、ここで、ＲはＣ８〜Ｃ２０、好ましくはＣ１０〜Ｃ１６アルキル基を表し、Ｒ’はＣ１〜Ｃ６、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｍはアルカリ金属カチオン（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）、置換もしくは非置換のアンモニウム（メチル−、ジメチル−、トリメチル−もしくはテトラメチルアンモニウム、ジメチルピペリジニウム等））またはアルカノールアミン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、テトラエタノールアミン等）の誘導体である。特に、Ｒ基がＣ１４〜Ｃ１６基であるメチルエステルスルホネートを挙げることができる；
− 式ＲＯＳＯ３Ｍのアルキルサルフェートであって、ここで、ＲはＣ１０〜Ｃ２４、好ましくはＣ１２〜Ｃ２０、特にＣ１２〜Ｃ１８アルキルまたはヒドロキシアルキル基であり、Ｍは水素原子または上記と同じ定義を有するカチオンであり、それらのエトキシレン化（ＥＯ）および／またはプロポキシレン化（ＰＯ）誘導体は、平均して、０．５〜６のＥＯおよび／またはＰＯ単位、好ましくは０．５〜３のＥＯおよび／またはＰＯ単位を示し、なかでも、ナトリウムドデシルサルフェートが好ましい；
− 式ＲＣＯＮＨＲ’ＯＳＯ３Ｍのアルキルアミドサルフェートであって、ここで、ＲはＣ２〜Ｃ２２、好ましくはＣ６〜Ｃ２０のアルキル基を表し、Ｒ’はＣ２〜Ｃ３アルキル基であり、Ｍは水素原子または上記と同じ定義を有するカチオンを表し、それらのエトキシレン化（ＥＯ）および／またはプロポキシレン化（ＰＯ）誘導体は、平均して、０．５〜６０のＥＯおよび／またはＰＯ単位を示す；
− 飽和もしくは不飽和のＣ８〜Ｃ２４、好ましくはＣ１４〜Ｃ２０脂肪酸の塩、Ｃ９〜Ｃ２０アルキルベンゼンスルホネート、１級もしくは２級Ｃ８〜Ｃ２２アルキルスルホネート、アルキルグリセロールスルホネート、ＧＢ−Ａ−１，０８２，１７９に記載されたスルホン化ポリカルボン酸、パラフィンスルホネート、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルトーレート、アルキルホスフェート、アルキルイセチオネート、アルキルスクシンナメート、アルキルスルホスクシネート、スルホスクシネートのモノエステルもしくはジエステル、Ｎ−アシルサルコシネート、アルキルグリコシドのサルフェート、またはポリエトキシカルボキシレートであり、カチオンは、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）、置換もしくは非置換のアンモニウム残基（メチル−、ジメチル−、トリメチル−もしくはテトラメチルアンモニウム、ジメチルピペリジニウム等））またはアルカノールアミン（モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、テトラエタノールアミン等）の誘導体である；
− ホスフェートまたはアルキルホスフェートエステル；および
−アルギネート。
【０１０２】
親水性カチオン界面活性剤としては、以下のものが挙げられる：
− ４級アンモニウム塩、例えばテトラデシル−トリメチルアンモニウムブロミド、および
− 脂肪族アミンと酸との付加塩。「脂肪族アミン」という語は、長い炭化水素鎖を含む、すなわち８〜２４個の炭素原子を含むアミンを意味すると理解される。好ましい脂肪族アミンの例はドデシルアミンである。
【０１０３】
他の界面活性剤は、親水性両性および両イオン性界面活性剤である：
− ベタインタイプのもの、例えばベタイン、スルホベタイン、アミドアルキルベタイン、スルホベタイン、アルキルスルタインまたはアルキルトリメチルスルホベタイン、
− 脂肪酸とタンパク質加水分解物との縮合生成物、
− アルキルアンフォプロピオネートまたは−ジプロピオネート、
− アルキルポリアミンの両性誘導体、例えばＡｍｐｈｉｏｎｉｃ ＸＬ（ローヌ−プーラン（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）により販売）またはＡｍｐｈｏｌａｃ ７Ｔ／ＸおよびＡｍｐｈｏｌａｃ ７Ｃ／Ｘ（ベロール ノーベル（Ｂｅｒｏｌ Ｎｏｂｅｌ）により販売）、
− ココアンフォアセテートおよびココアンフォジアセテート。
【０１０４】
特に有利な方法においては、段階ｃ）の水性連続相に存在する界面活性剤は、ソルビトールの脂肪酸エステル；ソルビトールの脂肪酸エステルとアルキレンオキシドとの縮合生成物；アルキルサルフェートまたは後者のエトキシレン化および／またはプロポキシレン化誘導体；４級アンモニウム塩；およびそれらの混合物から選択される。
【０１０５】
さらには、ホモジナイザーから出てくる最終的二重エマルションに添加される追加の親水性界面活性剤が、ソルビトールの脂肪酸エステル；ソルビトールの脂肪酸エステルとアルキレンオキシドとの縮合生成物；エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの水溶性ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択されるのが好ましい。
【０１０６】
追加の界面活性剤の濃度は、活性な本質のカプセル封入を保証し、かつエマルションの破壊を避けるように、当業者により調節されるべきものである。指摘としては、親水性界面活性剤のＨＬＢが３０より上なら、該界面活性剤の濃度は、好ましくはそのＣＭＣの１倍未満である。親水性界面活性剤のＨＬＢが２０未満なら、該界面活性剤の濃度は、好ましくはそのＣＭＣの１００倍未満である。
【０１０７】
本発明の特に好ましい実施態様に従えば、出発エマルションＥｉの水性相は、少なくとも１種の水溶性活性物質を含む。
【０１０８】
そのような活性物質は、好ましくは水溶性ポリマーまたは塩の形態である。
【０１０９】
それにもかかわらず、１種以上の医薬品、化粧品、植物保護、または食料品分野および／またはペイントにおいて一般的に使用される任意のタイプの活性物質であることができる。
【０１１０】
かくして、ビタミン（Ｅ、Ｃ）、酵素、インシュリン、鎮痛薬、抗有糸分裂薬、抗炎症薬または抗緑内障剤、ワクチン、抗癌剤、麻薬拮抗物質、解毒剤（サリチレート、バルビツレート）、脱毛剤、味覚を矯正するかまたは遮蔽するための剤、水に可溶な塩、酸、塩基、酢、グルコース、着色剤、防腐剤またはそれらの混合物から選択することができる。
【０１１１】
活性物質が水溶性ポリマーまたは有機もしくは無機塩の形態でないときには、該水性内部相に、塩、例えばアルカリ金属塩化物（ＮａＣｌもしくはＫＣｌ）または水溶性ポリマー、例えばアルギネート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリ（アクリル酸）、あるいは単糖グルシド、例えばフルクトース、リキソース、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、アルトロース、マンノース、イドース、ガラクトース、エリトロース、トレオース、ソルボース（sorbose）、フコースまたはラムノースを添加するのが有利であり、グルコースが著しく好ましい。
【０１１２】
活性物質の濃度は、活性物質の性質および考えられる施用の性質に依存する。
【０１１３】
エマルションＥｉがそのような物質を含むときには、段階ｃ）の水性連続相が浸透圧のバランスをとるための１種以上の剤を含むことが望ましい。
【０１１４】
当業者は、本発明に従い使用することができるバランス剤として、当技術分野で一般に使用されるバランス剤の任意の１種を使用することができる。
【０１１５】
その特に好ましい例は、ソルビトール、グリセロールおよび無機塩、例えばアンモニウム塩およびアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩である。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様に従えば、単糖グルシド、例えばフルクトース、リキソース、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、アルトロース、マンノース、イドース、ガラクトース、エリトロース、トレオース、ソルボース（ｓｏｒｂｏｓｅ）、フコースまたはラムノースが使用され、グルコースが著しく好ましい。
【０１１７】
当業者は、水性内部相中に存在する活性物質の濃度の関数として、浸透圧のバランスをとるための剤の濃度を、容易に設定するであろう。
【０１１８】
より詳細には、バランス剤の濃度は、最終的な二重エマルションの水性内部相と、二重エマルションの水性外部連続相との間の浸透圧バランスを確実にするように決定される。それは、親水性活性物質（水性内部相に存在する）の重量オスモル濃度および、水性連続相中の該バランス剤の重量オスモル濃度に依存する。
【０１１９】
本発明の方法は、１〜５０μｍ、特に２〜２０μｍの範囲、なおよりよくは２〜１０μｍで変化する小滴の大きさを有する二重エマルションを製造することを可能にする。
【０１２０】
エマルションＥｉの液滴の直径の値は、従来公知の方法の任意の１つを使用することによって測定でき、これらの方法のうちの２つが当技術分野で一般に使用される。
【０１２１】
第１の方法は相対照顕微鏡法であり、第２の方法はレーザー粒子サイジングである。少なくとも６５重量％の分散相からなるエマルションの場合に適当な第３の方法は、入射光の少なくとも８０％の透過を可能にするセルを、二重エマルションで満たすことにある。レーザービームをセルを通して送り、セルの後の光路にスクリーンを置くことによって、散乱の輪が観察され、その位置が、標準的な式：
【０１２２】
【数１】
（θは、輪の位置および最初のビームにより形成される角度であり、
λは、光の波長であり、
ｎは媒体の屈折率である）
を用いることによって、液滴の平均直径２ａを直接に与える。
【０１２４】
段階ｃ）の水性連続相に存在する界面活性剤の濃度が、最終的二重エマルション中の小滴の大きさを決定する。
【０１２５】
この濃度が高ければ高いほど、最終的二重エマルションの小滴の直径が小さくなる。
【０１２６】
最終的二重エマルションの小滴の大きさを制御する別の方法は、段階ｂ）で製造される単分散逆エマルションの油性相中に存在する親油性界面活性剤の全量を制御することを含む。この量は、逆エマルションＥｉに最初に存在する親油性界面活性剤と、段階ｂ）で添加された希釈油性相中に任意的に存在する親油性界面活性剤の和に正確に対応するわけではないが、それより少ない。
【０１２７】
実際、界面活性剤の一部は、油−水の界面、すなわち水性相の液滴の表面で吸着される。
【０１２８】
段階ｂ）の結果得られた単分散逆エマルションの油性連続相中に残っている残存界面活性剤（未吸着）の量の良い近似値は、以下の等式によって与えられる：
【０１２９】
【数２】
ここで、Ｃは界面活性剤の所望の残存濃度であり；
ＣＴは、逆エマルション中の親油性界面活性剤の全濃度、すなわち、エマルションＥｉ中に最初に存在する界面活性剤と段階ｂ）で添加された希釈油性相中に存在する親油性界面活性剤の和であり；
φは、水性相の液滴の体積分率、すなわち、逆エマルションの水性相の体積対逆エマルションの全体積の比であり；
Ｒは、水滴の平均半径であり；
Ｎａは、アボガドロ数であり；
ａ０は、油−水の界面で吸着された界面活性剤により占められる表面積であり；
ａ０は、ギブズの吸着式（この計算方法は、当技術分野でよく知られている；特に、物理化学（Physical Chemistry）、第５版、Ｐ．Ｗ．アトキンス（Ａｔｋｉｎｓ）、オックスフォード ユニバーシティ プレス（Oxford University Press）、１９９４年）を用いて、親油性界面活性剤の濃度の関数として、水−油界面の張力の変化を与える曲線から得ることができる。
【０１３１】
代替の形式で、実験的かつあとで、逆エマルションの油性相に残存する界面活性剤の量を調節することが可能であり、この量は、水−油界面で吸着された界面活性剤を考慮しない。
【０１３２】
これを行うために、逆エマルションの油性相（親油性界面活性剤の正確な濃度がわかっていない）を、わかっている濃度の界面活性剤を有する交替の油性相で交換することで十分である。
【０１３３】
この交換は、当業者により簡単に、例えば以下の処理段階を用いて行われる：
ｉ） 単分散逆エマルションを、適当な遠心力で、水性相の液滴の合体を防ぐように、相の定着による分離まで、遠心分離すること。遠心力は、好ましくは１５，０００ｇ（ここで、ｇは重力の加速度であり、すなわち約９．８ｍ・秒−２）より下に保持する。この遠心分離は通常、３０分間未満行われる。遠心分離が終わったら、２相：水性相の液滴からなる第１相および油性相が得られ；多くの場合、油性相は上清相であり、沈殿相は、水性相の液滴からなる；
ｉｉ） 自体公知の方法で、例えばピペットを用いた除去によって、油性相を分離する；
ｉｉｉ） わかっている処方の、特に、わかっている濃度の親油性界面活性剤を有する交替油性相を添加する；
ｉｖ） 逆エマルションの次の分別を避けるように、適当な剪断下で、エマルションを再分散させる。穏やかな機械的撹拌が一般に適当である。これを行うために、例えば機械的振動器が使用される。代替の形式では、エマルションを数時間放置することができる。次いで簡単な手動撹拌が、それを再分散させることを可能にする。
【０１３４】
特に有利な方法においては、段階ｉ）〜ｉｖ）からなるこの連続処理は、数回、この順序で繰り返され、段階ｉｉｉ）で添加される油性相は各連続処理において同一である。
【０１３５】
一般に、この連続処理は少なくとも２回繰り返される。
【０１３６】
油性相中の界面活性剤の正確な濃度（真の濃度として示される）の知識は、最終的二重エマルションの小滴の大きさの完全な制御を可能にする。
【０１３７】
本発明の方法は、多数の分野、例えば医薬分野、化粧品分野、洗剤分野、液晶ディスプレー分野、植物保護の分野および水性ペイントにおける用途を見出す。本発明のエマルションはまた、表面の処理に役に立つ。
【０１３８】
図１〜４に言及する以下の実施例は、本発明をより完全に説明する。
【０１３９】
全ての実施例について、対応する多分散エマルションからの単分散逆エマルションの製造に使用した装置は、図１に示されたクエットセルであり：後者は、互いに関して一定の回転をする２つの同心の円筒２および３からなる。図１においては、内部円筒２は固定されており、それに対して外部円筒３は、運転軸１５に関して均一な回転運動で運転される。同心の円筒２および３は、環状のチャンバー４を規定する。２つの環状の耐漏洩（ｌｅａｋｔｉｇｈｔ）ボールベアリング５および６は、チャンバー４の上端および底端に位置される。ふた７（その寸法は、外部円筒３に対応する）は、装置１の上部を閉じる。
【０１４０】
同心の円筒２および３は、長さの方向に互いに関して片寄って置かれ（ｏｆｆｓｅｔ）、それによって、内部円筒の底部分８が平らな支持体９上にある。
【０１４１】
図１に示されたクエットセル１はまた、支持体９を通過し、チャンバー４の上部１１に出てくる多分散エマルションのための供給パイプ１０を含む。供給パイプの他端は、多分散エマルションを含むタンク１２に連結される。多分散エマルションの供給流速は、ピストン１３によって制御される。点１１とまさに反対側のチャンバー４の底部分は、平らな支持体９を通過する単分散エマルションのための排出パイプ１４を備える。
【０１４２】
図１の装置は、目標とする単分散エマルションの連続製造を可能にする。製造中、チャンバー４は、パイプ１０によって多分散エマルションを連続的に供給される。多分散エマルションは、外部円筒３のそれ自体のまわりの均一な回転によって生じる剪断力に供されながら、チャンバー４を通って動く。
【０１４３】
そのような装置においては、多分散エマルションは一定の剪断速度に供され、剪断速度は、ここでは、外部円筒３の表面と接触する点における線速度対差（Ｒ３−Ｒ２）の比と規定され、ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ、内部円筒２および外部円筒３の半径である。
【０１４４】
エマルションＥｉの液滴の大きさは、全ての場合に、相対照顕微鏡法およびレーザー粒子サイジングによって決定された。
実施例１
単分散二重エマルションの製造
この実施例においては、水性内部相における活性物質の存在は、塩化ナトリウムを後者に導入することによってシミュレートした。
【０１４５】
第１の工程においては、ソルビタンモノオレート（Ｓｐａｎ ８０）中の水の多分散エマルションを製造し：Ｓｐａｎ ８０は、油としてかつ界面活性剤として、両方で働く。この逆エマルションは、０．４Ｍの塩化ナトリウム水性溶液を、一定の撹拌下に維持され、ソルビタンモノオレートからなる連続相中に導入することによって製造される。添加した水性溶液の量は、水性分散相が、エマルションの全量の８５％を示すような量である。
【０１４６】
この逆エマルションは次に、１００μｍの分離により特徴づけられるクエット装置中で１，８９０秒−１の剪断速度で剪断される。得られた逆エマルションＥｉ°は単分散であり、水性内部相の液滴の平均直径は０．３５μｍである。
【０１４７】
逆エマルションＥｉ°は次に、ドデカンで希釈され、それによって、水性分散相は、エマルションの全量の約２０％を示す。この希釈操作は、穏やかで一定の撹拌を維持しながら、ドデカンを逆エマルションＥｉ°に徐々に添加することにある。
【０１４８】
得られた逆エマルションは、連続油性相中の親油性界面活性剤の濃度を知るように、「洗浄される」。これを行うためには、３回の遠心分離サイクルを行うか、または上清油性相を、ドデカンおよび２重量％のソルビタンモノオレートからなる溶液で取り替える。
【０１４９】
希釈した逆エマルションは安定であり、以下の特徴を有する：
・ 連続相の組成：ドデカンおよび２重量％のソルビタンモノオレート；
・ 分散相の組成：０．４Ｍの塩化ナトリウム水性溶液；
・ 水性分散相の体積対逆エマルションの全体積の比：約２０％；
・ 水性溶液の液滴の平均直径：０．３５μｍ；
・ 水性溶液の液滴の大きさの体積による分布の多分散性：約２５％、多分散性は、液滴の直径の関数としての、分散された物質により占められる体積中の変量を示す曲線の標準偏差対水性相の液滴の平均直径の比として定義される。
【０１５０】
希釈した逆エマルションの粒径分布を図２に示す。
【０１５１】
高圧ホモジナイザーは、一方では水性連続相の導入のための、他方では希釈した逆エマルションの導入のための２個のタンクを含む。先の逆エマルションは、タンクのうちの１つに導入され、最終的な二重エマルションの水性連続相（水性連続相）は他方に導入される。水性連続相は、水、１０．５重量％のグルコース（グルコースのこの量は、０．４Ｍ塩からなる逆エマルションの水性分散相と浸透圧のバランスをとるために選択された）および臨界ミセル濃度の０．００５倍のナトリウムドデシルサルフェートからなる。２つの流体は次いで、約３００バールの圧力で、ホモジナイザーの混合チャンバー中で乳化される。選ばれた出口の開口部の直径は０．６２ｍｍである。
【０１５２】
高圧ホモジナイザーの装置の出口では、二重エマルションの水性連続相中で臨界ミセル濃度の０．１倍の濃度を得るように、ナトリウムドデシルサルフェートが直ちに添加される。
【０１５３】
最終的な二重エマルションは安定であり、以下の特徴を有する：
・ 水性連続相の組成：水、１０．５重量％のグルコースおよびＣＭＣの０．１倍のナトリウムドデシルサルフェート；
・ 分散相の組成：先の逆エマルションの組成；
・ 逆エマルション分散相の体積対二重エマルションの全体積の比：約５０％；
・ 逆エマルションの小滴の平均直径：３．５μｍ；
・ 逆エマルションの小滴の大きさの体積による分布の多分散性：約２５％、多分散性は、小滴の直径の関数としての、分散された物質により占められる体積中の変量を示す曲線の標準偏差対逆エマルションの小滴の平均直径の比として定義される。
【０１５４】
最終的な二重エマルションの粒径分布を図３に示す。
実施例２
逆エマルションの連続油性相中のソルビタンモノオレートの濃度および、二重エマルションの水性連続相中のナトリウムドデシルサルフェートの濃度の、二重エマルションの小滴の直径への影響の研究
逆エマルションは、実施例１と同じ方法で、ドデカンおよび１重量％および２重量％のソルビタンモノオレートからなる連続相で洗浄される。連続油性相中に２つのソルビタンモノオレートの濃度を含む２つの逆エマルションが、このようにして得られる。
【０１５５】
これらの逆エマルションのそれぞれについて、異なる濃度（ＣＭＣの０倍、０．００３倍、０．００５倍および０．０２倍）のナトリウムドデシルサルフェートを水性連続相中に含む水性連続相から、４つの二重エマルションが製造される。得られた二重エマルションのそれぞれについて、小滴の平均直径が測定される。逆エマルションの油性連続相中のソルビタンモノオレートの２つの濃度について、二重エマルションの水性連続相中のナトリウムドデシルサルフェートの濃度の関数としてのこの直径の変化を図４に示す。横座標で、ＳＤＳ／ＣＭＣは、ナトリウムドデシルサルフェート濃度対臨界ミセル濃度の比を表すことに注意すべきである。
【０１５６】
ナトリウムドデシルサルフェートの濃度と共に、二重エマルションの小滴の大きさの低下が観察される。
【０１５７】
さらには、ナトリウムドデシルサルフェートの１つの濃度について、二重エマルションの小滴の大きさが、ソルビタンモノオレート濃度が増加するにつれて低下することが見出される（図４参照）。
Claims (18)
- 水中油中水形（water-in-oil-in-water）タイプの単分散二重エマルションの製造方法であって、
ａ） ５０〜９９重量％の水性相を含む油中水形タイプの多分散エマルションＥｉを、対応する単分散逆エマルションを得るように、制御された剪断に供し、それによって同じ最大剪断が全エマルションに施用されること；
ｂ） 転相なしに、該エマルションに、必要量の希釈油性相を添加し、それによって、得られるエマルションの水性相がエマルションの全重量の５０重量％未満を表すこと；および
ｃ） 得られたエマルションを、水性連続相と一緒に高圧ホモジナイザーに導入し、該エマルションおよび該水性連続相のそれぞれの量は、得られる二重エマルションがエマルションの全量に対して５０重量％までの逆エマルションの液滴を含み、かつ該水性連続相は臨界ミセル濃度の０．０２倍以下の親水性界面活性剤の濃度を含むような量である段階を含み：追加の界面活性剤が、安定剤として、段階ｃ）から得られる単分散二重エマルションに添加され；且つ、該界面活性剤が、１２より上の親油性−親水性比（ＨＬＢ値）を有することを特徴とする方法。 - 該多分散エマルションＥｉを動いている固体表面と接触させることによって、制御された剪断が行われ、エマルションの流れを特徴づける速度勾配は、該動いている固体表面に垂直な方向で一定である請求項１記載の方法。
- 互いに関して回転する２つの同心の円筒からなるセルを用いて、剪断が行われる請求項１および２のいずれか１項記載の方法。
- 互いに関して往復運動する２つの平行板からなるセルを用いて、剪断が行われる請求項１および２のいずれか１項記載の方法。
- 互いに関して回転する２つの同心の円盤からなるセルを用いて、剪断が行われる請求項１および２のいずれか１項記載の方法。
- 剪断速度の最大値が１〜１×１０５秒−１、好ましくは１００〜５０００秒−１である請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- エマルションＥｉが、７０〜９５重量％、好ましくは８０〜９０重量％の水性相を含む請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
- 段階ｂ）において、添加される油性相の量が、得られるエマルションの水性相が、エマルションの全重量の３５重量％以下、好ましくは２０重量％以下を示すような量である請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
- 段階ｃ）において、一方では高圧ホモジナイザーに導入されるエマルションの粘度、他方では水性連続相の粘度が、０．１Ｐａ・秒未満、好ましくは０．０１ Ｐａ・秒未満である請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
- 段階ｃ）の水性連続相に存在する界面活性剤が、２０より上、好ましくは３０より上の親油性−親水性比（ＨＬＢ値）を示す請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
- 段階ｃ）の水性連続相が、界面活性剤として、ソルビトールの脂肪酸エステル；ソルビトールの脂肪酸エステルとアルキレンオキシドとの縮合生成物；アルキルサルフェートもしくは後者のエトキシレン化および／もしくはプロポキシレン化誘導体；４級アンモニウム塩またはそれらの混合物を含む請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
- 段階ｃ）の水性連続相中の界面活性剤の濃度が、臨界ミセル濃度の０．０１倍未満である請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
- エマルションＥｉの水性相が活性物質を含み、段階ｃ）の水性連続相が浸透圧のバランスをとるための剤を含む請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
- 界面活性剤が、ソルビトールの脂肪酸エステル；ソルビトールの脂肪酸エステルとアルキレンオキシドとの縮合生成物；エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの水溶性ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択される請求項１記載の方法。
- 段階ｃ）の水性連続相中の親水性界面活性剤の濃度が、最終的な二重エマルションにおける逆エマルションの液滴の大きさを変えるために調節される請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
- 段階ｂ）の結果得られる単分散逆エマルションの油性相に存在する親油性界面活性剤の真の濃度が、最終的な二重エマルションにおける逆エマルションの液滴の大きさを変えるために調節される請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
- 親油性界面活性剤の真の濃度が、段階ｂ）の後で段階ｃ）の前に：
ｉ） 段階ｂ）から得られる逆エマルションを、水性相の液滴の合体をもたらすことなく、相の定着による分離まで、遠心分離すること；
ｉｉ） 自体公知の方法で油性相を分離すること；
ｉｉｉ） 親油性界面活性剤により安定化された水性相の沈殿した液滴からなる残存する相に、所定濃度の親油性界面活性剤を有する交替油性相を添加すること；
ｉｖ） 水性相の液滴の後の分離を避けるように、適当な剪断下でエマルションを再分散させることに存する段階からなる連続処理を行うことによって調節される請求項１６記載の方法。 - 段階ｂ）から得られる逆エマルションが、少なくとも２回、この順序で、段階ｉ）〜ｉｖ）からなる該連続処理に供され、これは段階ｃ）を行う前に行われる請求項１７記載の方法。
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